CZ50698A3

CZ50698A3 - Způsob výroby ethyl-alfa-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1yl]-4-fluor-benzenpropanoátu

Info

Publication number: CZ50698A3
Application number: CZ98506A
Authority: CZ
Inventors: John W. Ager; Craig A. Polsz
Original assignee: Fmc Corporation
Priority date: 1995-08-21
Filing date: 1996-08-07
Publication date: 1998-07-15
Also published as: PL325053A1; DK1273232T3; ATE233742T1; BR9610045A; HUP9901978A2; JP3824648B2; IN184898B; EP0848709A1; PL187734B1; JPH11511166A; IL123167A; AR003304A1; EP1273232B1; AU704765B2; KR100353315B1; CN1193969A; ATE330471T1; EP0848709B1; RU2179552C2; EP1273232A1

Description

Způsob výroby ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -y I] -4-f I uo rbenzenpropanoátu

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu provádění alespoň jednoho ‘ kroku při výrobě herbicidu ethyl-a-2-dichlor-5-[4(dif luormethy l)-4,5-díhydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-4fluorbenzenpropanoátu, Meerweinovy diazotace a arylační reakce.

io Dosavadní stav techniky

Herbicid s následující strukturou, .Cl

FsHC

I ch₂ch-c-oc₂h_s se popisuje a nárokuje v US patentu 5,125,958.

Běžně se provádí Meerweinova diazotace a arylační reakce ve dyou krocích. Nejprve se arylamin diazotuje ve vodném roztoku například dusitanu sodného a potom se roztok diazotovaného aminu přidá k roztoku sloučeniny, kterou je potřeba arylovat.

V US 5,125,958 spočíval poslední krok výroby herbicidu v diazotaci aminu 4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5amino-2'fluoro-4-chlorfenyl)-1H-1,2,4-triazolu. Bylo však zjištěno, že jestliže se provádí diazotace tohoto aminu ve vodném roztoku, dochází ke ztrátě 2-fluorovaného substituentu hydrolýzou na

-2·« *·» • · · ·

4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 » odpovídající fenol. Proto se diazotace popisovaná v patentu běžně prováděla ve dvou krocích, ale v nevodném médiu, přičemž byl jako zdroj dusitanu používán t-butylnitrit. Diazotovaný amin byl potom přidán do ethylakrylátu (arylace) za poskytnutí požadovaného s herbicidu. Ačkoliv je tento způsob uspokojivý pro přípravu v laboratorním měřítku, není již uspokojivý pro výrobu v komerčním velkém měřítku. Příčinou je nejen omezený zdroj t-butylnitrítu, ale také nežádoucí riziková práce s velkými množstvími diazosloučeniny.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že za správných podmínek může io být diazotace a arylace prováděna současně s vodným roztokem dusitanu sodného, aniž by docházelo ke ztrátě 2-fluorovaného substituentu, a s překvapivě dobrým výtěžkem.

Podstata vynálezu is Postup diazotace/arylace je následující:

O • 4 ·· ·» 4444 »4 44

0»» 444 444*

4 444 4 · 44* 4 4 44 • 44 444 4 44 4444 4 *444 44 4 444

4* *> 44 44* 44 44

Jak je uvedeno výše, v běžné praxi se nejprve připraví diazoniová súl, která se potom přidá k arylované sloučenině. Při způsobu podle vynálezu se súl aminu A s chlorovodíkem diazotuje dusitanem sodným v přítomnosti ethylakrylátu, který je arylovaným s materiálem. Diazoniumchlorid (D) vytvořený diazotací hydrochloridu aminu dusitanem sodným reaguje s ethylakrylátem v přítomnosti katalytického množství chloridu měďného. Reakce se provádí při nízké teplotě v acetonu. Použití acetonu jako rozpouštědla dovolí použít dusitan sodný v minimálním množství vody. Aceton rovněž umožní io recyklaci katalyzátoru chloridu měďného. Další výhodou tohoto způsobu je skutečnost, že reakce diazotace / arylace probíhající současně minimalizují pravděpodobnost reakce diazotačního produktu se sebou samým.

