PT1273232E

PT1273232E - Processo para a preparação do herbicida alfa-2-dicloro-5- (difluorometil )-4,5- di- hidro-3-metil-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-1-il)-4-fluorobenzenopropanoato de etilo

Info

Publication number: PT1273232E
Application number: PT02078910T
Authority: PT
Inventors: John W Ager; Craig A Polsz
Original assignee: Fmc Corp
Priority date: 1995-08-21
Filing date: 1996-08-07
Publication date: 2006-11-30
Also published as: KR19990036344A; ES2193254T3; AU6690996A; DE69636293T2; AU704765B2; AR003304A1; DE69626525T2; CA2229563C; HU218590B; HUP9901978A3; PL187734B1; JP3824648B2; JPH11511166A; EP1273232A1; TR199800273T1; CN1193969A; KR100353315B1; IL123167A0; ATE233742T1; ZA966889B

Description

ΕΡ 1 273 232 /PT DESCRIÇÃO "Processo para a preparação do herbicida alfa-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-lh-l,2,4-triazol-l-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo"

Este invento refere-se a um processo melhorado para efectuar o último passo na preparação do herbicida oí-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-l-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo, uma reacção de diazotização e arilação de Meerwein. 0 herbicida, que possui a seguinte estrutura

é divulgado e reivindicado na patente U.S. 5125958.

Na prática comum, uma reacção de diazotização e arilação de Meerwein é realizada em dois passos. Em primeiro lugar, é diazotizada uma arilamina numa solução aquosa de, por exemplo, nitrito de sódio, e posteriormente a solução de amina diazotizada é adicionada a uma solução do composto a ser arilado.

Em U.S. 5125958 o último passo na preparação do herbicida envolveu diazotização da amina 4-difluorometil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-cloro-fenil)-1H-1,2,4-triazole. Contudo, determinou-se que quando se tentava diazotizar esta amina em solução aquosa, o substituinte 2-fluoro era perdido por hidrólise para o correspondente fenol. Em conformidade, a diazotização descrita na patente foi realizada nos dois passos convencionais, mas em meio não aquoso, com o t-butil-nitrito como fonte do nitrito. A amina diazotizada foi posteriormente adicionada ao acrilato de etilo (a arilação) 2

ΕΡ 1 273 232 /PT para proporcionar o herbicida pretendido. Apesar de este procedimento ser satisfatório para produção laboratorial em pequena escala, não é satisfatório para produção comercial em grande escala. Não só o fornecimento de t-butil-nitrito é muito limitado, mas a produção em grande escala exigiria o manuseamento de grandes quantidades do composto diazo, uma operação indesejavelmente perigosa.

Surpreendentemente, foi agora verificado que sob condições adequadas a diazotização e arilação podem ser realizadas simultaneamente, com nitrito de sódio aquoso, sem perda do substituinte 2-fluoro e com rendimentos surpreendentemente bons. A sequência reaccional diazotização/arilação é tal como segue:

Tal como anteriormente observado, na prática comum o sal de diazónio é preparado em primeiro lugar e posteriormente adicionado ao composto a ser arilado. No processo do invento o sal cloridrato da amina A é diazotizado com nitrito de sódio aquoso na presença de acrilato de etilo, o material a ser arilado. 0 cloreto de diazónio (D) produzido pela diazotização do cloridrato de amina com nitrito de sódio reage com acrilato de etilo na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de arilação de Meerwein, por exemplo, cloreto cuproso ou cúprico. A reacção é preferencialmente realizada a baixa 3

