SA06270368B1 - مشتقات أحماض باي فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية - Google Patents

مشتقات أحماض باي فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية Download PDF

Info

Publication number
SA06270368B1
SA06270368B1 SA06270368A SA06270368A SA06270368B1 SA 06270368 B1 SA06270368 B1 SA 06270368B1 SA 06270368 A SA06270368 A SA 06270368A SA 06270368 A SA06270368 A SA 06270368A SA 06270368 B1 SA06270368 B1 SA 06270368B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
biphenyl
oxy
chloro
sulfonyl
Prior art date
Application number
SA06270368A
Other languages
English (en)
Inventor
مارك ديكنسون
ستيفن توم
روخسانا تسنيم محمد
تيموثي لوكير
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0520324A external-priority patent/GB0520324D0/en
Priority claimed from GB0525082A external-priority patent/GB0525082D0/en
Priority claimed from GB0602800A external-priority patent/GB0602800D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270368B1 publication Critical patent/SA06270368B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي بـ phenoxyacetic acids بها استبدال باعتبارها مركبات صيدلانية مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية respiratory disorders ، كما يتعلق بالتركيبات التي تحتوي عليها وبعمليات لتحضيرها.

Description

- ؟ 0 : مشتقات أحماض باي فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية ‎Biphenyloxyacetic acid derivatives for the treatment of respiratory disease‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ب ‎lg phenoxyacetic acids‏ استبدال باعتبارها مركبات صيدلانية مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية ‎«respiratory disorders‏ كما يتعلق بالتركيبات التي تحتوي عليها وبعمليات لتحضيرها. ‎٠‏ تكشف كل من البرائتين الدوليتين رقمي 64 ‎٠٠١‏ و مدالأاك ‎Yeo ١‏ عن سلسلة من ‎ phenoxyacetic acids‏ النشطة عند مستقبل 08112 . وقد اتضح الآن أن مركبات معينة من تلك المذكورة فى البرائتين الدوليتين رقمي ‎٠٠١64‏ و م١١٠٠‏ والتي يتم الكشف عنها بصورة محددة؛ تبدى فعالية شديدة بصورة مثيرة للدهشة عند مستقبل ‎CRTh2‏ مع خواص حركية دوائية ممتازة في الأنواع الحيوانية؛ وبالتالي يتوقع أن تكون مفيدة في علاج ‎.007[( ‏و‎ asthma ‏أمراض تنفسية عديدة؛ بما في ذلك الربو‎ ٠ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏وفي سمة أولىء يقدم الاختراع مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه.‎ ‎0 OH ‏كم‎ 0 4 oY (JF
X
0)
— Y —
حيث :
يتم اختيار ‎A‏ و ‎D‏ بصورة ‎Alfie‏ من ‎nitriles halogens hydrogen‏ و ‎alkyl Ci3‏ و من
¢ ‏واحدة أو أكثر)‎ halogen ‏(ويمكن أن يكون في المجموعتين الأخيرتين استبدال بذرة‎ alkoxy
‎X‏ هي ‎halogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بذرة ‎halogen‏ واحدة أو ° أكثر ¢
‏7 هي رابطة؛
‏27 هي ‎aryl‏ أو اريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم اختيارها
‏من ‎nitriles halogen s hydrogen‏ و ‎alkyl Ci‏ و ‎alkoxy Ci‏ و ‎alkyl C14 SO,‏ ؛ واريل
‏غير متجانس ‎«heteroaryl‏ حيث يمكن أن يكون في المجموعات الأربعة الأخيرة استبدال ‎٠‏ اختياري بذرات ‎halogen‏ أو مجموعة ‎nitrile‏ أر ‎SO;‏ م ‎alkyl‏ ؛
‏ل و 82 تمثل ‎JS‏ منهما على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl C3‏ ¢
‏أو يمكن أن تكون ‎RE HR!‏ حلقة بها من “ إلى ‎A‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة واحدة أو
‏أكثر يتم اختيارها من 0 و 8 و 1083 ويكون بها نفسها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو
‎ysl‏ من ‎alkyl‏ ؛ و تج هي ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ .
‏وفي سياق المواصفات الحالية؛ وما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ أو جزء
‎alkyl‏ 8 مجموعة الاستبدال مستقيمة أو متفرعة.
‎aryl 4‏ تعني ‎phenyl‏ أو ‎napthyl‏ أو ‎biphenyl‏ ؛
— $ —- وتعرف مجموعة الاريل غير المتجانس ‎heteroaryl‏ على أنها حلقة عطرية بها 0 - ‎١7‏ ذراتء أو يمكن أن تكون حلقة ثنائية مندمجة 1 ‎-١‏ أو 1( 0— وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎SN‏ 0. ويمكن أن تتصل الحلقة الثنائية من خلال الكربون أو ‎nitrogen‏ ويمكن أن تتصل من خلال حلقة خماسية أو سداسية ويمكن أن تكون مشبعة جزئيا أو كلياً. وتشمل الأمثلة على ذلك : ‎pyridine, pyrimidine, thiazole, oxazole, pyrazole, imidazole, furan, isoxazole, pyrrole,‏ ‎isothiazole and azulene, naphthyl, indene, quinoline, isoquinoline, indole, indolizine,‏ ‎benzo[b]furan, benzo[b]thiophene, 1H-indazole, benzimidazole, benzthiazole,‏ ‎benzoxazole, purine, 4H-quinolizine, cinnoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, ٠١‏ ‎1,8-naphthyridine, pteridine, quinolone and 1 ,2-methylenedioxy benzene.‏ ويفضل أن تكون عر هي ‎methyl J fluoro‏ . ويفضل أن توجد المجموعة 5072-7-7 في الموضع رقم ؛ في حلقة ‎phenyl‏ . ‎O.__OH‏ ‎J q‏ ‎R A ١|‏ ‎~y—Z‏ 7 ل 0 ‎R?‏ ‏0 ‎(J‏ ‎X‏ ‎Vo‏ والأفضل أن توجد المجموعة 5072-7-7 في الموضع رقم ؛ في حلقة ‎phenyl‏ 6 وفي الموضع ‎ortho‏ با لنسبة لكل من المجموعة ‎A‏ و المجموعة ‎—:D‏
— م —- ‎OH‏ 0 ‎Ao‏ ‎a I‏ ‎Pes‏ ‏0 ‎J‏ ‎X‏ ‏والأفضل أن توجد المجموعة 502-77-2 في الموضع رقم ؛ في حلقة ‎phenyl‏ ¢ وفي الموضع ‎ortho‏ بالنسبة للمجموعة ‎A‏ والموضع ميتا بالنسبة للمجموعة ‎iD‏ - ‎OH‏ 0 ‎A 0‏ ‎a I‏ مير ‎<١‏ ‏0 ‎(J 1‏ ‎X‏ ‏ه ويفضل أن يتم اختيار ‎A‏ و ‎D‏ بصورة مستقلة من ‎nitriles halogen 5 hydrogen‏ و من ‎alkyl‏ ‏و ‎alkoxy C3‏ (ويمكن أن يكون في المجموعتين الأخيرتين استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر) ‎٠‏ والأفضل أن تكون ‎A‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎CF‏ ؛ وتكون © ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو ‎methyl‏ ؛ والأفضل على الإطلاق أن يتم اختيار ‎A‏ و (1 بصورة مستقلة من ‎halogen s hydrogen‏ . ‎٠‏ ويفضل أن تكون 8 و 82 ؛ كل منهما على ‎ke Gan‏ 3 عن ‎hydrogen‏ أن مر ‎alkyl‏ « والأفضل ‎hydrogen‏ أى ‎methyl‏ . ويفضل أن تكون ‎Y‏ عبارة عن رابطة. ‎yy‏
- + ‏والأفضل‎ « alkoxy ‏أو من‎ halogen ‏بها استبدال اختياري ب‎ phenyl ‏ويفضل أن تكون 7 هي‎ ‏؛ والأفضل على الإطلاق أن تكون‎ halogen ‏استبدال اختياري ب‎ te phenyl ‏أن تكون 7 هي‎ fluoro ‏؛ ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب‎ phenyl ‏عبارة عن‎ 7 ‏وتشمل المركبات المفضلة في الاختراع ما يلي:‎ {[5-Chloro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy }acetic acid; ° {[3',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy } acetic acid; (25)-2-{[3',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy} propanoic acid; ({5-Chloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl Jbiphenyl-2-y1} oxy)acetic acid; {[2',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy } acetic acid; {[5-Chloro-2"-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl oxy }acetic acid; ٠١ {[5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)-3'-(trifluoromethyl)biphenyl-2-y] oxy }acetic acid; (28)-2-({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl|biphenyl-2-y1} OXy)propanoic acid; ({5-chloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-y1} oxy)acetic acid; (25)-2-({5-chloro-2'-fluoro-4'- [(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid; Vo (28)-2-({3',5-difluoro-4'- [(2-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-y1} oxy)propanoic acid; 1717 ‏ض‎
- (25)-2-({3',5-difluoro-4"-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid; (28)-2-({3',5-difluoro-4'-[(3-fluorophenyl)sulfonyl|biphenyl-2-y1} oxy)propanoic acid; ({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methylbiphenyl-2-yl}oxy)acetic acid: (25)-2-{[2'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy } propanoic acid; ({3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl}-5-methylbiphenyl-2-y1} oxy)acetic acid; ° ({5-chloro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl }oxy)acetic acid; ({4'-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3',5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid; (28)-2-{[3'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl oxy} propanoic acid; ({4'-[(3-chlorophenyl)sulfonyl]-2',5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid; ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid; ٠١ {[3'-fluoro-5 ethyl ghengisulons biphenst2-slocs }acetic acid;
{[5-chloro-3",5'-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} acetic acid ‏وأملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ ‏وبعض مركبات الصيغة )1( قادرة على أن توجد في صور متجاسمة. ويمكن إدراك أن الاختراع‎ ‏وخلائطهاء؛ بما في ذلك‎ (I) ‏يشتمل على كل الأيزومرات الهندسية والضوئية لمركبات الصيغة‎ ve
‎A — .‏ _— الخلائط الراسيمية. كما تكوّن المركبات الصنوية وخلائطها سمة أخرى من سمات الاختراع الحالي . ويمكن تحويل مركب الصيغة )1( السابقة إلى ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منه؛ ويفضل ملح إضافة قاعدي مثل : ‎sodium, potassium, calcium, aluminium, lithium, magnesium, zinc, benzathine, 0‏ ‎chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, ethyldiamine,‏ ‎tertiarybutylamine, meglumine, tromethamine or procaine, or an acid addition salt such‏ ‎as a hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate,‏ ‎oxalate, methanesulphonate or p-toluenesulphonate.‏ ‎٠‏ وسوف يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أنه في عمليات الاختراع الحالي يلزم حماية مجموعات وظيفية معينة في المواد الكيميائية البادئة أو في المادة الوسيطة وذلك بمجموعات حماية. ‎SN‏ ‏فقد يتضمن تحضير مركبات الصيغة (1)؛ عند مرحلة مناسبة؛ إزالة واحدة أو أكثر من مجموعات الحماية. وقد تم وصف حماية ونزع الحماية من المجموعات الوظيفية في : ‎"Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F.
McOmie, Plenum Press‏ ‎and Protective Groups in Organic Synthesis’, 3" edition, T.W.
Greene and Vo‏ )1973( ‎P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1999).‏ ويمكن تحضير مركبات الصيغة )1( بالحل المائي لمركب الصيغة ‎HII)‏
‎O.__OH‏ 0-5 0 ‎R? 0 4 R2 0 Il‏ ‎—Z ~~ —‏ ~~ ‎nyt i‏ ‎X X‏ حيث 76 وم ‎Ys Ds‏ و2 و ل18و ‎RP‏ كما سبق تعريفها في الصيغة (1) أو هي مشتقات محمية ‎R*‏ هي مجموعة ‎alkyl‏ بحرن . وتشمل ‎R* Sle gana‏ المناسبة ما يلي : ‎methyl‏ و ‎ethyl or tert-butyl ٠‏ ويمكن عمل الحل المائي لمجموعة ‎ester‏ 87 باستخدام إجراءات تقليدية؛ ‎Jia‏ معالجة ‎sodium hydroxide — ethyl methyl esters‏ مائي» ومعالجة ‎tert-butyl esters‏ بأحماض مثل ‎trifluoroacetic acid‏ . ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(IT)‏ بتفاعل مركب من الصيغة ‎(IT)‏ مع مركب من الصيغة ‎:(IV)‏ : ‎A O.__OR*‏ ‎A‏ ‏ل ‏0 0 م 9 ‎OH‏ ‎~y—2Z . 0 8 ~y—2‏ 7 ‎R 1‏ 0 ‎C D + Aor C p ©‏ ‎L‏ ‎X‏ ‏أ ‎X‏ ‎av)‏ 0011 حيث ل وم ‎Ys Ds‏ و2 و 8و 82 كما سبق تعريفها في الصيغة )1( أو هي مشتقات محمية منها.
- ١١ آ هي مجموعة تاركة ‎halo Jie‏ أو كحول ‎activated alcohol Lids‏ » وبصفة خاصة ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ أو ‎Sag. tosylate‏ تنفيذ التفاعل في مذيب مناسب مثل ‎acetonitrile‏ أو ‎DMF‏ باستخدام قاعدة مثل ‎potassium carbonate‏ أو ما شابه ذلك. ويمكن ‎Lad‏ أن ‎Loss‏ هى triphenylphosphine ‏للمركب ]1 باستخدام‎ Mitsunobu ‏تنفيذ تفاعل‎ (Kay ‏بحيث‎ hydroxy ‏هي مركبات جديدة وتكون جزءا‎ (II) ‏ومركبات الصيغة‎ Dla diethyl azodicarboxylate so إضافياً من هذا الاختراع. ويمكن تحضير مركبات الصيغة )111( بنزع الحماية عن مركب الصيغة ‎(V)‏ .
A A
0 0
OR’ 1 OH 1 ~vy—2Z ‏لي‎ ‎iY ‏ل‎ ‎X X 00 7) حيث ‎Dy AX‏ و2 كما سبق تعريفها في الصيغة (0) أو هي مشتفات محمية منها. ‎٠‏ 105 هي مجموعة واقية مناسبة ‎benzyl Jie‏ أو ‎alkyl Crs‏ ؛ مثل ‎methyl‏ . ويمكن نزع 1 باستخدام عامل مناسب لنزع مجموعة ‎Ji alkyl‏ :313 في مذيب مناسب مثل ‎DCM‏ أو ما شابه ذلك. وإذا كان 17 هي ‎benzyl‏ يمكن نزعها باستخدام ظروف هدرجة ‎hydrogenation‏ مناسبة؛ ‎palladium Jie‏ على الضحم النباتي في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ مناسب في جو من ‎hydrogen‏ في وعاء محكم الإغلاق. ومركبات الصيغة ‎(V)‏ هي مركبات جديدة وتكون جزءا ‎yo‏ إضافيا من هذا الاختراع.
—_ \ \ _ يمكن تحضير مركبات الصيغة (111) ومركبات الصيغة ‎(V)‏ وذلك بتفاعل مركب الصيغة ‎(VI)‏ ‏أو مركب الصيغة ‎(VII)‏ مع مركب من الصيغة ‎(VII)‏ عن طريق تفاعل إقران ‎Cus Suzuki‏ يلي ذلك نزع الحماية ‎Roe‏ ‏6 6 5 ‎OR OR OH OR‏ ‎B.
B Ao‏ ‎OR “OR’ I‏ 2 ‎o 7‏ ا 0 ‎X X‏ ‎(VID) (VD)‏ م ‎Ds Ag X Gs‏ و ‎WS ZY‏ سبق تعريفها في ‎Ball‏ )1( أو هي مشتقات محمية منهاء ‎RY‏ كما سبق تعريفها بالنسبة لمركبات الصيغة ‎L' . (V)‏ هي ‎de gana‏ تاركة ‎halo Jie‏ أو كحول ‎activated alcohol Laie‏ ¢ ومن المناسب أن يكون ‎bromo‏ أو ‎iodo‏ أو ‎triflate‏ . ومركبات الصيغة ‎(VD)‏ متوفرة تجارياً أو يمكن تحضيرها كما سبق توضيحه في البرائتين الدوليتين رقمي ‎١١ ٠94‏ و ‎Yee se AQAAD‏ . ‎٠‏ كما يمكن عكس الخطوات السابقة. وعلى سبيل ‎Jad‏ فإن مركبات الصيغة ‎(V)‏ يمكن تحضيرها بتفاعل مركبات من الصيغة ‎(Via)‏ مع مركب من الصيغة ‎(VIIa)‏ باستخدام تفاعل إقران ‎Suzuki‏ حيث يلي ذلك نزع المجموعة الواقية كما سبق توضيحه. ‎A‏ ‎OR’ 6 Ao OR’ 0‏ ‎R Il 5-2‏ 1 ل / 5# / ‎L‏ ‎SY” D 0‏ / 0 + ‎B D 0 —_—‏ 0 ‎X R’ X‏ ‎V) (VIIa) (Via)‏
‎Y —‏ \ — حيث ‎Ds AX‏ و لا و72 كما سبق تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ أو مشتفات محمية منهاء و أ.آ و ‎SR‏ 18 كما سبق تعريفها. ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VII)‏ بتفاعل مركبات من الصيغة ‎(IX)‏ مع مركبات من الصيغة ‎X)‏ : م 0 0.8 + © مر ‎rl —‏ + - ‎If‏ ‏> م 1 ‎Y‏ 0 5 ‎D L 0‏ ‎D o‏ . ‎(VIII) (X) (IX)‏ حيث ‎Dy A‏ و 7 و2 كما سبق تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ أو مشتق محمي منهاء و 1 كما سبق توضيحها. ويمكن إجراء التفاعل في فرن موجات دقيقة عند درجة حرارة مرتفعة أو يمكن إجراؤه حرارياً بتسخين مركب من الصيغة ‎(IX)‏ مع مركب من الصيغة ‎(X)‏ عند درجات حرارة مرتفعة ‎Jia‏ ‎٠‏ ظروف الارتجاع. ويتم ‎of ja)‏ التفاعل باستخدام محفز عبارة عن ‎iron (Ill) Ji « Lewis acid‏ ‎chloride‏ . ويمكن أيضاً تكوين مركبات الصيغة ‎(VII)‏ بالطريقة الآتية: ‎dimerisation S—‏ 2 70وج —— ‎z—-SH‏ ‎A‏ ‎I‏ ‎Grignard‏ 0 ‎i‏ ‎Res coupling‏ ‎(X1)‏ ‎A A‏ ‎P oxidation‏ ‎S. 5‏ ‎z‏ با ‎[z=‏ ّ ‎D 0 D‏ ‎(VIII)‏
حيث م و0 و 2 كما سبق تعريفها في الصيغة )1( أو مشتقات محمية منهاء و .1 هي مجموعة تاركة مناسبة كما سبق تعريفها. ويتم عمل دايمر ‎dimerised‏ من ‎thiol‏ بتفاعله مع :
‎sulfuryl chloride‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ مناسب ‎dichloromethane Jw‏ عند درجات حرارة منخفضة ويفضل عند صفرام . وبديلاً لذلك + يتم عمل دايمر ‎dimerised‏ من ‎thiol‏
‏هه بتفاعله مع ‎hexamethyldisilazane‏ و ‎DMSO‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ مناسب ‎Jie‏ ‎acetonitrile‏ وعندئذ ‎(Say‏ عمل تفاعل لمنتج ‎disulfide‏ مع ‎aryl halides‏ « وخصوصاً مركبات ‎aryl iodides‏ من الصيغة ‎(XI)‏ باستخدام ظروف اقتران ‎Grignard‏ القياسية. ويمكن أكسدة الكبريتيد ‎sulfide oxidised‏ باستخدام إجراءات أكسدة قياسية معروفة لذوى الخبرة في هذا المجال؛ مثل التفاعل مع ‎mCPBA‏ في ‎dichloromethane‏ أو ما شابه ذلك.