Způsob začíná přípravou roztoku aminu A v acetonu, s výhodou 15 v inertní atmosféře, například dusíku. Použitelný poměr acetonu k aminu je v rozmezí od 10 do 30 ekvivalentů acetonu na 1 ekvivalent aminu, s výhodou od 20 do 25 ekvivalentů acetonu na 1 ekvivalent aminu. Roztok může být přefiltrován pro odstranění nerozpustných látek, které mohou být přítomny. K roztoku aminu se za míchání přidá

2o katalyzátor Meerweinovy arylace, například chlorid měďný nebo chlorid měďnatý, s výhodou chlorid měďný, přičemž se s výhodou opět použije inertní atmosféry. V průběhu reakce se reakční směs neustále míchá. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je důležité množství chloridu měďného. Jestliže se ho použije příliš málo, reakce je pomalejší a výtěžek konečného produktu je nižší. Příliš mnoho chloridu měďného v reakční směsí vede k dechloraci konečného produktu. Proto se používá poměru chloridu měďného k aminu v rozmezí od 0,05 do 1,0 ekvivalentu chloridu měďného na 1 ekvivalent aminu, s výhodou 0,1 až 0,15 ekvivalentu na 1 ekvivalent.

3o Reakční směs se potom ochladí na teplotu od 0 °C, s výhodou přibližně -10 °C a přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo bezvodého chlorovodíku, s výhodou bezvodého chlorovodíku *· ·«** ·*. · · »··.

• **·· · ··· · · · · . 4 4 4 4 · * 4« «4« 4 4

4 4 4 44 4 444 . 44 44 44 444 44 44

- 4 zaváděného pod povrch reakční směsi, se připraví sůl aminu. V průběhu přidávání se udržuje teplota reakční směsi v rozmezí - 20 až 30 ’C, s výhodou -10 až 10 °C. Pro výrobu soli aminu je potřebný čas přibližně 30 až 120 min, s výhodou přibližně 45 až 90 min. Důležité je množství ethylakrylátu, který se do kaše aminové soli přidává dále. Pro dosažení optimálních výtěžků při tomto postupu je nutný velký přebytek ethylakrylátu. Jestliže se tento přebytek sníží, sníží se výtěžek konečného produktu. Použitelný poměr ethylakrylátu k aminu, který byl zjištěn, je 5 až 20 ekvivalentů ethylakrylátu na 1 ekvivalent aminu, s výhodou 10 až 15 ekvivalentů na 1 ekvivalent. Čas potřebný pro přidávání ethylakrylátu relativně není důležitý. Teplota reakční směsi se však v průběhu přidávání udržuje pod 10 °C a do určité míry je možno ji řídit přidáváním ethylakrylátu. Teplota reakční směsi se potom upraví na přibližně 0 °C a k reakční směsi se přidá vodný roztok dusitanu sodného. Tento krok je při provádění způsobu podle předkládaného vynálezu kritický. Reakce diazotace / arylace probíhají současně. V průběhu diazotačního kroku musí být udržován minimální obsah vody. Velké množství vody vede k hydrolýze diazosloučeniny meziproduktu, která vede ke vzniku fenolového vedlejšího produktu. Pro minimalizaci tvorby vedlejších produktů je použitelný poměr dusitanu sodného k aminu v rozmezí 1,0 až 2,0 ekvivalentů dusitanu sodného na 1 ekvivalent aminu, s výhodou 1,4 až 1,7 ekvivalentů na 1 ekvivalent. Pro udržování minimálního množství vody je výhodné používat v kroku diazotace koncentrovaný vodný roztok dusitanu sodného. Nasycený vodný roztok dusitanu sodného obsahuje přibližně 40 % hmotnostních dusitanu sodného. Použitelná koncentrace vodného roztoku dusitanu sodného je proto přibližně 20 až 40 % hmotnostních dusitanu sodného, s výhodou 35 až 40 % dusitanu sodného. Teploty reakční směsi jsou při optimalizaci reakce diazotace / arylace také důležité. Teploty nad 10 °C zvyšují pravděpodobnost tvorby vedlejšího produktu. Použitelný rozsah teplot reakční směsi pro dosažení • 4 • 4 144 4 · · ·· · *·« · · ·«· 4 4« 44* 4 4 «444 >4 4 4 _ 44 ·- 4« 44 444 44 44