ΕΡ 1 273 232 /PT temperatura em acetona. A utilização de acetona como solvente permite a utilização de nitrito de sódio num mínimo de água. A acetona facilita igualmente a reciclagem do catalisador cloreto de cobre(I). Outra vantagem do processo é de que o facto de as reacções de diazotização/arilação estarem a ocorrer simultaneamente minimiza a probabilidade do produto de diazotização reagir consigo próprio. 0 processo tem início com a preparação de uma solução da amina A em acetona, preferencialmente em atmosfera inerte, por exemplo, azoto. Uma proporção útil de acetona em relação a amina encontra-se no intervalo de 10 a 30 equivalentes de acetona para um de amina, preferencialmente 20 a 25 equivalentes de acetona para um de amina. A solução pode ser filtrada para remoção de qualquer material insolúvel que possa estar presente. À solução de amina é adicionado, com agitação, um catalisador de arilação de Meerwein, por exemplo, cloreto de cobre(I) ou cloreto de cobre(II), preferencialmente cloreto de cobre(I) e, mais uma vez, é preferível um atmosfera inerte. (A agitação é mantida ao longo do curso da reacção). A quantidade de cloreto de cobre(I) é importante no processo do presente invento. Se é utilizado muito pouco, a reacção é mais lenta, e o rendimento do produto final é menor. Demasiado cloreto de cobre(I) na mistura reaccional resulta na descloração do produto final. Deste modo, uma proporção útil de cloreto de cobre(I) em relação à amina encontra-se no intervalo de 0,05 a 1,0 equivalente de cloreto de cobre(I) para um equivalente de amina, preferencialmente 0,1 a 0,15 equivalente para um. A mistura reaccional é posteriormente arrefecida abaixo de 0°C, preferencialmente a cerca de -10°C, e o sal de amina é preparado através da adição de ácido clorídrico concentrado, ou cloreto de hidrogénio anidro, preferencialmente cloreto de hidrogénio anidro adicionado abaixo da superfície da mistura reaccional. Durante a adição a mistura reaccional. Durante a adição a mistura reaccional é mantida a uma temperatura de -20°C a 30°C, preferencialmente -10°C a 10°C. A preparação do sal de amina requer cerca de 30 a 120 minutos, preferencialmente cerca de 45 a 90 minutos. A quantidade de acrilato de etilo que é de seguida adicionada à suspensão de sal de amina é importante. E necessário grande excesso de acrilato de etilo para obter rendimentos 4

ΕΡ 1 273 232 /PT favoráveis neste processo. Se o excesso é reduzido, o rendimento do produto final é reduzido. Determinou-se que uma proporção de acrilato de etilo em relação à amina é de 5 a 20 equivalentes de acrilato de etilo para um equivalente de amina, preferencialmente 10 a 15 equivalentes para um. O tempo necessário para adicionar o acrilato de etilo é relativamente insignificante. Contudo, a temperatura da mistura reaccional é mantida abaixo de 10 °C ao longo da adição e é de certa forma controlada pela adição do acrilato de etilo. A mistura reaccional é posteriormente levada a 0°C, e uma solução aquosa de nitrito de sódio é adicionada à mistura reaccional. Este passo é um passo critico no processo do presente invento. As reacções de diazotização/ arilação estão a ocorrer em simultâneo. Durante o passo de diazotização a água deve ser minimizada. Uma grande quantidade de água resulta na hidrólise do intermediário diazo, produzindo um produto secundário fenol. Para minimizar a produção de produtos secundários uma proporção útil de nitrito de sódio em relação a amina está no intervalo de 1,0 a 2,0 equivalentes de nitrito de sódio para um equivalente de amina, preferencialmente 1,4 a 1,7 equivalentes para um. Para manter a quantidade de água no mínimo, é vantajoso utilizar uma solução aquosa concentrada de nitrito de sódio para o passo de diazotização. Uma solução aquosa saturada de nitrito de sódio contém cerca de 40% (p/p) de nitrito de sódio. Uma concentração útil da solução aquosa de nitrito de sódio é, deste modo, cerca de 20% a 40% (p/p) de nitrito de sódio, preferencialmente 35% a 40% de nitrito de sódio. As temperaturas da mistura reaccional são igualmente importantes na optimização da reacção de diazotização/arilação. Temperaturas acima de 10°C aumentam a probabilidade de formação de produtos secundários. Uma gama útil de temperaturas de mistura reaccional para a optimização do passo de processo é -10°C a 20°C, preferencialmente 0°C a 10°C. A taxa de adição da solução aquosa de nitrito de sódio é igualmente importante na optimização do rendimento. Taxas rápidas de adição no processo do presente invento resultam em baixos rendimentos de produto. A taxa óptima de adição necessita de cerca de 1 a 6 horas, preferencialmente 2 a 3 horas. A adição da solução aquosa de nitrito de sódio é efectuada abaixo da superfície da mistura reaccional em agitação. A mistura 5

