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Gegenstand
der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren für Durchführung des letzten Schritts
bei der Herstellung des Herbizids Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat,
einer Meerwein-Diazotierungs- und -Aylierungsreaktion.
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Das
Herbizid, das die Folgende Struktur aufweist.
ist im United-States Patent
5 125 958 offenbart und beansprucht.
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Üblicherweise
wird eine Meerwein-Diazotierungs- und -Arylierungsreaktion in zwei
Schritten durchgeführt.
Zuerst wird ein Arylamin in einer wässrigen Lösung von beispielsweise Natriumnitrit
diazotiert und dann wird die Lösung
des diazotierten Amins zu einer Lösung der Verbindung gegeben,
die aryliert werden soll.
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Im
US 5 125 958 schloss der
letzte Schritt bei der Herstellung des Herbizids eine Diazotierung
des Amins 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fuor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol
ein. Jedoch wurde seitdem gefunden, dass der Versuch einer Diazotierung
dieses Amins in wässriger
Lösung
durch Hydrolyse zum Verlust des 2-Fluor-Substituenten an das entsprechende
Phenol führt.
Folglich wurde die im Patent beschriebene Diazotierung über die
konventionellen zwei Schritte durchgeführt, doch in nichtwässrigem Medium
mit t-Butylnitrit als die Nitritquelle. Das diazotierte Amin wurde
dann zu Ethylacrylat (die Arylierung) gegeben, um das gewünschte Herbizid
zu erhalten. Während
dieses Verfahren im kleinen Maßstab
für die
Herstellung im Labor befriedigend ist, ist es für einen großen Maßstab, die gewerbliche Produktion,
unbefriedigend. Es ist nicht nur die Bereitstellung von t-Butylnitrit
zu beschränkt,
sondern eine Produktion in großem Maßstab würde auch
die Handhabung von großen
Mengen der Diazo-Verbindung erforderlich machen, einen unerwünscht gefährlichen
Vorgang.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass die Diazotierung und Arylierung unter den
richtigen Bedingungen gleichzeitig ausgeführt werden können, mit
wässrigem
Natriumnitrit, ohne Verlust des 2-Fluor-Substituenten und in überraschenderweise
guten Ausbeuten.
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Die
Diazotierungs-/Arylierungsreaktionsfolge ist wie folgt:
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Wie
vorstehend hingewiesen, wird das Diazoniumsalz üblicherweise zuerst hergestellt
und dann zu der Verbindung, die aryliert werden soll, gegeben. Im
erfindungsgemäßen Verfahren
wird das Hydrochloridsalz des Amins A mit wässrigem Natriumnitrit in Gegenwart
von Ethylacrylat, dem zu arylierenden Stoff, diazotiert. Das Diazoniumchlorid
(D), das durch die Diazotierung des Amin-Hydrochlorids mit Natriumnitrit
hergestellt wird, reagiert mit Ethylacrylat in Gegenwart einer katalytischen
Menge eines Meerwein-Arylierungskatalysators, z.B. Kupfer(I)- oder
Kupfer(II)-chlorid. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer niedrigen
Temperatur in Aceton durchgeführt.
Die Verwendung von Aceton als Lösungsmittel
erlaubt die Verwendung von Natriumnitrit in einer minimalen Menge
Wasser. Aceton erleichtert auch die Rückgewinnung des Katalysators
Kupfer(I)-chlorid. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ist, dass
die Tatsache, dass die Diazotierungs-/Arylierungsreaktionen gleichzeitig
auftreten, die Wahrscheinlichkeit, dass das Diazotierungsprodukt
mit sich selbst reagiert, minimiert.