- 5 optimálního postupu je - 10 až 20 °C, s výhodou 0 až 10 °C. Při optimalizaci výtěžku je také důležitá rychlost přidávání vodného roztoku dusitanu sodného. Větší rychlost přidávání vede při způsobu podle předkládaného vynálezu k vyšším výtěžkům produktu. Optimální rychlost přidávání vyžaduje přibližně 1 až 6 hod, přibližně 2 až 3 hod. Přidávání vodného roztoku dusitanu sodného se provádí pod povrch míchané reakční směsi. Pro umožnění dokončení reakce se potom reakční směs míchá ještě 15 až 90 min, s výhodou 20 až 40 min. V tomto místě je výtěžek surového produktu v rozmezí 80 až 88 %. io Čistota produktu může být zlepšena promýváním následovaným destilací. V průběhu kroku promývání se teplota udržuje na přibližně -10 až 20 ’C, s výhodou 5 až 10 °C a výhodný postup promývání je ten, že se reakční směs nejprve promyje zředěnou vodnou kyselinou, například 5 % kyselinou chlorovodíkovou, potom zředěnou vodnou is bází, například 5 % roztokem hydroxidu sodného a nakonec roztokem chloridu sodného. Po ukončení kroku promývání mohou být těkavé látky obsažené v reakční směsi odstraněny za sníženého tlaku 2,66 až 9,31 kPa, s výhodou 5,99 až 7,32 kPa při teplotě roztoku 30 °C až 80 °C, s' výhodou 40 °C až 65 °C. Odstranění těkavých látek se považuje za skončené, když je koncentrace ethylakrylátu nižší než přibližně 5 %. Je známo, že ethylakrylát za určitých podmínek reakce polymeruje. Aby se tomu zabránilo, přidává se do destilačního přístroje antioxidant a inhibitor volných radikálů. Není však žádný důkaz pro to, že by se polymerace vyskytovala v průběhu reakce v reakční nádobě, při krocích praní nebo v průběhu odstraňování těkavých látek.

Za účelem dalšího čištění produktu může být destilován netěkavý materiál obsahující reakční produkt v odpařovacím přístroji s krátkou drahou par nebo destilačním přístroji se stíraným filmem.

Aby se zvýšila účinnost destilačního procesu, reakční produkt může projít destilačním přístrojem (krok odplynění) při teplotě odpařovacího stupně od 100 do 140 °C a tlaku 1,33 až 2,66 kPa, s výhodou při

4« *4 ·

• 44 · 4 » 4 · 4 4 • » Ml · · 444 · · ··

4 4 4 4 4 4 · · ··· · 4 • 44« ·· · · · 4

- *4 44 ·· 444 44 44

- 6 teplotě 120 až 130 °C a tlaku 1,73 až 2,39 kPa pro odstranění jakýchkoliv zbylých množství ethylakrylátu nebo dalších nízkovroucích materiálů. Odplyněný reakční produkt potom může jednou projít destilačním přístrojem při teplotě odpařovacího stupně 160 až 180 ^eC s a tlaku 133 Pa až 665 Pa, s výhodou při teplotě 170 až 180 °C a tlaku

133 Pa až 266 Pa. Netěkavé látky z prvního průchodu destilačním přístrojem mohou být potom destilovány podruhé při teplotě odpařovacího stupně 160 až 200 °C a tlaku 4 Pa až 133 Pa, s výhodou při teplotě 160 až 180 ^eC a tlaku 4 Pa až 66,5 Pa. Rychlost průchodu io destilací je možno řídit velikostí destilačního přístroje. Je zřejmé, že podmínky odplynění a destilace se budou lišit podle použitého přístroje. Postupem za výhodných podmínek byi získán typický výtěžek destilovaného ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-díhydro-3methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fIuorbenzenpropanoátu 75 až 80 is % (vztaženo na množství výchozího aminu); při Čistotě přibližně 91 % (při stanovení HPLC).