‎aniline ‏بالتفاعل مع‎ disulfide ‏يمكن تكوينها أيضاً من‎ (VIII) ‏وبديلا لذلك؛ فإن مركبات الصيغة‎ ٠ ‏؛ ويفضل عمل ذلك‎ diazotisation ‏باستخدام ظروف إدخال مجموعة‎ (VIV) ‏الذي له الصيغة‎ ‏أو ما شابه ذلك عند درجات‎ acetonitrile Jie ‏في مذيب مناسب‎ isoamyl nitrite ‏باستخدام‎ ‏الناتج كما سبق توضيحه.‎ sulfide oxidised ‏أكسدة الكبريتيد‎ Clg ‏حرارة مرتفعة.‎
‏م م ‎S—, diazotisation oxidation 0‏ يد —— ‎z—$ EE s.‏ ‎A NH, | 1 z L J “z‏ ‎oe‏ ‏1 ‎Lp (VII)‏ ‎(VIV)‏
‏10 حيث 8 و0 و 7 كما سبق تعريفها في الصيغة ‎(I)‏ أو مشتقات محمية منها؛ و أ.1 هي مجموعة
‏تاركة مناسبة كما سبق توضيحه.
ومركبات الصيغة ‎(VIV)‏ متوفرة تجارياً أو يمكن تحضيرها بسهولة باستخدام إجراءات مذكورة في المراجع بواسطة ذوى الخبرة في هذا المجال. وفي سمة ‎os al‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة )1( ؛ أو عقار أولي أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منهاء في العلاج. 0 ولمركبات الصيغة )1( أو أملاحها المقبولة صيدلانياً نشاط كمواد صيدلانية؛ وخصوصاً كمعدلات لنشاط. مستقبل ‎«CRT?‏ ويمكن استخدام كدواء ‎Ladle)‏ أو وقائيا) لحالات / أمراض في كائنات بشرية أو غير بشرية والتي تتفاقم أو تنتج عن الإنتاج الزائد أو غير المنظم ل ‎POD,‏ ونواتج التمثيل الغذائي لها. ويمكن استخدام أحد مركبات الاختراع أو أحد أملاحها المقبولة صيدلانياًء وذلك في علاج \ الأمراض الأتية: ‎—y‏ القناة التنفسية: أمراض إنسداد الممرات الهوائية وتشمل: الربو ‎asthma‏ ويشمل الربو الشعبي ‎cbronchial‏ والتحساسي ‎«allergic‏ وداخلي المنشاً ‎intrinsic‏ « وخارجي ‎extrinsic Lie‏ والناشئ عن ممارسة التدريبات الرياضية؛ والناشئ عن تعاطي عقاقير (بما في ذلك ما ينشأ عن ‎aspirin‏ وعقاقير ‎(NSAID‏ المتقطع والدائم وبجميع درجات الشدة؛ والربو ‎asthma‏ الناشئ عن ‎١‏ الغبار والمسببات الأخرى لفرط ردود أفعال الممرات ‎(A sell‏ ومرض الإنسداد الرئوي المزمن ‎¢chronic obstructive pulmonary disease (COPD);‏ والتهاب الشعب ‎bronchitis‏ ويشمل التهاب الشعب المعدي ‎infectious‏ وبسبب الكرات البيضاء الآلفة لصبغ الإيوزين ‎eosinophilic‏ ‎bronchitis‏ ؛ وانتفاخ الرئة ‎emphysema‏ ؛ وتوسع القصبات ‎bronchiectasis‏ ¢ والتليف الكيسي ‎١ cystic fibrosis‏ واللحمانية ‎sarcoidosis‏ ¢ والتهاب الحويصلات الهوائية ‎farmer’s lung‏
‎yo -‏ - والأمراض ذات الصلة؛ والالتهاب الرثوي بسبب فرط الحساسية ‎hypersensitivity pneumonitis‏ وتليف الرئة ‎Lay lung fibrosis‏ فيها التهاب الحويصلات الهوائية المسبب للتليف مجهولة المنشاً ‎cryptogenic fibrosing alveolitis‏ والالتهاب الرثوي البيني غير معروف ‎idiopathic Lai)‏ ‎interstitial pneumonias‏ » والتليف الذي يعقد العلاج المضاد ‎sail‏ الأورام الحديثة؛ والإصابات © المزمنة وتشمل السل ‎lag ¢ tuberculosis‏ الرشاشيات ‎aspergillosis‏ والإصابات الفطرية ‎fungal infections‏ الأخرى؛ ومضاعفات زرع الرثة ‎complications of lung transplantation‏ « والاضطرابات الوعائية والناشئة عن الجلطات .في الجهاز الوعائي للرئة ‎vasculitic and‏ ‎thrombotic disorders of the lung vasculature‏ » وارتفاع الضغط الرئوي ‎pulmonary‏ ‎hypertension‏ « والفعالية المضادة للسعال ‎antitussive activity‏ وتشمل علاج السعال المزمن ‎٠‏ المصحوب بحالات التهابية ‎treatment of chronic cough associated with inflammatory‏ وإفرازية للممرات الهوائية ‎١ secretory conditions of the airways‏ والسعال دوائي المنشأ ‎iatrogenic cough‏ ؛ والتهاب الأنف الحاد والمزمن ‎chronic rhinitis‏ ب ‎acute‏ ويشمل التهاب الأنف دوائي المنشاً ‎rhinitis medicamentosa‏ » التهاب الأنف الحركي الوعائي ‎vasomotor‏ ‎rhinitis‏ ؛ والتهاب الأنف التحساسي ‎allergic‏ الدائم والموسمى بما ‎Led‏ التهاب الأنف العصبي ‎as) eo‏ القش ‎«(hay fever‏ وداء السليلات ‎nasal polyposis‏ ¢ والأصابات الفيروسية الحادة ‎acute‏ ‎viral infection‏ وتشمل البرد العادي ‎common cold‏ ء والعدوى بسبب فيروس المدمج الخلوي التنفسي ‎infection due to respiratory syncytial virus‏ « والأنفلونزا ‎influenza‏ ء والفيروسي التاجي ‎coronavirus‏ (ويشمل ‎(SARS‏ والفيروس الغدي ‎adenovirus‏ ؛ ‎Yvan‏
‎١1 -‏ - "- _ العظام والمفاصل ‎bone and joints‏ التهاب المفاصل المصحوب أو الذي ‎dads‏ على التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ /_الداء المفصلي العظمي ‎osteoarthrosis‏ بنوعيهما الابتدائي والثانوي؛ ‎Jie‏ عجز نمو الحرقفة الوراثي ‎congenital hip dysplasia‏ ¢ والتهاب الفقرات العنقية والقطنية ‎cervical and lumbar spondylitis‏ ؛ وألم ‎Jad‏ الظهر والرقبة © عنقم ‎low back and neck‏ ¢ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ « ومرض ستل ‎disease‏ 50119 ؛ وأمراض التهاب الفقرات التي لم يتم تمييزها ؛ والتهاب المفاصل الإنتاني ‎psoriatic arthritis‏ « والتهابات المفاصل والعظام الأخرى ذات الصلة بالعدوى مثل السل ‎tuberculosis‏ ؛ وتشمل مرض بوت ‎Potts’ disease‏ ومتلازمة بونسية ‎syndrome‏ 006618 والتهاب الغشاء الزلالي الحاد والمزمن بسبب بلورات الأملاح ‎acute and chronic crystal-‏ ‎induced synovitis ٠١‏ ويشمل نقرس اليورات ‎urate gout‏ ومرض ترسب بيروفوسفات الكالسيوم ‎calcium pyrophosphate deposition disease‏ والتهاب الوتر المتعلق بأباتيت الكالسيرم ‎calcium‏ ‎apatite related tendon‏ « والتهاب_ الغشاء الزلالي والكيس الزلالي ‎bursal and synovial‏ ‎inflammation‏ ¢ ومرض بهجت ‎Behcet's disease‏ « ومتلازمة سجوجرين الابتدائية والثانوية ‎primary and secondary Sjogren’s syndrome‏ ؛ والتصلب الجهازي وتصلب الجلد المحدود د ‎systemic sclerosis and limited scleroderma‏ ؛ والذئبة الحمراء الجهازية ‎systemic lupus‏ ‎erythematosus‏ ¢ ومرض الأنسجة الضامة المختلط ‎mixed connective tissue disease‏ « ومرض الأنسجة الضامة الذي لم يتم تمييزه ‎undifferentiated connective tissue disease‏ « واعتلالات العضلات الالتهابية ‎inflammatory myopathies‏ وتشمل_التهاب ‎(hae gala‏ والتهاب عضلات متعددة ‎dermatomyositits and polymyositis‏ « وألم عضلات متعددة ‎٠٠‏ روماتيزمي ‎polymalgia theumatica‏ ¢ والتهاب المفاصل في الصبيان ‎juvenile arthritis‏ ويشمل التهاب المفاصل مجهولة المنشأ لأي مفصل والمتلازمات المصاحبة لهاء والحمى الروماتزمية
‎١١ -‏ - ومضاعفاتها الجهازية؛ والتهابات الأوعية وتشمل التهاب شرايين الخلايا العملاقة ‎giant cell‏ ء والتهاب_ شرايين تاكاياسو ‎Takayasu's arteritis‏ ؛ ومتلازمة شرج - ستراوس ‎Churg-Strauss syndrome‏ ؛ وعقدة التهاب الشرايين المتعددة ‎polyarteritis nodosa‏ ؛ والتهاب الشرايين المجهرية ‎microscopic polyarteritis‏ والتهاب الأوعية المصحوبة بإصابة فيروسية ‎vasculitides associated with viral infection ٠‏ » وتفاعلات فرط الحساسية ‎hypersensitivity‏ ‎reactions‏ « وأنواع الجلوبيولين الناشئة عن البرد ‎cryoglobulins‏ + وأشباه البروتينات ‎paraproteins‏ + وألم أسفل الظهر ‎low back pain‏ ¢ وحمى البحر الأبيض الوراثية ‎Familial‏ ‎Mediterranean fever‏ »+ ومتلازمة ماكل — ‎Muckle-Wells syndrome ls‏ « والحمى الأيرلندية الوراثية ‎(ya yy «Familial Hibernian Fever‏ كيكوشي ‎Kikuchi disease‏ وآلام ‎٠‏ المفاصل بسبب العقاقير ‎drug-induced arthalgias‏ ؛ واعتلالات العضلات ‎.tendonititides‏ ‏#»- . الألم أو النسيج الضام الذي يعيد بناء الاضطرابات العضلية العظمية بسبب الإصابة أو المرض (مثل الإصابات الرياضية)؛ والتهابات المفاصل (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ + أو التهاب المفاصل العظمى ‎osteoarthritis‏ ؛ أو النقرس 006ع؛ أو اعتلال المفاصل بسبب الأملاح ‎٠ (crystal arthropathy‏ وأمراض المفاصل الأخرى ‎Jia)‏ ضمور ‎vo‏ الغضروف بين الفقرات ‎intervertebral disc degeneration‏ أو ضمور المفصل الصدغي الفكي ‎¢(temporomandibular joint degeneration‏ ومرض إعادة بناء العظام ‎bone remodelling‏ ‎disease‏ (مثل هشاشة العظام ‎١ osteoporosis‏ أو مرض باجيت ‎Paget's disease‏ أو تسوس ‎(osteonecrosis alas‏ والالتهاب الغضروفي المتعدد ‎polychondritits‏ ¢ وتصلب_الجلد ‎«scleroderma‏ والاضطراب المختلط الذي يصيب الأنسجة الضامة ‎mixed connective tissue‏ ‎disorder Y.‏ « واعتلالات المفاصل والفقرات ‎spondyloarthropathies‏ والمرض حول السني ‎periodontal disease‏ (مثل التهاب ما حول السن ‎¢(periodontitis‏
- ١ ‏والتهاب‎ ¢ atopic dermatitis ‏؛ والتهاب الجلد التحساسي‎ psoriasis ‏الصدفية‎ iskin ‏الجلد‎ —£ eczematous ‏والتهابات الجلد الإكزيمية‎ «contact dermatitis ‏الجلد الناتج عن الملامسة‎ delayed-type ‏وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر‎ «5 AY! dermatoses phyto- and photodermatitis ‏والتهاب الجلد بسبب بنائي أو ضوئي‎ hypersensitivity reactions ‏حلائي‎ aud ‏؛ والتهاب جلدي‎ seborrhoeic dermatitis ‏والتهاب الجلد بسبب السيلان الدهني‎ lichen ‏؛ ومرض الحزاز من نوع‎ lichen planus ‏والحزاز المسطح‎ ¢ dermatitis herpetiformis pyoderma gangrenosum ‏والاعتلال الجلدي الصديدي بسبب الغرغرينا‎ csclerosus etatrophica ¢ discoid lupus erythematosus ‏حمراء شبه قرصية‎ 4835 ¢ skin sarcoid ‏ولحمانية الجلد‎ « epidermolysis ‏البشرة الفقاعي‎ Plaidy « pemphigoid ‏والفقعاني‎ ¢ pemphigus ‏والفقاعي‎ ‏والتهاب الأوعية‎ «angioedema ‏والاستقاء الوعاني‎ «urticaria ‏والأرتكاريا‎ + bullosa ٠ ‏؛ وفرط الخلايا الأيوزينوفيلية في الجلد‎ toxic erythemas ‏والطفح الوردي السام‎ ¢ vasculitides male-pattern ‏وصلع الذكور‎ « alopecia areata ‏والقراع الجزئي‎ ¢ cutaneous eosinophilias
Weber- ‏كريستيان‎ - uy ‏ومتلازمة‎ ¢ Sweet’s syndrome ‏ومثلازمة سويت‎ « baldness ‏والتهاب النسيج‎ «erythema multiforme ‏والطفح الوردي متعدد الصور‎ Christian syndrome panniculitis ‏والتهاب اللحمية‎ ¢ both infective and non-infective ‏الخلالي المؤثر وغير المؤثر‎ vo ‏وسرطان الجلد بخلاف الورم الأسود‎ ¢ cutaneous lymphomas ‏والأورام الليمفاوية الجلدية‎ ‏والإصابات الأخرى المسببة لسوء النموء والاضطرابات الناشئة‎ cnon-melanoma skin cancer عن العقاقير وتشمل الطفح نتيجة تعاطي عقار بعينه. 5- . العيون ‎eyes‏ : التهاب الجفن ‎blepharitis‏ ¢ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ¢ وتشمل ‎٠‏ التهاب الملتحمة التحساسي الدائم والربيعي ‎perennial and vernal allergic conjunctivitis‏ « والتهاب القزحية و05 ؛ والتهاب عنبة العين الأمامية والخلفية ‎anterior and posterior uveitis‏ «
‎a -‏ - والتهاب طبقة العين الوعائية ‎choroiditis‏ ¢ وأمراض ‎dc lia‏ ذاتية ‎autoimmune‏ ¢ واضطرابات التهابية أو ضمورية ‎degenerative or inflammatory disorders‏ تؤثر على الشبكية ‎retina‏ ¢ والرمد ‎ophthalmitis‏ ويشمل الرمد السمبثاوي ‎sympathetic ophthalmitis‏ « واللحمانية ‎sarcoidosis‏ ¢ والإصابات وتشمل الفيروسية ‎viral‏ ؛ والفطرية ‎fungal‏ ؛ والبكتيرية ‎bacterial‏ ¢ ‎oo‏ 0 +- _ القناة الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ : _التهاب اللسان ‎glossitis‏ ؛ والتهاب ‎aly‏ ‎gingivitis‏ ¢ والتهاب ما حول السن ‎periodontitis‏ ؛ والتهاب المرئ ‎oesophagitis‏ ¢ ويشمل الارتجاع ‎«reflux‏ والتهاب الأمعاء والمعدة الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية ‎eosinophilic‏ ‎gastro-enteritis‏ ¢ والأرتيكاريا الملونة ‎١ mastocytosis‏ ومرض كرون ‎Crohn’s disease‏ « والتهاب القولون ‎colitis‏ ويشمل التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ؛ والتهاب الشرج ‎٠‏ أو ‎(ail‏ والحكة الشرجية؛ ومرض ‏ جوفي ‎coeliac disease‏ + ومتلازمة تهيج الأمعاء ‎irritable bowel syndrome‏ ¢ والحساسية المتعلقة بالطعام التي قد تؤثر على ‎SW‏ بعيدة عن الأمعاء (مثل الصداع النصفي ‎migraine‏ ¢ أو التهاب ‎«rhinitis «a‏ أو الإكزيما ‎‘(eczema‏ ‎ -V‏ باطنية ‎abdominal‏ : التهاب الكبد ‎hepatitis‏ ويشمل تليف الكبد وتشمع الكبد ‎fibrosis‏ ‎and cirrhosis of the liver‏ بسبب المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ ¢ أو بسبب الكحول ‎«alcoholic‏ ‎٠‏ أو بسبب فيروسي ‎viral‏ ؛ والتهاب المرارة ‎«cholecystitis‏ والتهاب البنكرياس الحاد والمزمن ‎pancreatitis, both acute and chronic‏ ¢ ‎dds —A‏ تناسلية ‎genitourinary‏ : التهاب الكلية ‎lal Jie nephritis‏ الكلى الخلالي والتهاب كبيبات الكلى ‎interstitial and glomerulonephritis‏ ¢ ومتلازمة الكلى ‎nephrotic‏ ‎syndrome‏ ¢ والتهاب المثانة | ‎cystitis‏ ويشمل التهاب المثانة الحاد والمزمن (الخلالي) ‘ ‎acute and chronic (interstitial) cystitis ٠٠‏ وقرحة هنر ‎Hunner’s ulcer‏ « والتهاب الحالب الحاد
- ٠.