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Das
Verfahren beginnt mit der Herstellung einer Lösung des Amins A in Aceton,
bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff. Ein dienliches
Verhältnis
von Aceton zu Amin liegt im Bereich von 10 bis 30 Äquivalenten
Aceton zu einem Äquivalent
Amin. bevorzugt 20 bis 2 Äquivalente
Aceton zu einem Äquivalent
Amin. Die Lösung
kann zur Entfernung von jeglichem unlöslichen Stoff, der vorliegen
kann, gefiltert werden. Zur Aminlösung wird unter Rühren ein
Meerwein-Arylierungskatalysator gegeben, beispielsweise Kupfer(I)-chlorid
oder Kupfer(II)-chlorid, bevorzugt Kupfer(I)-chlorid, und wieder
ist eine inerte Atmosphäre
bevorzugt. (Das Rühren
wird im Verlauf der Reaktion fortgesetzt.) Die Menge an Kupfer(I)-chlorid
ist im erfindungsgemäßen Verfahren
wichtig. Wenn zu wenig verwendet wird, ist die Reaktion langsamer
und die Ausbeute des Endprodukts ist niedriger. Zu viel Kupfer(I)-chlorid
in der Reaktionsmischung führt
zur Dechlorierung des Endprodukts. Daher liegt ein dienliches Verhältnis von
Kupfer(I)-chlorid
zum Amin im Bereich von 0,05 bis 1,0 Äquivalente Kupfer(I)-chlorid
zu einem Äquivalent
Amin, bevorzugt 0,1 bis 0,15 Äquivalente
zu einem Äquivalent. Die
Reaktionsmischung wird dann auf unter 0 °C gekühlt, bevorzugt auf etwa –10 °C, und das
Aminsalz wird durch die Zugabe von konzentrierter Hydrochloridsäure oder
wasserfreiem Chlorwasserstoff, bevorzugt durch Zugabe von wasserfreiem
Chlorwasserstoff unterhalb der Oberfläche der Reaktionsmischung,
hergestellt. Während
der Zugabe wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von –20 °C bis 30 °C, bevorzugt –10 °C bis 10 °C, gehalten.
Die Herstellung des Aminsalzes erfordert etwa 30 bis 120 Minuten,
bevorzugt etwa 45 bis 90 Minuten. Die Menge an Ethylacrylat, die
als nächstes
zur Aufschlämmung
des Aminsalzes gegeben wird, ist wichtig. Es ist ein großer Überschuss
an Ethylacrylat erforderlich, um aus diesem Verfahren optimale Ausbeuten
zu erhalten. Wenn der Überschuss
verringert ist, ist die Ausbeute des Endprodukts verringert. Es wurde
gefunden, dass ein dienliches Verhältnis von Ethylacrylat zum
Amin 5 bis 20 Äquivalente
Ethylacrylat zu einem Äquivalent
Amin, bevorzugt 10 bis 15 Äquivalente
zu einem Äquivalent,
beträgt.
Die erforderliche Zeit zur Zugabe des Ethylacrylats ist relativ
unwichtig. Jedoch wird die Temperatur der Reaktionsmischung während der
gesamten Zugabe unter 10 °C
gehalten und wird zu einem gewissen Maße durch die Zugabe des Ethylacrylats
geregelt. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 0 °C gebracht
und eine wässrige
Lösung von
Natriumnitrit wird zur Reaktionsmischung gegeben. Dieser Schritt
ist ein entscheidender Schritt im erfindungsgemäßen Verfahren. Die Diazotierungs-/Arylierungsreaktionen
treten gleichzeitig auf. Während
des Diazotierungsschritts muss Wasser auf ein Minimum beschränkt werden.
Eine große
Menge an Wasser führt
zur Hydrolyse des Diazo-Intermediats und ergibt ein Phenol-Nebenprodukt. Zur
Minimierung der Herstellung von Nebenprodukten liegt ein dienliches
Verhältnis
von Natriumnitrit zum Amin im Bereich von 1,0 bis 2,0 Äquivalenten
Natriumnitrit zu einem Äquivalent
Amin, bevorzugt 1,4 bis 1,7 Äquivalenten
zu einem Äquivalent.