Příklady provedeni vynálezu

2o Příklad 1

Výroba ethyl-a-2-dichlor-5-f4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5oxo-1H-1,2.4-triazol-1-vn-4-fluorbenzenpropanoátu v laboratorním měřítku

Dvoulitrová nádoba z plastické hmoty s dvojitým pláštěm byla 25 opatřena teploměrem, trubicí pro vstup dusíku, výstupní trubicí připojenou na filtr s aktivním uhlím pro minimalizaci úniku zápachu ethylakrylátu a sroubením obsahujícím teflonem potaženou jehlu s velkým otvorem a délkou 200 mm připojenou k 50 ml stříkačce, připojené k dávkovacímu čerpadlu. V oddělené nádobě bylo rozpuštěno v 600 g (10,33 mol - 22,5 ekvivalentu) acetonů 140,4 g

0

0 0 * 0 *· 0 0 *00 0 0 * * « · ** · *00 «0 0 0 00 0 00 ·♦ *0 (0,46 mol - 1,0 ekvivalentu) 4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-chlorfenyl)-1H-1,2,4-triazolu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a přefiltrován do plastové láhve. Za míchání bylo potom v průběhu 15 až 20 min probubláváno do roztoku triazol / aceton 56,2 g (1,54 mol - 3,4 ekvivalentu) bezvodého plynného chlorovodíku. Po ukončení přidávání bylo přidáno 6,1 g (0,06 mol 0,13 ekvivalentu) chloridu měďného. Za trvalého míchání v atmosféře dusíku byla reakční směs ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 640,4 g (6,33 mol - 13,8 ekvivalentu) ethylakrylátu. Reakční směs byla znovu io. ochlazena na 0 ’C a byl přidán roztok 48,1 g (0,69 mol - 1,5 ekvivalentu) dusitanu sodného rozpuštěného v 88,1 g (4,9 mol - 10,7 ekvivalentu) vody. Roztok dusitan / voda byl přidáván do reakční směsi rychlostí přibližně 0,48 ml/min ze stříkačky s výstupem jehly pod povrch reakční směsi. Přidání celkového množství vyžadovalo přibližně 3,75 hod a potom byla reakční směs míchána při 0 °C ještě 45 min. Reakce byla potom ukončena přídavkem 200 ml vody a směs byla míchána ještě přibližně 15 min, Organická vrstva byla oddělena a promyta vždy jednou 200 ml vodné 1N kyseliny chlorovodíkové, 200 ml vody a směsí vodného 5 % hydroxidu sodného a ethylacetátu v poměru 1:1, přičemž objem hydroxidu sodného a ethylacetátu byl vždy roven objemu organické vrstvy. Organická vrstva byla potom koncentrována při 70 °C ve vakuu za získání 193,3 g (analýza 84,6 %, hrubý výtěžek 86,4 %) ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazo I-1 -yl]-4-fluorbenzen25 propanoátu. Zakoncentrovaný produkt byl čištěn průchodem 51 mm 3 destilačním přístrojem Pope Wiped-Film Still o plose 232 cm² při

160 °C a tlaku 106 Pa pro odstranění nízkovroucích nečistot. Netěkavý materiál byl Čištěn podruhé destilačním přístrojem se stíraným filmem při 220 °C/133 Pa pro oddestilování produktu

3o z vysokovroucích nečistot za získání 134,9 g (analýza 92 %, výtěžek destilace 65,6 %) ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(dífluormethyl)-4,5-dihydro-3methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -ylj-4-f luorbenzenpropanoátu.

• »*·

-8»« ·*· ' · · • ··· ·· ·*·

Příklad 2

Výroba ethvl-a-2-dichlor-5-f4-(dífluormethyl)-4.5-dihvdro-3-methyl-5oxo-1 H-1.2.4-triazol-1-vn-4-fluorbenzenpropanoátu v poloprovozním s měřítku