والمزمن ‎«acute and chronic urethritis‏ والتهاب البروستاتا ‎«prostatitis‏ والتهاب البربخ ‎epididymitis‏ ل والتهاب المبيض 00010:09؛ والتهاب عنق الرحم ‎salpingitis‏ ؛ والتهاب الفرج والمهبل ‎vulvo-vaginitis‏ ¢ ومرض بيروني ‎Peyronie’s disease‏ « وخلل وظيفة الانتصاب ‎erectile dysfunction‏ (في كل من الذكور والإناث)؛
‎٠‏ 4- رفض الأعضاء المزروعة ‎allograft rejection‏ : وذلك في الحالات الحادة والمزمنة التي تعقب على سبيل المثال زراعة الكلى ‎kidney‏ ¢ أو القلب ‎heart‏ ¢ أو الكبد ‎liver‏ » أو الرئة ‎lung‏ ‏+ أو نخاع العظم ‎bone marrow‏ + أو الجلد ‎«skin‏ أو القرنية ‎cornea‏ أو تعقب نقل الدم ‎following blood transfusion‏ أو مرض رفض العائل للعضو المزروع ‎chronic graft versus‏ ‎-host disease‏
‎vy,‏ ١٠-_الجهاز‏ العصبي المركزي ‎CNS‏ : مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ واضطرابات العتة ‎dementing disorders‏ الأخرى وتشمل ‎«CID‏ و(0[©»؛ والنشوانية ‎amyloidosis‏ « والتصلب المتعدد ‎emultiple sclerosis‏ ومتلازمات نزع النخاعين ‎demyelinating syndromes‏ ‎AY!‏ 5« والتصلب العصيدي المخي ‎cerebral atherosclerosis‏ ء والتهاب الأوعية ‎vasculitis‏ ¢ والتهاب الشريان الصدغي ‎temporal arteritis‏ ء ووهن عضلي خطير ‎myasthenia gravis‏ « وألم
‎\o‏ حاد ومزمن ‎acute and chronic pain‏ (حاد متقطع أو مستمر ذو ‎Lite‏ مركزي أو طرفي) يشمل ألم الأحشاء ‎visceral pain‏ ¢ والصداع ‎headache‏ ؛ والصداع النصفي ‎«migraine‏ وألم العصب الجمجمي الخامس ‎trigeminal neuralgia‏ « وألم الوجه غير النمطي ‎atypical facial pain‏ « وألم العظام والمفاصل ‎joint and bone pain‏ « والألم الناتج عن السرطان وتفشي الأورام ‎pain‏ ‎Cle aay + arising from cancer and tumor invasion‏ الألم بسبب مرض الأعصاب
‎«diabetic ‏أمراض الأعصاب المصاحبة لمرض السكر‎ Jedi neuropathic pain syndromes | 3
‎17 |ّ
‎7١ - |‏ - وبعد الإصابة ‎«Sadly‏ ع0050660» والمصاحبة لفيروس ‎HIV‏ واللحمانية العصبية » ومضاعفات الجهاز العصبي المركزي والطرفي ‎central and peripheral‏ ‎nervous system‏ المصاحبة للشاخصة الخبيثة ‎malignant‏ ؛ أو المعدية ‎cinfectious‏ أو المتعلقة بالمناعة الذاتية ‎autoimmune processes‏ ¢ ‎-١ °‏ اضطرايات مناعة ذاتية وحساسية ‎auto-immune and allergic disorders‏ أخرى تشمل التهاب هاشيموتو للغدة الدرقية ‎yay « Hashimoto's thyroiditis‏ جرافيس ‎Graves’ disease‏ ومرض أديسون ‎Addison’s disease‏ + ومرض السكر ‎diabetes mellitus‏ » وفرفرية ذاتية ‎Cu Las‏ نقص الصفائح الدموية ‎idiopathic thrombocytopaenic purpura‏ + والتهاب الصفاق الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية ‎eosinophilic fasciitis‏ ¢ ومتلازمة فرط ‎hyper-IgE‏ ‎syndrome ٠‏ ؛ ‎da Ploeg‏ مضادة للدهون المفسفرة ‎antiphospholipid syndrome‏ ¢ ‎-١‏ اضطرابات ‎disorders‏ أخرى مع مكون التهاب ‎inflammatory‏ أو مناعي ذاتي ‎(immunological‏ تشمل متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎acquired immune deficiency‏ ‎¢syndrome (AIDS)‏ والجذام ‎leprosy‏ ؛ ومتلازمة سيزاري ‎Sezary syndrome‏ ¢ ومتلازمات صواحب ‎paraneoplastic syndromes a sll‏ ¢ ‎—VY ١‏ _قلب وعائية ‎rcardiovascular‏ تصلب عصيدي ‎atherosclerosis‏ يؤثر على الدورة التاجية والطرفية ‎coronary and peripheral circulation‏ + والتهاب التأمور ‎pericarditis‏ ؛ والتهاب عضلة ‎myocarditis ill‏ وداء عضلة القلب بسبب الالتهاب أو المناعة الذاتية ‎inflammatory‏ ‎and auto-immune cardiomyopathies‏ ويشمل لحمانية عضلة القلب ‎myocardial sarcoid‏ « وإصابات ‎Bale)‏ الإرواء بسبب ‎AB‏ الدم الموضعية ‎ischaemic reperfusion injuries‏ « والتهاب ‎Alay vy.‏ القلب ‎endocarditis‏ ء والتهاب الصمام ‎valvulitis‏ ء والتهاب الأورطي ‎aortitis‏ ويشمل ‎Yvan |‏
‎yy -‏ - المعدي ‎infective‏ (مثل بسبب الإصابة بالزهري ‎«(syphilitic‏ والتهابات الأوعبة ‎vasculitides‏ « واضطرابات الأوردة القريبة والطرفية ‎of the proximal and peripheral veins‏ 015070615 وتشمل التهاب الوريد والجلطة ‎phlebitis and thrombosis‏ ¢ وتشمل جلطة الأوردة العميقة ‎deep vein‏ ومضاعفات دوالي الأوردة ‎complications of varicose veins‏ ¢ م 4؛١-_الأورام ‎oncology‏ علاج السرطانات الشائعة وتشمل أورام البروستاتا ‎prostate‏ ؛ والثدي ‎breast‏ ؛ والزئة ‎lung‏ والمبيض ‎ovarian‏ ؛ والبنكرياس ‎pancreatic‏ ؛ والأمعاء والقولون ‎bowel and colon‏ والمعدة ‎stomach‏ ¢ والجلد صتعلى والمخ متورطء وأنواع الأمراض الخبيثة ‎Al‏ تؤثر على ‎plas‏ العظام ‎bone marrow‏ (وتشمل ‎lila yu‏ الدم ‎((leukaemias‏ وأنظمة ‎lay‏ اللمفية ‎Bu lymphoproliferative systems‏ الأورام_الليمفاوية من نوع هودجكين ‎Hodgkin’s ٠‏ أو من غير نوع هودجكين ‎٠ non-Hodgkin’s lymphoma‏ وتشمل الوقاية من أو علاج مرض متفشي وانتكاسات الأورام؛ ومتلازمة صواحب الأورام الناشئة؛ ١-_القناة‏ الهضمية ‎Coeliac disease Ass (aye : gastrointestinal tract‏ » البروستاتا 5م + والتهاب المعدة والأمعاء الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية ‎eosinopilic gastro-‏ ‎enteritis‏ »+ والأرتيكاريا الملونة ‎mastocytosis‏ ¢ ومرض كرون ‎Crohn’s disease‏ ؛ والتهاب ‎١‏ القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب القولون غير المحدد ‎microscopic colitis‏ واضطراب تهيج الأمعاء ‎bowel disorder‏ « ومتلازمة تهيج الأمعاء ‎irritable bowel syndrome‏ والإسهال غير الالتهابي ‎non-inflammatory diarrhea‏ « وأنواع الحساسية المتعلقة بالطعام التي تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعاء مثل الصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ والتهاب الأتف ‎rhinitis‏ ‏والإكزيما ‎.eczema‏ ‎AR‏
_ Y y —_
‎AT‏ الأمراض المصحوبة بمستويات مرتفعة من 20107 أو نواتج التمثيل الغذائي له.
‏لذلك؛ يوفر الاختراع الحالى مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه كما تم تعريفه من قبل لاستخدامه في العلاج.
‏ويفضل استخدام مركبات الاختراع في علاج الأمراض التي ينتمي فيها مستقبل ‎chemokine‏ إلى
‏© العائلة الفرعية لمستقبل ‎.CRTh2‏
‏والحالات الخاصة التي ‎(Sa‏ علاجها بمركبات الاختراع هي الربو ‎asthma‏ و إلتهاب الأنف
‎rhinitis‏ والأمراض الأخرى التي تحدث فيها مستويات مرتفعة من 70172 أو نواتج التمثيل الغذائي ‎cal‏ ويفضل استخدام مركبات الاختراع في علاج الربى ‎asthma‏ . في جانب آخر ‎٠‏ يوفر الاختراع الحالى إمكانية استخدام مركب من الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول
‎٠‏ صيدلانيا منها كما ثم تعريفه من قبل في تصنيع دواء لاستخدامه في العلاج. في جانب آخر ؛ يوفر الاختراع إمكانية استخدام مركب من الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منها كما ثم تعريفه من قبل في تصنيع يستخدم في العلاج بالاشتراك مع عقارات مستخدمة لعلاج الربو ‎asthma‏ وإلتهاب الأنف ‎rhinitis‏ (مثل ‎steroids‏ التي تؤخذ عن طريق الاستنشاق أو الفم؛ ومساعدات مستقبل 2م التي يتم استنشاقها ومضادات مستقبل ‎(leukotriene‏ ‎ve‏ يتعلق أيضاً الاختراع بعلاجات مشتركة؛ حيث يتم إعطاء مركب الاختراع؛ أو ملح منه مقبولة ‎dana‏ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع في نفس الوقت أو على التوالي أو كمستحضر مشترك مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى لعلاج حالة أو أكثر من الحالات المذكورة. ‎YY‏
كل
يمكن بالتحديد علاج الأمراض الالتهابية على سبيل المثال لا الحصر التهاب المفاصل شبه
الروماتزمي؛ والتهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ ؛ والتهاب الأنف التحساسي ‎allergic‏ ؛
« chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ‏ومرض الإتسداد الرئوي المزمن‎
والصدفية ‎psoriasis‏ ¢ ومرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ « مزج مركبات 0 الاختراع مع العوامل التالية:
تشمل العوامل غير الستيرويدية المضادة للالتهاب ‎Non-steroidal anti-inflammatory agents‏
(تسمى ‎Lod‏ بعد ‎(NSAIDs‏ مثبطات غير انتقائية لإنزيم 60762 ‎cyclo-oxygenase COX-1/‏
سواء تم استعمالها موضعياً أو جهازيا مثل :
piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen ~~ ٠
أو مركبات ‎mefenamic acid, indomethacin, sulindac, azapropazone Jie fenamates‏ و
‎pyrazolones‏ مثل ‎aspirin Jie phenylbutazone, salicylates‏ ( + أو مشبطات إنتقائية لإنزيم
‎meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib and Jia) Cox-2
‎«nitric oxide donors (CINODs) ‏لمائحات‎ lafidl cyclo-oxygenase ‏وإنزيم‎ ¢(etoricoxib ‏(سواء_تم إعطاؤها موضعياًء أو عن طريق الفم؛ أو في‎ glucocorticosteroids ‏ومركبات‎ ١
‏العضل؛ أو في الوريدء أو في المفصل)؛ أو
‎methotrexate; leflunomide; hydroxychloroquine; d-penicillamine; auranofin‏ أو
‏مستحضرات الذهب الأخرى التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الفم؛ أو
‏المسكنات؛ أو ‎diacerein‏ ؛ أو العلاجات التي ‎aad‏ في المفصل ‎Jie‏ مشتقات ‎¢hyaluronic acid‏ ‎٠‏ ومكملات غذائية ‎.glucosamine Jie‏
‎Yo -‏ - كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع مساعد أو مضاد لوظيفة ‎cytokine‏ (تشمل عوامل تعمل على مسارات توليد إشارات ‎cytokine‏ ‎(Jia‏ منظمات لنظام 5005 ( ‎٠ alpha-, beta-, and gamma-interferons Jedi‏ وعامل نمو شبيه بالإنسولين من النوع الأول 17 - 11,1 ‎(IGF-1); interleukins (IL) including‏ ومضادات أو 0 مثبطات إنترليوكينات ‎Jie interleukin antagonists‏ 8 »؛ ومثبطات عامل تنكرز الورم ألفا ‎tumour necrosis factor alpha (TNF-a) inhibitors (TNF-a)‏ مثل أجسام مضادة وحيدة التسيلة مضاد ‎«infliximab; adalimumab, and CDP-870 Jie) TNF Jalal‏ وتشمل مضادات مستقبل ‎TNF‏ جزيئات جلوبيولين مناعي ‎(etanercept Ji) immunoglobulin molecules‏ وعوامل ذات وزن جزيئي منخفض ‎.pentoxyfylline Jie‏ ‎٠‏ يتعلق الاختراع بالإضافة إلى ذلك بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلائياً منه مع جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الخلايا اللمفاوية ‎B‏ (مثل : ‎(CD20 (rituximab), MRA-aILI6R and T-Lymphocytes, CTLA4-Ig, HuMax 11-5‏ . كذلك يتعلق الاختراع الحالي ‎Lind‏ بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع منظم لوظيفة مستقبل ‎chemokine‏ مثل مضاد ل ‎CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3,‏ .01 ‎CCR6, CCR7, CCR8, CCRY, CCR10 Vo‏ ,كت ‎CCR4,‏ و 1 0081 (بالنسبة لعائلة 0-)؛ مول ‎CXCR2, CXCR3, CXCR4‏ قا و ‎CXCR5‏ (بالنسبة لعائلة ‎(C-X-C‏ ول ‎CX3CR1‏ وبالنسبة لعائلة ‎C-X3-C‏ . يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع مثبط لمجموعة إنزيمات ‎metalloprotease (MMPs)‏ « أي إنزيمات ‎stromelysins‏ و ‎collagenases‏ « ‎Y.‏ و ‎gelatinases‏ بالإضافة إلى ‎aggrecanase‏ ¢ مثل : ‎AR‏
‎Y 1 —‏ م ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13),‏ ‎stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and‏ ‎MMP-9 and MMP-12‏ وتشمل ‎Jal se‏ مثل ‎.doxycycline‏ ‎٠‏ كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط تخليق حيوي ‎leukotriene‏ « أو مثبط ‎5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor ay‏ + أو ‎zileuton «fie S-lipoxygenase activating protein (FLAP)‏ ¢ أو ‎«ABT-761‏ أو ‎fenleuton‏ « أى ‎tepoxalin‏ « أو ‎«Abbott-85761 sf «Abbott-79175‏ أو ‎N-(5-substituted)-thiophene-2-‏ ‎alkylsulfonamide‏ ؛ أو مركبات ‎2,6-di-tert-butylphenolhydrazones‏ ¢ أو ‎٠‏ مركبات ‎methoxytetrahydropyrans‏ مثل ‎Zeneca 70-2138: the compound SB-210661‏ به استبدال في الموضع 7 مثل 1-739010؛ أو مركب ‎2-cyanonaphthalene‏ مثل ‎(L-746530‏ أو مركب ‎indole‏ أو ‎<MK-886 9 <MK-591 Ji quinoline‏ و1005 ‎.BAYX‏ ‏يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلائياً منه ومضاد مستقبل ‎«B4 Jia leukotrienes (LT)‏ و1104 ‎Jn «(LTE4 5 <LTD4‏ اختيارها من مجموعة ‎Ve‏ تتكون من ‎phenothiazin-3-1s‏ مثل ¢1-561392 ومركبات ‎amidino‏ مثل ‎¢CGS-25019C‏ ‏ومركبات ‎ ontazolast Jie benzoxalamines‏ ¢ ومركبات ‎Jie benzenecarboximidamides‏ ‎BIL 284/260‏ ¢ ومركبات مثل : ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-‏ ‎iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195.‏ ,245913
‎Y 7 —‏ — كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لإنزيم ‎methylxanthanine Ji phosphodiesterase (PDE)‏ يشتمل على ‎theophylline‏ « و ‎aminophylline‏ ¢ ومثبط انتقائي لإنزيم ‎PDE‏ يشتمل ‎Je‏ مثبط ‎Li PDE4‏ له الصورة المتماثلة ‎PDEAD‏ أو مثبط لإنزيم ‎.PDE5‏ ‎٠‏ يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع الأول ‎Jie‏ : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole,‏ ‎azelastine, levocabastine, chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, or mizolastine‏ ويتم استخدامها عن طريق الفم؛ أو موضعياء أو عن غير طريق القناة الهضمية. كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لضخ البروتونات ‎(omeprazole Ji)‏ أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ الواقي للمعدة من النوع الثاني. يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع الرابع. ‎vo‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه وعامل محاكي للأثر السمبتاوي قابض ‎de SU‏ مساعد لمستقبل أدرينالين ‎Jie alpha-1/alpha-2‏ : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine,‏ ‎naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline‏
‎Y A —_‏ _— ‎hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline hydrochloride or‏ ‎ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه وعوامل مضادة لافراز الكولين ‎Ley anticholinergic‏ في ذلك ‎muscarinic Jie‏ للعوامل المضادة ‎M1)‏ ‎(M35M25 ©‏ مثل : ‎atropine, hyoscine, glycopyrrrolate, ipratropium bromide, tiotropium bromide,‏ ‎oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine.‏ ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من أحد مركبات الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع مساعد مستقبل أدرينالين ‎La) beta-adrenoceptor Li‏ في ذلك مستقبل بيتا من الأنواع الفرعية ‎٠‏ من ‎١‏ إلى 4) مثل : ‎isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol‏ ‎mesylate, or pirbuterol‏ أو متشاكل كير الي ‎chiral enantiomer‏ 4%. يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلائياً منه و ‎sodium cromoglycate Jw chromone eo‏ « أو ‎.nedocromil sodium‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛» أو ملح مقبول صيدلانيا منه مع ‎Jw glucocorticoid‏ :
‎Y 9 —‏ _ ‎flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide,‏ ‎fluticasone propionate, ciclesonide or mometasone furoate.‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل يعدل مستقبل هرمون نووي مثل ‎PPARs‏ ‎٠‏ كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع جلوبيولين مناعي ‎(Ig)‏ أو مستحضر ع1 أو مضاد أو جسم مضاد يعدل وظيفة ‎Jie Ig‏ مضاد ‎IgE‏ (مثل ‎.(omalizumab‏ ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل آخر مضاد للالتهاب يستخدم موضعياً أو جهازياً مثل ‎thalidomide‏ أو مشتق من أى ‎retinoid‏ ‏6 أو ‎dithranol‏ « أو ‎.calcipotriol‏ ‏كذلك يتعلق الاختراع ‎Jad‏ بتوليفة من مركب الاختراع» أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وبتوليفات من مركب : ‎«sulfasalazine, mesalazine, balsalazide, and olsalazine; and immunomodulatory‏ وعوامل معدلة للمناعة مثل مركبات ‎ thiopurines‏ ¢ ومركبات ‎Jw corticosteroids‏ ‎.budesonide ٠‏ يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل مضاد للبكتيريا مثل :
©. penicillin derivative, a tetracycline, a macrolide, a beta-lactam, a fluoroquinolone, metronidazole, an inhaled aminoglycoside : ‏أو عامل مضاد للفيروسات يشتمل على‎ acyclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadine, rimantadine, ribavirin, zanamavir and oseltamavir; ° indinavir, nelfinavir, ritonavir, and Jw protease inhibitor ‏أو مثبط إنزيم بروتياز‎
Jie nucleoside reverse transcriptase ‏ومثبط إنزيم ترانسكريبتاز عكسي للنكليوسيد‎ 07 ‏أو مط إنزيم ترانسكريبتاز‎ didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine or zidovudine ‏أو‎ nevirapine Ji non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor ‏عكسي لغير النكليوسيدات‎ . efavirenz ٠ ‏منه؛‎ Waa ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول‎ ‏أو حاجز لمستقبل‎ ¢ calcium channel blocker ‏لقناة البوتاسيوم‎ Sala ‏وعامل قلب وعائي مثل‎ angiotensin- ‏أو مط لإنزيم محول لموتر وعائي‎ « beta-adrenoceptor blocker Gy ‏أدريناليني‎ ‏أو مضاد لمستقبل موتر وعائي -7 ؛ أو عامل مخفض‎ » converting enzyme (ACE) inhibitor ‏؛ أو محلل‎ pentoxyfylline ‏؛ أو منظم لشكل خلية الدم مثل‎ fibrate statin ‏للدهون مثل‎ ١٠ ‏مثبط تجمع الصفائح الدموية‎ Jie anticoagulant ‏أو مضاد للتجلط‎ thrombolytic ‏للجلطة‎ ‎.platelet aggregation inhibitor ‏وعامل‎ cde ‏يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏أو عقار مضاد للشلل‎ «(sertraline fis) antidepressant ‏مثل مضاد للاكتئاب‎ ONS ‏يؤثر على‎
— Y \ —
الرعاش ‎deprenyl, L-dopa, ropinirole) Ji anti-Parkinsonian drug‏ « ومثبط ‎MAOB‏ مثل
عصتوعاء: و ‎Jie comP inhibitor Jaf + rasagiline‏ 87 « ومثبط 2-ه؛ ومثبط ‎sale)‏ ‏امتصاص الدوبامين ‎dopamine reuptake inhibitor‏ » ومضاد ‎NMDA antagonist‏ « ومساعد نيكوتين ‎nicotine agonist‏ ¢ ومساعد دوبامين ‎dopamine agonist‏ أو مط لإنزيم سينثاز أكسيد
ه تتريك عصبي ‎(neuronal nitric oxide synthase‏ أو عقار مضاد لمرض الزهايمر
«COX-2 ‏أو مقط‎ « tacrine ‏أو‎ » rivastigmine ‏أو‎ « donepezil J anti-Alzheimer's drug .metrifonate of ٠ propentofylline
كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً مته مع عامل لعلاج الألم الحاد أو المزمن مثل المسكنات التي تؤثر مركزيا أو طرفيا ‎Jie)‏ شبيه أفيون ‎opioid‏
‎٠١‏ أو مشتق منه) ‘ أو ‎carbamazepine‏ ¢ أو ‎phenytoin‏ ء أو ‎sodium valproate‏ ؛ أو ‎amitryptiline‏ ¢ أو عوامل أخرى مضادة للاكتئاب ‎anti-depressant agent-s‏ « أو عامل غير ستيرويدى مضاد للالتهاب ‎.non-steroidal anti-inflammatory agent‏ يتعلق أيضا الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل مخدر موضعي يستخدم موضعيا أو عن غير طريق الجهاز الهضمي (يشمل الاستنشاق) ‎Jie‏ ‎lignocaine ‘eo‏ أو مشتق منه. يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع الحالي أو ملح أو ذوابة مقبولة ‎aa‏ منه بالاشتراك مع عامل مضاد لهشاشة العظام يشتمل على عامل هرموني ‎biphosphonate sl « raloxifene Jie‏ ‎alendronate Jie‏ .
