CN104130201A - 一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法 - Google Patents

一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，以2-氨基-5-氯-二苯酮（M2）为原料，经过典型的酰化反应、环化反应、硫化反应，得到苯并二氮杂硫酮粗品（HPLC含量94%左右）。粗品在混合溶剂里常温重结晶，得到HPLC含量在98.5%以上的精品，熔点238～242℃（熔程3℃以下）。本发明中制备方法合成步骤少，工艺条件温和，精制方法易于控制，收率高，精品含量高，可控制较低生产成本和减少环境污染，利于工业化。

Description

一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法。
背景技术
 阿普唑仑，俗称甲基三唑安定，是1981年在美国上市的中枢神经系统药物，该药常用于治疗失眠、焦虑症、抑郁症等精神神经症。由于具有一个代谢稳定的三唑环，其生理活性较一般的苯并二氮卓类药物强，镇静和催眠作用分别是安定的25-30倍和3.5-11倍。并且还具有明显的抗癫痫和抗抑郁作用。
苯并二氮杂硫酮，化学名7-氯-5-苯基-1，4-苯并二氮杂卓-2-硫酮，是制备阿普唑仑的关键中间体。关于苯并二氮杂硫酮的合成，《化学世界》1999年第2期《镇静催眠药甲基三唑安定的合成》与《化学研究》1999年3月第10卷第1期《催眠镇静药甲基三唑安定的合成》介绍了以对氯硝基苯为主原料，经过五步合成苯并二氮杂硫酮的方法。
阿普唑仑的合成方法中以对氯硝基苯为原料，经过2-氨基-5-氯二苯酮、7-氯-5-苯基-1，4-苯并二氮杂卓-2-硫酮等关键中间体6步合成法是合成路线最短，成本最低的合成方法。《镇静催眠药甲基三唑安定的合成》中以对氯硝基苯为主原料，经过五步合成苯并二氮杂硫酮，六步合成阿普唑仑，但环化反应中用到昂贵的碘化钠，且用量较大，反应条件为回流；硫化反应得到苯并二氮杂硫酮为粗品，没有精制，只检测熔点，对下一步合成产生一定的杂质影响。这些不利于工业化生产和提高产品质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：
一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，包括如下步骤：
从M3到M4的环化反应为：以乙醇为溶剂，向M3中加入六亚甲基四胺，搅拌，加热至50—60℃，分批加入碳酸氢铵，在40—80℃反应4—6h，后处理得M4；从M4到M5的硫化反应为：在碱性溶剂中加入五硫化二磷，搅拌，再加入M475—85℃反应4—8h，冷却、干燥、过滤即得M5粗品，所述M5即为阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮。
所述六亚甲基四胺与M3的摩尔比为1.3—1.9:1，碳酸氢铵与M3的摩尔比为1.5—3:1。
碱性溶剂为下述五组中的至少一种：（1）吡啶；（2）甲苯和三乙胺；（3）乙腈和三乙胺；（4）硝基苯和吡啶；（5）四氢呋喃和碳酸氢钠。
将上述制得的M5粗品进行精制，包括如下步骤：向M5粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺至M5粗品全部溶解，搅拌，滤去残渣，用水重结晶，抽滤，干燥即可。
重结晶时，N,N-二甲基甲酰胺和水的质量比为1—6:1。
所述重结晶温度为20～30℃。
本发明中制备方法合成步骤少，工艺条件温和，精制过程易于控制，收率高，精品含量高，可控制较低生产成本和减少环境污染，利于工业化。
具体实施方式
    以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，
具体步骤如下：
1.酰化反应
在反应瓶中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮（M2）250g (1.08mol)、环己烷1750g，搅拌升温至60℃，滴加氯乙酰氯160g（1.36 mol），然后升温至81℃，回流4h（反应中有氯化氢放出）。反应完毕冷却至10℃，析出浅黄色晶体。过滤、干燥，得浅黄色晶体M3320g，产率95%，HPLC含量＞98%，mp117～119℃。
2.环化反应
在反应瓶中加入M3320g(1.03mol) ，3200g无水乙醇，260g乌洛托品（即六亚甲基四胺），加热搅拌至50℃，加入碳酸氢铵142g（1.80mol)，碳酸氢铵在3h内分次平均加完。40℃反应6h，HPLC跟踪检测至原料反应完全。减压蒸干，用40℃热水打浆。过滤（用95v%乙醇洗涤）、干燥，得浅黄色晶体M4 230g，产率82%，HPLC含量＞90%，mp212～215℃。
3.硫化反应
氮气保护，在干燥反应瓶中，加入甲苯975g，三乙胺160g，五硫化二磷204g（0.92mol），搅拌澄清后，加入M4 230g（0.85mol），升温至75℃反应8h。反应完毕冷却至室温，过滤、干燥，得浅黄色晶体M5 195g，产率80%，HPLC含量＞94%，mp234～237℃。
将上述制备方法制得的M5粗品进行精制，包括如下步骤：
常温加入1倍粗品重量的N，N-二甲基甲酰胺溶解粗品，滤去残渣。加水重结晶，使N,N-二甲基甲酰胺:水的质量比为1:1，待M5完全重结晶后，抽滤，干燥后得精品175g，精制率90%。精品为浅黄色或类黄色结晶性粉末，HPLC含量≥98.5%，已知杂质含量≤1.0%，熔点238～242℃，干燥失重≤0.5%，灼残≤0.2%。
实施例2