Bylo připraveno několik šarží produktu podle následujícího postupu. 207,7 kg (3582 mol, 22 ekvivalentů) bylo rozdílem tlaku naplněno do 758 I reaktoru s dvojitým pláštěm a potom bylo přidáno 48,6 kg (163,4 mol, 1,0 ekvivalentu) 98 % 4-difluormethyl-4,5-dihydroio 3-methyl-5-oxo-1 -(5-amino-2-fluoro-4-chlorfenyl)-1 H-1,2,4-triazolu. Směs byla míchána a popřípadě filtrována při pokojové teplotě pro odstranění pevných nečistot. Roztok byl znovu vložen do 758 I reaktoru, míchán a probubláván dusíkem. K roztoku bylo potom přidáno 2,09 kg (22,7 mol, 0,13 ekvivalentu) chloridu měďného. Po ukončení přidávání byla směs ochlazena cirkulací studené solanky pláštěm reaktoru na teplotu přibližně -10 °C. Reaktor byl uzavřen a probublávání dusíku bylo zastaveno. Potom byl pod povrch reakční směsi probubláván chlorovodík 14,85 kg (408,6 mol, 2,5 ekvivalentu) rychlostí přibližně 0,25 kg/min a teplota reakční směsi byla udržována mezi - 10 ^ŮC a 10 °C. Přidávání bylo ukončeno po přibližně 1 hod. Po ukončení přidávání byl reaktor otevřen na atmosférický tlak. Teplota reakční směsi byla potom nastavena na přibližně 0 ’C a gravitačně bylo přidáno 219,7 kg (2197 mol, 13,5 ekvivalentu) ethyfakrylátu. Po ukončení přidávání byl přidán roztok 16,84 kg (2197 mol, 1,5 ekvivalentu) dusitanu sodného v 31,3 kg (1739 mol, 10,6 ekvivalentu) vody rychlostí přibližně 0,27 kg/min pod povrch reakční směsi. Teplota reakční směsi byla udržována meziO . °C a 5 ’C. Přidávání vyžadovalo dobu přibližně 3 hod a potom byla reakční směs ještě 30 min míchána. Při udržování teploty reakční směsi mezi 5 °C a 10. °C byla reakční směs promyta 66,7 kg vody, 66,6 kg vodné 5 % kyseliny . chlorovodíkové, 69,5 kg. vodného 5 % roztoku hydroxidu sodného ·« *·

-9• · « * · ··· • · · · • « » * «· «· ·- ·· • ♦ ♦ • l ·· • ·« « · * * « ·· · · a 68,1 kg vody. Potom byl z reakční směsi destilací při přibližně 65 ^eC/6,67 kPa odstraněn ethylakrylát a aceton. Pro zabránění polymerizaci destilované směsi ethylakrylátu a acetonu byl přidán roztok. 0,082 kg 4-methoxyfenolu, 0,082 kg fenothiazinu a 11,35 kg s toluenu, který byl cirkulován kondenzátorem a jímačem destilátu.

Teplota produktu byla při plnění do obalů pro další použití udržována na přibližně 45 ’C. Výtěžek surového produktu, ethyl-a-2-dÍchlor-5-{4(difluormeíhyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazof-1 -yl]-4fíuorbenzenpropanoátu byl 69,1 kg. Bylo spojeno několik šarží io připravených výše uvedeným postupem. Spojené Šarže byly destilovány destilačním přístrojem se stíraným filmem, nejprve při nízkém vakuu pro odstranění nízkovroucího materiálu (odplynění) a potom dvakrát za vysokého vakua pro odstranění destilovaného produktu. V destilačním přístroji se stíraným filmem bylo použito následujících podmínek:

Krok První Druhy odplynění průchod průchod

Teplota plnění (°C)	60	65	65
Teplota výparníku (°C)	125	175	193
Chladivo kondenzátoru (°C)	-2	70	60
Rychlost míchání (ot/min)	425	425	425
Vakuum (Pa)	2000	80	67

Výtěžek destilovaného ethyl-a-2-dichlor-5-{4-(difluormethyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -ylj-4-fluorbenzenpropanoátu byl 65 % (vztaženo na množství výchozího aminu); čistota byla 91 % >

2o (stanoveno HPLC).