Um die Menge an Wasser auf einem Minimum zu halten, ist es vorteilhaft,
eine konzentrierte wässrige
Lösung
von Natriumnitrit für
den Diazotierungsschritt zu verwenden. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumnitrit enthält etwa
40 % (w/w) Natriumnitrit. Eine dienliche Konzentration der wässrigen
Lösung
von Natriumnitrit ist daher etwa 20 % bis 40 % (w/w) Natriumnitrit,
bevorzugt 35 % bis 40 % Natriumnitrit. Die Temperaturen der Reaktionsmischung
sind ebenfalls für
die Optimierung der Diazotierungs-/Arylierungsreaktion wichtig.
Temperaturen über
10 °C erhöhen die
Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten. Ein dienlicher
Bereich für Temperaturen
der Reaktionsmischung für
die Optimierung des Verfahrensschritts ist –10 °C bis 20 °C, bevorzugt 0 °C bis 10 °C. Die Zugabegeschwindigkeit
der wässrigen
Lösung
von Natriumnitrit ist bei der Optimierung der Ausbeute ebenfalls
wichtig. Schnelle Zugabegeschwindigkeiten im erfindungsgemäßen Verfahren
führen zu
niedrigeren Ausbeuten an Produkt. Die optimale Zugabegeschwindigkeit
erfordert etwa 1 bis 6 Stunden, bevorzugt 2 bis 3 Stunden. Die Zugabe
der wässrigen
Lösung
von Natriumnitrit erfolgt unterhalb der Oberfläche der gerührten Reaktionsmischung. Die
Reaktionsmischung wird dann für
eine Dauer von 15 bis 90 Minuten, bevorzugt 20 bis 40 Minuten, gerührt, um
eine vollständige
Reaktion zu ermöglichen.
An dieser Stelle werden Ausbeuten des Rohprodukts im Bereich von
80-88 % erhalten. Die Reinheit des Produkts kann durch Waschen,
gefolgt von Destillation verbessert werden. Während des Waschschritts wird
die Temperatur bei etwa –10 °C bis 20 °C, bevorzugt
5 °C bis
10 °C, gehalten
und bei der bevorzugten Waschfolge wird die Reaktionsmischung zuerst
mit einer verdünnten
wässrigen
Säure,
beispielsweise 5 % Chlorwasserstoffsäure, dann mit einer verdünnten wässrigen
Base, beispielsweise 5 % Natriumhydroxid, und schließlich mit
einer Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach Beendigung der Waschschritte kann der flüchtige Stoff
in der Reaktionsmischung, d.h. Aceton/Ethylacrylat, bei einer Badtemperatur
von 30 °C
bis 80 °C,
bevorzugt 40 °C
bis 65 °C,
unter einem reduzierten Druck von 2700 bis 9300 Pa (20 mm bis 70
mm Hg), bevorzugt 6000 bis 7300 Pa (45 mm bis 55 mm Hg), entfernt
werden. Die Entfernung von flüchtigem
Stoff wird als beendet angesehen, wenn die Konzentration von Ethylacrylat
unter etwa fünf
Prozent liegt. Es ist bekannt, dass Ethylacrylat unter bestimmten
Bedingungen polymerisiert. Als eine Vorsichtsmaßnahme werden ein Antioxidationsmittel
und ein Inhibitor von freien Radikalen zum Kopfdestillatsystem gegeben.
Jedoch gibt es keinen Nachweis dafür dass im Reaktionsgefäß während der
Reaktion, bei den Waschschritten oder während der Entfernung des flüchtigen
Stoffs eine Polymerisation stattfindet.