اوس
كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه
مع : ‎(i)‏ مثبط إنزيم ‎tryptase‏ ؛ (7) مضاد لعامل مُنشط للصفائح الدموية ‎(PAF)‏ )¥( مثبط لإنزيم محول ‎¢interleukin converting enzyme (ICE)‏ )£( مثبط ‎AMPDH‏ )©( مثبطات التصاق الجزئ وتشمل مضاد هآلا )1( ‎cathepsin‏ ؛ ‎(V)‏ مثبط لإنزيم ‎kinase‏ مثل مثبط
‎BtK Ji) tyrosine kinase a3) oo‏ أو ‎JtK‏ أو ‎«Jak3‏ أو ‎“MAP‏ مثل ‎Gefitinib‏ ¢ أو ‎Imatinib mesylate‏ (¢ أو ‎serine / threonine kinase‏ (مثل مشبط ‎«p38 Jie MAP kinase‏ أو ‎INK‏ أو بروتين كيناز ‎BJA‏ أو ©؛ أو ‎(IKK‏ أو ‎JUS‏ متضمن في تنظيم دورة الخلية
‎¢ glucose-6 phosphate dehydrogenase ‏إنزيم‎ Jails (A) ¢( cylin ‏يعتمد على‎ kinase ‏(مثل‎ ‎colchicine Jie anti-gout agent ‏عامل مضاد للنقرس‎ (V+) «B25 kinin Bl ‏مضاد مستقبل‎ (4) ‏عامل مدر لحمض البوليك‎ (VY) ¢ allopurinol Ji xanthine oxidase ‏مثبط إنزيم‎ (VV) + ٠ (YY) « benzbromarone ‏أو‎ « sulfinpyrazone ‏أى‎ ¢ probenecid Jie » uricosuric agent ‏عامل محول للنمو‎ (V €) ¢ growth hormone secretagogue ‏عامل محفز لافراز هرمونات النمو‎ platelet- ‏عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية‎ (V0) transforming growth factor ‏(م107)‎ ‎fibroblast growth factor ‏عامل نمو الخلايا الليفية‎ (V1) » derived growth factor (PDGF) ‏عامل‎ (VV) «basic fibroblast growth factor (bFGF) ‏مثل عامل نمو الخلايا الليفية الأساسية‎ ve granulocyte macrophage ‏الحبيبية‎ LOAN ‏الملتهمة الكبيرة‎ WAY ‏محفز لتكون مستعمرات‎ ‏مستقبل‎ alae (V4) ١ capsaicin cream (YA) ‏ترصمام؛‎ stimulating factor (GM-CSF) (D-4418 ‏أو‎ «(talnetant) SB-233412 ‏أو‎ (NKP-608C ‏مثل‎ NK3 ‏أو‎ tachykinin 111 ‏مثبط إنزيم محول للعامل‎ (YV) ZD-0892 ‏أو‎ UT-77 ‏مثل‎ elastase pol ‏مثبطات‎ )٠١( induced nitric oxide synthase ‏مثبط إنزيم سينثار الحثي لأكسيد النتريك‎ (YY) ¢TNF-alpha | © ‏جزئ شبيه بالمستقبل الجاذب للعوامل الكيميائية والذي يتم التعبير عنه وراثياً‎ (YT) «(iNOS)
‎ry -‏ - على خلايا 1112 ‎(Y€) ¢(CRTH2 alias Ji)‏ مثبط ‎P38‏ ؛ ‎(YO)‏ عامل يعدل وظيفة مستقبل شبيه ‎(Y1) ¢(TLR) Toll‏ عامل يعدل فعالية مستقبلات ذات أثر بيوريني مثل ‎P2XT‏ أو ‎(YY)‏ ‏مثبط لتنشيط عامل النسخ ‎(NFKB (Jie‏ أو ‎(API‏ أو ‎STATS‏ ‏يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه بالاشتراك مع عامل م علاجي حالي لعلاج السرطان؛ وتشمل العوامل المناسبة: ‎)١(‏ عقار مضاد لتكاثر الخلايا / مضاد للأورام الحديثة أو توليفة منه كما يستخدم في العلاج الطبي للأور ام ‎Jie‏ عامل أالكلة ‎alkylating‏ - مثل : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil,‏ ‎busulphan or a nitrosourea‏ ‎٠‏ أو مضاد لناتج الأيض ‎antimetabolite‏ مثل ‎fluoropyrimidine Jie antifolate‏ مثل : ‎5-fluorouracil or tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea,‏ ‎gemcitabine or paclitaxel‏ أو مضاد حيوي مضاد للأورام ‎antitumour antibiotic‏ مثل : ‎anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin,‏ ‎idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin or mithramycin Vo‏ أو عامل مضاد لإنقسام الفتيلي ‎antimitotic agent‏ مثل شبيه أقلاء فنيكا ‎Jie vinca alkaloid‏ : ‎ran‏
— Y $ — ‏أو‎ vincristine, vinblastine, vindesine or vinorelbine, or a taxoid such as taxol or taxotere ‏أو‎ + teniposide ‏أو‎ ¢ etoposide Jie epipodophyllotoxin Jie) topoisomerase ‏مثبط لإتزيم‎ «(camptothecin ‏أو‎ « topotecan ‏أو‎ ¢« amsacrine
Ju) antioestrogen (sal Sas Jie cytostatic agent ‏عامل ركود خلوي‎ (Y) ‏خافض لمستقبل‎ oo ( tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene or iodoxyfene ° bicalutamide, ‏(مثل‎ antiandrogen ‏؛ أو مضاد لهرمون‎ ) fulvestrant Ji) oestrogen
LHRH ‏أو مساعد‎ «LHRH ‏أو مضاد‎ «(flutamide, nilutamide or cyproterone acetate megestrol ‏(مثل‎ progestogen ‏أو هرمون‎ «(goserelin, leuprorelin or buserelin ‏(مثل‎ ‎anastrozole, letrozole, vorazole or Jia) aromatase ‏أو مثبط إنزيم‎ ‘ (acetate ¢ finasteride ‏مثل‎ 5 a -reductase ‏أو مثبط إنزيم‎ » (exemestane ٠١ marimastat Jie metalloproteinase ‏عامل يثبط تفشي خلايا السرطان (مثل مثبط إنزيم‎ )( ¢(urokinase plasminogen ‏أو مثبط وظيفة مستقبل مُنشط‎ cerbb2 ‏(؛) مثبط وظيفة عامل النموء مثل جسم مضاد لعامل النمو مثل جسم مضاد ل‎
Lie ‏أو‎ canti-erbbl antibody cetuximab [C225] ‏أو جسم مضاد ل‎ + trastuzumab ‏أو مثبط إنزيم‎ «tyrosine kinase ‏أو مثبط إنزيم‎ + farnesyl transferase ‏إنزيم‎ Vo tyrosine ‏مثبط لعائلة عامل نمو الشرة (مثل مثبط إنزيم‎ «serine/threonine kinase : J EGFR ‏لعائلة‎ kinase
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- yy
‎Yo —‏ — ‎amine (erlotinib, OSI-774) or 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)),‏ أو مثبط لعائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية؛ أو مثبط لعائلة عامل نمو خلية كبدية؛ عامل مضاد لتكون الأوعية مثل ذلك الذي يثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الوعائية (مثل الجسم ‎o‏ المضاد لعامل نمو ‎Wal‏ البطانية الوعائية ‎bevacizumab‏ ؛ مركب تم الكشف ‎aie‏ في طلبات البراءات الدولية ارقام 4 448/1778 و 778876/ا1و ‎5/٠٠0‏ و ‎AV/YYedn‏ أو مركب يعمل بآلية أخرى (مثل ‎linomide‏ ¢ أو متبط لوظيفة 03ئحه ‎integrin‏ أو مضاد لها)؛ 0 عامل متلف للأوعية مثل 4م ‎«combretastatin‏ أو مركب تم الكشف عنه في طلبات البراءات الدولية ارقام 4674 /ت رو 1/4174 و ‎EVITA‏ ٠و‏ 4879 و أ 1/13 و يحتفا . )1( عامل يستخدم في العلاج بمضادات الأحساس ‎Jie‏ تلك المتعلقة بأهداف مذكورة من قبل ‎ISIS2503 Jie‏ أو مضاد الإحساس المضاد ل ‎tras‏ ‎(Vv )‏ عامل يستخدم في طريقة للعلاج بالجينات ‎Jie‏ طريقة استبدال جينات شاذة مثل الجين الشاذ 3 أو الجينات الشاذة ‎(BRCAI‏ أو ‎(BRCA2‏ أو ‎GDEPT‏ (علاج بعقار إنزيمي أولي ‎Vo‏ يتعلق بالجين) + أو طرق مثل تلك التي تستخدم إنزيم ‎١ cytosine deaminase‏ أو إنزيم ‎«thymidine kinase‏ أو ‎bacterial nitroreductase a‏ وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج بالإشعاع مثل العلاج بالجينات المقاوم لعقاقير متعددة؛ ‎(A)‏ عامل يستخدم في طريقة للعلاج المناعي ‎Jia‏ طرق تستخدم خارج الجسم الحي وداخله لزيادة تولد المناعة لخلايا أورام المريض مثل ‎Jib‏ العدوى إلى ‎LAY‏ بواسطة ‎cytokines‏ ‎Yvan‏
‎interleukin 2, interleukin 4 Jie‏ أو عامل ‎Lids‏ لمستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية؛ وطرق لتقليل طاقة خلايا ‎oT‏ وطرق تستخدم خلايا مناعة مثل خلايا شجرية تم نقل العدوى إليها ‎cytokine‏ + أو طرق تستخدم سلالات خلايا ورم تم نقل العدوى إليها بواسطة ‎cytokine‏ ؛ وطرق تستخدم أجسام مضادة لتمائل العوامل الوراثية؛ © وفي سمة أخرى ‎Lad‏ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة ([) أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانيا منه؛ كما سبق تعريفهما في تصنيع دواء لعلاج الأمراض والحالات لدى البشر والتي يكون فيها تعديل نشاط مستقبل 08112 مفيداً. وفي سياق المواصفات الحالية؛ يتضمن تعبير ‎Lad dle‏ "الوقاية" إلا إذا كانت هناك دلالات محددة على عكس ذلك. ويجب وضع تعبيرات 'علاجي" و'علاجياً” في الاعتبار تبعاً لذلك.
‎٠‏ ويقدم الاختراع كذلك طريقة لعلاج؛ أو تقليل خطر؛ مرض أو حالة التهابية (بما يشمل مرض أو حالة إنسداد المسارات التنفسية العكوسة) والتي تشتمل على إعطاء مريض في حاجة لذلك كمية فعالة دوائياً من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه كما تم تعريفه من قبل. كما يقدم الاختراع طريقة لعلاج مرض إلتهابي؛ وخصوصاً الصدقية؛ في مريض يعاني من المرض المذكور أو معرض للإصابة ‎ody‏ حيث تشتمل هذه الطريقة على إعطاء المريض كمية
‏10 فعالة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة )1( أو ملح أو ذوابة مقبولين صيدلانياً منه؛ كما سبق تعريفهما. وفيما يتعلق بالاستخدامات العلاجية السابق ذكرها ¢ فإن الجرعة المعطاة سوف تتغير بالطبع؛ بتغير المركب المستخدم وطريقة الإعطاء ونوع العلاج المطلوب والاضطراب الذي يتم علاجه. ومركب الصيغة (1)؛ والعقاقير الأولية والأملاح والذوابات المقبولة صيدلانياً منهاء كلها يمكن استخدامها كما هي؛ ولكن يمكن بصفة عامة إعطاؤها في صورة تركيبة صيدلانية تكون فيها
— بح _—
مركب / ملح/ ذوابة مركب الصيغة )1( (المكون الفعال) مشتركا مع مادة مساعدة أو مخففة أو
حاملة مقبولة صيدلانياً. وبناء على طريقة الإعطاء؛ سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية بشكل
مفضل على ‎vio‏ إلى 99 7 (نسبة بالوزن)؛ ويفضل أكثر من ‎١0009‏ إلى 880 7 بالوزن؛
ويفضل أكثر أيضاً من ‎١0٠0‏ إلى 70 7 بالوزن؛ ويفضل أكثر ‎lial‏ من ‎١0٠0‏ إلى 50 7 ‎٠‏ بالوزن من المكون الفعال» وكل النسب الوزنية تكون على أساس ‎lea)‏ التركيبة.
ويوفر الاختراع الحالي ‎Lal‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة (1)؛ أو ملح
مقبول صيدلانيا منه كما تم تعريفه من قبل؛ كما تم تعريفه من قبل إلى جانب مادة مساعد مقبولة
صيدلانيا أو مادة مخففة أو مادة حاملة.
ويمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية موضعياً (مثل على الجلد أو اللسان و/أو المسارات التنفسية) ‎٠‏ في صورة؛ ‎(Jia‏ كريمات؛ ومحاليل ‎٠‏ ومعلقات؛ وأيروسولات ‎heptafluoroalkane‏ وصيغ
مساحيق جافة وعلى سبيل المثال 6 صيغ في جهاز استنشاق المعروف باسم .
‎Turbuhaler ©‏ ؛ أو بصورة بدنية شاملة؛ مثل بالإعطاء عن طريق الفم في صورة أقراص؛ أو
‏كبسولات؛ أو أشربة؛ أو مساحيق؛ 0 حبيبات؛ أو بالإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء في
‏صورة محاليل أو معلقات؛ أو بالإعطاء تحت الجلد؛ أو بالإعطاء المستقيمي في صورة تحاميل؛ ‎١‏ أو عبر الجلد. ويفضل إعطاء مركب الاختراع عن طريق الفم.