A A ·· ·

- 10 • · ·· • A Α· • AAAA • . · A

A A A « A A A • A A A · A AAA

A A A« AAAA A

A A A AAA

AA- AAA AA AA

Příklad 3

Výroba ethyl-a-2-dichlor-5-f4-(difluormethvl)-4,5-dihydro-3-methvl-5oxo-1 H-1.2.4-triazol-1-vl1-4-fluorbenzenpropanoátu v poloprovozním měřítku

Následujícím způsobem bylo připraveno několik šarží produktu.

3786 I reaktor s dvojitým pláštěm byl proplachován dusíkem a bylo do něj vloženo 231,6 kg (776,3 mol, 1,0 ekvivalentu) 98 % 4difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4chlorfenyl)-1H-1,2,4-triazolu. Potom bylo přidáno 9,99 kg (99,9 mol, io 0,13 ekvivalentu) chloridu měďného. Reaktor byl uzavřen a opět propláchnut dusíkem. Pomocí přetlaku bylo do reaktoru přivedeno 989,2 kg acetonu (17 057 mol, 22,0 ekvivalentu). Po ukončení přidávání byla směs míchána a chlazena na teplotu mezi - 10 a O ⁰C cirkulací studené solanky pláštěm reaktoru. Potom byl pod povrch reakční směsi rychlostí přibližně 1,14 kg/min probubláván bezvodý chlorovodík 77,7 kg (1939 mol, 2,5 ekvivalentu) a teplota reakční směsi byla udržována nižší než 10 °C. Přidávání bezvodého chlorovodíku bylo typicky ukončeno po 1 nebo 2 hod. Po ukončení přidávání chlorovodíku byl reaktor otevřen do atmosférického tlaku.

Teplota reakční směsi potom byla upravena na přibližně 0 °C a pomocí čerpadla bylo do reaktoru přidáno 1046,6 kg (10 487 mol, 13,5 ekvivalentu) ethyfakrylátu. Po ukončení přidávání bylo pod povrch reakční směsi přidáváno rychlostí přibližně 0,817 kg/min 200,6 kg vodného roztoku dusitanu sodného s koncentrací 40 % hmotnostních (1162 mol, 1,5 ekvivalentu). Teplota reakční směsi byla udržována mezi 0 °C a 5 °C. Přidávání vyžadovalo dobu přibližně 4 hod a potom byla reakční směs ještě 30 min míchána. Reakce byla f pokládána za skončenou; když bylo množství nezreagovaného aminu (bez rozpouštědla) zbylého v roztoku menší než přibližně 0,5 % plochy na plynové chromatografii. Po ukončení reakce byla teplota reakční směsi udržována na 5 až 10 °C a reakční směs-byla promyta dvěma «4 44 ·· 4··· ·* ·*

4 4 4 · 4 4 4 · · 4 • «' 444 4 · 444 4 4 44

44 4 · 4 4 4· 4444 4

4444 · · * 444 «φ 44 44 444 44 44 dávkami (vždy 317,8 kg) vodného roztoku 5 % hydroxidu sodného a jednou dávkou 324,6 kg vodného 10 % roztoku chloridu sodného. Ethylakrylát a aceton potom byly z reakční směsi odstraněny destilací při teplotě mezi 65 °C a 75 °C a tlaku menším než 1,33 kPa, přičemž destilace pokračovala, dokud nebyla koncentrace ethylakrylátu v roztoku menší než přibližně 5 %. Pro zabránění polymerizace byla směs destilátu ethylakrylátu a acetonu stabilizována roztokem 0,095 kg 4-methoxyfenolu, 0,095 kg fenothiazinu a 12,7 kg toluenu, který byl cirkulován kondenzátorem a jímačem destilátu. Teplota io zbylého produktu byla udržována při plnění do obalů pro další použití přibližně 45 °C. Výtěžek surového produktu, ethyi-a-2-dichlor-5-[4(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazo 1-1 -ylj-4fluorbeňzenpropanoátu z reakce v tomto místě byla typicky přibližně 82 %. Bylo spojeno větší množství šarží připravených výše popsaným is způsobem. Spojené šarže byly destilovány v odpařovacím přístroji s krátkou drahou par (short path evaporator, SPE) nejprve za nízkého vakua pro odstranění nízkovroucích látek (odplynění) a potom dvakrát

za vysokého vakua pro získání destilovaného produktu. V SPE byly
použity následující podmínky.	Krok odplynění	První průchod	Druhý průchod
Teplota plnění (’C)	65	65	65
Teplota výparníku (°C)	100	170	170
Chladivo kondenzátoru (^eC)	- 30	70	70
Rychlost míchání (ot/min)*	200	200	200
Vakuum (Pa)	1330	373	37,3

’ Rychlost míchadla bude záviset na velikosti SPE; tyto hodnoty platí pro SPE s plochou 0,744 m².