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Zur
weiteren Reinigung des Produkts kann der nichtflüchtige Stoff, der das Reaktionsprodukt
enthält, in
einem Kurzwegverdampfer oder einer Dünnschichtdestillationsapparatur
destilliert werden. Um die Effizienz des Destillationsverfahrens
zu erhöhen,
kann das Reaktionsprodukt (Entgasungsschritt) die Destillationsapparatur
bei einer Verdampfertemperatur von 100 °C bis 140 °C und einem Druck von 1300 bis
2700 Pa (10 mm bis 20 mm Hg), bevorzugt 120 °C bis 130 °C und einem Druck von 1700 bis
2400 Pa (13 mm bis 18 mm Hg), durchlaufen, um jedwedes restliche
Ethylacrylat oder andere niedrig siedende Stoffe zu entfernen. Das
entgaste Reaktionsprodukt kann dann einmal durch die Destillationsapparatur
bei einer Verdampfertemperatur von 160 °C bis 180 °C und einem Druck von 130 bis
670 Pa (1,0 mm bis 5,0 mm Hg), bevorzugt 170 °C bis 180 °C und einem Druck von 130 bis
270 Pa (1,0 mm bis 2,0 mm Hg), geleitet werden. Der nichtflüchtige Stoff aus
der ersten Durchleitung durch die Destillationsapparatur kann dann
bei einer Verdampfertemperatur von 160 °C bis 200 °C und einem Druck von 4 bis
130 Pa (0,03 mm bis 1,0 mm Hg), bevorzugt 160 °C bis 180 °C und einem Druck von 4 bis
70 Pa (0,03 mm bis 0,5 mm Hg), ein zweites Mal durch die Destillationsapparatur geleitet
werden. Die Zuführungsgeschwindigkeit
durch die Destillationsapparatur wird durch die Größe der Destillationsapparatur
bestimmt werden. Es wird zur Kenntnis genommen, dass die Bedingungen
für die
Entgasung und Destillation in Abhängigkeit von der verwendeten
Apparatur variieren werden. Der Vorgang unter bevorzugten Bedingungen
hat eine typische prozentuale Ausbeute an destilliertem Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat
von 75-80 % (basierend auf der Menge des Amins als Ausgangsmaterial)
bei einer Reinheit von etwa 91 % (wie durch Hochdruck-Flüssigchromatographie
bestimmt wurde) ergeben.
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BEISPIEL 1
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HERSTELLUNG VON ETHYL-A-2-DICHLOR-5-[4-(DIFLUORMETHYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL]-4-FLUORBENZENPROPANOAT,
LABORMAßSTAB
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Ein
ummantelter zwei-Liter Harzkolben wurde mit einem Thermometer, einem
Einlassrohr für
Stickstoff, einem mit einer Kohlenstoff-Falle verbundenen Auslassrohr
(um das Ausströmen
des Geruchs von Ethylacrylat zu minimieren) und einem Anschlussstück ausgestattet,
das aus einer acht-Zoll, Teflon-beschichteten Injektionsnadel mit
großer
Bohrung, die sich an einer 50-ml-Spritze befindet, die wiederum
mit einer Spritzenpumpe verbunden ist, besteht. In einem separaten
Gefäß wurden
140,4 Gramm (0,46 mol-1,0 Äquiv.)
4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol
in 600 Gramm (10,33 mol-22,5 Äquiv.) Aceton
gelöst.
Die Lösung
wurde auf 0 °C
gekühlt
und in den Harzkolben gefiltert. Unter Rühren wurden dann 56,2 Gramm
(1,54 mol-3,4 Äquiv.)
wasserfreies Chlorwasserstoff-Gas während einer Dauer von 15-20
Minuten durch die Triazol/Aceton-Lösung gespült. Nach der vollständigen Zugabe
wurden 6,1 Gramm (0,06 mol-0,13 Äquiv.)
Kupfer(I)-chlorid zugegeben. Unter fortgesetztem Rühren wurde
die Reaktionsmischung unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 0 °C gekühlt und
es wurden 640,4 Gramm (6,33 mol-13,8 Äquiv.) Ethylacrylat zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde wieder auf 0 °C gekühlt und eine Lösung von 48,1
Gramm (0,69 mol-1,5 Äquiv.)
Natriumnitrit, die in 88,1 Gramm (4,9 mol-10,7 Äquiv.) Wasser gelöst waren, wurde
zugegeben. Die Nitrit/Wasser-Lösung
wurde in einer Geschwindigkeit von etwa 0,48 ml/Minute aus der Spritze
zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei sich der Auslass der Nadel
unterhalb der Oberfläche
der Reaktionsmischung befand. Die vollständige Zugabe erforderte etwa
3,75 Stunden, wonach die Reaktionsmischung für weitere 45 Minuten bei 0 °C gerührt wurde.