‏وسيتم الآن توضيح الاختراع بواسطة الأمثلة التالية غير المحددة لنطاقه؛ والتي فيها - ما لم
‏ينص على خلاف ذلك - ما يلي:
‏الاق
‎YA —_‏ —-— ‎(V)‏ عند توفرهاء فإن ‎"HNMR dad‏ يتم إقتباسها في صورة قيم بيانات للأجزاء التشخيصية الرئيسية؛ وتكون معطاة بالجزء في المليون بالنسبة لل ‎tetramethylsilane (TMS)‏ كمستوى قياسي داخلي؛ ‎(Y)‏ أطياف الكتلة (245): بصفة عامة؛ فإن الأيونات التي تعطى كتلة أصلية فقط هي التي يتم ° ذكرهاء ما لم يذكر خلاف ذلك. (©)_مركبات الاختراع في الأمثلة والطرق تمت تسميتها وفقاً لقواعد ‎TUPAC‏ باستخدام ‎ACD‏ ‏/ الإسم و ‎ACD‏ / دفعة الإسم (النسخة ‎(A‏ من : ‎Advanced Chemical Development‏ ‎.Inc, Canada‏ ) ¢ ( ما لم يذكر خلاف ذلكء ثم إجراء ‎HPLC‏ ذى الطور المعكوس باستخدام عمود سيليكا ذدذى ‎٠١‏ طور معكوس ‎Symmetry, NovaPak (je‏ أو ‎.Ex-Terra‏ ‏)©( 5 تجفيف المذيبات باستخدام ,14880 أو ‎NaySOs‏ ‏)1( تم استخدام الاختصارات الأتية:
— ‏دوس‎ ‎Pel Pd(dpphCL [1,1°-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) : dichloromethane ‏مع‎
الوصف التفصيلى مثال رقم ) ‎١‏ ( : ‎{[5-Chloro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy }acetic acid‏ ‎hl 0‏
‎I!‏ 0 ‎Cl‏ ‎2'-(Benzyloxy)-5'-chlorobiphenyl-4-y1 phenyl sulfone ( ١ ) °‏ تمت معالجة ‎5-Chloro-2-(phenylmethoxy)phenyl]-boronic acid‏ (محضر بالطريقة المشروحة في الطلب الدولي رقم ‎gv A9AAD‏ احا )° .. جم) في ‎١ ) dioxan‏ مل) وذلك باستخدام ‎VY) 1-bromo-4-(phenylsulfonyl)benzene‏ 5. جم) محضر بالطريقة المستخدمة في 1805 394-7 ,74 ,)1952( وتمت إضافة ‎«(p> +.€) Sodium carbonate‏ ‎palladium(diphenylphosphinoferrocene) dichloride s ٠‏ (لا م جم) وتسخين الخليط حتى ‎٠‏ ثم لمدة 5 ساعة. وثم تخفيف الخليط بالماء ¢ واستخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ ¢ وتجفيفه وتبخيره تحت ضغط منخفض للحصول على زيت. وتمث تنقية الزيت بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي باستخدام ‎١ :7 isohexane/diethylether‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء » حصيلة الناتج ‎q‏ جم. ‎(4H,m), 7.67-7.49 (5H, m), 7.30-7.19 (7H, m), 7.02-5 Vo‏ 8.00-7.92 8 :ينعط ‎"HNMR‏ ‎(1H, d), 5.08 (2H, s).‏
— \ $ — ‎5-Chloro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ol ( Y )‏ تمت معالجة المركب الناتج من الخطوة ‎(V)‏ ).+ جم) باستخدام ‎boron tribromide‏ ).+ مولار في ‎١ ) DCM‏ مل) في ‎DCM‏ جاف ) ‎٠١‏ مل) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‏ساعة. وتم إخماد الخليط في ماء مثلج واستخلاصه ب ‎DCM‏ . وتجفيفه ‎(MgS04)‏ وتركيزه ° تحث ضغط منخفض للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي؛ حصيلة الناتج 3 جم. ‎MS: ESI(-ve) 343(M-1)‏ ‎-tert-Butyl {[5-chloro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy} acetate (90‏ تمت تعبئة قارورة ب ‎+.£Y) tert-butylbromoacetate‏ مل)ء؛ و ‎DMF‏ جاف ‎(Je ٠١(‏ ‎(pa + ) potassium carbonate 5.‏ والناتج من مثال ‎١‏ الخطوة (7) ).+ جم) ثم تم تقليبهم عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ‎٠‏ وتم إخماد الخليط في الماء واستخلاصه ب ‎diethylether‏ ‎٠‏ وتجفيفه ‎(MgS0,)‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على زيت. وتمت تنقية الزيت بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل ‎diethyl ether / isohexane‏ ؟: ‎١‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت عديم اللونء حصيلة الناتج 1 ‎te‏ جم. ‎vo‏ م4760 ‎MS: ESI (+ve)‏ ‎{[5-Chloro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy} acetic acid ( ¢ )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان من المركب الناتج من الخطوة )¥( ) ‎«A‏ جم) حيث تم تقليبه في ‎(de ٠١ ٠ :١( TFA/DCM‏ طول الليل. وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض
‎Y —‏ $ — للحصول على زيت. وتمت 486 المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذى طور معكوس؛ حصيلة الناتج ١.١٠جم.‏ ‎'H NMR: 011850-06: 6 8.03-7.62 (9H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.08-7.05 (1H, d), 4.74‏ ‎(2H, s).‏ ‎MS: ESI (-ve) 401 (M-1) °‏ مثال رقم )7( ‎{[3',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} acetic acid‏ ح 0 0 ‎T Xs‏ 0 ‎F‏ ‎4-Bromo-2-fluoro-1-(phenylsulfonyl)benzene ( ١ )‏ .1 تم تسخين ‎(Je V.¥) benzene (p> Y) 4-Bromo-2-fluoro-benzenesulfonyl chloride‏ و ‎Y0) iron (III) chloride‏ مجم) في أنبوب محكم الإغلاق باستخدام الموجات الدقيقة عند ‎٠٠١‏ ‏وات لمدة ‎Vo‏ ثانية. وبعد التسخين تحت التنقية باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي (باستخدام ‎Jil‏ تصفية تتابعية ‎Hexane / EtOAc 77١‏ ( وبذلك تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة؛ حصيلة الناتج ‎٠‏ جم. ‎'H NMR 01/150-06: 5 8.03 — 7.95 (3H, m), 7.84 (1H, dd), 7.80 — 7.65 (4H, m) \o‏
‎Y —-‏ ¢ — ‎3',5-Difluoro-2-methoxy-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl ( Y )‏ إلى محلول معلق من المركب الناتج من الجزء )1( )00.+ ‎5-fluoro-2-methoxy- 5 (aa‏ ‎+.Y) phenylboronic acid‏ جم) في ‎(Ja £) ethanol s «(Je 1) toluene‏ و ‎١ NayCO;‏ مولار ‎(Je ¥)‏ تمت إضافة ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ )200+ جم) وتم تسخين الخليط م احتى ‎lela ¥osad Phe‏ وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على مادة خام. وتم تعليق المتبقي في ‎celal)‏ واستخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ وغسله بالأجاج وتجفيفه (+50ع14) وتركيزه تحت ضغط منخفض. وبالتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود .الوميضي (تصفية تتابعية باستخدام ‎diethyl ether 7٠١‏ | ع0ة»»11 ) تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي» حصيلة الناتج ‎٠ ya‏ جم. ‎'H NMR DMSO-d6: 5 8.08 (1H, 1), 8.00 (2H, d), 7.81 — 7.55 (5H, m), 7.28 (2H, m), ١‏ ‎(1H, m), 3.77 (3H, 5).‏ 7.17 ‎3',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ol(')‏ ‏تمت معالجة المركب الناتج من الخطوة ‎(Y)‏ )€€ .+ جم) باستخدام ‎١ boron tribromide‏ مولار في ‎(Je ¥.Y) DCM‏ في ‎(Jo ٠١( DCM‏ وتقليبه عند صفرام لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم إخماد ‎ve‏ الخليط في الماء المثلج واستخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ ؛ وتجفيفه ‎(MgSO)‏ وتركيزه في الفراغ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي؛ حصيلة الناتج ‎Ya‏ جم. ‎'H NMR DMSO-d6: § 9.97 (1H, s), 8.07 (1H, 0, 7.99 (2H, d), 7.80 — 7.60 (SH, m), 7.25‏ ‎(1H, m), 7.10 (1H, m), 6.96 (1H, m).‏
— $ $ — tert-Butyl {[3 ,5-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yljoxy} acetate ( ¢ ) (¥) ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ (¥) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ '"H NMR 0450-16: 8.09 (1H, t), 8.00 (2H, d), 7.80 - 7.65 (3H, m), 7.34 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.07 (1H, m), 4.71 (2H, 5), 1.37 (9H, s). ° { [3',5-Difluoro-4"-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy acetic acid ( 2 ) ( ¢ ) ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . ( ¢ ) ‏باستخدام المركب الناتج من الجزء‎ 111111 0150-06: 13.08 (1H, s), 8.08 (1H, t), 8.00 (2H, d), 7.80 — 7.66 (5H, m), 7.33 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.09 (1H, m), 4.75 (2H, s). Ve
MS: APCI-ve 403 (M-1) :)( ‏مثال رقم‎ )25-2-3 »3-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} propanoic acid 0 0 ‏ح‎ ‎TI ‎\ ‎5 ‘0
F yy
— م $ — . ‎tert-Butyl (25)-2-{[3 ' 5-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy } propanoate ( ١‏ تمت إضافة ‎(Je ».19( Diisopropyl azodicarboxylate‏ إلى محلول من المركب الناتج من ‎ov Jha‏ للجزء )¥( ‎Yo!)‏ مجم) و ‎VEY) tert-butyl (R)-(+)-lactate‏ مجم) ‎YoY) triphenylphosphine 5‏ مجم) في ‎(Je V+) tetrahydrofuran‏ عند ‎ska‏ 2% وبعد ‎٠١‏ ‎٠‏ دقيقة تم التخلص من الحمام الثلجي وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وعندئذ تم امتزاز خليط التفاعل على ‎silica‏ وتنقيته باستخدام كروماتوجراف العمود الوميض (تصفية تتابعية ‎Hexane | ethylacetate 7٠١‏ ) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة زيت؛ حصيلة الناتج ‎Yeo‏ مجم. ‎١1111117 DMSO-d6: 5 8.09 (1H, 1), 8.00 (2H, m), 7.81 - 7.66 (SH, m), 7.34 (1H, m),‏ ‎(3H, d), 1.34 (911, 5). ١‏ 1.40 ملو ‎(1H, m), 7.02 (1H, m), 4.91 (1H,‏ 7.24 ‎(28)-2-{[3',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy} propanoic acid (Y)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان بالطريقة التي تم إتباعها في مثال ‎١‏ الخطوة )£( باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎.)١(‏ ‎NMR DMSO-d6: 5 8.08 (1H, 1), 8.00 (2H, d), 7.80 - 7.67 (SH, m), 7.33 (1H, m),‏ 1ر١‏ ‎3H, d). | vo‏ 1.42 ,لو ‎(1H, m), 7.02 (1H, m), 4.95 (1H,‏ 723 ‎MS: APCl-ve 417 (M-1)‏ مثال رقم ) ¢ ): ‎({5-Chloro-3 '_fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-y1} oxy)acetic acid‏ ‎yy |‏
F
0 0 9 ‏الل‎ ‎1 1
LJ
Cl 4-Bromo-2-fluoro-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]benzene ( ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة التي تم إتباعها في مثال 7؛ الخطوة‎ .4-bromo-2-fluorobenzenesulfonyl chloride and fluorobenzene ‏باستخدام‎ ( ١
IH NMR DMSO-d6: 5 8.04 (2H, m), 7.99 (1H, 9, 7.86 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 1 (2H, ° m). 5-Chloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-methoxybiphenyl ( Y ) (Y) ‏الخطوة‎ oY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . 5-chloro-2-methoxypheny! boronic acid ‏و‎ )١( shall ‏باستخدام المركب الناتج من‎ '{{ NMR DMSO-d6: & 8.1-8.05 (3H, m), 7.65-7.44 (6H, m), 7.19 (1H, d), 3.78 3H, 5). ve 5-Chloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenylysulfonyl]biphenyl-2-ol )7( (¥) ‏الخطوة‎ ١" ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟).‎
IH NMR 0180-06: 8 10.27 (1H, s), 8.09-8.04 3H, m), 7.7 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.52 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.99 (1H, d). \o
-— $ 7 _ :)5( tert-butyl ({5-Chloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)acetate (9 ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١؛ الخطوة‎ .)3( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 01/150-06: 5 8.11-8.05 (3H, m), 7.73-7.66 (2H, m), 7.56-7.43 (4H, m), 7.09 ° (1H, m), 4.74 (2H, s), 1.38 (9H, s). ({5-Chloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonylJbiphenyl-2-y1} oxy)acetic acid ( 0 ) ( ¢ ) ‏بالطريقة المتبعة في مثال ١؛ الخطوة‎ = Al ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان‎ . ( ¢ ) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 0150-06: 6 13.13 (1H, s), 8.10-8.05 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.7 (1H, dd), 7.53 ve (2H, dt), 7.49 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.78 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 436(M-1) (0) ‏مثال رقم‎ {[2',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yljoxy ( acetic acid 0 0 1 % 8 (J
F ١ vo
‎1-Bromo-2-fluoro-4-(phenylsulfonyl)benzene ( ١ )‏ ا تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال ؟؛ الخطوة )1( باستخدام ‎4-bromo-3-fluorobenzenesulfonyl chloride‏ و ‎benzene‏ . ‎IH NMR DMSO-d6: 8.04-7.97 (4H, m), 7.74 (2H, m), 7.65 (2H, m).‏ ‎2,5"-Difluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl phenyl sulfone (Y) ٠‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ؟ء الخطوة ) ‎Y‏ ( باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎.5-fluoro-2-methoxyphenylboronic acid 5 )١(‏ ‎IH NMR DMSO-d6: 8 8.07 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.7-‏ ‎(3H, m), 7.29 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.15 (1H, dd), 3.72 GH, s).‏ 7.61 ‎2',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-0l (¥) ٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oY‏ الخطوة (©) باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎)١(‏ . ‎IH NMR DMSO-d6: 9.77 (1H, 5), 8.06 (2H, d), 7.89 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.78-7.63‏ ‎(4H, m), 7.12 (2H, m), 6.93 (1H, m).‏ ‎{[2',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy}acetic acid (£) ٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال )0 الخطوة (3) ومثال ‎١‏ الخطوة ؛ باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟) .
'H NMR DMSO-d6: & 12.97 (1H, s), 8.07 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77- 7.64 (4H, m), 7.29-7.21 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 4.67 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 403(M-1) :)1 ) ‏مثال رقم‎ {[5-Chloro-2"-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy }acetic acid °
TX 0
Vs \ 0 0 > 7 F
Cl 5'-Chloro-2-fluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl phenyl sulfone ( ١ ) ( Y ) ‏الخطوة‎ V ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ ‏باستخدام المركب الناتج من مثال 0 الخطوة (١)؛ و‎ .5-chloro-2-methoxybenzene boronic acid ٠١ 'H NMR 0150-06: 5 8.08-8.05 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.7-7.62 (3H, m), 7.50 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.73 (3H, s). 5-Chloro-2"-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ol )7( (Y) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . )١( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ ve
— ‏ا وم‎ 'H NMR 01/150-06: 5 10.09 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 7.77-1.72 (1H, m), 7.69-7.64 (3H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 6.96 (1H, dd). {[5-Chloro-2'-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy }acetic acid (¢) (¥) ‏الخطوة‎ ١١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . ‏الخطوة 4 باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟)‎ ١ ‏ومثال‎ © 'H NMR 0150-06: 5 13.02 (1H, s), 8.09-8.06 (2H, m), 7.92 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77-7.65 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.7 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 419 (M-1) : (71 ‏مثال رقم‎ {[5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)-3'-(trifluoromethyl)biphenyl-2-ylJoxy} acetic acid ٠١ 0 OH F 1 F 0 1 0 Ll 0
IAN
F
4-bromo-1-(phenylsulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzene ( ١ ) (1) ‏الخطوة‎ oY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال‎ . benzene ‏و‎ 4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride ‏باستخدام‎
—_ © \ —_ 'H NMR DMSO-d6: & 8.35 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 7.88 (2H, d), 7.76-7.72 (1H, m), 7.67-7.62 (2H, m). 5'-fluoro-2'-methoxy-3-(trifluoromethyl)biphenyl-4-yl phenyl sulfone ( Y ) (Y ) ‏الخطوة‎ oY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ 5-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid 5 )١( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 0 'H NMR DMSO-d6: 56 8.47 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.77-7.64 (3H, m), 7.40 (1H, dd), 7.31 (1H, td), 7.20 (1H, dd), 3.78 (3H, s). 5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)-3'-(trifluoromethyl)biphenyl-2-ol (¥) (¥) ‏الخطوة‎ of ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . )١( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ ٠ 'H NMR 01/150-016: 6 10.06 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.21-8.15 (2H, m), 7.91 (2H, d), 7.77-7.62 (3H, m), 7.35 (1H, dd), 7.14 (1H, m), 6.99 (1H, dd). (4) tert-butyl {[5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)-3'-(trifluoromethyl)biphenyl-2-ylJoxy } acetate (*) ‏بالطريقة المتبعة في مثال ١ء الخطوة‎ = Al ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان‎ ١ . ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟)‎
— 0 Y — 'H NMR DMSO-d6: & 8.47 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.17 (1H, m), 7.92 (2H, d), 7.74 (1H, m), 7.66 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.13 (1H, m), 4.74 (2H, s), 1.36 (9H, s). {[5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)-3'-(trifluoromethyl)biphenyl-2-yl]oxy} acetic acid ( ° ) (€) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء الخطوة‎ . )4( ‏م باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO-d6: § 1 3, 10 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 7.92 (2H, d), 7.74 (1H, m), 7.66 (2H, t), 7.42 (1H, dd), 7.28 (1H, td), 7.15 (1H, dd), 4.78 (2H, 59):
MS: APCI(-ve) 453 (M-1)
H(A) ‏رقم‎ die ys (285)-2-({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid
OH 1
WT
S
0 1 0 > cl 4-bromopheny! 4-fluorophenyl sulfone ( ١ ) 1 ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال “؛ الخطوة‎ . benzene ‏و‎ bromine 5 4-fluorobenzenesulfonyl chloride ‏باستخدام‎ \o
— ov — '"H NMR DMSO-d6: 6 8.1-8.02 (2H, m), 7.94-7.82 (4H, m), 7.53-7.44 (2H, m). 5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-methoxybiphenyl ( Y ) (Y ) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .5-chloro-2-methoxybenzene boronic acid 3 )١( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ '"H NMR 0150-06: 6 8.13-8.06 (2H, m), 8.00 (2H, dt), 7.73 (2H, dt), 7.54-7.38 (4H, ° m), 7.17 (1H, d), 3.76 (3H, s). 5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-ol (¥) (*) ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 7؛ الخطوة‎ . ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟)‎ 'H NMR 0150-06: 6 10.14 (1H, s), 8.14-8.07 (2H, m), 8.01 (2H, d), 7.81 (2H, d), \ 7.54-7.46 (2H, m), 7.36 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.99 (1H, d).
H(t) tert-butyl (25)-2-({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoate ( ١ ‏الخطوة‎ oF ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟)‎ ١ 'H NMR 0150-06: & 8.15-8.10 (2H, m), 8.03 (2H, d), 7.88 (2H, d), 7.54-7.42 (4H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 4.95 (1H, ‏,لو‎ 1.41 (3H, d), 1.36 (9H, 5).
— $ 0 — ‎(25)-2-({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid ( 1 )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١؛‏ الخطوة )€( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (4) . ‎'H NMR DMSO-d6: 6 8.12-8.07 (2H, m), 8.0 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.43-‏ ‎(2H, m), 7.0 (1H, d), 4.95 (1H, q), 1.41 (3H, d). °‏ 7.38 ‎MS: APCI(-ve) 433 (M-1)‏ مثال رقم ) 4( ‎({5-chloro-2'-fluoro-4'-[ (4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)acetic acid‏ ‎OH F‏ 0 ‎YX 0‏ ‎I!‏ ‏5 ‏1 0 ولح ‎Cl‏ ‎1-bromo-2-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]benzene ( ١ ) ٠١‏ تمت إضافة ‎Ferric chloride‏ )0+ جم) إلى خليط من : ‎(Je ¥) benzene fluoro (a> Y.©) 4-bromo-3-fluoro-benzenesulfonyl chloride‏ ثم تم تقليبه مع الارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة. وتم تبريد القارورة حتى درجة حرارة الغرفة وتجزئة المتبقي بين ‎NaHCO;‏ مائي و ‎DCM‏ . وتم غسل طبقة ‎DCM‏ بالأجاج وتجفيفها (,14850) ‎١‏ وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت إعادة تبلر المتبقي من ‎ethanol‏ للحصول على بلورات ذات لون أصفر برتقالي.
"H NMR DMSO-d6: 5 8.15-7.98 (4H, m), 7.76 (1H, dd), 7.56-7.46 (2H, m). 5'-chloro-2-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methoxybipheny! )7( (Y) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 7 الخطوة‎ : 5-chloro-2-methoxybenzene boronic acid ‏و‎ )١( 3 shall ‏باستخدام المركب الناتج من‎ '"H NMR 011850-06: 6 8.12 (2H, dddd), 7.9 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.51- ° 7.44 3H, m), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.7 (3H, s). 5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfony!]biphenyl-2-ol (9) )( ‏الخطوة‎ oY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . )7( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 01450-06: 5 10.12 (1H, s), 8.2-8.14 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), ١ 7.68 (1H, 0. 7.52 (2H, t), 7.35-7.28 (2H, m), 6.98 (1H, d). : )5( tert-butyl ({5-chloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)acetate (¥) ‏الخطوة‎ ١١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . )©( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ ١ 'H NMR DMSO-d6: 58 8.21-8.14 (2H, m), 7.95 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.74-7.68 (1H, m), 7.58-7.41 (4H, m), 7.05 (1H, d), 4.68 (2H, s), 1.36 (9H, s).