ΕΡ 1 273 232 /PT reaccional é posteriormente agitada durante um período de 15 a 90 minutos, preferencialmente 20 a 40 minutos, para permitir terminar a reacção. Neste ponto são obtidos rendimentos brutos de produto no intervalo de 80-88%. A pureza do produto pode ser aumentada por lavagem, seguida de destilação. Durante o passo de lavagem a temperatura é mantida a cerca de -10°C a 20°C, preferencialmente 5°C a 10 °C, e na sequência de lavagem preferida a mistura reaccional é lavada em primeiro lugar com um ácido aquoso diluído, por exemplo, ácido clorídrico a 5%, posteriormente com uma base aquosa diluída, por exemplo, hidróxido de sódio a 5%, e finalmente com uma solução de cloreto de sódio. Após completar os passos de lavagem, o material volátil na mistura reaccional, isto é, acetona/acrilato de etilo, pode ser removido a uma temperatura de recipiente de 30°C a 80°C, preferencialmente 40°C a 65°C, sob uma pressão reduzida de 2700 a 9300 Pa (20 mm a 70 mm Hg), preferencialmente 6000 a 7300 Pa (45 mm a 55 mm Hg) . A remoção do material volátil é considerada completa quando a concentração de acrilato de etilo é inferior a cerca de cinco por cento. 0 acrilato de etilo é conhecido por polimerizar sob certas condições. Como medida preventiva, são adicionados um anti-oxidante e um inibidor de radicais livres ao sistema de topo da destilação. Não existe, contudo, evidência que a polimerização ocorra no reactor durante a reacção, passos de lavagem ou durante a remoção do material volátil.

Para purificar mais o produto o material não volátil contendo o produto da reacção pode ser destilado num evaporador de tubo curto ou destilador de filme agitado. De modo a aumentar a eficiência do processo de destilação, o produto da reacção pode ser feito passar (passo de desgaseificação) através do destilador a uma temperatura de evaporador de 100°C a 140°C e uma pressão de 1300 a 2700 Pa (10 mm a 20 mm Hg), preferencialmente 120°C a 130°C e uma pressão de 1700 a 2400 Pa (13 mm a 18 mm Hg), para remover qualquer acrilato de etilo remanescente ou outros materiais de baixo ponto de ebulição. 0 produto de reacção desgaseifiçado pode posteriormente ser feito passar uma vez através do destilador a uma temperatura de evaporador de 160°C a 180°C e uma pressão de 130 a 670 Pa (1,0 mm a 5,0 mm Hg), preferencialmente 170°C a 180°C e uma pressão de 130 a 6

ΕΡ 1 273 232 /PT 270 Pa (1,0 mm a 2,0 mm Hg) . O material não volátil da primeira passagem através do destilador pode posteriormente ser feito passar uma segunda vez através do destilador a uma temperatura de evaporador de 160°C a 200°C e uma pressão de 4 a 130 Pa (0,03 mm a 1,0 mm Hg), preferencialmente 160°C a 180°C e uma pressão de 4 a 70 Pa (0,03 mm a 0,5 mm Hg) . O fluxo de alimentação através do destilador será regido pelo tamanho do destilador. Dever-se-á entender que as condições para desgaseificação e destilação variarão, dependendo do aparelho utilizado. A operação sob as condições preferidas deu origem a uma percentagem de rendimento típica em cx-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-οχο-ΙΗ- 1.2, 4-triazol-l-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo de 75-80% (com base na quantidade de amina de partida); com uma pureza de cerca de 91% (tal como determinada por cromatografia líquida de alta pressão).