Die Reaktion wurde dann mit 200 ml Wasser gequencht, wonach die
Reaktionsmischung für
etwa 15 Minuten gerührt
wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einem Teil
von jeweils 200 ml wässriger
1 N Chlorwasserstoffsäure,
200 ml Wasser und einer 1:1-Mischung von wässrigem 5 % Natriumhydroxid
und Essigsäureethylester,
worin das Volumen der Natriumhydroxid-Lösung und von Essigsäureethylester
jeweils dem Volumen der organischen Phase entsprachen, gewaschen.
Die organische Phase wurde dann bei 70 °C unter Vakuum konzentriert
und ergab 193,3 Gramm (Analyse – 84,6
%, Rohausbeute – 86,4
%) Ethyl-α-2- dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4.5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat.
Das konzentrierte Produkt wurde durch eine Pope Dünnschichtdestillationsapparatur
von 0,023 m2 (0,25 ft2)
(zwei Zoll) bei 160 °C
104 Pa (0.8 mm Hg) geleitet, um niedrig siedende Verunreinigungen
zu entfernen. Der nichtflüchtige
Stoff wurde ein zweites Mal durch die Dünnschichtdestillationsapparatur
bei 220 °C
130 Pa (1 mm Hg) geleitet, um das Produkt von den hoch siedenden
Verunreinigungen abzudestillieren und ergab 134,9 Gramm (Analyse – 92 %,
destillierte Ausbeute – 65,6
%) Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-4-fluorbenzenpropanoat.
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BEISPIEL 2
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HERSTELLUNG VON ETHYL-α-2-DICHLOR-5-[4-(DIFLUORMETHYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL]-4- FLUORBENZENPROPANOAT,
HALBTECHNISCHER MAßSTAB
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Mehrere
Produktansätze
wurden nach der folgenden Methode hergestellt. Aceton, 207,5 kg
(457,4 Pfund) (3,58 kg-mol) (7,89 lb-mol, 22 Äquiv.) wurden durch Druckdifferenz
in einen ummantelten 760-L (200 Gallonen) Reaktor gegeben, gefolgt
von 48,5 kg (107 Pfund) (0,36 lb-mol, 1,0 Äquiv.) von 98 % 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol.
Die Mischung wurde gerührt
und wahlweise bei Umgebungstemperatur gefiltert, um feste Verunreinigungen
zu entfernen. Die Lösung wurde
erneut in den (200 Gallonen, 10,9 m
3) Reaktor
gegeben, gerührt
und mit Stickstoff gespült.
Dazu wurden dann 2,09 kg (4,6 Pfund, 0,05 lb-mol, 0,13 Äquiv.) Kupfer(I)-chlorid
gegeben. Nach der vollständigen
Zugabe wurde die Mischung durch Zirkulieren einer kalten gesättigten
Kochsalzlösung
durch die Ummantelung des Reaktors auf etwa –10 °C gekühlt. Der Reaktor wurde verschlossen
und das Spülen
mit Stickstoff wurde gestoppt. Dann wurde wasserfreier Chlorwasserstoff,
14,83 kg (32,7 Pfund) (0,9 lb-mol, 2,5 Äquiv.), unterhalb der Oberfläche der
Reaktionsmischung in einer Geschwindigkeit von etwa 0.25 kg/min
(0,55 lb/min) durchgespült, während die
Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –10 °C und 10 °C gehalten wurde. Die vollständige Zugabe
erforderte etwa eine Stunde. Nach der vollständigen Zugabe wurde der Reaktor
zum Atmosphärendruck
geöffnet.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 0 °C gebracht
und 219,54 kg (484 Pfund) (4,84 lb-mol, 13,5 Äquiv.) Ethylacrylat wurden
durch Schwerkraft zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde eine Lösung von
16,83 kg (37,1 Pfund) (4,84 lb-mol, 1,5 Äquiv.) Natriumnitrit in (69
Pfund) 31,30 kg (3,83 lb-mol, 10,6 Äquiv.) Wasser in einer Geschwindigkeit
von etwa 0,27 kg (0,6 Pfund)/Minute unterhalb der Oberfläche der