— ‏م‎ ht —_ (25)-2-({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl}oxy)propanoic acid ( 5 )4( ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . )4( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 0180-06: 56 8.18-8.13 (2H, m), 7.94 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 7.74-7.69 (1H, m), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.70 (2H, s). °
MS: APCI(-ve) 437 (M-1) : ( ٠١ ) ‏مثال رقم‎ (285)-2-({5-chloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl } oxy)propanoic acid 0 OH : ‏لكر الا‎ 0 I (Ts cl . :)١( tert-butyl (25)-2-({5-chloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl|biphenyl-2- yl}oxy)propanoate (V) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . ‏باستخدام المركب الناتج من مثال 9 الخطوة (؟)‎ ve
— 0 7 _ 'H NMR 0150-06: 6 8.21-8.14 (2H, m), 7.96 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.78-7.73 (1H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.0 (1H, d), 4.88 (1H, q), 1.36-1.33 (12H, m). + (Y) (25)-2-({5-chloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl Jbiphenyl-2-yl } oxy)propanoic acid ° ( ¢ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١؛ الخطوة‎ . )7( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 014150-06: 5 8.18-8.12 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 7.87-7.79 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.42 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.78 (1H, q), 1.31 (3H, s).
MS: APCI(-ve) 451 (M-1) ٠ . ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ (28)-2-({3',5-difluoro-4'-[(2-fluorophenyl)sulfonylJbiphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid 0 OH 27 ‏)ور‎ ‎5 ‎0 1
F
‎A _‏ م ‎1,1'-dithiobis(2-flucrobenzene) ( ١‏ تمت إضافة ‎+.V) sulfuryl chloride‏ مل) قطرة قطرة إلى محلول من ‎2-fluorobenzenethiol‏ ‎(Je V.0)‏ في ‎(Je ٠١( DCM‏ عند صفرام. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل ‎٠‏ التتابعي باستخدام ‎isohexane‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة ‎(Cy)‏ حصيلة الناتج ‎٠١‏ جم. ‎MS: APCI(+ve) 254 (M+H)‏ ‎4-bromo-2-fluoro-1-[(2-fluorophenyl)thio]benzene (Y)‏ تمت إضافة ‎4-Bromo-2-fluoro-1-iodobenzene‏ )1.1 جم) إلى محلول من : ‎«Ja Y.V4) isopropylmagnesium chloride ٠١‏ محلول ؟ مولار من ‎(THF‏ في ‎(Js A) THF‏ حيث تم تبريده إلى صفرم وتقليبه لمدة ساعتين أخرين. وعندئذ تمت إضافة محلول من المركب الناتج في الخطوة ‎)١(‏ في ‎(Je ©) THF‏ وترك خليط التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة طول الليل؛ تم تقليبه عند ‎sad Of‏ ساعة ثم عند ٠٠"م‏ لمدة ساعة أخرى. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تخفيفه ب ‎chloride‏ 20100001020 واستخلاصه ب ‎diethyl ether Vo‏ . وتم تجفيف أجزاء ‎(MgSO) diethyl ether‏ وتبخيره تحت ضغط منخفضء وكانت حصيلة الناتج ‎٠.9‏ جم؛ وتم استخدامه مباشرة بدون تنقية أخرى. ‎MS: APCI(+ve) 302 (M+H)‏ ‎Yvan‏
‎q —‏ 0 — ‎4-bromo-2-fluoro-1-[(2-fluorophenyl)sulfonyl]benzene (¥)‏ تمت إضافة ‎Y.0A) MCPBA‏ جم) إلى محلول من المركب الناتج من الخطوة ‎VA) (Y)‏ جم) في ‎(Je YO) DCM‏ عند صفرام. وترك خليط التفاعل ‎dead‏ إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎YY‏ ساعة. وتم غسل خليط التفاعل ‎sodium metabisulfite‏ مائي؛ و ‎NaHCO;‏ ‏0 مائي ثم ثم تجفيفه ‎(MgSOq)‏ ثم تبخير ه تحث ضغط منخفض. ‏ وتمت تنقية | لمتبقي بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الشطف بال ‎ethylacetate / isohexane ١ :4 isohexane‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء ¢ حصيلة الناتج ١لا‏ جم. ‎IH NMR CDCls: 588.160, 8.05 (1H, 1), 7.67-7.62 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 7.13 (1H, 1). 0‏ 731 ‎3',5-difluoro-4'-[(2-fluorophenyl)sulfonyl]-2-methoxybiphenyl ( ¢ )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة ‎(Y)‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎5-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid + )١(‏ ‎'H NMR 01150-06: 5 8.12 (2H, dddd), 7.9 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.62 (1H, 1), 7.51-‏ ‎(3H, m), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.7 3H, 5). yo‏ 7.44 ‎3',5-difluoro-4'-[(2-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-ol (©)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة )¥( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (4) .
- و - ‎MS: APCI(-ve) 363 (M-H)‏ ‎methyl (2R)-2-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy }propanoate ( 1 )‏ تم تبريد محلول من ‎methyl (R)-(+)-lactate‏ )1.77 جم) في ‎(Je YY) acetonitrile‏ إلى 2° وإضافة ‎Cus (Js 9.A) triethylamine‏ تلي ذلك إضافة ‎trimethylamine hydrochloride‏ ‎+.1Y) ©‏ جم) وتمت إضافة محلول منفصل من ‎(a= VV.1) p-toluenesulfonyl chloride‏ )¥¥ ‎(Ja‏ قطرة قطرة خلال ‎٠١‏ دقيقة مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من ©*. وتم ترشيح خليط التفاعل وتركيزه. وتمت إضافة ‎diethyl ether‏ والماء وتجفيف الجزء العضوي ‎(MgSO4)‏ ‏وتركيزه في الفراغ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر ‎YY. )‏ جم) . ‎(3H, 5), 2.45 (3H, 5), ٠١‏ 3.67 ,زو ‎(2H, d), 7.35 (2H, d), 4.95 (1H,‏ 7.82 § :يلط ‎'H NMR‏ ‎(3H, d). :‏ 1.51 () : ‎methyl (25)-2-({3',5-difluoro-4'-[(2-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-‏ ‎yl}oxy)propanoate‏ ‎١‏ ثم وضع المركب الناتج من الخطوة )0( ‎(pe ١ Ve)‏ والمركب الناتج من الخطوة )1( )¢ ‎VY‏ ‏مجم) 5 ‎VYY) potassium carbonate‏ مجم) في ‎(Ja ٠١( acetonitrile‏ وذلك في قارورة مع التقليب عند ”م طول الليل. وتم تبريد خليط التفاعل وتخفيفه بالماء ‎(Jo Yo)‏ واستخلاصه ب ‎diethyl ether‏ . وتم غسل المستخلصات العضوية المندمجة بالأجاج؛ وتجفيفها (+14850) وتركيزها تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقية المتبقي بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع
الفصل التتابعي باستخدام ‎isohexane‏ ثم 4 ‎ethylacetate | isohexane ١٠‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في ‎Cub) sa‏ عديم اللون ‘ حصيلة الناتج ‎١7١‏ مجم. ‎MS: APCl(+ve) 451 (M+H)‏ ‎(A)‏ : ‎(25)-2-({3',5-difluoro-4'-[(2-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid ٠‏ ثم وضع المركب الناتج من الخطوة ‎١١١ ) (vii)‏ مجم) 9 1 ‎١‏ مولار ) ‎L$‏ مل) و ‎THF‏ ‎(Je ١(‏ و ‎(Ja 7( DCM‏ في قارورة وتقليبهم لمدة ‏ ساعات ثم تركيزهم تحت ضغط منخفض. وثمت إذابة المتبقي في ‎EtOAc‏ « وغسله ب ‎١ HCI‏ مولار ‎٠‏ وثم تجفيف الطور العضوي ‎(MgS0y4)‏ وتركيزه تحث ضغط منخفض للحصول على المركب في صورة مادة ‎ce Lay alia‏ ‎٠١‏ حصيلة الناتج 1 مجم. ‎(1H, dd), 7.56 (1H, t), 7.47‏ 7.75 ولط ‎'H NMR 1450-06: 6 8.12 (2H, q), 7.89-7.8 (2H,‏ ‎(1H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.96 (1H, q), 1.43 (3H, d).‏ ‎MS: APCI(-ve) 435 M-H)‏ مثال رقم ) ‎VY‏ ( : ‎(285)-2-({3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-y1} oxy)propanoic acid \o‏ 0 ~ لل : ارج ‎LY‏ ‏0 ‎F‏ ‎yy‏
- +7 4-bromo-2-fluoro-1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]benzene ( ١ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بإتباع الطريقة المذكورة في مثال 3( الخطوة‎ . anisole ‏و‎ 4-Bromo-2-fluoro-benzenesulfonyl chloride ‏باستخدام‎ ( ١ ) '"H NMR DMSO0-d6: § 7.94 (1H, t), 7.89-7.85 (2H, m), 7.8 (1H, dd), 7.71-7.68 (1H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 3.84 (3H, s). ° 2-(benzyloxy)-3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl biphenyl ( Y ) (Y) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ [2-(benzyloxy)-5-fluorophenyl]boronic acid 5 . (¥) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ '"H NMR 1150-06: 58 8.01 (1H, 1), 7.9 (2H, d), 7.64 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.33-7.29 (6H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.2-7.16 (2H, m), 5.12 (2H, 5), 3.85 (3H, s). ١ 3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-ol (¥) ‏و‎ {Je ”١( acetic acid ‏مجم) في‎ AYA) (Y) ‏تم تقليب معلق من المركب الناتج من الخطوة‎ ‏دقيقة. وتم‎ Yo ‏لمدة‎ hydrogen ‏بار من‎ ١ ‏مجم) وذلك تحت ضغط‎ Yoo) ‏كربون‎ / 28 ٠ ‏التغلص من المحفز بالترشيح وتبخير الرشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ ‏مجم.‎ ١٠١ ‏الفرعي؛ حصيلة الناتج‎ ١ '"H NMR DMSO-d6: 5 8.04-7.99 (1H, m), 7.91 (2H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.6 (1H, dd), 7.23 (1H, dd), 7.18 (2H, dd), 7.09 (1H, td), 6.95 (1H, dd), 3.85 (3H, s).
: (4) tert-butyl (25)-2-({3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2- yl}oxy)propanoate Y.
— ‏اسلا‎ — (1) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . )©( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ "H NMR DMSO-d6: & 8.08-8.02 (1H, m), 7.93 (2H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.28-7.15 (3H, m), 7.02 (1H, dd), 4.91 (1H, ‏,لو‎ 3.86 (3H, 5), 1.41 3H, d), 1.34 (9H, ٠ ° : (°) (28)-2-({3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl } oxy)propanoic acid (£) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء الخطوة‎ . )4( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO-dé6: § 8.01 (1H, t), 7.92 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.26 (1H, ٠ dd), 7.20-7.12 (3H, m), 6.96 (1H, dd), 4.74 (1H, ‏,لو‎ 3.85 (3H, 5), 1.34 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 447 (M-1) (VF) ‏مثال رقم‎ (28)-2-({3",5-difluoro-4'-[(3-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid
F x 1g 0 ‏ل‎ 1 0
F vo
‎1,1'-dithiobis(3-fluorobenzene) (1)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال ‎١١‏ الخطوة ‎(i)‏ ‏باستخدام ‎-3-fluorobenzenethiol‏ ‎(6H, m), 6.92 (2H, tt).‏ 000::87.3-7.21 111111 ‎4-bromo-2-fluoro-1-[(3-fluorophenyl)sulfonyl benzene ( Y ) °‏ تم تقليب محلول من المركب الناتج من الخطوة )1( ‎٠١6( isoamyl nitrites (pa V. 9A)‏ مل) في ‎acetonitrile‏ جاف ‎(Ja YO)‏ عند ‎٠‏ دثم. تمت إضافة ‎}.Y¥) 4-bromo-2-fluoroaniline‏ ‎den (pa‏ جرعة وتقليب خليط التفاعل عند ١٠*م‏ لمدة ساعتين ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. وتمث إذابة المتبقي ‎70٠(‏ جم) في ‎(Ja Y0) DCM‏ وإضافة ‎(p> 1) MCPBA‏ جرعة ‎1s‏ جرعة عند صفرتم. وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم غسل خليط التفاعل بمحلول ‎Sle NaHCO; Ale sodium metabisulfite‏ وتجفيفه ‎(MgS04)‏ ‏وتبخيره تحت ضغط منخفض. وتمت تنقية المتبقي بالكروماتوجراف على ‎silica‏ مع الفصل التتابعي بأستخدام ‎ethylacetate | isohexane ٠8‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء ‎٠.71/(‏ جم). ‎'H NMR CDCls: 6 7.96 (1H, td), 7.8 (1H, dg), 7.7 (1H, dq), 7.56-7.49 (2H, m), 7.33 Vo‏ ‎(2H, dd).‏ ‎3,5'-difluoro-2"-methoxybiphenyl-4-yl 3-fluorophenyl sulfone )١(‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 7 الخطوة ‎(V)‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎(Y)‏ و ‎S-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid‏ + ,له ‎(1H, 1), 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.54 (1H, td), 7.46 (1H,‏ 8.10 5 :و0001 ‎"HNMR‏ ‎(2H, m), 7.07 (1H, ddd), 7.01 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 3.79 (3H, m).‏ 7.36-73 ‎ARI‏
- qo - 3',5-difluoro-4'-[(3-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-ol (¢) )©( ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ . ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟)‎
MS: APCI(-ve) 363 (M-H) :)*©( ٠ methyl (25)-2-({3',5-difluoro-4'-[(3-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy) propanoate (V) ‏الخطوة‎ of ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .)1( ‏الخطوة‎ VY ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة )£( والمركب الناتج من المثال‎ "HNMR CDCl3: § 8.11 (1H, t), 7.86 (2H, d), 7.76 (1H, d), 7.58-7.51 (2H, m), 7.47 (1H, ٠١ dd), 7.33 (1H, dd), 7.04-6.98 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), 4.72 (1H, q), 3.72 (3H, s), 1.51 (3H, d). : )1( (28)-2-({3 Sacred I -fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl}oxy)propanoic acid (A) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١١؛ الخطوة‎ ١ (0) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO0-d6: 58 8.1 (1H, 0. 7.87-7.736 (5H, m), 7.67 (1H. td), 7.33 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.96 (1H, q), 1.43 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 435 (M-H)
_ أ" = _ مثال رقم )14( ‎({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid‏ ‎F‏ ‏لله ‎ag‏ ‏1 © 0 ا ‎Cl‏ ‎4-bromo-3-methylphenyl 4-fluorophenyl sulfone ( ١‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المشروحة في مثال 4( الخطوة ) ‎١‏ ( باستخدام ‎4-bromo-3-methylbenzene sulfonyl chloride‏ و ‎benzene fluoro‏ . ‎"HNMR CDCls: § 7.97-7.92 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.19‏ ‎(2H, t), 2.45 (3H, s).‏ ‎5'-chloro-4-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methoxy-2-methylbiphenyl : (Y)‏ ‎٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة ) ‎(Y‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎.5-chloro-2-methoxybenzene boronic acid 5 )١(‏ ‎MS: APCI(+ve) 391 (M+H)‏ ‎5-chloro-4'-[(4-fluorophenylsulfonyl]-2'-methylbiphenyl-2-ol (¥)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎F‏ الخطوة ) ‎Y‏ ( ‎ve‏ باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎MS: APCI(-ve) 375 (M-H) ( ١‏
H(t) tert-butyl ({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methylbiphenyl-2-yl } oxy) acetate (9) ‏الخطوة‎ ١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .)7( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎
MS: APCI(+ve) 435 (M-tBu) ° : (°) ({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methylbiphenyl-2-yl } oxy)acetic acid (¢ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء الخطوة‎ .)4( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ '"H NMR DMSO0-d6: § 8.10 (2H, ddd), 7.89 (1H, d), 7.8 (1H, dd), 7.49 (2H, tt), 7.43- ٠١ 7.39 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.66 (2H, s), 2.2 (3H, s).
MS: APCl-ve 447 (M-1) (10) ‏مثال رقم‎ (25)-2-{[2'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy ( propanoic acid ‏م "ا‎ 0 1
J?
F \o
4-bromo-3-chlorophenyl phenyl sulfone ( ١ ) (1) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 4 الخطوة‎ 4-bromo-3-chlorobenzenesulfonyl chloride and benzene ‏باستخدام‎ ‎"H NMR DMSO0-dé6: 56 8.19 (1H, d), 8.05-8.03 (3H, m), 7.83 (1H, dd), 7.74 (1H, 1), 7.65 (2H, 1). ° 2-chloro-5'-fluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl phenyl sulfone (Y) (¥ ) ‏الخطوة‎ oF ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .5-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid 5 (1) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO-d6: 58 8.11-8.07 (3H, m), 7.96 (1H, dd), 7.78-7.73 (1H, m), 7.68 (2H, t), 7.59 (1H, d), 7.28 (1H, td), 7.16-7.11 (2H, m), 3.69 (3H, s). ٠١ 2'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ol )( (¥) ‏الخطوة‎ of ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ (XY) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO-d6: 58 9.68 (1H, s), 8.09-8.06 (3H, m), 7.94 (1H, dd), 7.77-7.72 (1H, m), 7.7-7.65 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, td), 7.02 (1H, dd), 6.92 (1H, dd). yo 8 tert-butyl (25)-2-{[2'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} propanoate
— "1 9 —_ (1) ‏الخطوة‎ ov ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ (7) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ '"H NMR DMSO-d6: 6 8.12-8.06 (3H, m), 8.019-7.95 (1H, m), 7.79-7.72 (1H, m), 7.67 (3H, 1), 7.25 (1H, td), 7.17 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 4.77-4.68 (1H, m), 1.32 (9H, 5), 1.26 (3H, d). ° : )*( (25)-2-{[2"-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} propanoic acid ( ١ ) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .)7( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 0150-06: 56 8.12-8.07 (3H, m), 7.97 (1H, dd), 7.8-7.65 (4H, m), 7.21 (1H, ٠١ td), 7.14 (1H, dd), 6.96 (1H, dd), 4.69-4.6 (1H, m), 1.25 (3H, d).
MS: APCl-ve 433 (M-1) :)١١( ‏مثال رقم‎ ({3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-y1} oxy)acetic acid
OH F os LT
S
0 I ed
Vo
YS
. = ‏ل‎ * = 3-fluoro-2'-methoxy-5'-methylbiphenyl-4-yl 4-fluorophenyl sulfone ( ١ ) (Y) ‏الخطوة‎ of ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ ‏و‎ )١( ‏باستخدام المركب الناتج من مثال ؛ الخطوة‎ .(2-methoxy-5-methylphenyl)boronic acid 'H NMR 0150-06: 5 8.10-8.03 (3H, m), 7.60 (1H, dd), 7.55-7.50 (3H, m), 7.23 (1H, ° dd), 7.20 (1H, d), 7.04 (1H, d), 3.74 (3H, s), 2.28 (3H, 5). 3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-ol (Y) (¥) ‏الخطوة‎ oF ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .)١( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 0150-06: 569.71 (1H, s), 8.09-8.02 (3H, m), 7.68 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), ٠١ 7.54-7.49 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 2.23 (3H, s). + (¥) tert-butyl ({3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetate (¥) ‏الخطوة‎ ١١ ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .)7( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ ١ 'H NMR 01/150-06: 5 8.09-8.04 (3H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.67 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.38 (9H, 5).
- ‏إلا‎ - : (4) ({3'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid ( ¢ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١؛ الخطوة‎ (¥) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO-d6: 6 8.1-8.03 (3H, m), 7.71-7.67 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.23 ° (1H, d), 7.19 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 4.71 (2H, s), 2.27 (3H, s).