Výtěžek destilovaného ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazo I-1 -yl]-4-fluorbenzenpropanoátu

- 12♦ · *· • ♦ • . « ···

9 9 9 9 « » · · ·· ♦· • ··· • « · « « · ·· ···.

·· «

9 9 9 ·' · ί · « « · « A · * · ·

ΑΑ ·· byl 80 % (vztaženo na množství výchozího aminu); čistota byla 91 % (stanoveno HPLC).

A • 1

Zastupuje:

-13 I ·♦ * · • ·♦· • * ♦’ · ·; · ι » · · •j ···· » · ♦ y · ··· ·· ·· · «' A

I · »* ··· · «

«. · « ·· 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob výroby ethyl-a-
2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazo I-1 -yl]-4-fluorbenzenpropanoátu, dále jen produktu, vyznačující se tím, že se současně provádí diazotace 4-difluoro-methyl4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1-(5-amino-2-fluoro-4-chlorfenyl)1 H-1,2,4-triazolu, dále jen aminu, a arylace ethylakrylátu diazotovaným aminem, zahrnující následující kroky, ve kterých množství složek kromě aminu se udávají v molárních ekvivalentech vzhledem k jednomu molárnímu ekvivalentu aminu:

(a) přidávání 0,05 až 0,5 ekvivalentu chloridu měďného k míchanému roztoku aminu v 10 až 30 ekvivalentech acetonu;

(b) ochlazení roztoku na teplotu v rozmezí - 20 až 30 °C a udržování teploty v tomto rozmezí za míchání a přidávání dostatečného množství kyseliny chlorovodíkové pro převedení aminu na hydrochloridovou sůl;

(c) udržování teploty nižší než přibližně 10 °C, přičemž se do vzniklé kaše přidává za míchání 5 až 20 ekvivalentů ethylakrylátu;

(d) úprava teploty míchané reakční směsi na přibližně 0 °C a přidávání 1,0 až 2,0 ekvivalentů dusitanu sodného V průběhu 1 až 6 hod při udržování teploty nižší než přibližně 20 ’C, přičemž směs se ještě dále míchá po dobu 15 až 90 minut;

(e) oddělení produktu.

00 «0 «0 ···· 00

0 0 0 0 ·' · 0 0 0 «

0 0·0« 0 0 ··· · ·: ·«

0 00 000 0 ·« «·* · 0

0 0-00 00 > 000

00 00 0· 000 00 00

-142. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , \ ž e po kroku (d) následuje krok praní, při kterém se teplota udržuje v rozmezí 0 až 20 °C a reakční směs se postupně s promývá zředěnou vodnou kyselinou, zředěnou vodnou bází a vodným roztokem chloridu sodného.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že

1 ^{1 1} ίο kroky (a) a (b) se provádějí v inertní atmosféře;

v kroku (a) se použije 20 až 25 ekvivalentů acetonu;

teplota v kroku (b) je v rozmezí -10 až 10 °C a kyselina chlorovodíková je bezvodá;

v kroku (c) se přidává 10 až 15 ekvivalentů ethyfakrylátu;

is v kroku (d) se přidává 1,4 až 1,7 ekvivalentů dusitanu sodného ve formě vodného roztoku, obsahujícího 20 až 40 % hmotnostních dusitanu sodného v průběhu 2 až 3 hod a. při teplotě nižší než přibližně 10 ’C a po skončení přidávání se reakční směs míchá 20 až 40 min; a

20 v kroku promývání se teplota udržuje na 5 až 10 °C, vodnou kyselinou je 5 % kyselina chlorovodíková a vodnou bází je 5 % hydroxid sodný.