Reaktionsmischung zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung
wurde zwischen 0 °C
und 5 °C
gehalten. Die vollständige
Zugabe erforderte etwa drei Stunden, wonach die Reaktionsmischung 30
Minuten gerührt
wurde. Während
die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 5 °C und 10 °C gehalten wurde, wurde die
Reaktionsmischung der Reihe nach mit 66,68 kg (147 Pfund) Wasser,
66,59 kg (146,8 Pfund) wässriger
5 % Chlorwasserstoffsäure,
69,4 kg (153 Pfund) wässrigem
5 % Natriumhydroxid und 68,04 kg (150 Pfund) Wasser gewaschen. Dann
wurde das Ethylacrylat und Aceton durch Destillation bei etwa 65 °C/6666 Pa
(65 °C/50
mm Hg) aus der Reaktionsmischung entfernt. Um eine Polymerisation
zu verhindern, wurde die destillierte Mischung aus Ethylacrylat
und Aceton durch eine Lösung,
die aus 0,82 kg (0,18 Pfund) 4-Methoxyphenol, 0,82 kg (0,18 Pfund)
Phenothiazin und 25,4 kg (56 Pfund) Toluen bestand und durch den
Kondensator und die Destillationsvorlage zirkuliert wurde, stabilisiert.
Die Temperatur des rückständigen Produkts
wurde bei etwa 45 °C
gehalten, wärend
es zur künftigen
Verwendung in einem Fass eingelagert wurde. Die Ausbeute des Rohprodukts,
Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoat,
betrug 69,0 kg (152,2 Pfund). Eine Reihe von Ansätzen, die wie vorstehend beschrieben
hergestellt wurden, wurden vereinigt. Die vereinigten Ansätze wurden
durch eine Dünnschichtdestillationsapparatur
geleitet, zuerst unter niedrigem Vakuum zur Entfernung von niedrig-siedenem
Stoff (entgast), dann zweimal unter hohem Vakuum, um das destillierte
Produkt zu erhalten. Die folgenden Bedingungen wurden mit der Dünnschichtdestillationsapparatur
verwendet:
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Die
prozentuale Ausbeute des destillierten Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoats
betrug 65 % (basierend auf der Menge des Amins als Ausgangsmaterial);
die Reinheit betrug 91 % (wie mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie
bestimmt wurde).
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BEISPIEL 3
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HERSTELLUNG VON ETHYL-α-2-DICHLOR-5-[4-(DIFLUORMETHYL)-4,5-DIHYDRO-3-METHYL-5-OXO-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL]-4-FLUORBENZENPROPANOAT,
HALBTECHNISCHER MAßSTAB
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Mehrere
Produktansätze
wurden nach der folgenden Methode hergestellt. Ein ummantelter 4,5
m
3 (1000 Gallonen) Reaktor wurde mit Stickstoff
gespült
und 231 kg (510,0 Pfund) (1,71 lb-mol, 1,0 Äquiv.) von 98 % 4-Difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluor-4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol
wurden in den Reaktor gegeben. Dazu wurden dann 9,98 kg (22,0 Pfund)
(0,22 lb-mol, 0,13 Äquiv.)
Kupfer(I)-chlorid gegeben. Der Reaktor wurde verschlossen und erneut
mit Stickstoff gespült.
Dann wurde Aceton, 988,3 kg (2178,8 Pfund) (37,57 lb-mol, 22,0 Äquiv.) mit
Hilfe einer Druckpumpe in den Reaktor gegeben. Nach der vollständiger Zugabe
wurde die Mischung gerührt
und durch Zirkulieren einer kalten gesättigten Kochsalzlösung durch
die Ummantelung des Reaktors auf zwischen –10 °C und 0 °C gekühlt. Dann wurde wasserfreier
Chlorwasserstoff 70,67 kg (155,8 Pfund) (4,27 lb- mol, 2,5 Äquiv.) unterhalb der Oberfläche der
Reaktionsmischung in einer Geschwindigkeit von etwa 1,13 kg/Min.