MS: APCl-ve 417 (M-1). :) ١ Y) ‏مثال رقم‎ ({5-chloro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)acetic acid 0
I
0 ‏لح‎ 1 ‏تلن‎ ‎cl ١ 1-bromo-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]benzene ( ١ ) (V) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 4 الخطوة‎ . anisole ‏و‎ 4-bromobenzenesulfonyl chloride ‏باستخدام‎ ‎"H NMR DMSO-d6: & 7.91-7.87 (2H, m), 7.86-7.80 (4H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 3.83 (3H, s). Vo
‎2-(benzyloxy)-3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl ( Y )‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oY‏ الخطوة ‎(Y)‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎)١(‏ و ‎-[2-(benzyloxy)-5-chlorophenyl]boronic acid‏ ‎'H NMR 0150-16: § 7.95-7.91 (4H, m), 7.77-7.74 (2H, m), 7.43 (1H, dd), 7.40 (1H,‏ ‎d), 7.31-7.29 (5H, m), 7.23 (1H, d), 7.16-7.13 (2H, m), 5.14 (2H, s), 3.83 (3H, s). °‏ ‎3',5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-ol (¥)‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎VY‏ الخطوة )¥( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (7) و ‎007٠١‏ / كربون في 20610 86600 . ‎'H NMR 011850-06: 6795-9 (4H, m), 7.76 (2H, dd), 7.32 (1H, d), 7.25 (1H, dd),‏ ‎(2H, m), 6.97 (1H, d), 3.83 (3H, d). \‏ 7.11- 7.16 ‎tert-butyl ({5-chloro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)acetate )4(‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء‏ الخطوة )9( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (7) 5 ‎tert-butylbromoacetate‏ والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة )0( بدون إعادة تحديد. ‎({5-chloro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)acetic acid ( © ) yo‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال ١ء‏ الخطوة ) ¢ ( باستخدام المركب الناتج من الخطوة ) ¢ ‎i‏
‎'H NMR DMSO-d6: 6 7.96-7.91 (4H, m). 7.81-7.78 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.15‏ ‎(2H, dd), 7.06 (1H, dd), 4.74 (2H, s), 3.83 (3H, s).‏ مثال رقم ‎١ A)‏ ): ‎({4'-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3',5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid‏ ‎1d‏ ‏5 ‏1 0 ‎o‏ ‎1,1'-dithiobis(2-chlorobenzene) )١ )‏ تمت إضافة ‎(Je €.¢) Hexamethyldisilazane‏ إلى محلول يتم تقليبه من : ‎(Je Y) 2-chlorobenzenethiol‏ و ‎DMSO‏ (.7_مل) في ‎acetonitrile‏ جاف عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعتين؛ ثم ترشيح الراسب الأبيض وغسله ‎acetonitrile)‏ بارد) للحصول \ على المركب المذكور في العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء ‎١ V)‏ جم) . ‎(2H, dd), 7.36 (2H, dd), 7.26-7.14 (4H, m).‏ 7.56 § :يلوط ‎"HNMR‏ ‎4-bromo-1-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-2-fluorobenzene ( Y )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎VY‏ الخطوة ) ‎Y‏ ( باستخدام المركب الناتج من الخطوة ) ‎.4-bromo-2-fluoroaniline (‏
‎vs —‏ - ‎"HNMR CDCls: 6 8.38 (1H, dt), 8.10 (1H, dd), 7.60-7.51 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 7.29‏ ‎(1H, dd).‏ ‎2-chlorophenyl 3,5'-difluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl sulfone (7)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة ‎(Y)‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة )1( ‎5-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid s‏ والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة )€( بدون إعادة تحديد. ‎4'-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3',5-difluorobiphenyl-2-ol ( ¢ )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة )1( باستخدام المركب الناتج من الخطوة )¥( 5 ‎boron tribromide‏ + ‎MS: MM(-ve) 379 (M-H) Ve‏ )°( : ‎tert-butyl ({4'-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3 \5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetate‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎١١‏ الخطوة (©) باستخدام المركب الناتج من الخطوة (4) والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة )0( بدون ‎sale)‏ ‎٠‏ تحديد. ‎({4'-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3',5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid (1 )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال )0 الخطوة )£( باستخدام المركب الناتج من الخطوة )0( ‎'H NMR 0180-06: 2 (IH, d), 8.14 (1H, 0, 7.82-7.67 (5H, m), 7.36 (1H, dd), 7.24‏ ‎(1H, td), 7.09 (1H, dd), 4.74 (2H, s), Y.‏ ‎MS: MM(-ve) 437 (M-H)‏
‎Yo —‏ _ مثال رقم ‎:)١9(‏ ‎(2S)-2-{[3'-chloro-5 -fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yljoxy} propanoic acid‏ 110 ل
1 0 ‎LO‏ ‎F‏ ‎4-bromo-2-chloro-1-(phenylsulfonyl)benzene ( ١ )‏ م ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 4( الخطوة ) 1( باستخدام ‎4-bromo-2-chlorobenzenesulfonyl chloride‏ و ‎benzene‏ . ‎MS: MM(-ve) 331 (M-H)‏ ‎3'-chloro-5-fluoro-2-methoxy-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl (Y )‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة .في مثال ‎oY‏ الخطوة ) ‎(Y‏ ‎٠‏ باستخدام المركب الناتج من الخطوة )1 ( ‎.5-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid s‏ ‎'"H NMR 0150-06: 7 (1H, dd), 8.00 (2H.dd), 7.61 (3H, dd), 7.53 (2H, td), 7.07‏ ‎(1H, ddd), 7.02 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 3.79 (3H, s)‏ ‎3'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ol (9)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ؟؛ الخطوة )¥( ‎١‏ باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎MS: MM(-ve) 361 (M-H).(Y)‏
- vi —_ : )5( methyl (2S)-2-{[3'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} propanoate (v) ‏الخطوة‎ (VY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ .)6( ‏الخطوة‎ VY ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة (©) والمركب الناتج من مثال‎
MS: MM(+ve) 449 (M+H) ° (2S)-2-{[3'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy } propanoic acid ( ‏هه‎ ) (A) ‏الخطوة‎ VY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ (1) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ "HNMR DMSO-d6: § 2 (1H, d), 7.98-7.96 (3H, m), 7.93 (1H, dd), 7.76 (1H, tt), 7.67 (2H, 1), 7.35 (1H, dd), 7.23 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.95 (1H, ‏,لو‎ 1.42 (3H, d). \
MS: MM(-ve) 433 (M-H) : (Y ٠ ) ‏مثال رقم‎ ({4'-[(3-chlorophenyl)sulfonyl]-2',5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid
LL
0 2 5 Cl
O
> 3
F
1,1'-dithiobis(3-chlorobenzene) ( ١ )١( ‏الخطوة‎ VY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال‎ : ٠ 3-chlorobenzenethiol ‏باستخدام‎ ‎MS: MM(+ve) 287 (M+H) 1-bromo-4-[(3-chlorophenyl)sulfonyl]-2-fluorobenzene ( Y ) ° (Y ) ‏الخطوة‎ VY ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ +4-bromo-3-fluoroaniline ‏و‎ )١( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR ‏ال‎ (1H, 1), 7.82 (1H, dt), 7.74 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.59-7.56 (1H, m), 7.48 (1H, ٠ 3-chlorophenyl 2,5'-difluoro-2"-methoxybiphenyl-4-yl sulfone (*) ٠١ (Y) ‏الخطوة‎ oY ‏ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال‎ -5-fluoro-2-methoxybenzene boronic acid (Y ) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎
MS: APCI(-ve) 393 (M-H) 4'-[(3-chlorophenyl)sulfonyl]-2',5-difluorobiphenyl-2-ol ( £ ) (¥) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال 7ء الخطوة‎ ١١ . boron tribromide (¥) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎
MS: APCI(-ve) 381 (M-H)
tert-butyl ({4'-[(3-chlorophenyl)sulfonyl]-2',5-difluorobiphenyl-2-yl}oxy)acetate 0 (9) ‏الخطوة‎ Jha ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في‎ .)4( ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 0150-06: 6 8.10 (1H, t), 7.98 (2H, dd), 7.55-7.49 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 7.07-7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.48 (2H, 5), 1.44 (9H, s). ° ({4'-[(3-chlorophenyl)sulfonyl]-2',5-difluorobiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid ( 1 ( ¢ ) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء الخطوة‎ (0) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR 0150-06: 6 8.09 (1H, t), 8.00 (2H, t), 7.77-7.72 (4H, m), 7.32 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.09 (1H, dd), 4.74 (2H, s). | vs
MS: MM(-ve) 437 (M-H) : ( ‏مثال رقم ) نظ‎ ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid
Os OH F va 0 [ ‏ل‎ ‎Yvan
- ولا - ‎2-fluoro-2'-methoxy-5'-methylbiphenyl-4-yl 4-fluorophenyl sulfone ( ١ )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال » الخطوة ‎(V)‏ ‏باستخدام المركب الناتج من مثال 9 الخطوة ‎)١(‏ و ‎-5-methyl-2-methoxybenzene boronic acid‏ ‎'"H NMR DMSO-d6: 58 8.00 (2H, ddd), 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.49 (1H, dd), 7.24- ©‏ ‎(3H, m), 7.01 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.76 (3H, 5), 2.31 (3H, s)‏ 7.18 ‎2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-ol (Y)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ؛ الخطوة (©) باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎.)١(‏ ‎MS: MM(-ve) 360 (M-H) ٠١‏ (): ‎tert-butyl ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetate‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oy‏ الخطوة )¥( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (7). ض ‎MS: MM(-ve) 472 (M-H) Vo‏ ‎({2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid 0‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء‏ الخطوة (4) باستخدام المركب الناتج من الخطوة (؟). ‎'"H NMR DMSO-d6: 5 8.14 (2H, ddd), 7.90 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 7.50‏ ‎(2H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.09 (1H, 5), 6.90 (1H, d), 4.62 (2H, s), 2.22 (3H, 5). Y.‏
‎A+ —‏ - ‎MS: MM(-ve) 417 (M-H)‏ مثال رقم ) ‎YY‏ ( : ‎{[3'-fluoro-5-methyl-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy }acetic acid‏ له 1 ©
]1 0 ‎3'-fluoro-2-methoxy-5-methyl-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl ( ١ ) °‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة ) ‎(Y‏ ‏باستخدام المركب الناتج من مثال ‎Y‏ الخطوة ‎)١(‏ و ‎.(2-methoxy-5-methylphenyl)boronic acid‏ ‎MS: ES+ve 357 (M+1)‏ ‎3'-fluoro-5-methyl-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-0l (Y) ٠‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ؟؛ الخطوة ‎(Y)‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎.)١(‏ ‎MS: APCl-ve 341 (M-1)‏ tert-butyl {[3'-fluoro-5-methyl-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy} acetate (9) (9) ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١ء الخطوة‎ (¥ ) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎
MS: APClI-ve 401 (M-[z-butyl]) ‏تحضير‎ oO {[3'-fluoro-5-methyl-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yljoxy }acetic acid ( ¢ ) ° ‏المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١؛ الخطوة ) ¢( باستخدام‎ (¥) ‏المركب الناتج من الخطوة‎ 'H NMR DMSO-d6: 6 8.06 (1H, t), 7.99 (2H, d), 7.77 (1H, tt), 7.70-7.66 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 4.71 (2H, s), 2.27 (3H, s).
MS: APCl-ve 399 (M-1) ٠١ :) 9 ‏مثال رقم‎ {[5-chloro-3',5'-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy} acetic acid or ‏زر‎ ‎S ‎0 1 ‏ل‎ ‎F ‎Cl ‎4-bromo-2,6-difluorophenyl phenyl sulfone ( ١ ) ls nitrile ‏في‎ isoamyl nitrite 5 (a> Y.Y1) diphenyl disulphide ‏تم تقليب محلول من‎ Ne ‏جرعة جرعة‎ (p> V) 4-bromo-2,6-difluoroaniline ‏وتمت إضافة‎ p00 ‏وذلك عند‎ (Je ٠١(
‎A Y —‏ —- وتقليب خليط التفاعل عند ١٠م‏ لمدة ساعتين وتركيزه تحت ضغط منخفض. وتمت إذابة المتبقر ‎7١٠(‏ جم) في ‎(de V.0) acetic acid‏ وتمت إضافة ‎7١ «Ja +.V) hydrogen peroxide‏ في محلول مائي وزن/وزن) وتم تقليب الخليط طول الليل عند ١٠٠”م.‏ وتمت إضافة الثلج؛ وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة أخرى وفصل المادة الصلبة ذات اللون البيج بالترشيح ‎V7)‏ + جم) © وأخذها إلى الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎5'-chloro-3,5-difluoro-2'-methoxybiphenyl-4-yl phenyl sulfone ( Y )‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المذكورة في مثال ‎Y‏ الخطوة ) ‎(Y‏ ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة ‎5-chloro-2-methoxybenzene boronic acid s )١(‏ والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة )€( بدون المزيد من التحديد. ‎MS: MM(-ve) 394 (M-H) “٠‏ ‎4"-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3',5-difluorobiphenyl-2-ol (¥)‏ تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oF‏ الخطوة 9( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (7) 5 ‎boron tribromide‏ + ‎MS: MM(-ve) 379 (M-H)‏ ‎tert-butyl {[5-chloro-3',5"-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)bipheny!-2 -ylJoxy} acetate ( ¢ ) Vo‏ ثم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ‎oy‏ الخطوة )¥( باستخدام المركب الناتج من الخطوة (7) والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة (؛) بدون المزيد من التنقية.
MS: ES(+ve) 495 (M+H) {[5-chloro-3",5'-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy }acetic acid 0 )4( ‏تم تحضير المركب المذكور في العنوان الفرعي بالطريقة المتبعة في مثال ١؛ الخطوة‎ (©) ‏باستخدام المركب الناتج من الخطوة‎ "HNMR DMSO-d6: 5 8.04 (2H, d), 7.81 (1H, tt), 7.71 (2H, 1), 7.65 (1H, s), 7.62 (IL, ° 5), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 4.80 (2H, 5).
MS: MM(-ve) 437 (M-H). ‏البيانات الحركية الدوائية للجرذ:‎ ‏الدراسات الحركية الدوائية عند الإعطاء في الوريد وفي الفم للجرذ:‎ ‎٠‏ تم عمل عينات الاختبار بتركيز ‎١‏ مجم/ مل في مذيب مناسب وإعطاؤها لجرذان سراج وأولي عن طريق وريد الذيل (في ‎١ cal‏ مل/ كجم) أو عن طريق الفم )¥ مل/ كجم) وتم أخذ عينات الدم من ذيل الجرذ (الجانب العكسي بالنسبة للإعطاء) في سلسلة من التوقيتات وتم وضعها في الثلج. وتم عمل طرد مركزي لعينات ‎pal‏ ونزع البلازما للتحليل وعندئذ تم تحليل البلازما باستخدام ‎MS/MS‏ وتحديد تركيزات المركب الأصلي من منحنى قياسي. وتم تحليل ‎: ‏منحنى تغير تركيز البلازما مع الزمن باستخدام برنامج‎ yo ‎WinNonLin 3.1 (Pharsight, Mountain View, CA)‏ المتوفر تجارياً. وتم تحديد المتغيرات الدوائية الحركية مثل التخلص وحجم التوزيع وتصف العمر. ولمركبات الصيغة ‎(I)‏ فترة نصف عمر أكبر من 7.8 ساعة. ‎717 ْ
عم - البيانات الدوائية: اختبار ربط المجموعة الترابطية: تم شراء ‎[PHIPGD;‏ من ‎Perkin Elmer Life Sciences‏ وله نشاط نوعي يتراوح بين ‎٠٠١‏ و ‎YY‏ كوري/ ملي مول. وكانت كل الكيماويات الأخرى ذات درجة نقاء تحليلية.
م تم الحفاظ على خلايا ‎HEK‏ التي تعبر وراثياً عن 6816 / 08712 وذلك في ‎DMEM‏ ‏يحتوي على ‎7٠0‏ من مصل جنين البقر (1170100)؛ ‎١‏ مجم/ مل جنيتسين؛ جلوتامين ‎١‏ ملي مولار و ‎7١‏ أحماض أمينية غير أساسية. وبالنسبة لتحضير الأغشية تمت تنمية خلايا ‎HEK‏ ‏اللاصقة المصابة لكي تندمج في شكل معملين ‎de jal‏ نسيج ذات طبقتين ‎(Fisher, catalogue‏ ‎number TKT-170-070E)‏ ثم حث أقصى مستويات التعبير عن المستقبل بإضافة بيوتيرات
‎٠‏ الصوديوم ‎5٠0‏ ملي مولار في ال ‎١8‏ ساعة الأخيرة للمزرعة. وتم غسل الخلايا اللاصقة مرة بمحلول ملحي متظم بالفوسفات ‎(PBS) phosphate buffered saline‏ + © مل في كل معمل خلية) وفصلها بواسطة إضافة ‎5٠‏ مل في كل خلية المحلول المنظم المتجانس للغشاء المبرد بالثلج لمعمل الخلية ‎٠١ HEPES]‏ ملي مولار (رقم هيدروجيني ‎(V.¢ pH‏ وى ‎١-١ dithiothreitol‏ ملي مول و ‎١ EDTA‏ ملي مولار و ‎phenyl methyl sulphonyl fluoride‏ ).+ مل مولار و
‎٠٠١ bacitracin Ve‏ ميكروجرام/ مل]. وتم تحبيب ‎WAY‏ بالطرد المركزي عند ‎g X 77١0‏ لمدة ‎٠‏ دقائق عند 06 وأعيد تعليقه في نصف الحجم الأصلي من محلول منظم لتجانس الغشاء وتمزيقه باستخدام مجانس ‎Polytem‏ ل ‎Yo XY‏ دفعات ثانية مع الخفاظ على الأنبوبة في الثلج في كل الأوقات. وتم التخلص من ‎LAY‏ غير المكسرة بالطرد المركزي عند ‎77١‏ * 8 لمدة ‎٠‏ دقائق عند 206 وتحبيب جزء الغشاء بالطرد المركزي 900080 * ع ‎Yo dad‏ دقيقة عند
‎x‏ ؟؛تم. وتمت إعادة تعليق الحبيبات في ؛ مل من محلول منظم لتجنيس لغشاء لكل خلية مستخدمة وتحديد محتوى البروتين. وتم تصنيف الأغشية عند - ‎PA‏ في أجزاء مناسبة.
— وم - وقد تم عمل كل الاختبارات في أطباق ‎NBS‏ بيضاء ذات 96 عينا ذات قاع شفاف من نوع ‎Corning‏ (من ‎Jd, (Fisher‏ الاختبار؛ طلاء خلايا ‎HE/C‏ المحتوية على ‎CRTh2‏ على ‎SPAPVT WGA‏ (من ‎(Amersham‏ وبالنسبة لأغشية الطلاء تم احتضانها مع الخرزات عند ‎YO‏ ميكروجرام بروتين لكل مجم _ من الخرزات عند ؛"م مع التقليب المستقر طول الليل. (تم
0 تحديد أفضل تركيزات الطلاء لكل دفعة من الأغشية) وتم تحبيب الخرزات بالطرد المركزي ‎X Ae)‏ ع لمدة 7 دقائق عند ؛"م) وغسلها مرة واحدة بالمحلول المنظم الخاص بالاختبار ‎ov)‏ ‏ملي مولارء؛ ‎HEPES‏ رقم هيدروجيني ‎V.€ pH‏ المحتوى على ‎magnesium chloride‏ © ملي مولار) وتعليقها بصفة نهائية في المحلول المنظم للاختبار عند تركيز للخرزات يبلغ ‎٠١‏ مجم/ مل.