Exemplo 1

Preparação de a-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4, 5-di- hidro-3-metil-5-oxo-lh-l,2,4-triazol-l-il]-4-fluoro- benzenopropanoato de etilo, escala laboratorial

Um balão de 2 litros em acrílico com camisa foi equipado com um termómetro, tubo de alimentação de azoto, tubo de saída ligado a um filtro de carvão (para minimizar a fuga do odor de acrilato de etilo) , e um acessório consistindo numa agulha hipodérmica de oito polegadas, de calibre grande, revestida a teflon ligada a uma seringa de 50 ml que se encontrava por sua vez ligada a uma bomba injectora. Num recipiente em separado, foram dissolvidos 140.4 gramas (0,46 mole - 1,0 equiv.) de 4-difluorometil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H- 1.2, 4-triazole em 600 gramas (10,33 moles - 22,5 equiv.) de acetona. A solução foi arrefecida a 0°C e filtrada para o balão de acrílico. Com agitação, foram posteriormente borbulhados 56,2 gramas (1,54 moles - 3,4 equiv.) de cloreto de hidrogénio anidro na solução triazole/acetona durante um período de 15-20 minutos. Após terminar a adição foram adicionados 6,1 gramas (0,06 mole - 0,13 equiv.) de cloreto de cobre (I) . Com agitação contínua a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C sob atmosfera de azoto e foram adicionados 640.4 gramas (6,33 moles - 13,8 equiv.) de acrilato de 7

ΕΡ 1 273 232 /PT etilo. A mistura reaccional foi novamente arrefecida a 0°C e foi adicionada uma solução de 48,1 gramas (0,69 mole - 1,5 equiv.) de nitrito de sódio dissolvido em 88,1 gramas (4,9 moles - 10,7 equiv.) de água. A solução nitrito/água foi adicionada à mistura reaccional a um fluxo de cerca de 0,48 ml/minuto a partir da seringa, com a saída da agulha abaixo da superfície da mistura reaccional. A adição completa necessitou de cerca de 3,75 horas, tempo após o qual a mistura reaccional foi agitada durante mais 45 minutos a 0°C. A reacção foi posteriormente terminada com 200 ml de água, após o que a mistura reaccional foi agitada durante cerca de 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com uma porção de cada um de 200 ml de ácido clorídrico aquoso IN, 200 ml de água, e uma mistura 1:1 de hidróxido de sódio aquoso a 5% e acetato de etilo na qual o volume de solução de hidróxido de sódio e acetato de etilo eram cada um igual ao volume da fase orgânica. A fase orgânica foi posteriormente concentrada a 70°C sob vácuo, proporcionando 193,3 gramas (doseamento -84,6%, rendimento bruto - 86,4%) de a-2-dicloro-5-[4- (difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo. O produto concentrado foi feito passar através um Destilador de Filme Agitado Pope de duas polegadas e 0,023 m2 (0,25 ft2) a 160°C e 104 Pa (0,8 mm Hg) para remoção das impurezas de baixo ponto de ebulição. O material não volátil foi feito passar uma segunda vez através do destilador de filme agitado a 220°C, 130 Pa (1 mm Hg) para destilar o produto das impurezas de elevado ponto de ebulição, proporcionando 134,9 gramas (doseamento - 92%, rendimento da destilação - 65,6%) de a-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-meti1-5- oxo-lH-1,2,4-triazol-l-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo.