一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，包括如下步骤：
1.酰化反应
在反应瓶中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮（M2）250g (1.08mol)、环己烷1750g，搅拌升温至59℃，滴加氯乙酰氯160g（1.36 mol），然后升温至70℃，反应6h（反应中有氯化氢放出）。反应完毕趁热放料，冷却至10℃，析出浅黄色晶体。过滤、干燥，得浅黄色晶体M3305g，产率91%，HPLC含量＞98%。mp117～119℃。
2.环化反应
在反应瓶中加入M3305g(0.98mol)，3050g无水乙醇， 190g乌洛托品，加热搅拌至60℃，加入碳酸氢铵237g（3mol)，碳酸氢铵在3h内分次平均加完。60℃反应5h，HPLC跟踪检测至原料反应完全。减压蒸干，用50℃热水打浆。过滤（用95v%乙醇洗涤）、干燥，得浅黄色晶体M4 200g，产率75%，HPLC含量＞90%，mp212～215℃。
3.硫化反应
氮气保护，在干燥反应瓶中，加入乙腈975g，三乙胺160g，五硫化二磷177g（0.80mol），搅拌澄清后，加入M4 200g（0.74mol），升温至80℃反应6h。反应完毕冷却至室温，过滤、干燥，得浅黄色晶体M5 153g，产率72%，HPLC含量＞94%，mp234～237℃。
将上述制备方法制得的M5粗品进行精制，包括如下步骤：
常温加入1倍粗品重量的N，N-二甲基甲酰胺溶解粗品，滤去残渣。加水重结晶，使N,N-二甲基甲酰胺:水的质量比为6:1，待M5完全重结晶后，抽滤，干燥后得精品138g，精制率90%。精品为浅黄色或类黄色结晶性粉末，HPLC含量≥98.5%，已知杂质含量≤1.0%，熔点238～242℃，干燥失重≤0.5%，灼残≤0.2%
实施例3
一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，包括如下步骤：
1.酰化反应
在反应瓶中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮（M2）250g (1.08mol)、环己烷1750g，搅拌升温至61℃，滴加氯乙酰氯160g（1.36 mol），然后升温至70℃，反应6h（反应中有氯化氢放出）。反应完毕趁热放料，冷却至10℃，析出浅黄色晶体。过滤、干燥，得浅黄色晶体M3320g，产率91%，HPLC含量＞98%，mp117～119℃。
2.环化反应
在反应瓶中加入M3320g(1.03mol)，3200g无水乙醇，260g乌洛托品，加热搅拌至60℃，分数次加入碳酸氢铵166g（2.1mol)。80℃反应4h，HPLC跟踪检测至原料反应完全。减压蒸干，用45℃热水打浆。过滤（用95v%乙醇洗涤）、干燥，得浅黄色晶体M4 195g，产率73%，HPLC含量＞90%，mp212～215℃。
3.硫化反应
氮气保护，在干燥反应瓶中，加入吡啶975g，五硫化二磷173g（0.78mol），搅拌澄清后，加入M4 195g（0.72mol），升温至85℃反应4h。反应完毕冷却至室温，过滤、干燥， 得浅黄色晶体M5 165g，产率80%，HPLC含量＞94%，mp234～237℃。
将上述制备方法制得的M5粗品进行精制，包括如下步骤：
常温加入1倍粗品重量的N，N-二甲基甲酰胺溶解粗品，滤去残渣。加水重结晶，使N,N-二甲基甲酰胺:水的质量比为3:1，待M5完全重结晶后，抽滤，干燥后得精品148g，精制率90%。精品为浅黄色或类黄色结晶性粉末，HPLC含量≥98.5%，已知杂质含量≤1.0%，熔点238～242℃，干燥失重≤0.5%，灼残≤0.2%。
实施例4
一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，包括如下步骤：
1.酰化反应
在反应瓶中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮（M2）250g (1.08mol)、环己烷1750g，搅拌升温至61℃，滴加氯乙酰氯160g（1.36 mol），然后升温至70℃，反应6h（反应中有氯化氢放出）。反应完毕趁热放料，冷却至10℃，析出浅黄色晶体。过滤、干燥，得浅黄色晶体M3305g，产率91%，HPLC含量＞98%，mp117～119℃。
2.环化反应
在反应瓶中加入M3305g(0.98mol)，3050g无水乙醇，190g乌洛托品，加热搅拌至60℃，分数次加入碳酸氢铵150g（1.9mol)。40℃反应7h，HPLC跟踪检测至原料反应完全。减压蒸干，用50℃热水打浆。过滤（用95v%乙醇洗涤）、干燥，得浅黄色晶体M4 195g，产率73%，HPLC含量＞90%，mp212～215℃。
3.硫化反应
氮气保护，在干燥反应瓶中，加入四氢呋喃975g，再加入10g碳酸氢钠，五硫化二磷173g（0.78mol），搅拌澄清后，加入M4 195g（0.72mol），升温至80℃反应6h。反应完毕冷却至室温，过滤、干燥， 得浅黄色晶体M5 165g，产率80%，HPLC含量＞94%，mp234～237℃。
将上述制备方法制得的M5粗品进行精制，包括如下步骤：
常温加入1倍粗品重量的N,N-二甲基甲酰胺溶解粗品，滤去残渣。加水重结晶，使N,N-二甲基甲酰胺:水的质量比为3:1，待M5完全重结晶后，抽滤，干燥后得精品148g，精制率90%。精品为浅黄色或类黄色结晶性粉末，HPLC含量≥98.5%，已知杂质含量≤1.0%，熔点238～242℃，干燥失重≤0.5%，灼残≤0.2%。