‎٠‏ وقد احتوى كل اختبار على ‎Yo‏ ميكرولتر من 1.70 نانو مولار :711[006] و ‎Yo‏ ميكرولتر من خرزات ‎SPA‏ المشبع بالأغشية في كل من المحلول المنظم للاختبار و ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول المركب أ ‎(DK-PGD,‏ يط ‎<13,14-dihydro-15-keto prostaglandin‏ لتحديد الارتباط غير النوعي؛ من شركة ‎(Cayman‏ وتمت إذابة المركبات 1162-0061 في ‎DMSO‏ وتخفيفها بنفس المذيب حتى ‎٠٠١‏ * من التركيز النهائي المطلوب. وتمت إضافة محلول الاختبار المنظم
‎١‏ للحصول على تركيز نهائي ‎DMSO 7٠‏ (المركبات كانت عندئذ عند ‎x ٠١‏ من التركيز النهائي المطلوب) وكان هذا هو المحلول المضاف إلى لوح الاختبار: وتم احتضان لوح الاختبار عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وعدة في ‎Jac‏ وميض سائل من نوع ‎Wallac Microbeta‏ (دقيقة لكل عين) وكان لمركبات الصيغة 1 قيمة 710,0 أكبر من ‎A.‏ ‏وعلى ‎day‏ التحديد؛ كان لمثال ‎١‏ قيمة ل :201 تساوي ‎Ao‏ ؛ ولمثال ‎A‏ قيمة تساوي ‎AA‏
‎. AA ‏تساوي‎ dad ١١ ‏ولمثال‎ Y.
‎Yvan

Claims (1)

  1. ‎AT —‏ - عناصر_الحماية ‎-١ ١‏ مركب من الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه: ‎OH‏ 0 ‎wo A °‏ ‎R? Sy z‏ ‎iY‏ ‎C 50 Y‏ ‎X‏ ‏)0 ‎yp‏ احيث : 0 يتم اختيار ‎A‏ و ‎D‏ بصورة مستقلة من ‎nitriles halogens hydrogen‏ و بر ‎alkyl‏ و ° م ‎alkoxy‏ (ويمكن أن يكون في المجموعتين الأخيرتين استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر)؛ ‎X 7‏ هي ‎halogen‏ أو م ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر؛ 9 7 هي رابطة؛ ‎0٠‏ دهي ‎aryl‏ أو اريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر يتم ‎١‏ اختيارها من ‎nitriles halogen g hydrogen‏ و م ‎alkyl‏ و م ‎SO; 5 alkoxy‏ من ‎yy‏ الإللة ‎٠‏ واريل غير متجانس ‎«heteroaryl‏ حيث يمكن أن يكون في المجموعات الأربعة ‎yw‏ الأخيرة استبدال اختياري بذرات ‎halogen‏ أو مجموعة ‎nitrile‏ أو ‎alkyl Ci SO;‏ ؛ ‎yg‏ ل8 و 82 تمثل كل منها على حدة ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة در ‎alkyl‏ ؛ ‎ys‏ أو يمكن أن تكون !8 و 82 حلقة بها من * إلى 8 ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة ‎yy‏ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 50 5 و 118 ويكون بها نفسها استبدال اختياري
    ‎NV‏ بمجموعة ‎٠4‏ واحدة أو أكثر من اتوللة + و 4 تع هي ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ . ‎١‏ ؟- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تكون ‎X‏ هي ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ أو ‎methyl Y‏ . ‎١‏ * - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ حيث تكون المجموعة 5020-7-2 في الموضع 4 في حلقة ‎phenyl‏ . ‎١‏ + - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎Cum oY)‏ تكون المجموعة 7-2-:50 في ‎Y‏ الموضع ؛ في حلقة ‎phenyl‏ وتكون في الموضع ‎ortho‏ _بالنسبة لكل من المجموعة ‎A‏ و ‎١‏ * - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو ‎Cum oY)‏ تكون المجموعة 7-27-:50 في ¥ الموضع ¢ في حلقة ‎phenyl‏ وتكون في الموضع ‎ortho‏ بالنسبة للمجموعة ‎A‏ والموضع 1 8 بالنسبة للمجموعة ‎.D‏ ‎١ ١‏ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى )2( حيث تكون المجموعتان ‎A 7‏ 5 © كل منهما على حدة - عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ أو من ‎alkyl‏ (ويمكن ‎fv‏ يكون في الأخيرة استبدال اختياري بذرات ‎(halogen‏ ‎١‏ 7 - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى )1( حيث ‎AOS‏ ‎hydrogen Y‏ أى ‎methyl J halogen‏ . ّ
    ‎A)‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ حيث تكون (1 هي ‎halogen hydrogen Y‏ أى ‎methyl‏ .
    ‏)4 - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ حيث يتم اختيار ىه و ‎JSD Y‏ منهما على حدة - من ‎٠ halogen hydrogen‏
    ‎- 13 ‏إلى )3( حيث تكون 1و‎ )١( ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم‎ - ٠١ ١ . alkyl ‏أ من‎ hydrogen ‏كل منهما على حدة عبارة عن‎ Y
    ‎- 17 ‏إلى )1( حيث تكون ل18 و‎ )١( ‏لأي من عناصر الحماية من رقم‎ Ey ‏مركب‎ -١١ ١ . methyl ‏أن‎ hydrogen ‏كل منهما على حدة عبارة عن‎ ¥
    ‎١7 ١‏ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ حيث تمثل 7 رابطة.
    ‎١“ ١‏ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ حيث تكون 7 عبارة ‎Y‏ عن ‎(Ka phenyl‏ أن يكون بها استبدال ب ‎halogen‏ أر من ‎alkoxy‏ .
    ‎VE ١‏ مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى ‎(OF)‏ حيث تكون 2 عبارة ‎Y‏ عن ‎(Sas phenyl‏ أن يكون بها استبدال ب ‎halogen‏ .
    ‎١# ١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎)١(‏ إلى ‎(VE)‏ حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎(Se phenyl‏ أن يكون بها استبدال ب000:0 .
    - ‏وم‎ - ‏إلى )10( يتم اختياره‎ )١( ‏مركب للصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم‎ -١“ ١ ‏من:‎ ‎{[5-Chloro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]Joxy }acetic acid; ¥ {[3',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy }acetic acid; ¢ (25)-2-{[3",5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy} propanoic acid; 8 ({5-Chloro-3 -fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-y1} oxy)acetic acid; 1 {[2',5-Difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy } acetic acid; 7 {[5-Chloro-2"-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-ylJoxy } acetic acid; A {[5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)-3'- (trifluoromethyl)biphenyl-2-ylJoxy} acetic acid; 1 (28)-2-({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl} oxy)propanoic acid, Ye ({5-chloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl } oxy)acetic acid; ١ (25)-2~({5-chloro-2"-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonylbiphenyl-2- VY yl}oxy)propanoic acid; 'Y (28)-2-({3',5-difluoro-4'-[(2-fluorophenyl)sulfonyl]biphenyl-2-y1} oxy)propanoic Ve acid; : : Ve (28)-2-({3 ,5-difluoro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl }oxy)propanoic 1 acid; VV (28)-2-({3',5-difluoro-4'-[(3-fluorophenyl)sulfonyl Jbiphenyl-2-y1 } oxy)propanoic YA acid; Ya ({5-chloro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2'-methylbiphenyl-2-yl} oxy)acetic acid; ve. (25)-2-{ [2'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy } propanoic acid; 9 ({3 -fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-yl yoxy)acetic acid; vy ({5-chloro-4'-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]biphenyl-2-yl yoxy)acetic acid; vy
    ({4'-[(2-chlorophenyl)sulfonyl]-3 ,5-difluorobiphenyl-2-yl}oxy)acetic acid; Ye (2S)-2-{ [3'-chloro-5-fluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy } propanoic acid, Yo ({4-[(3-chlorophenyl)sulfony!]-2',5-difluorobiphenyl-2-y1} oxy)acetic acid; 5 (12'-fluoro-4'-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methylbiphenyl-2-y1} oxy)acetic acid; vv {[3'-fluoro-5 -methyl-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yl]oxy}acetic acid; YA {[5-chloro-3',5'-difluoro-4'-(phenylsulfonyl)biphenyl-2-yloxy acetic acid 4 ‏وأملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ © (V1) ‏إلى‎ )١( ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية من رقم‎ oI) ‏مركب من الصيغة‎ - ١7 ١ . ‏للاستخدام كدواء‎ :)11( ‏مركب من الصيغة‎ - YA ١
    0. OR" rR" <0 ? Say-z v re I :)111( ‏مركب من الصيغة‎ - 4 ١ ‏م‎ ‎OH 0 Y S—y—2z ١ (J we X
    :)0( ‏مركب من الصيغة‎ -7٠ ١ A OR® 1 yee X
SA06270368A 2005-10-06 2006-10-07 مشتقات أحماض باي فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية SA06270368B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0520324A GB0520324D0 (en) 2005-10-06 2005-10-06 Novel compounds
GB0525082A GB0525082D0 (en) 2005-12-09 2005-12-09 Novel compounds
GB0602800A GB0602800D0 (en) 2006-02-11 2006-02-11 Novel Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270368B1 true SA06270368B1 (ar) 2009-12-29

Family

ID=37564298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270368A SA06270368B1 (ar) 2005-10-06 2006-10-07 مشتقات أحماض باي فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8008350B2 (ar)
EP (1) EP1937633B8 (ar)
JP (1) JP5114413B2 (ar)
KR (1) KR101275476B1 (ar)
AR (1) AR058077A1 (ar)
AT (1) ATE476414T1 (ar)
AU (2) AU2006298531B2 (ar)
BR (1) BRPI0616969A2 (ar)
CA (1) CA2624343A1 (ar)
CY (1) CY1110812T1 (ar)
DE (1) DE602006015984D1 (ar)
DK (1) DK1937633T3 (ar)
EC (1) ECSP088414A (ar)
ES (1) ES2347470T3 (ar)
HR (1) HRP20100541T1 (ar)
IL (1) IL190338A0 (ar)
NO (1) NO20082124L (ar)
NZ (1) NZ567070A (ar)
PL (1) PL1937633T3 (ar)
PT (1) PT1937633E (ar)
RS (1) RS51471B (ar)
SA (1) SA06270368B1 (ar)
SI (1) SI1937633T1 (ar)
TW (1) TW200745003A (ar)
UY (1) UY29839A1 (ar)
WO (1) WO2007039741A1 (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) * 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
KR100617852B1 (ko) 2004-01-26 2006-08-28 삼성전자주식회사 엠펙-2 디코딩 시스템 및 그 동작 방법
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) * 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE517085T1 (de) 2004-11-23 2011-08-15 Astrazeneca Ab Zur behandlung von atemwegserkrankungen geeignete phenoxyessigsäurederivate
CN101146533A (zh) * 2005-01-21 2008-03-19 阿斯泰克斯治疗有限公司 吡唑激酶抑制剂和其它抗肿瘤剂的组合
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
WO2007052023A2 (en) * 2005-11-05 2007-05-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1963259B1 (en) * 2005-12-15 2012-02-15 AstraZeneca AB Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
AU2007284690A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-21 Roy C. Levitt Localized therapy of lower airways inflammatory disorders with proinflammatory cytokine inhibitors
UA100983C2 (ru) * 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
TW201201805A (en) 2010-07-05 2012-01-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
AU2012351342A1 (en) 2011-12-16 2014-07-24 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
WO2013093842A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
CA2876808A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
JP6102637B2 (ja) * 2013-08-22 2017-03-29 Jsr株式会社 芳香族ジハライド化合物、重合体、重合体組成物及び成形体

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB690816A (en) 1950-01-02 1953-04-29 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the manufacture of substituted phenoxy acetic acids
US3278524A (en) 1962-03-13 1966-10-11 Beecham Group Ltd Penicillins and their production
CH432119A (de) 1963-02-22 1967-03-15 Geigy Ag J R Verwendung von Halogen-o-hydroxy-diphenyläthern als antimikrobielle Mittel
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
DD113545A5 (ar) 1973-03-30 1975-06-12
JPS5239888B2 (ar) 1973-05-28 1977-10-07
US3954852A (en) 1973-10-19 1976-05-04 Merck & Co., Inc. Indenylacetic acid compounds
CH582476A5 (ar) 1973-10-29 1976-12-15 Ciba Geigy Ag
DE2451140A1 (de) 1973-10-29 1975-04-30 Eisai Co Ltd M-phenoxyphenylpropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
GB1585963A (en) 1976-10-14 1981-03-11 Lilly Industries Ltd Aryl sulphur compounds
US4248618A (en) 1977-05-06 1981-02-03 Ici Australia Limited Derivatives of (pyrimidyloxy)phenoxy-alkanecarboxylic acid and herbicidal compositions thereof
FR2428629A1 (fr) 1978-06-14 1980-01-11 Hexachimie Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPS5951943B2 (ja) 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体
GB2041363B (en) 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4670566A (en) 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4486593A (en) 1983-01-19 1984-12-04 The Upjohn Company 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors
US5006542A (en) 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5145790A (en) 1990-05-04 1992-09-08 Abbott Laboratories Reagents and method for detecting polychlorinated biphenyls
EP0540165A1 (en) 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
WO1993012086A1 (en) 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
ES2156120T3 (es) 1992-12-08 2001-06-16 Ss Pharmaceutical Co Derivados arilamidicos.
JPH06313995A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hodogaya Chem Co Ltd 静電荷像現像用トナー
EP0622816B1 (en) 1993-04-30 1998-07-22 Kabushiki Kaisha Meidensha Electrode and process for forming an electrode material
JPH07140725A (ja) 1993-06-25 1995-06-02 Hodogaya Chem Co Ltd 負帯電性トナー用摩擦帯電付与部材
CN1200106A (zh) 1995-08-28 1998-11-25 美国家用产品公司 苯氧基乙酸类化合物用作醛糖还原酶抑制剂和抗高血糖药
DE19544828A1 (de) 1995-12-01 1997-06-05 Hoechst Ag Hochmolekulare Copolymere
DE69719538T2 (de) 1996-07-22 2004-02-19 Monsanto Co. Thiol-sulfonen als metalloproteinaseinhibitoren
EP0839808A1 (en) 1996-10-29 1998-05-06 Novartis AG Pyrazole derivatives, processes for their preparation, and their use as herbicides
FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US5942532A (en) 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
DE69825603T2 (de) 1997-09-12 2005-07-28 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland 2,3,5-trisubstituierte pyridine als inhibitoren von cyclooxygenase-2
CN1103332C (zh) 1997-10-14 2003-03-19 旭化成株式会社 联苯基－5－链烷羧酸衍生物和其应用
DE60025368T2 (de) 1999-08-23 2006-09-14 Bml Inc. Verfahren zum identifizieren von prostaglandin d2 rezeptor modulatoren
ATE252091T1 (de) 1999-08-27 2003-11-15 Lilly Co Eli Biaryl-oxa(thia)zolderivate und ihre verwendung als ppars modulatoren
WO2001060807A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1278734A2 (en) 2000-04-24 2003-01-29 Merck Frosst Canada &amp; Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
MXPA02011770A (es) 2000-05-31 2003-04-10 Astrazeneca Ab Derivados de indol con actividad de dano vascular.
PL365694A1 (en) 2000-06-28 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
US7067507B2 (en) 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
JP4209332B2 (ja) 2002-02-01 2009-01-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー α−１アゴニストとしての置換インドール
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
WO2003068744A1 (fr) 2002-02-18 2003-08-21 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Derives de la pyridine ou leurs sels, et inhibiteurs de production de citokine renfermant ces derives
MXPA04009040A (es) 2002-03-20 2005-01-25 Metabolex Inc Acidos fenilaceticos sustituidos.
JPWO2003097042A1 (ja) 2002-05-16 2005-09-15 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗剤
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
AU2003297398B2 (en) 2002-12-20 2009-09-24 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
US7414063B2 (en) 2003-03-28 2008-08-19 Eli Lilly And Company Inhibitors of Akt (protein kinase B)
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2257616T3 (es) 2003-04-25 2006-08-01 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Derivados del acido pirimidinilacetico utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por crth2.
SA04250253B1 (ar) * 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
EP2336113A1 (en) 2004-05-29 2011-06-22 7TM Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands for Medical Use
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE517085T1 (de) 2004-11-23 2011-08-15 Astrazeneca Ab Zur behandlung von atemwegserkrankungen geeignete phenoxyessigsäurederivate
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
WO2007052023A2 (en) 2005-11-05 2007-05-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4872318B2 (ja) 2005-11-16 2012-02-08 パナソニック株式会社 紙幣識別装置
EP1963259B1 (en) 2005-12-15 2012-02-15 AstraZeneca AB Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты

Also Published As

Publication number Publication date
AR058077A1 (es) 2008-01-23
CA2624343A1 (en) 2007-04-12
US8349897B2 (en) 2013-01-08
ES2347470T3 (es) 2010-10-29
DK1937633T3 (da) 2010-10-11
PT1937633E (pt) 2010-09-30
AU2010257385C1 (en) 2012-06-21
RS51471B (en) 2011-04-30
JP5114413B2 (ja) 2013-01-09
DE602006015984D1 (de) 2010-09-16
US20120178814A1 (en) 2012-07-12
TW200745003A (en) 2007-12-16
US8008350B2 (en) 2011-08-30
IL190338A0 (en) 2009-09-22
NO20082124L (no) 2008-06-20
JP2009511454A (ja) 2009-03-19
KR20080050606A (ko) 2008-06-09
US20110152374A1 (en) 2011-06-23
PL1937633T3 (pl) 2010-12-31
UY29839A1 (es) 2007-05-31
EP1937633A1 (en) 2008-07-02
AU2010257385B2 (en) 2011-11-10
ATE476414T1 (de) 2010-08-15
CY1110812T1 (el) 2015-06-10
HRP20100541T1 (hr) 2010-11-30
US8415394B2 (en) 2013-04-09
AU2006298531A1 (en) 2007-04-12
EP1937633B1 (en) 2010-08-04
WO2007039741A1 (en) 2007-04-12
SI1937633T1 (sl) 2010-10-29
AU2010257385A1 (en) 2011-01-20
BRPI0616969A2 (pt) 2011-07-05
EP1937633B8 (en) 2010-12-22
ECSP088414A (es) 2008-05-30
NZ567070A (en) 2010-12-24
US20090036535A1 (en) 2009-02-05
KR101275476B1 (ko) 2013-06-14
AU2006298531B2 (en) 2010-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270368B1 (ar) مشتقات أحماض باي فينوكسي أسيتيك مفيدة في علاج الاضطرابات التنفسية
ES2322653T3 (es) Derivados del acido fenoxiacetico.
US8022248B2 (en) Substituted acids for the treatment of respiratory diseases
US8722741B2 (en) Biphenyloxyacetic acid derivatives for the treatment of respiratory disease
US20070249686A1 (en) Modulators of Crth-2 Receptor Activity for the Treatment of Prostaglandin D2 Mediated Diseases
US7135572B2 (en) Diaryl 1,2,4-triazole derivatives as a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor
RU2424229C2 (ru) Производные бифенилоксиуксусной кислоты, их применение для изготовления лекарственного средства и промежуточные соединения