Exemplo 2

Preparação de cx-2-dicloro-5- [4-(dif luorometil)-4, 5-di-hidro-3-metil-5-oxo-lh-l,2,4-triazol-l-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo, escala de instalação piloto Vários lotes de produto foram preparados de acordo com o seguinte procedimento. Acetona, 207,5 kg (457,4 libras) 3,58 kg-moles (7,89 lbs-moles, 22 equiv.) foi carregada através de diferencial de pressão num reactor com camisa de 8

ΕΡ 1 273 232 /PT 760 1 (200 galões), seguida de 48,5 kg (107 libras) (0,36 lb-mole, 1,0 equiv.) de 4-difluorometil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2, 4-triazole a 98%. A mistura foi agitada e opcionalmente filtrada à temperatura ambiente pare remoção das impurezas sólidas. A solução foi recarregada no reactor (200 galões 10,9 m3), agitada e purgada com azoto. A isto foram posteriormente adicionados 2,09 kg (4,6 libras) (0,05 lb-mole, 0,13 equiv.) de cloreto de cobre(I). Após terminar a adição a mistura foi arrefecida a cerca de -10°C fazendo circular uma solução de salmoura fria através da camisa do reactor. O reactor foi fechado e a purga de azoto foi

cessada. Foi posteriormente borbulhado cloreto de hidrogénio anidro 14,83 kg (32,7 libras) (0,9 lb-mole, 2,5 equiv.) abaixo da superfície da mistura reaccional a um fluxo de cerca de 0,25 kg/min (0,55 lb/min), enquanto a temperatura da mistura reaccional era mantida entre -10°C e 10°C. A adição completa necessitou de cerca de uma hora. Após terminar a adição, o reactor foi aberto até à pressão atmosférica. A temperatura da mistura reaccional foi levada até cerca de 0°C e foram adicionados por gravidade 219,54 kg (484 libras) (4,84 lb-moles, 13,5 equiv.) de acrilato de etilo. Após terminar a adição foi adicionada uma solução de 16,83 kg (37,1 libras) (4,84 lb-moles, 1,5 equiv.) de nitrito de sódio em 31,30 kg (69 libras) (3,83 lb-moles, 10,6 equiv.) de água a um fluxo de cerca de 0,2 7 kg (0,6 libras)/minuto, abaixo da superfície da mistura reaccional. A temperatura da mistura reaccional foi mantida entre 0°C e 5°C. A adição completa necessitou de cerca de três horas, tempo após o qual a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Enquanto a temperatura da mistura reaccional era mantida entre 5°C e 10°C, a mistura reaccional foi por sua vez lavada com 66,68 kg (147 libras) de água, 66,59 kg (146,8 libras) de ácido clorídrico aquoso a 5%, 69,4 kg (153 libras) de hidróxido de sódio aquoso a 5% e 68, 04 kg (150 libras) de água. O acrilato de etilo e acetona foram posteriormente removidos da mistura reaccional por destilação a cerca de 65°C/6666 Pa (65°C/50 mm Hg) . Para evitar polimerização a mistura acrilato de etilo acetona destilada foi estabilizada com uma solução consistindo em 0,82 kg (0,18 libras) de 4-metoxifenol, 0,82 kg (0,18 libras) de fenotiazina e 25,4 kg (56 libras) de tolueno, a 9

ΕΡ 1 273 232 /PT qual foi circulada através do condensador e receptor de destilados. A temperatura do produto-residuo foi mantida a cerca de 45°C e foi descarregada em bidões para utilização futura. A produção de produto bruto, cx-2-dicloro-5-[ 4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-lH-l, 2, 4-triazol-1-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo foi de 69,0 kg (152,2 libras). Foram misturados uma série de lotes preparados tal como acima descrito. A mistura foi feita passar através de um aparelho de destilação de filme agitado, em primeiro lugar sob baixo vácuo para remoção de material de baixo ponto de ebulição (desgaseifiçada), posteriormente duas vezes sob alto vácuo para obter produto destilado. Foram utilizadas as seguintes condições no destilador de filme agitado:

Passo de desgaseificação Primeira Passagem Segunda Passagem Temperatura da Alimentação (°C) 60 65 65 Temperatura do Evaporador (°C) 125 175 193 Refrigerante no Condensador (°C) -2 70 60 Velocidade do agitador (rpm) 425 425 425 Vácuo Pa (mm Hg) 200(15) 80(0,6) 66,7(0,5) O rendimento em percentagem de a-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-οχο-ΙΗ-1,2, 4-triazol-1-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo destilado foi de 65% (com base na quantidade de amina de partida) ; a pureza foi de 91% (tal como determinada através de cromat ograf ia liquida de alta pressão).

Exemplo 3

Preparação de a-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4, 5-di-hidro-3-metil-5-oxo-lh-l,2,4-triazol-l-il]-4-fluoro-benzenopropanoato de etilo, escala de instalação piloto

Foram preparados vários lotes de produto de acordo com o seguinte procedimento. Um reactor de 4,5 m3 (1000 galões) com camisa foi purgado com azoto e foram carregados no 10

ΕΡ 1 273 232 /PT reactor 231 kg (510,0 libras) (1,71 lb-moles, 1,0 equiv.) de 4-difluorometil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole a 98%. A isto foram posteriormente carregados 9,98 kg (22,0 libras) (0,22 lb-mole, 0,13 equiv.) de cloreto de cobre (I) . O reactor foi selado e novamente purgado com azoto. Foi posteriormente carregada no reactor acetona, 988,3 kg (2178,8 libras) (37,57 lb-mole, 22,0 equiv.), através de uma bomba de deslocamento positivo. Após terminar a adição a mistura foi agitada e arrefecida entre -10°C a 0°C através de circulação de uma solução de salmoura fria através da camisa do reactor. Foi posteriormente borbulhado cloreto de hidrogénio anidro 70,67 kg (155,8 libras) (4,27 lb-mole, 2,5 equiv.) abaixo da superfície da mistura reaccional a um fluxo de cerca de 1,13 kg/min (2,5 lb/min) , enquanto que a

temperatura da mistura reaccional era mantida abaixo de 10°C. 0 tempo de adição de cloreto de hidrogénio anidro foi tipicamente concluído em uma a duas horas. Após terminar a alimentação de cloreto de hidrogénio o reactor foi ventilado até à pressão atmosférica. A temperatura da mistura reaccional foi posteriormente levada até cerca de 0°C e foram carregados no reactor 1045,6 kg (2305,2 libras) (23,1 lb-moles, 13,5 equiv.) de acrilato de etilo através de uma bomba de deslocamento positivo. Após terminar a adição foram carregados 200,4 kg (441,8 libras) de uma solução aquosa de nitrito de sódio a 40 por cento em peso (2,56 lb-mole, 1,5 equiv.) abaixo da superfície da mistura reaccional a um fluxo de cerca de 0,82 kg/min (1,8 lbs/minuto) . A temperatura da mistura reaccional foi mantida entre 0°C e 5°C. A adição completa necessitou de cerca de quatro horas, tempo após o qual a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. A reacção foi considerada completa quando a quantidade de amina não reagida (livre de solvente) remanescente na mistura reaccional era inferior a cerca de 0,5 por cento em área através de cromatografia gasosa. Após terminar a reacção a mistura reaccional foi mantida de 5°C a 10°C e lavada com duas porções de 317,5 kg (700 libras) cada de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5%, duas porções de 330, 7 kg (729 libras) cada de uma solução aquosa de 11

ΕΡ 1 273 232 /PT hidróxido de sódio a 5% e uma porção de 324, 3 kg (715 libras) de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10%. O acrilato de etilo e acetona foram posteriormente removidos da mistura reaccional por destilação entre 65°C e 75°C a menos de 1333,2 Pa (10 mm Hg), até a concentração de acrilato de etilo na solução ser inferior a cerca de 5 por cento. Para evitar polimerização, a mistura destilada de acrilato de etilo e acetona foi estabilizada com uma solução consistindo em 0,095 kg (0,21 libras) de 4-metoxifenol, 0,095 kg (0,21 libras) de fenotiazina e 12,71 kg (28 libras) de tolueno, a qual foi circulada através do condensador e receptor de destilados. A temperatura do produto-residuo foi mantida a cerca de 45°C e foi descarregado em bidões para utilização futura. O rendimento de produto bruto, a-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-οχο-ΙΗ-1,2,4-triazol-l-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo, a partir desta reacção neste ponto foi tipicamente cerca de 82%. Foram misturados uma série de lotes preparados tal como acima descrito. A mistura foi feita passar através de um evaporador de passo curto (SPE), em primeiro lugar sob baixo vácuo para remoção de material de baixo ponto de ebulição (desgaseificação) , posteriormente duas vezes sob alto vácuo para obter produto destilado. Foram utilizadas as seguintes condições no SPE:

Passo de desgaseificação Primeira Passagem Segunda Passagem Temperatura da Alimentação (°C) 65 65 65 Temperatura do Evaporador (°C) 100 170 170 Refrigerante no Condensador (°C) -30 70 60 Velocidade do agitador * (rpm) 200 200 200 Vácuo Pa (mm Hg) 1333(10) 385(2,8) 37,3(0,28) * A velocidade do agitador variará dependendo da dimensão do SPE; estes dados são para um SPE de 0, 743 m2 (8 ft2) . 12

ΕΡ 1 273 232 /PT Ο rendimento em percentagem de a-2-dicloro-5-[4-(difluorometil)-4,5-di-hidro-3-metil-5-οχο-ΙΗ-1,2, 4-triazol-1-il]-4-fluorobenzenopropanoato de etilo destilado foi de 80% (com base na quantidade de amina de partida) ; a pureza foi de 91% (tal como determinada através de cromatograf ia liquida de alta pressão).

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 273 232 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):

que compreende: (i) formação de um sal diazotizado de 4-di-fluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole fazendo reagir um sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole com nitrito de sódio aquoso; e (ii) fazendo reagir simultaneamente o referido sal diazotizado de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole, à medida que é produzido no passo (i), com acrilato de etilo na presença de um catalisador de arilação de Meerwein, para obter o composto de fórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido catalisador de arilação de Meerwein é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloreto cuproso e cloreto cúprico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a reacção simultânea no passo (ii) ocorre ainda na presença de ácido clorídrico ou cloreto de hidrogénio anidro.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-cloro-fenil)-1H-1,2,4-triazole é um sal cloridrato. ΕΡ 1 273 232 /PT 2/3
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (D

que compreende o passo de adição de nitrito de sódio aquoso a uma solução compreendendo um sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole, acrilato de etilo e um catalisador de arilação de Meerwein para formar fórmula (I).
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o referido catalisador de arilação de Meerwein é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloreto cuproso e cloreto cúprico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a referida solução contém acetona.
8. Processo de acordo com a reivindicação 5, 6 ou 7, em que o referido acrilato de etilo é adicionado em 5 a 20 equivalentes para um equivalente do referido sal de 4-di-fluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, em que o referido nitrito de sódio aquoso é adicionado em 1,0 a 2,0 equivalentes do referido sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, em que o referido acrilato de etilo é adicionado em 5 a 20 equivalentes para um equivalente do referido sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo- ΕΡ 1 273 232 /PT 3/3 1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole, e o dito nitrito de sódio aquoso é adicionado em 1,0 a 2,0 equivalentes do referido sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o referido acrilato de etilo é adicionado em 5 a 20 equivalentes para um equivalente do referido sal de 4-di-fluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-l-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole, e o referido nitrito de sódio aquoso é adicionado em 1,0 a 2,0 equivalentes do referido sal de 4-difluoro-metil-4,5-di-hidro-3-metil-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazole.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que os referidos acrilato de etilo e nitrito de sódio aquoso são adicionados a uma temperatura inferior a 10°C.
13. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a referida solução contém adicionalmente ácido clorídrico ou cloreto de hidrogénio anidro. Lisboa,