(2,5 lb/Min.) durchgespült,
während
die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10 °C gehalten wurde. Die Zugabezeit
des wasserfreien Chlorwasserstoffs war üblicherweise in einer bis zwei
Stunden beendet. Nach der vollständigen
Zuführung
von Chlorwasserstoff wurde der Reaktor zum Atmosphärendruck
belüftet.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde dann auf etwa 0 °C gebracht
und 1045,6 kg (2305,2 Pfund) (23,1 lb-mol, 13,5 Äquiv.) Ethylacrylat wurden
mit Hilfe einer Druckpumpe in den Reaktor gegeben. Nach der vollständigen Zugabe
wurden 200,4 kg (441,8 Pfund) einer 40 Gewichtsprozentwässrigen
(2,56 lb-mol, 1,5 Äquiv.)
Natriumnitrit-Lösung
unterhalb der Oberfläche
der Reaktionsmischung in einer Geschwindigkeit von etwa 0,82 kg/Min.
(1,8 lb/Minute) zugegeben. Die Temperatur der Reationsmischung wurde
zwischen 0 °C
und 5 °C
gehalten. Die vollständige
Zugabe erforderte etwa vier Stunden, wonach die Reaktionsmischung
für 30
Minuten gerührt
wurde. Die Reaktion wurde als beendet angesehen, wenn die Menge
an nichtreagiertem Amin (lösungsmittelfrei),
die in der Reaktionsmischung verblieb, weniger als etwa 0,5 Flächenprozent
mit der Gaschromatographie betrug. Nach vollständiger Reaktion wurde die Reaktionsmischung
bei 5 °C
bis 10 °C
gehalten und mit zwei Teilen von jeweils 317,5 kg (700 Pfund) einer wässrigen
5 % Chlorwasserstoffsäure-Lösung, zwei
Teilen von jeweils 330,7 kg (729 Pfund) einer wässrigen 5 % Natriumhydroxid-Lösung und
einem Teil von 324,3 kg (715 Pfund) einer wässrigen 10 % Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Das Ethylacrylat und Aceton wurden dann durch Destillation bei zwischen
65 °C und 75 °C bei weniger
als 1333,2 Pa (10 mm Hg) aus der Reaktionsmischung entfernt bis
die Konzentration von Ethylacrylat in der Lösung weniger als etwa fünf Prozent
betrug. Um eine Polymerisation zu verhindern, wurde die destillierte
Mischung aus Ethylacrylat und Aceton durch eine Lösung, die
aus 0,095 kg (0,21 Pfund) 4-Methoxyphenol, 0,095 kg (0,21 Pfund)
Phenothiazin und 12,71 kg (28 Pfund) Toluen bestand und durch den
Kondensator und die Destillationsvorlage zirkuliert wurde, stabilisiert.
Die Temperatur des rückständigen Produkts wurde
bei etwa 45 °C
gehalten, während
es zur künftigen
Verwendung in einem Fass eingelagert wurde. Die Ausbeute des Rohprodukts,
Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-benzenpropanoat,
aus dieser Reaktion betrug an dieser Stelle üblicherweise etwa 82 %. Eine
Reihe von Ansätzen,
die wie vorstehend beschrieben hergestellt wurden, wurden vereinigt.
Die vereinigten Ansätze wurden
durch einen Kurzwegverdampfer (SPE) geleitet, zuerst unter niedrigem
Vakuum zur Entfernung von niedrig-siedenem Stoff (Entgasen), dann
zweimal unter hohem Vakuum, um das destillierte Produkt zu erhalten.
Die folgenden Bedingungen wurden mit dem SPE verwendet:
- *
Die Rührergeschwindigkeit
wird in Abhängigkeit
von der Größe des SPE
variieren; diese Zahlen stehen für einen
SPE von 0,743 m2 (8 ft2).
-
Die
prozentuale Ausbeute des destillierten Ethyl-α-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoats
betrug 80 % (basierend auf der Menge des Amins als Ausgangsmaterial);
die Reinheit betrug 91 % (wie mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie
bestimmt wurde).