Claims (6)

1.一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，包括如下步骤：
其特征在于，从M3到M4的环化反应为：以乙醇为溶剂，向M3中加入六亚甲基四胺，搅拌，加热至50—60℃，分批加入碳酸氢铵，在40—80℃反应4—6h，后处理得M4；从M4到M5的硫化反应为：在碱性溶剂中加入五硫化二磷，搅拌，再加入M475—85℃反应4—8h，冷却、干燥、过滤即得M5粗品，所述M5即为阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮。
2.根据权利要求1所述的阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，其特征在于，六亚甲基四胺与M3的摩尔比为1.3—1.9:1，碳酸氢铵与M3的摩尔比为1.5—3:1。
3.根据权利要求1所述的阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，其特征在于，碱性溶剂为下述五组中的至少一种：（1）吡啶；（2）甲苯和三乙胺；（3）乙腈和三乙胺；（4）硝基苯和吡啶；（5）四氢呋喃和碳酸氢钠。
4.根据权利要求1至3任一所述的阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向M5粗品中加入N,N-二甲基甲酰胺至M5粗品全部溶解，搅拌，滤去残渣，加水重结晶，抽滤，干燥即得阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮精品。
5.根据权利要求4所述的阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，其特征在于：重结晶时，N,N-二甲基甲酰胺和水的质量比为1—6:1。
6.根据权利要求4所述的阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法，其特征在于：所述重结晶温度为20～30℃。
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Address after: Zhang pan town of Xuchang County in Xuchang city in 461100 in Henan Province before Wang Village

Applicant after: HENAN YUCHEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: Zhang pan town of Xuchang County in Xuchang city in 461100 in Henan Province before Wang Village

Applicant before: Hebei Yuchen Fine Chemical Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: HEBEI YUCHEN FINE CHEMICAL CO., LTD. TO: HENAN YUCHEN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant