BRPI0616969A2 - novos compostos - Google Patents

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BRPI0616969A2
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BR
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oxy
biphenyl
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sulfonyl
compound
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BRPI0616969-4A
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Rukhsana Tasneem Mohammed
Stephen Thom
Timothy Jon Luker
Mark Dickinson
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Astrazeneca Ab
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Abstract

NOVOS COMPOSTOS. A invenção refere-se a ácidos fenoxiacéticos substituidos como compostos farmacêuticas úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios, a composições farmacêuticas os contendo e a processos para sua preparação.

Description

NOVOS COMPOSTOS
A presente invenção refere-se a ácidos fenoxiacéticossubstituídos como compostos farmacêuticas úteis para otratamento de distúrbios respiratórios, a composiçõesfarmacêuticas os contendo e a processos para suapreparação.
Os documentos WO 2004/089884 e WO 2004/089885descrevem uma série de ácidos fenoxiacéticos que são ativosno receptor CRTh2. Foi agora observado que certos
compostos que recaem dentro do escopo genérico dosdocumentos WO 2004/089884 e WO 2004/089885, mas nãoespecificamente ali descritos, exibem potência
surpreendentemente alta no receptor CRTh2 ao mesmo tempo emque apresentam propriedades farmacocinéticas excelentes emespécies animais, e, como conseqüência, espera-se que sejampotencialmente úteis para o tratamento de várias doençasrespiratórias, incluindo asma e DPOC.
Em um primeiro aspecto, a invenção provê um compostode fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:AeD são independentemente selecionados dehidrogênio, halogênio, nitrila, alquil C1-3, alcoxi C1-3 (osúltimos 2 grupos podem ser opcionalmente substituídos porum ou mais átomos de halogênio);
X é halogênio, ou alquil C1-3 que é opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de halogênio;
Y é uma ligação;
Z é aril ou heteroaril substituído por um ou mais dehidrogênio, halogênio, nitrila, alquil Ci-6, alcoxi C1-6,
S02-alquil Ci-6, heteroaril; os últimos quatro grupos podemser opcionalmente substituídos por átomos de halogênio,nitrila ou S02-alquil Ci_6;
R1 e R2 independentemente representam um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquil Ci_3; ou
R1 e R2 juntos podem formar um anel de 3-8 membrosopcionalmente contendo um ou mais átomos selecionados de 0,S, NR3 e em si opcionalmente substituído por um ou maisalquil C1-C3; e
R3 é hidrogênio ou alquil Ci-C6.
No contexto do presente relatório, a não ser queindicado diferentemente, um grupo alquil ou um radicalalquil em um grupo substituinte pode ser linear ouramificado.
Aril é definido como fenil, naftil ou bifenil;
Heteroaril é definido como um anel aromático de 5-7membros ou pode ser um anel bicíclico fundido 6,6 ou 6,5opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionadosde N, S, 0. 0 anel bicíclico pode ser ligado através decarbono ou nitrogênio e pode ser ligado através do anel de5 ou 6 membros e pode ser completamente ou parcialmentesaturado.
Exemplos incluem piridina, pirimidina, tiazol,oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol,isotiazol e azuleno, naftil, indeno, quinolina,isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano,benzo[b]tiofeno, ΙΗ-indazol, benzimidazol, benzotiazol,benzoxazol, purina, 4H-quinolizina, cinolina, ftalazina,quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina,quinolona e 1, 2-metilenodioxi benzeno.
Preferivelmente X é cloro, flúor ou metil.
Preferivelmente o grupo SO2-Y-Z está na posição 4 doanel fenil:
Mais preferivelmente o grupo SO2-Y-Z está na posição4 do anel fenil, orto a ambos os grupo A e grupo D:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Mais preferivelmente o grupo SO2-Y-Z está na posição4 do anel fenil, orto ao grupo A e meta ao grupo D:<formula>formula see original document page 5</formula>
Preferivelmente os grupos AeD são independentementehidrogênio, halogênio ou alquil Ci_3 (o último sendoopcionalmente substituído por átomos de halogênio); maispreferivelmente A é hidrogênio, halogênio ou CF3; D éhidrogênio, halogênio ou metil; o mais preferido sendo A eD independentemente selecionados de hidrogênio e halogênio.
Preferivelmente R1 e R2 são independentementehidrogênio ou alquil Ci-3, mais preferivelmente hidrogênioou metil.
Preferivelmente Y é uma ligação.
Preferivelmente Z é fenil opcionalmente substituídopor halogênio ou alcoxi Ci_6; mais preferivelmente Z é fenilopcionalmente substituído por halogênio; o mais preferidosendo Z fenil opcionalmente substituído por flúor.
Compostos preferidos da invenção incluem:
Ácido { [5-cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}-acético;
Ácido { [3' , 5-difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]-oxi}acético;
Ácido (2S)-2-{[3',5-difluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}propanóico;
Ácido ({5-cloro-3'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido {[2',5-difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;
Ácido {[5-cloro-2'-fluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;
Ácido {[5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluor-metil)bifenil-2-il]oxi}acético;
Ácido (2S)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)propanóico;
Ácido ({5-cloro-2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido (2S)-2-({5-cloro-2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)-sulfonil]bifeni1-2-il}oxi)propanóico;
Ácido (2 S)-2-({3',5-difluor-4'-[(2-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;
Ácido (2S)-2-({3',5-difIuor-4'-[(4-metoxifenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;
Ácido (2S)-2-({3',5-difluor-4'-[(3-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;
Ácido ({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2' -metilbifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido (2S)-2-{ [2'-cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}propanóico;
Ácido ({3'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido ({5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido ({4'-[(2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorbifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido (2S)-2-{[3'-cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}propanóico;Ácido ({4'-[(3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difluor-bifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido ((2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético;
Ácido {[3'-fluor-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;
Ácido {[5-cloro-3',5'-difluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}acético;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Alguns compostos de fórmula (I) são capazes deexistir em formas estereoisoméricas. Deve ser entendidoque a invenção engloba todos os isômeros geométricos eóticos dos compostos de fórmula (I) e misturas destesincluindo racematos. Tautômeros e misturas destes tambémformam um aspecto da presente invenção.
o composto de fórmula (I) acima pode ser convertido aum seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável,preferivelmente um sal de adição básico tal como um sal desódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, magnésio, zinco,benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina,etanolamina, etildiamina, tert-butilamina, meglumina,trometamina ou procaína, ou um sal de adição ácido tal comoum sal hidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, acetato,fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato,metanosulfonato ou p-toluenosulfonato.
Será observado pelos especialistas na técnica que nosprocessos da presente invenção alguns grupos funcionais nosreagentes de partida ou composto intermediário podemnecessitar serem protegidos por grupos protetores. destaforma, a preparação do composto de fórmula (I) podeenvolver, em um estágio apropriado, a remoção de um ou maisgrupos protetores. A proteção e desproteção de gruposfuncionais são totalmente descritas em "Protective Groupsem Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, PlenumPress (1973), e "Protective Groups em Organic Synthesis",3a edição, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience(1999).
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados porhidrólise de um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual X, A, D, Υ, Z, R1 e R2 são como definidos nafórmula (I) ou são derivados protegidos. R4 é um grupoalquil Ci-Ci0. Grupos R4 adequados incluem metil, etil outert-butil. A hidrólise do grupo éster R4 pode serrealizada utilizando-se procedimentos de rotina, porexemplo, tratamento de ésteres metilico e etilico comhidróxido de sódio aquoso, e tratamento de ésteres tert-butilicos com ácidos tais como ácido trifluoracético.
Compostos de fórmula (II) podem ser preparados porreação de um composto de fórmula (III) com um composto defórmula (IV):<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual X, A, D, Υ, Z, R1, R2 são como definidos nafórmula (I) ou são derivados protegidos. L é um grupo departida adequado tal como halogênio ou um álcool ativado,em particular cloro, bromo ou tosilato. A reação pode serconduzida em um solvente adequado tal como acetonitrila ouDMF utilizando-se uma base tal como carbonato de potássioou semelhante. L pode também ser hidroxi de tal forma queuma reação de Mitsunobu pode ser realizada com o composto(II) utilizando-se, por exemplo, trifenilfosfina eazodicarboxilato de dietil. Os compostos de fórmula (II)são novos e formam uma parte adicional desta invenção.
Compostos de fórmula (III) podem ser preparados peladesproteção de um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 9</formula>na qual X, A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula(I) ou são derivados protegidos. R5 é um grupo protetoradequado, por exemplo, benzil ou alquil C1-6, tal comometil. O grupo protetor R5 pode ser removido utilizando-seum agente de desalquilação adequado tal como BBr3 em umsolvente adequado tal como DCM ou semelhante. Se R5 ébenzil, então pode ser removido também utilizando-secondições de hidrogenação padrão, tais como paládio sobrecarvão em um solvente orgânico adequado sob atmosfera dehidrogênio em um vaso vedado. Os compostos de fórmula (V)são novos e formam uma parte adicional desta invenção.
Compostos de fórmula (III) e compostos de fórmula (V)podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula(VI) ou um composto de fórmula (VII) com um composto defórmula (VIII) por meio de uma reação de acoplamento deSuzuki seguida de desproteção do R5:
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual X, A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula(I) ou são derivados protegidos destes, R5 é como definidopara os compostos de fórmula (V) . L1 é um grupo de partidaadequado tal como halogênio ou um álcool ativado;adequadamente bromo, iodo ou triflato. Os compostos defórmula (VI) estão disponíveis comercialmente ou podem serpreparados conforme previamente apontado nos documentos WO2004/089884 e WO 2004/089885.
As etapas acima podem ser revertidas. Por exemplo,compostos de fórmula (V) podem ser preparados pela reaçãode compostos de fórmula (VIa) com um composto de fórmula(VIIIa) utilizando-se a reação de acoplamento de Suzukiseguida da remoção do grupo protetor conforme mostradoacima.
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual X, A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula(I) ou são derivados protegidos destes, L1, R5 e R6 são comomostrados acima.
Compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados porreação de compostos de fórmula (IX) com compostos defórmula (X):
<formula>formula see original document page 11</formula>na qual A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula(I) ou são derivados protegidos destes, L1, é como mostradoacima.
A reação pode ser conduzida em um micro-ondas atemperaturas elevadas ou pode ser realizada termicamentepelo aquecimento de um composto de fórmula (IX) com umcomposto de fórmula (X) a temperaturas elevadas tais comoas condições de refluxo. As reações são conduzidasutilizando-se um catalisador de ácido de Lewis, tal comocloreto de ferro (III).
Compostos de fórmula (VIII) também podem ser formadosconforme mostrado abaixo:
15
dimerização ^S--,
z-SH -z—S 2
(XI)
A
a co |> I <ime iitode Grignard
(í ILs'' oxidação fj
L'A^S'^- L'
D D
(VIII)
na qual A, D e Z, são como definidos na fórmula (I)ou são derivados protegidos destes, L1, é um grupo departida adequado conforme mostrado acima. 0 tiol é20 dimerizado por reação com cloreto de sulfurila em umsolvente orgânico adequado tal como diclorometano a baixastemperaturas, preferivelmente 0°C. Alternativamente o tiolé dimerizado por reação com hexametildisilazano e DMSO emum solvente orgânico adequado tal como acetonitrila. 0produto de dissulfeto pode então ser reagido com haletosde arila, em particular iodetos de arila de fórmula (XI)utilizando-se condições de acoplamento de Grignard padrão.0 sulfeto resultante pode então ser oxidado utilizando-seprocedimentos de oxidação padrão conhecidos dosespecialistas na técnica, tal como reação com mCPBA emdiclorometano ou semelhante.
Alternativamente, compostos de fórmula (VIII) podemser também formados a partir do dissulfeto por reação comuma anilina de fórmula (VIV) utilizando-se condições dediazotação, preferivelmente utilizando-se nitreto deisoamil em um solvente adequado tal como acetonitrila ousemelhante, a temperaturas elevadas. 0 sulfeto resultantefoi oxidado conforme mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde A, D e Z, são como definidos na fórmula (I) ousão derivados protegidos destes, L1, é um grupo de partidaadequado conforme mostrado acima.
Compostos de fórmula (VIV) estão disponíveiscomercialmente ou podem ser facilmente preparadosutilizando-se procedimentos da literatura pelosespecialistas na técnica.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê autilização de um composto de fórmula (I), um pró-fármaco,um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, parauso em terapia.
Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamenteaceitáveis destes apresentam atividade como fármacos, emparticular como moduladores da atividade do receptor CRTh2,e podem ser utilizados no tratamento (terapêutico ouprofilático) de condições/doenças em animais humanos e nãohumanos, que são aumentadas ou causadas pela produçãoexcessiva ou desregulada de PGD2 e seus metabólitos.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, pode ser utilizado no tratamento de:
1. trato respiratório: doenças obstrutivas das viasaéreas incluindo: asma, incluindo brônquica, alérgica,intrínseca, extrínseca, induzida por exercícios, induzida por droga (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e asmainduzida por poeira, tanto intermitente quanto persistentee de todas as severidades, e outras causas de hiper-responsividade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutivacrônica (DPOC); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e bronquite eosinofílica; enfisema; bronquiectasias; fibrosecística; sarcoidose; pulmão de granjeiro e doençasrelacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrosepulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica,pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti- neoplástica complicadora de fibrose e infecção crônica,incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçõesfúngicas; complicações relativas a transplante de pulmão;distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculaturapulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade anti-tússica incluindo o tratamento de tosse crônica associada comcondições inflamatórias e de secreção das vias aéreas, etosse iatrogênica; rinite aguda e crônica, incluindo rinitemedicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perenee sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno);polipose nasal; infecção viral aguda incluindo resfriadocomum, e infecção devida ao virus sincicial respiratório,influenza, coronavirus (incluindo SARS) e adenovírus;
2. ossos e articulações: artrites associadas com ouincluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quantosecundária para, por exemplo, displasia coxofemoralcongênita; espondilite cervical e lombar, e lombalgia;artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatiasseronegativas incluindo espondilite anquilosante, artritepsoriática, artrite reativa e espondiloartropatiasindiferenciadas; artrite séptica e outras artropatias edistúrbios ósseos relacionadas a infecção tais comotuberculose, incluindo doença de Potts e sindrome dePoncet; sinovite induzida por cristal crônica e agudaincluindo gota úrica, doença da deposição de pirofosfato decálcio, e inflamação de tendão, inflamação bursal esinovial relacionadas a apatita de cálcio; doença deBehcet; sindrome de Sjogren primária e secundária;esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lupuseritematoso sistêmico, doença do tecido conectivo mista, edoença do tecido conectivo indiferenciada; miopatiasinflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite;polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artriteinflamatória idiopática das articulações em qualquerdistribuição articular e sindromes associadas, e febrereumática e suas complicações sistêmicas; vasculitidesincluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu,sindrome de Chung-Strauss, poliarterite nodosa,poliarterite microscópica, e vasculitides associadas cominfecção viral, reações hipersensiveis, crioglobulinas, eparaproteinas; dor lombar; febre familiar do Mediterrâneo,sindrome de Muckle-Wells, e febre hiberniana familiar,doença de Kikushi; artralgias induzidas por droga,tendinites, e miopatias;
3. dor e remodelagem do tecido conectivo nosdistúrbios músculo-esqueléticos devido a lesão [porexemplo, lesões no esporte] ou doenças: artrites (porexemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ouartropatia cristal), outra doença da articulação (tal comodegeneração do disco intervertebral ou degeneração daarticulação temporomandibular), doença da remodelagem óssea(tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose) ,policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conectivomisto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal comoperiodontite);
4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite porcontato ou outras dermatoses eczematosas, reações dehipersensibilidade do tipo retardada; fitodermatite efotodermatite; dermatite seborréica, dermatiteherpetiforme, liquem planus, liquem escleroso e atrófico,pioderma gangrenoso, sarcóide dérmico, lupus eritematosodiscóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa,urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas tóxicos,eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvicie masculina,sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritemamultiforme; celulite, tanto infecciosa quanto nãoinefecciosa; paniculite; linfoma cutâneo, câncer dérmiconão-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbiosinduzidos por drogas incluindo erupções fixas por droga;
5. olhos: blefarites; conjuntivites incluindoconjuntivites alérgicas perenes e sazonais; irite; uveiteanterior e posterior; coroidite; auto-imune; distúrbiosdegenerativos ou inflamatórios que afetam a retina;oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose;infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas;
6. trato gastrintestinal: glossite, gengivite,periodontite, oesofagite, incluindo refluxo; gastrenteriteeosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, coliteincluindo colite ulcerativa, proctite, pruritis ani; doençaceliaca, síndrome dos intestinos irritáveis; e alergiasrelacionadas a alimentos que apresentam efeitos remotos dosintestinos (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo auto-imune,alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado;colecistite; pancreatite tanto aguda quanto crônica;
8. geniturinário: nefrite incluindo intersticial eglomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindocistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner;uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforitee salpingite; vulvo-vaginite, doença de Peyronie; disfunçãoerétil (tanto masculina quanto feminina) ;
9. rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, porexemplo, transplante de rins, coração, fígado, pulmão,medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue;ou doença do enxerto contra hospedeiro crônica;10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbiosmentais incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerosemúltipla e outras sindromes desmielinizantes; aterosclerosecerebral e vasculite; arterite temporal; miastemia grave;
dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente,seja de origem central ou periférica) incluindo dorvisceral, cefaléia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dorfacial atípica, dor articular e óssea, dor derivada decâncer e invasão tumoral, sindromes de dor neuropáticaincluindo diabética, pós-herpética, e neuropatiasassociadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistemanervoso central e periférico de processos malignos,infecciosos ou auto-imunes;
11. outros distúrbios auto-imunes e alérgicosincluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doençade Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopênicaidiopática, fascitis eosinofilica, síndrome da hiper-IgE,síndrome antifosfolipídica;
12. outros distúrbios com um componente inflamatórioou imunológico; incluindo a síndrome da imunodeficiênciaadquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary, e sindromesparaneoplásicas;
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando acirculação coronariana e periférica; pericardite;miocardite, cardiopatias inflamatórias e auto-imunesincluindo sarcóide do miocárdio; lesões por reperfusãoisquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindoinfecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculitides;distúrbios das veias proximais e periféricas incluindoflebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda ecomplicações de veias varicosas;
14. oncologia: tratamento de cânceres comunsincluindo de próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas,intestinos e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais, emalignidades que afetam a medula óssea (incluindo asleucemias) e sistemas Iinfoproliferativos, tais comolinfoma de Hodgkin e não de Hodgkin; incluindo a prevençãoe tratamento de doença metastática e rescidiva tumoral, esindromes paraneoplásicas; e,
15. trato gastrintestinal: doença celiaca, proctite,gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, colite microscópica, coliteindeterminada, doença inflamatória dos intestinos, sindromedos intestinos irritáveis, diarréia não inflamatória,alergias relacionadas a alimentos que apresentam efeitosremotos dos intestinos, por exemplo, enxaqueca, rinite eeczema.
16. doenças associadas com níveis elevados de PGD2 eseus metabólitos.
Desta forma, a presente invenção provê um composto defórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável deste, conforme definido anteriormente para usoem terapia.
Preferivelmente, os compostos da invenção sãoutilizados para tratar doenças nas quais o receptor dequimiocina pertence à sub-família do receptor CRTh2.
Condições particulares que podem ser tratadas com oscompostos da invenção são asma, rinite e outra doençasassociadas a níveis elevados de PGD2 ou seus metabólitos.É preferido que os compostos da invenção sejam utilizadospara tratar asma.
Em um aspeto adicional, a presente invenção provê ouso de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, conforme definidoanteriormente na manufatura de um medicamento para uso emterapia.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê ouso de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável deste, conforme definidoanteriormente na manufatura de um medicamento para uso emterapia em combinação com fármacos utilizados para tratarasma e rinite (tais como esteróides inaláveis e orais,agonistas inaláveis do receptor β2 e antagonistas orais doreceptor de leucotrieno).
A invenção refere-se adicionalmente a terapiascombinadas em que o composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição ouformulação farmacêutica compreendendo um composto dainvenção, é administrado concorrentemente ouseqüencialmente ou como uma preparação combinada com outroou outros agentes para o tratamento de uma ou mais dascondições listadas.
Em particular, para o tratamento de doençasinflamatórias tais como (mas não se limitando a) artritereumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doençapulmonar obstrutiva cr.ônica (DPOC), psoriase, e doençainflamatória dos intestinos, os compostos da invenção podemser combinados com os agentes listados abaixo:Agentes antiinflamatórios não esteróides (doravanteNSAIDs) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase nãoseletivos (COX)-1/C0X-2 aplicados topicamente ousistemicamente (tais como piroxicam, diclofenaco, ácidospropiônicos tais como naproxen, flubiprofeno, fenoprofen,cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácidomefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona,pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais comoaspirina), inibidores seletivos de C0X-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib,parecoxib e etoricoxib); ciclo-oxigenase inibidora dedoadores de óxido nitrico (CINODs); glicocorticosteróides(administrados ou por rota tópica, oral, intramuscular,intravenosa, ou intra-articular); metotrexato, lefunomida;hidroxicloroquina, d-penicilamina; auranofina ou outraspreparações parenterais ou orais a base de ouro;analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares taiscomo derivados do ácido hialurônico; e suplementosnutricionais tais como glicosamina.
A presente invenção refere-se ainda adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em conjunto com um umacitocina ou agonista ou antagonista da função de citocina,(incluindo agentes que agem nas rotas sinalizadoras decitocina tais como moduladores do sistema S0CS) incluindointerferons alfa, beta e gama; fatores de crescimentosemelhantes a insulina do tipo I (IGF-I); interleucinas(IL) incluindo ILl a 17, e antagonistas ou inibidores deinterleucina tais como anakinra; inibidores do fator denecrose tumoral alfa (TNF-α) tais como anticorposmonoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximab, adalimumab eCDP-870) e antagonistas do receptor de TNF incluindomoléculas de imunoglobulinas (tais como etanercept) eagentes de baixo peso molecular tais como pentoxifilina.
Adicionalmente a invenção refere-se à combinação deum composto da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, com um anticorpo monoclonal paralinfócitos B (tais como CD20 (rituximab), MRA-alLl6R elinfócitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15).
A presente invenção refere-se ainda em adição àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, com um modulador dafunção de receptor de quimiocina tal como um antagonista deCCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7,CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C), CXCR1,CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRlpara a família C-X3-C.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, com um inibidor demetaIoproteases matriz (MMPs), isto é, as estromelisinas,as colagenases, e as gelatinases, bem como agrecanase;especialmente colagenase-1 (MMP-I), colagenase-2 (MMP-8),colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3),estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-Il) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tais como doxiciclina.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor dabiossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) OU antagonista da proteína ativadora de 5-lipoxigenase(FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina;Abbott-79175; Abbott-85761; uma N- (5-substituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-tert-butilfenolhidrazonas; ummetoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; o compostoSB-210661; um composto de piridinil-substituído 2-cianonaftaleno tal como L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; um composto de indol equinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY χ 1005.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um antagonistareceptor para os leucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4, e LTE4,selecionado do grupo consistindo em fenotiazin-3-onas taiscomo L-651,392; compostos de amidino tais como CGS-25019c;benzoxalaminas tais como ontazolast; benzenocarboxi-midamidas tais como BIIL 284/260; e compostos tais comozafirkulast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast(MK-67 9), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), eBAY χ 7195.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor defosfodiasterase (PDE) tal como uma metilxantamina incluindoteofilina e aminofilina; e um inibidor seletivo deisoenzima de PDE incluindo um inibidor de PDE4 e uminibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista doreceptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina,loratadina, desloratadina, fexofenatadina, acrivastina,terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina,clorfeniramina, prometazina, ciclizina ou mizolastina;aplicados oralmente, topicamente ou de forma parenteral.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de bombade prótons (tal como omeprazol) ou um antagonista doreceptor de histamina tipo 2 gastroprotetor.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista doreceptor de histamina tipo 4.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um agentesimpatomimético vasoconstritor agonista adrenoceptor alfa-l/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina,fenilpropanolamina, efedrina, pseudofedrina, hidrocloretode nafazolina, hidrocloreto de oximetazolina, hidrocloretode tetrahidrozolina, hidrocloreto de xilometazolina,hidrocloreto de tramazolina, ou hidrocloreto deetilnorepinefrina.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um agenteanticolinérgico incluindo antagonistas do receptormuscarinico (Ml, M2, e M3) tais como atropina, hioscina,glicopirrolato, brometo de ipratropium, brometo detiotropium, brometo de oxitropium, pirenzepina etelenzepina.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um agonistaadrenoceptor beta (incluindo receptores beta subtipos 1-4),tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol,terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, oupirbuterol, incluindo enantiômeros quirais destes.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e uma cromona, tal comocromoglicato de sódio ou nedocromil sódico.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, com um glucocorticóide,tal como flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionatode beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona,ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, com um agente moduladorde receptores de hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, juntamente com umaimunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou um antagonistaou anticorpo que modula a função de Ig tal como anti-IgE(por exemplo, omalizumab) .A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um outro agenteantiinflamatório aplicado sistemicamente ou topicamente,tal como talidomida ou um derivado desta, um retinóide,ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e combinações deaminossalicilatos e sulfapiridina tais como sulfalazina,mesalazina, balzalasida e olsalazina; e agentes imuno-moduladores tais como tiopurinas, e corticosteróides taiscomo budesonida.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, com um agenteantibacteriano tal como um derivado de penicilina, umatetraciclina, um macrolideo, uma beta-lactama, umafluorquinolona, metronidazol, e um aminoglicosideoinalável; e um agente antiviral tal como aciclovir,famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir,amantadina, rimantadina; ribavirina; zanamavir eoseltanavir; um inibidor de protease tal como indinavir,nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor detranscriptase reversa de nucleosideo tal como didanosina,lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou uminibidor de transcriptase reversa de não nucleosideos talcomo nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um agentecardiovascular tal como um bloqueador do canal de cálcio,um bloqueador de beta adrenoceptor, um inibidor de enzimaconversora de angiotensina (ACE), um antagonista doreceptor de angiotensina-2; um agente redutor de lipideotal como estatina, ou um fibrato; um modulador damorfologia de célula sangüínea tal como pentoxifilina;trombolíticos ou um anticoagulante tal como um inibidor deagregação de plaquetas.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um agente do SNC talcomo um antidepressivo (tal como sertralina) , um fármacoanti-parkinsoniano (tais como deprenil, L-dopa, repinirol,pramipexol, um inibidor de MAOB tal como selegina erasagilina, um inibidor de comP tal como tasmar, uminibidor de A-2, um inibidor da reabsorção de dopamina, umantagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonistade dopamina ou um inibidor de óxido nítrico sintaseneuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil,rivastigmina, tacrina, um inibidor de C0X-2, propentofilinaou metrifonato.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e um agente para otratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésicoque atua centralmente e perifericamente (por exemplo, umopióides ou um derivado deste), carbamazepina, fenitoína,valproato de sódio, amitriptilina ou outro agenteantidepressivo, paracetamol, ou um agente antiinflamatóriosnão esteróide.
A presente invenção refere-se adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um agenteanestésico local aplicado de forma parenteral ou tópica(incluindo por inalação) tal como lignocaina ou um derivadodesta.
UM composto da presente invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, pode também serutilizado em combinação com um agente anti-osteoporoseincluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou umbisfosfonato tal como alendronato.
A presente invenção refere-se ainda adicionalmente àcombinação de um composto da invenção, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, juntamente com um: (i)inibidor de triptase; (ii) antagonista do fator de ativaçãode plaquetas (PAF); (iii) inibidor da enzima conversora deinterleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidor demolécula de adesão incluindo um antagonista de VLA-4; (vi)catepsina; (vii) inibidor de quinase tal como um inibidorde tirosina quinase (tal como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, porexemplo, Gefitinib ou mesilato de Imatinib) , umaserina/treonina quinase (tal como um inibidor de uma MAPquinase tal como p38, JNK, proteína quinase A, B ou C ouIKK) , ou uma quinase envolvida na regulação do ciclocelular (tal como uma quinase dependente de cilina); (viii)inibidor de glicose-6 fosfatodesidrogenase; (ix)antagonista do receptor quinin-B.subi ou quinin-B.sub2; (x)agente anti-gota, por exemplo, colchicina; (xi) inibidor dexantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agenteuricossúrico, por exemplo, probenecid, sulfinpirazona oubenzobromarona; (xiii) hormônio de crescimento secretagogo;(xiv) fator de crescimento transformante (TGFp); (xv) fatorde crescimento derivado de plaqueta (PDGF); (xvi) fator decrescimento de fibroblasto, por exemplo, fator decrescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) fatorestimulador de colônia granulócito macrófago (GM-CSF);(xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista do receptorde taquicinina NK. subi ou NK.sub3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor de elastase talcomo UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor da enzima deconversão de TNF alfa (TACE) ; (xxii) inibidor da óxidonitrico sintase induzida (iNOS); (xxiii) molécula homólogaa receptor de quimioatraente expressa em células TH2, (talcomo um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibidor de P38;(xxv) agente modulador da função de receptores tipo toll(TLR); (xxvi) agente modulador da atividade de receptorespurinérgicos tal como P2X7; ou (xxvii) inibidor da ativaçãode fator de transcrição tal como NFkB, API ou STATS.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, pode ser utilizado também em combinaçãocom um agente terapêutico existente para o tratamento decâncer, por exemplo, agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplástico ouuma combinação destes, conforme utilizados em oncologiamédica, tal como um agente alquilante (por exemplo,cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogêniomostarda, melfalan, cloranbucil, busulfan ou umanitrosuréia); um antimetabólito (por exemplo, um antifolatotal como uma fluorpirimidina como 5-fluorouracil outegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinisideo,hidroxiuréia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibióticoantitumoral (por exemplo, uma antraciclina tal comoadriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina,epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina oumitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, umalcalóide vinca como vincristina, vinblastina, vindesina ouvinolrelbina, ou um taxóide tal como taxol ou taxotere); ouum inibidor de topoisomerase (por exemplo, umaepipodofilotoxina tal como etoposide, teniposide,amsacrina, topotecan ou camptotecina) ;
(ii) um agente citostático tal como umantiestrogênico (por exemplo, tamoxifeno, torimefeno,raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um sub-regulador doreceptor de oestrogênio (por exemplo, fulvestrant), umantiandrogênico (por exemplo, bicalutamida, flutamida,nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista deLHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, goserelina,leuprorelina ou buserelina), um progestogênico (porexemplo, acetato de megestrol), um inibidor de aromatase(por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano)ou um inibidor de 5a-redutase tal como finasterida;
(iii) um agente que inibe a invasão de célulascancerígenas (por exemplo, um inibidor de metaloproteinasecomo marimastat ou um inibidor da função do receptor deativador plasminogênio de uroquinase);
(iv) um inibidor da função do fator de crescimento,por exemplo: um anticorpo do fator de crescimento (porexemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab, ou o anticorpoanti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesiltransferase, um inibidor de tirosina quinase ou um inibidorde serina/treonina quinase, um inibidor da família do fatorde crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor detirosina quinase da família EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7- ( 3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família dofator de crescimento derivado de plaqueta, ou um inibidorda família do fator de crescimento hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como um que inibeos efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (porexemplo, o anticorpo do fator de crescimento celularendotelial anti-vascular bevacizumab, um composto descritonos documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO98/13354), ou um composto que funciona por um outromecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor da função daintegrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente de dano vascular tal comocombretastatina A4, ou um composto descrito nos documentosWO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente utilizado em terapia anti-senso, porexemplo, um direcionado para um dos alvos listados acima,tal como ISIS 2503, e um anti-ras anti-senso;
(viii) um agente utilizado em uma abordagem deterapia gênica, por exemplo, abordagens para substituirgenes anômalos tais como p53 anômalo ou BRCAl ou BRCA2anômalos, abordagens GDEPT (terapia enzimática com pró-fármaco direcionada ao gene - "gene-directed enzyme pro-drug therapy") tais como aquelas utilizando citosinadesaminase, timidina quinase ou uma enzima nitroredutasebacteriana e abordagens para aumentar a tolerância dopaciente à quimioterapia ou radioterapia tais como terapiagênica de resistência multi-fármaco; ou
(ix) um agente utilizado em uma abordagemimunoterapêutica, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivopara aumentar a imunogenicidade de células tumorais dopaciente, tais como transfecção com citocinas tais comointerleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante decolônia de granulócito-macrófago, abordagens para reduzir aanergia de célula T, abordagens utilizando células imunestransfectadas tais como células dendriticas transiectadascom citocina, abordagens utilizando linhagens de célulastumorais transfectadas com citocina e abordagens utilizandoanticorpos anti-idiotipicos.
Em ainda um aspecto adicional, a presente invençãoprovê o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável deste, conformedefinido anteriormente na manufatura de um medicamento parao tratamento de doenças ou condições humanas nas quais ébenéfica a modulação da atividade do receptor CRTh2.
No contexto do presente relatório, o termo "terapia"inclui também "profilaxia", a não ser que haja indicaçõesespecificas em contrário. Os termos "terapêutico" e"terapeuticamente" devem ser entendidos da mesma forma.
A invenção provê ainda adicionalmente um método paratratar doenças mediadas por PGD2, ou seus metabólitos, ondeo prostanóide se liga ao seu receptor (especialmenteCRTh2), métodos este que compreende a administração a umpaciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de fórmula (I), ou de um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste, conformedefinido anteriormente.
A invenção provê também um método para o tratamentode uma doença inflamatória, especialmente psoriase, em umpaciente que sofre, ou está sob o risco de sofrer, da ditadoença, que compreende a administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto defórmula (I), ou de um sal ou solvato f armaceuticamenteaceitável deste, conforme definido anteriormente.
Para os usos terapêuticos mencionados acima, adosagem administrada irá, de certo, variar com o compostoempregado, com o modo de administração, com o tratamentodesejado e com o distúrbio indicado.
O composto de fórmula (I), pró-fármacos e sais esolvatos farmaceuticamente aceitáveis deste, pode serutilizado por si só, no entanto em geral será administradona forma de uma composição farmacêutica na qual ocomposto/sal/solvato (ingrediente ativo) de fórmula (I)está em associação com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo deadministração, a composição farmacêutica irá,preferivelmente, compreender de 0,05 a 99% em peso, maispref erivelmente de 0,05 a 80% em peso, ainda maispreferivelmente de 0,10 a 70% em peso, e ainda maispreferivelmente de 0,10 a 50% em peso, do ingredienteativo, todas as percentagens em peso com base na composiçãototal.
A presente invenção provê também uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste,conforme definido anteriormente, em associação com umadjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradastopicamente (por exemplo, ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis deheptafluoralcano e formulações em pó seco; ousistemicamente, por exemplo, por administração oral naforma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, oupor administração parenteral na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou poradministração retal na forma de supositórios ou de formatransdérmica. Preferivelmente o composto da invenção éadministrado oralmente.
a invenção será agora ilustrada pelos exemplos nãolimitantes, nos quais, a não ser que dito diferentemente:
(i) quando fornecidos, os dados de 1H NMR estão naforma de valores delta para os prótons de diagnósticoprincipais, dados em partes por milhão (ppm) em relação atetrametilsilano (TMS) como padrão interno;
(ii) espectro de massa (MS): em geral apenas ions queindicam a massa parental são reportados, a não ser queindicado de forma diferente;
(iii) os compostos titulo dos exemplos e métodosforam denominados de acordo com as regras da IUPACutilizando-se os programas ACD/name e ACD/name batch(versão 8,0) da Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
(iv) a não ser que afirmado diferentemente, a HPLC emfase reversa foi conduzida utilizando-se uma coluna desilica de fase reversa Symmetry, NovaPak ou Ex-Terra;
(v) os solventes foram secados com MgSO4 ou Na2SO4;
(vi) as seguintes abreviações são utilizadas:EtOAc acetato de etila
Éter Éter dietilico
MgSO4 sulfato de magnésio anidro
Na2SO4 sulfato de sódio anidro
HCl ácido clorídrico
DCM diclorometano
DMSO dimetilsulfóxido
h Hora
MCPBA ácido 3-cloroperoxibenzóico (Aldrich 77%max)
min minutos
NaHCO3 hidrogeno carbonato de sódio
TFA ácido trifluoracético
Pd(dppf)Cl2 [1/1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] -dicloropaládio (II), complexo com diclorometano
THF tetrahidrofurano
NaOH hidróxido de sódio
TA temperatura ambiente
Exemplo 1
Ácido {[5-Cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi} -acético<formula>formula see original document page 36</formula>
(i) 2' - (Benziloxi)-5f-clorobifenil-4-il fenil sulfona
Ácido 5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-borônico (preparadopelo método do documento WO 2004/089885 Al) (0,5 g) emdioxano (20 ml) foi tratado com l-bromo-4-(fenilsulfonil)benzeno (0,57 g) preparado pelo métodoutilizado em JACS (1952), 74, 394-7. Foram adicionadoscarbonato de sódio (0,40 g) e dicloreto depaládio(difenilfosfinoferroceno) (0,070 g) e a mistura foiaquecida para 80°C por 16 horas. A mistura foi diluída comágua, extraída com acetato de etila, secada e evaporada sobpressão reduzida para produzir um óleo. O óleo foipurificado por cromatografia em sílica eluindo comisohexano/éter dietílico 2:1 para produzir o composto sub-título como um sólido branco, rendimento 0,9 g.1H NMR CDCl3: 5 8, 00-7, 92 (4H, m), 7,67-7,49 (5H, m) , 7,30-7,19 (7H, m), 7, 02-6, 95 (1H, d), 5,08 (2H, s).
(ii) 5-Cloro-4'- (fenilsulfonil)bifenil-2-ol
O produto do exemplo 1, etapa (i) (0,9 g) foi tratadocom tribrometo de boro 1,0 M em DCM (3,10 ml) em DCM seco(20 ml) e posto sob agitação à temperatura ambiente por 1hora. A mistura foi interrompida em água gelada e extraídacom DCM, secada (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzidapara produzir o composto sub-título, rendimento 0,9 g.
MS: ESI (-ve) 343 (M-I).(iii) { [5-Cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}-acetato de tert-butil
Um frasco foi carregado com bromoacetato de tert-butil (0,42 ml), DMF seco (20 ml), carbonato de potássio(0,36g) e o produto do exemplo 1 etapa (ii) (0,9 g) e entãoposto sob agitação à temperatura ambiente durante a noite.A mistura foi interrompida com água e extraída com éterdietílico, secada (MgSO4) e concentrada sob pressãoreduzida para produzir um óleo. 0 óleo foi purificado porcromatografia em sílica eluindo com isohexano/éterdietílico 2:1 para produzir o composto sub-título como umóleo incolor, rendimento 0,6 g.MS: ESI (+ve) 476 (M+NH4) .
(iv) Ácido { [5-cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]-oxi}acético
O composto título foi preparado a partir do produtoda etapa (iii) (0,6 g) que foi posto sob agitação emTFA/DCM (1:1, 10 ml) durante a noite. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo. 0resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa, rendimento0,31 g.
1H NMR: DMS0-d6: δ 8, 03-7, 62 (9H, m) , 7,42-7,39 (2H, m) ,7,08-7,05 (1H, d), 4,74 (2H, s).MS: ESI (-ve) 401 (M-I).
Exemplo 2
Ácido {[3' ,5-difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]-oxi}acético(i) 4-Bromo-2-fluor-1-(fenilsulfonil)benzenoCloreto de 4-bromo-2-fluor-benzenosulfonila (2 g),benzeno (1,3 ml) e cloreto de ferro (III) (35 mg) foramaquecidos em um tubo vedado utilizando-se um micro-ondas a200 Watts por 15 segundos. Após o resfriamento, apurificação por cromatografia em coluna flash (eluenteEtOAc/Hexano 20%) produziu o composto sub-titulo como umsólido, rendimento 1,8 g.
1H NMR DMS0-d6: δ 8, 03-7, 95 (3H, m), 7,84 (1H, dd) , 7,80-7, 65 (4H, m) .
(ii) 3' , 5-Difluor-2-metoxi-4'- (fenilsulfonil)bifenilA uma solução/suspensão do produto da etapa (i) (0,55g), ácido 5-fluor-2-metoxi-fenilborônico (0,3 g) em tolueno(6 ml), etanol (4 ml) e Na2CO3 2M (3 ml) foi adicionadotetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 g) . A mistura foiaquecida a 85°C por 3 h, concentrada sob pressão reduzidapara produzir um material bruto. 0 resíduo foi suspenso emágua, extraído com acetato de etila, lavado com salmoura,secado (MgSO4) e concentrado sob pressão reduzida. Apurificação utilizando-se cromatografia em coluna flash(eluente éter dietílico/hexano 10%) produziu o compostosub-titulo, rendimento 0,39 g.
1H NMR DMSO-d6: δ 8,08 (1H, t), 8,00 (2H, d), 7,81-7,55(5H, m), 7,28 (2H, m), 7,17 (1H, m), 3,77 (3H, s).(iii) 3',5-Difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-olO produto da etapa (ii) (0,44 g) foi tratado com
tribrometo de boro 1,0 M em DCM (3,7 ml) em DCM (10 ml) eposto sob agitação a 0°C por 18 h. Δ mistura foiinterrompida com água gelada e extraída com EtOAc; secada(MgSO4) e concentradada a vácuo para produzir o compostosub-título, rendimento 0,39 g.
1H NMR DMSO-d6: δ 9,97 (1H, s), 8,07 (1H, t), 7,99 (2H, d),7, 80-7, 60 (5H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,10 (1H, m) , 6,96 (1H,m) -
(iv) {[3',5-Difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]-oxijacetato de tert-butil.
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa15 (iii) .
1H NMR DMSO-d6: δ 8,09 (1H, t), 8,00 (2H, d), 7,80-7,65(5H, m) , 7,34 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,07 (1H, m) , 4,71(2H, s), 1,37 (9H, s).
(v) Ácido { [3' , 5-difluor-4' - (fenilsulfonil) bifenil-2-20 il]oxi}-acético
0 composto título foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMSO-d6: δ 13,08 (1H, s), 8,08 (1H, t), 8,00 (2H,.d), 7, 80-7, 66 (5H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,24 (1H, m) , 7,0925 (1H, m) , 4,75 (2H, s) .MS: APCI-ve 403 (M-I).Exemplo 3
Ácido (2S)-2-{[3' ,5-difluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}propanóico
5
10<formula>formula see original document page 40</formula>
(i) (2S)-2-{[3',5-Difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanoato de tert-butil
Azodicarboxilato de diisopropil (0,19 ml) foiadicionado a uma solução do produto do exemplo 2 etapa(iii) (250 mg), (R) -( + ) -Iactato de tert-butil (141 mg) etrifenilfosfina (252 mg) em tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C.Após 20 minutos o banho de gelo foi removido e a reação foiposta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite.A mistura reacional foi então adsorvida em silica epurificada utilizando-se cromatografia em coluna flash(eluente acetato de etila/hexano 10%) para produzir ocomposto sub-titulo como um óleo, rendimento 140 mg.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,09 (1H, t), 8,00 (2H, m) , 7,81-7,66(5H, m) , 7,34 (1H, m) , 7,24 (1H, m) , 7,02 (1H, m) , 4,91(1H, q) , 1,40 (3H, d), 1,34 (9H, s) .
(ii) Ácido (2S) -2-{ [3' , 5-difluor-4' - (fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}propanóico
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (i).1H NMR DMS0-d6: Ô 8,08 (1H, t) , 8,00 (2H, d), 7,80-7,67(5H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,23 (1H, m) , 7,02 (1H, m) , 4,95(1H, q) , 1, 42 (3H, d) .
MS: APCI-ve 417 (M-I).Exemplo 4
Ácido ({5-Cloro-3'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi) acético
i)4-Bromo-2-fIuor-1-[(4-fluorfenil)sulfonil]benzeno
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-2-fluorbenzenosulfonila e fluorbenzeno.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,04 (2H, m) , 7,99 (1H, t), 7,86 (1H, d),7,75 (1H, dd), 7,51 (2H, m).
ii) 5-Cloro-3'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil] -2-metoxibifenil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-cloro-2-metoxifenilborônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,1-8,05 (3H, m) , 7, 65-7,44 (6H, m), 7,19(1H, d), 3,78 (3H, s).
iii) S-Cloro-Sf-fluor-4'- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ü) ·
1H NMR DMS0-d6: δ 10,27 (1H, s), 8,09-8,04 (3H, m), 7,7(1H, dd), 7,63 (1H, dd), 7,52 (2H, m), 7,41 (1H, d), 7,29(1H, dd), 6,99 (1H, d) .Cliv) ({5-Cloro-3'-flúor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iii) -
1H NMR DMS0-d6: δ 8,11-8,05 (3H, m) , 7,73-7, 66 (2H, m) ,7, 56-7, 43 (4H, m) , 7,09 (1H, m) , 4,74 (2H, s) , 1,38 (9H,s) .
v) Ácido ({ 5-cloro-3'-fluor-4' - [ ( 4-f luorfenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMS0-d6: δ 13,13 (1H, s), 8,10-8,05 (3H, m) , 7,73(1H, s), 7,7 (1H, dd) , 7,53 (2H, dt), 7,49 (1H, d), 7,44(1H, dd), 7,11 (1H, d), 4,78 (2H, s).MS: APCI (-ve) 436 (M-I).
Exemplo 5
Ácido { [2' , 5-dif luor-4' - (f enilsulf onil) bifenil-2-il]oxi}acético
<formula>formula see original document page 42</formula>
i) l-Bromo-2-fluor-4- ( fenilsulfonil)benzenoO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-3-fluorbenzenosulfonila e benzeno.1H NMR DMS0-d6: δ 8, 04-7,97 (4H, m) , 7,74 (2H, m) , 7,65(2H, m).
ii) 2, 5' -Difluor-2'-metoxibifenil-4-il fenil sulfona
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-fluor-2-metoxifenilborônico.
1H NMR DMSO-d6: δ 8,07 (2H, m) , 7,91 (1H, dd) , 7,85 (1H,dd) , 7,75 (1H, m) , 7,7-7,61 (3H, m) , 7,29 (1H, m) , 7,21(1H, dd), 7,15 (1H, dd), 3,72 (3H, s).
iii) 2' , 5-Difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (ii).
1H NMR DMSO-d6: δ 9,77 (1H, s), 8,06 (2H, d), 7,89 (1H, d),7, 83 (1H, d), 7, 78-7, 63 (4H, m) , 7,12 (2H, m) , 6,93 (1H, m).
iv) Ácido {[2',5-difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético
O composto titulo foi preparado pelos métodos doexemplo 1 etapa (iii) e exemplo 1 etapa (iv) utilizando-seo produto da etapa (iii).
1H NMR DMSO-d6: δ 12,97 (1H, s), 8,07 (2H, m) , 7,91 (1H,dd), 7,85 (1H, dd) , 7, 77-7, 64 (4H, m) , 7,29-7,21 (2H, m),7,05 (1H, dd), 4,67 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 403 (M-I).
Exemplo 6
Ácido { [5-cloro-2'-fluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético<formula>formula see original document page 44</formula>
i) 5' -Cloro-2-fluor-2'-metoxibifenil-4-il fenilsulfona
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto do exemplo 5etapa (i) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborônico.1H NMR DMS0-d6: δ 8, 08-8, 05 (2H, m) , 7,91 (1H, dd) , 7,84(1H, dd) , 7,75 (1H, m) , 7,7-7,62 (3H, m) , 7,50 (1H, dd) ,7, 37 (1H, d), 7,17 (1H, d), 3,73 (3H, s) .
ii) 5-Cloro-2'-fluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (i).1H NMR DMSO-d6: δ 10,09 (1H, s), 8, 08-8, 05 (2H, m) , 7,89(1H, dd) , 7,83 (1H, dd), 7, 77-7, 72 (1H, m), 7, 69-7,64 (3H,m), 7, 32-7, 27 (2H, m), 6,96 (1H, dd) .
iii) Ácido {[5-cloro-2'-fluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}acético
O composto titulo foi preparado pelos métodos doexemplo 1 etapa (iii) e exemplo 1 etapa (iv) utilizando-seo produto da etapa (ii) .
1H NMR DMSO-d6: δ 13,02 (1H, s) , 8, 09-8,06 (2H, m) , 7,92(1H, dd) , 7,85 (1H, dd) , 7, 77-7,65 (4H, m) , 7,46 (1H, d),7,39 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,7 (2H, s) .MS: APCI (-ve) 419 (M-I).xemplo 7
Ácido {[5-fIuor-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluor-metil)bifenil-2-il]oxi}acético
i) 4-Bromo-l-(fenilsulfonil)-2-(trifluormetil)benzenoO composto sub-título foi preparado pelo método do
exemplo 2 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-2-(trifluormetil)benzenosulfonila e benzeno.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,35 (1H, d), 8,25 (1H, dd) , 8,21 (1H,d), 7,88 (2H, d), 7, 76-7, 72 (1H, m) , 7, 67-7, 62 (2H, m) .
ii) 5' -Fluor-2'-metoxi-3-(trifluormetil)bifenil-4-ilfenil sulfona
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método do
exemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,47 (1H, d), 8,12 (1H, dd) , 8,09 (1H,d), 7,92 (2H, d), 7, 77-7, 64 (3H, m) , 7,40 (1H, dd) , 7,31(1H, td), 7,20 (1H, dd) , 3,78 (3H, s) .
iii) 5-Fluor-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluormetil)-bifenil-2-ol
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ii) .1H NMR DMSO-d6: δ 10,06 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,21-8,15(2H, m) , 7,91 (2H, d), 7,77-7, 62 (3H, m) , 7,35 (1H, dd) ,7,14 (1H, m), 6,99 (1H, dd).
iv) {[5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluormetil)-bifenil-2-il]oxi}acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iü) ·
1H NMR DMSO-d6: δ 8,47 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,17 (1H, m),7,92 (2H, d), 7,74 (1H, m) , 7,66 (2H, m) , 7,42 (1H, m) ,7,28 (1H, m), 7,13 (1H, m), 4,74 (2H, s), 1,36 (9H, s).
v) Ácido {[5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluor-metil)bifenil-2-il]oxi}acético
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMSO-d6: δ 13,10 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,31 (1H,d), 8,18 (1H, dd), 7,92 (2H, d), 7,74 (1H, m) , 7,66 (2H,t), 7,42 (1H, dd) , 7,28 (1H, td) , 7,15 (1H, dd) , 4,78 (2H,s) .
MS: APCI (-ve) 453 (M-I).Exemplo 8
Ácido (2S) -2-({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)propanóico
Cl
i) 4-bromofenil 4-fluorfenil sulfonaO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-fluorbenzenosulfonila e bromobenzeno.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,1-8,02 (2H, m) , 7, 94-7,82 (4H, m) ,7,53-7,44 (2H, m).
ii) 5-Cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2-metoxi-bifenil
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,13-8,06 (2H, m) , 8,00 (2H, dt) , 7,73(2H, dt), 7,54-7,38 (4H, m), 7,17 (1H, d), 3,76 (3H, s).
iii) 5-Cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]bifenil-2-ol0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ü) ·
1H NMR DMS0-d6: δ 10,14 (1H, s), 8,14-8,07 (2H, m) , 8,01(2H, d), 7,81 (2H, d), 7, 54-7, 46 (2H, m) , 7,36 (1H, d),7,29 (1H, dd), 6,99 (1H, d).
iv) (25)-2-({5-Cloro-4'- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)propanoato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 3 etapa (i) utilizando-se o produto da etapa (iii).1H NMR DMS0-d6: δ 8,15-8,10 (2H, m) , 8,03 (2H, d), 7,88(2H, d), 7, 54-7, 42 (4H, m) , 7, 03-6,99 (1H, m) , 4,95 (1H,q), 1,41 (3H, d), 1,36 (9H, s).
v) Ácido (25)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
0 composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMS0-d6: δ 8,12-8,07 (2H, m), 8,0 (2H, d), 7,87 (2H,d), 7,49 (2H, t), 7,43-7,38 (2H, m), 7,0 (1H, d), 4,95 (1H,q), 1,41 (3H, d).
MS: APCI (-ve) 433 (M-I).
Exemplo 9
Ácido ({5-cloro-2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)acético
<formula>formula see original document page 48</formula>
i) 1-Bromo-2-fluor-4-[ (4-fluorfenil)sulfonil]benzeno
Cloreto férrico (0,5 g) foi adicionado a uma misturade cloreto de 4-bromo-3-fluor-benzenosulfonila (2,5 g) efluorbenzeno (3 ml) e então posto sob agitação em refluxopor 18 horas. O frasco foi resfriado para a temperaturaambiente e o resíduo foi particionado entre NaHCO3 aquoso eDCM. A camada DCM foi lavada com salmoura, secado (MgSO4)e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foirecristalizado a partir de etanol para produzir cristaiscoloridos de amarelo escuro.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,15-7,98 (4H, m) , 7,76 (1H, dd) , 7,56-7,46 (2H, m).
ii) 5'-cloro-2-fluor-4-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2'-metoxibifenil
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborônico.1H NMR DMS0-d6: δ 8,12 (2H, dddd) , 7,9 (1H, dd), 7,82 (1H,dd) , 7,62 (1H, t), 7,51-7,44 (3H, m) , 7,33 (1H, d), 7,14(1H, d), 3,7 (3H, s).
iii) 5-Cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ii) -
1H NMR DMS0-d6: δ 10,12 (1H, s), 8,2-8,14 (2H, m) , 7,93(1H, dd) , 7,86 (1H, dd), 7,68 (1H, t), 7,52 (2H, t), 7,35-7,28 (2H, m), 6,98 (1H, d).
iv) ({5-Cloro-2'-fluor-4'- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapaiii) -
1H NMR DMS0-d6: δ 8,21-8,14 (2H, m) , 7,95 (1H, dd) , 7,89(1H, dd) , 7, 74-7, 68 (1H, m) , 7,58-7,41 (4H, m) , 7,05 (1H,d) , 4, 68 (2H, s), 1,36 (9H, s) .
v) Ácido (2S) -2-({ 5-cloro-4' -[ (4-fluorfenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMS0-d6: δ 8,18-8,13 (2H, m) , 7,94 (1H, dd) , 7,86(1H, dd) , 7, 74-7, 69 (1H, m) , 7, 54-7,48 (2H, m) , 7,46 (1H,dd), 7,39 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,70 (2H, s).MS: APCI (-ve) 437 (M-I).
Exemplo 10
Ácido (2S) -2- ( {5-ο1ογο-2' -fluor-4' - [ (4-fluorfenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico<formula>formula see original document page 50</formula>
i) (25)-2-({5-Cloro-2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de tert-butil
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 3 etapa (i) utilizando-se o produto do exemplo 9etapa (iii).
1H NMR DMS0-d6: δ 8,21-8,14 (2H, m), 7,96 (1H, dd), 7,89(1H, dd), 7, 78-7, 73 (1H, m), 7,56-7, 46 (3H, m), 7,42 (1H,d), 7,0 (1H, d), 4,88 (1H, q), 1,36-1,33 (12H, m).
ii) Ácido (2S) -2-({ 5-cloro-2'-fluor-4' - [ (4-fluor-fenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (ii).
1H NMR DMSO-d6: δ 8,18-8,12 (2H, m), 7,93 (1H, dd), 7,87-7,79 (2H, m), 7, 53-7, 47 (2H, m), 7,42 (1H, dd), 7,37 (1H,d), 6,97 (1H, d), 4,78 (1H, q), 1,31 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 451 (M-I).
Exemplo 11
Ácido (2S)-2-({3' ,5-difluor-4'-[(2-fluorfenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 50</formula>i) 1,1'-Ditiobis(2-fluorbenzeno)
Cloreto de sulfurila (0,7ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de 2-f luorbenzenotiol (1,5 ml) em DCM(20 ml) a 0°C. A mistura reacional foi posta sob agitaçãopor 30 min, então concentrada sob pressão reduzida. 0resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluindocom isohexano para produzir o composto sub-título como umóleo, rendimento 1,7 g.MS: APCI (+ve) 254 (M+H).
ii) 4-Bromo-2-fIuor-1-[(2-fluorfenil)tio]benzeno4-Bromo-2-fluor-l-iodobenzeno (1,67 g) foi adicionadoa uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2,79 ml,solução 2M em THF) em THF (8 ml), a gual foi resfriada paraO0C e posta sob agitação por mais 2 h. A mistura foi entãoadicionada a uma solução do produto da etapa (i) em THF (5ml) . A reação foi deixada atingir a TA durante a noite,então foi posta sob agitação a 40°C por 1 hora e 50°C pormais 1 hora. A reação foi resfriada para a TA, diluída comcloreto de amônio e extraída com éter dietílico. Asfrações de éter dietílico foram secadas (MgSO4) eevaporadas sob pressão reduzida, rendimento 1,9 g.Utilizado diretamente sem purificação adicional.MS: APCI (+ve) 302 (M+H).
iii) 4-bromo-2-fluor-1-[(2-fluorfenil)sulfonil]-benzeno
MCPBA (2,58 g) foi adicionado a uma solução doproduto da etapa (ii) (1,8 g) em DCM (25 ml) a O0C. Amistura reacional foi deixada atingir a TA e posta sobagitação por 23 horas. A reação foi lavada com metabissulfito de sódio aquoso, NaHCO3 aquoso, secada(MgSO4) e então evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduofoi purificado por cromatografia em silica eluindo comisohexano então isohexano/acetato de etila 4:1 paraproduzir o composto sub-título como um sólido branco,rendimento 0,71g.
1H NMR CDCl3: δ 8,16 (1H, t), 8,05 (1H, t), 7, 67-7, 62 (1H,m) , 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,13 (1H, t) .
iv) 3',5-Difluor-4'- [ (2-fluorfenil)sulfonil] -2-metoxibifenil
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (iii)e ácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico .
1H NMR DMS0-d6: δ 8,12 (2H, dddd) , 7,9 (1H, dd), 7,82 (1H,dd), 7,62 (1H, t), 7,51-7,44 (3H, m) , 7,33 (1H, d), 7,14(1H, d), 3,7 (3H, s).
ν) 3' , 5-Difluor-4'-[(2-fluorfenil)sulfonil]bifenil-2-ol
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iv).
MS: APCI (-ve) 363 (M-H).
vi) (2.R) -2- { [ (4-Metilf enil) sulfonil] oxi }propanoato demetila
Uma solução de (R) -( + )-Iactato de metila (6,66 g) emacetonitrila (33 ml) foi resfriada para 5°C e foiadicionada trietilamina (9,8 ml) seguida de hidrocloreto detrimetilamina (0,62 g) . Foi adicionada gota-a-gota umasolução separada de cloreto de p-toluenosulfonila (11,6 g)em acetonitrila (33 ml) foi durante 20 min mantendo-se atemperatura abaixo de 5°C. A mistura reacional foifiltrada e concentrada. Foram adicionados éter dietilico eágua e a fração orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada avácuo para produzir o composto sub-titulo como um óleoamarelo (13,71 g).
1H NMR CDCl3: δ 7,82 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,95 (1H, q) ,3,67 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,51 (3H, d).
vii) (2S)-2-({3',5-Difluor-4'-[(2-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de metila
O produto da etapa (v) (175 mg), o produto da etapa(vi) (124 mg) e carbonato de potássio (133 mg) emacetonitrila (10 ml) foram colocados em um frasco e postossob agitação a 65°C durante a noite. A mistura reacionalfoi resfriada, diluída com água (20 ml) e extraída com éterdietilico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia emsílica eluindo com isohexano então com isohexano/acetato deetila 4:1 para produzir o composto sub-título como um óleoincolor, rendimento 121 mg. MS: APCI (+ve) 451 (M+H).
vii i) Ácido (25)-2-({3',5-diflúor-4'-[(2-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
O produto da etapa (vii) (121 mg), NaOH IM (0,4 ml),THF (2 ml) e DCM (2 ml) foram colocados em um frasco epostos sob agitação por 3 horas e então concentrados sobpressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc,lavado com HCl 1M. A fase orgânica foi secada (MgSO4) econcentrada sob pressão reduzida para produzir o compostotítulo como um sólido branco, rendimento 63 mg.1H NMR DMS0-d6: δ 8,12 (2H, q), 7,89-7,8 (2H, m) , 7,75 (1H,dd), 7,56 (1H, t), 7,47 (1H, dd) , 7,36 (1H, dd), 7,24 (1H,td), 7,03 (1H, dd), 4,96 (1H, q), 1,43 (3H, d).MS: APCI (-ve) 435 (M-H).
Exemplo 12
Ácido (2S)-2-({3',5-difluor-4'-[(4-metoxifenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
i) 4-Bromo-2-fluor-1- [ (4-metoxifenil)sulfonil]benzeno
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 9 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-2-fluorbenzenosulfonila e anisol.1H NMR DMS0-d6: δ 7,94 (1H, t), 7,89-7,85 (2H, m), 7,8 (1H,dd), 7,71-7,68 (1H, m) , 7,18-7,14 (2H, m), 3,84 (3H, s) .
ii) 2-(Benziloxi)-3',5-difluor-4'-[(4-metoxifenil)-sulfonil]bifenil
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (iii)e ácido [2-(benziloxi)-5-fluorfenil]borônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,01 (1H, t), 7,9 (2H, d), 7,64 (1H, dd) ,7,58 (1H, dd) , 7, 33-7,29 (6H, m) , 7,26-7, 23 (2H, m), 7,2-7,16 (2H, m) , 5,12 (2H, s) , 3,85 (3H, s) .
iii) 3' , 5-Diflúor-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]-bifenil-2-olUma suspensão do produto da etapa (ii) (838 mg) emácido acético (30 ml) e 10% Pd/C (200 mg) foi posta sobagitação sob 2 bar de pressão de hidrogênio por 30 min. Ocatalisador foi removido por filtração e o filtrado foievaporado para produzir o composto sub-titulo, rendimento630 mg.
1H NMR DMSO-d6: δ 8,04-7,99 (1H, m) , 7,91 (2H, dd) , 7,68(1H, dd) , 7,6 (1H, dd), 7,23 (1H, dd), 7,18 (2H, dd) , 7,09(1H, td), 6,95 (1H, dd), 3,85 (3H, s).iv) (2S)-2-({3',5-Difluor-4'-[(4-metoxifenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 3 etapa (i) utilizando-se o produto da etapa (iii).1H NMR DMSO-d6: δ 8, 08-8, 02 (1H, m) , 7,93 (2H, dd) , 7,73(1H, dd) , 7,68 (1H, dd) , 7,33 (1H, dd) , 7,28-7,15 (3H, m) ,7,02 (1H, dd) , 4,91 (1H, q) , 3,86 (3H, s) , 1,41 (3H, d),1, 34 (9H, s) .
v) Ácido (25)-2-({3',5-difluor-4'-[(4-metoxifenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMSO-d6: δ 8,01 (1H, t), 7,92 (2H, d), 7,86 (1H, d),7,78 (1H, dd), 7,26 (1H, dd), 7,20-7,12 (3H, m) , 6,96 (1H,dd), 4,74 (1H, q), 3,85 (3H, s), 1,34 (3H, d).MS: APCI (-ve) 447 (M-I).
Exemplo 13
Ácido (25)-2-({3f,5-difluor-4'-[(3-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico<formula>formula see original document page 56</formula>
i) 1,1'-ditiobis(3-fluorbenzeno)
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 11 etapa (i) utilizando-se 3-fluorbenzenotiol.
1H NMR CDCl3: δ 7,3-7,21 (6H, m), 6,92 (2H, tt).
ii) 4-bromo-2-fluor-1-[(3-fluorfenil)sulfonil]benzeno
Uma solução do produto da etapa (i) (1,98 g) enitreto de isoamil (1,6 ml) em acetonitrila seca (25 ml)foi posta sob agitação a 50°C. Foi adicionada 4-bromo-2-fluoranilina (1,23 g) aos poucos e a mistura reacional foiposta sob agitação a 60 0C por 2 h e então concentrada sobpressão reduzida. 0 resíduo (2,1 g) foi dissolvido em DCM(25 ml) e foi adicionado MCPBA (6 g) aos poucos a 0°C. areação foi posta sob agitação durante a noite à temperaturaambiente. A reação foi lavada com uma solução aquosa demetabissulfito de sódio, NaHCO3 aquoso, secada (MgSO4) eevaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em sílica eluindo com isohexano/acetatode etila 9:1 para produzir o composto sub-título como umsólido branco (0,67 g).
1H NMR CDCl3: δ 7,96 (1H, td), 7,8 (1H, dq), 7,7 (1H, dq),7, 56-7, 49 (2H, m), 7,33 (2H, dd).
iii) 3,5'-difluor-2'-metoxibifenil-4-il 3-fluorfenilsulfonaO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (ii)e ácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico.1H NMR CDCl3: δ 8,10 (1H, t) , 7,85 (1H, d), 7,75 (1H, d),7,54 (1H, td), 7,46 (1H, dd), 7,36-7,3 (2H, m), 7,07 (1H,ddd) , 7,01 (1H, dd), 6,92 (1H, dd), 3,79 (3H, m) .
iv) 3',5-Diflúor-4'-[(3-fluorfenil)sulfonil]bifenil-2-ol
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iü) ·
MS: APCI (-ve) 363 (M-H).
v) (2S)-2-({3',5-Difluor-4'-[(3-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)propanoato de metila
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 11 etapa (vii) utilizando-se o produto da etapa
(iv) e o produto do exemplo 11 etapa (vi).1H NMR CDCl3: δ 8,11 (1H, t), 7,86 (2H, d), 7,76 (1H, d),7,58-7,51 (2H, m) , 7,47 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,04-6,98(2H, m) , 6, 82-6, 77 (1H, m) , 4,72 (1H, q) , 3,72 (3H, s),1,51 (3H, d).
vi) Ácido (25) -2-({3' , 5-difluor-4' - [ (3-f luorf enil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
0 composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 11 etapa (viii) utilizando-se o produto da etapa(v).
1H NMR DMS0-d6: δ 8,1 (1H, t), 7, 87-7, 736 (5H, m) , 7,67(1H, td), 7,33 (1H, dd), 7,24 (1H, td), 7,03 (1H, dd) , 4,96(1H, q), 1,43 (3H, d).MS: APCI (-ve) 435 (M-H).Exemplo 14
Ácido ({5-cloro-4/-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2' -metil-bifenil-2-il}oxi)acético
<formula>formula see original document page 58</formula>
i) 4-brorno-3-metilfenil 4-fluorfenil sulfonaO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 9 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-3-metilbenzenosulfonila e fluorbenzeno.
1H NMR CDCl3: δ 7,97-7,92 (2H, m), 7,77 (1H, d), 7,67 (1H,d), 7,59 (1H, dd), 7,19 (2H, t), 2,45 (3H, s).
ii) 5'-Cloro-4- [ (4-fluorfenil)sulfonil]-2'-metoxi-2-metilbifenil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborônico.
MS: APCI (+ve) 391 (M+H).
iii) 5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2'-metil-bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa
MS: APCI (-ve) 375 (M-H).
iv) ({5-Cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2'-metil-bifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butilO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iii).
MS: APCI (+ve) 435 (M-tBu).
v) Ácido ({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2' -metilbifenil-2-il}oxi)acético
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).1H NMR DMS0-d6: δ 8,10 (2H, ddd) , 7,89 (1H, d), 7,8 (1H,dd) , 7,49 (2H, tt), 7, 43-7, 39 (2H, m) , 7,20 (1H, d), 6,99(1H, d), 4,66 (2H, s), 2,2 (3H, s).
MS: APCI-ve 447 (M-I).
Exemplo 15
Ácido (2S)-2-{[2'-cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}propanòico
<formula>formula see original document page 59</formula>
i) 4-bromo-3-clorofenil fenil sulfona
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 9 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-3-clorobenzenosulfonila e benzeno.
1H NMR DMSO-d6: δ 8,19 (1H, d), 8, 05-8, 03 (3H, m) , 7,83(1H, dd), 7,74 (1H, t), 7,65 (2H, t).
ii) 2-Cloro-5'-fluor-2'-metoxibifenil-4-il fenilsulfonaO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,11-8,07 (3H, m) , 7,96 (1H, dd) , 7,78-7,73 (1H, m) , 7,68 (2H, t) , 7,59 (1H, d), 7,28 (1H, td) ,7,16-7,11 (2H, m), 3,69 (3H, s).
iii) 2' -cloro-5-fluor-4/-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ii) .
1H NMR DMSO-d6: δ 9,68 (1H, s), 8,09-8, 06 (3H, m) , 7,94(1H, dd) , 7, 77-7, 72 (1H, m) , 7,7-7,65 (2H, m) , 7,59 (1H,d), 7,10 (1H, td), 7,02 (1H, dd) , 6,92 (1H, dd) .
iv) (2S)-2-{ [2'-Cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi} propanoato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 3 etapa (i) utilizando-se o produto da etapa (iii).1H NMR DMSO-d6: δ 8,12-8,06 (3H, m) , 8,019-7,95 (1H, m) ,7,79-7, 72 (1H, m) , 7,67 (3H, t), 7,25 (1H, td) , 7,17 (1H, dd) , 6,95 (1H, dd) , 4, 77-4, 68 (1H, m) , 1,32 (9H, s), 1,26(3H, d).
v) Ácido (2S)-2-{[2'-cloro-5-fluor-4'-(fenil-sulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanóico
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 3 etapa (i) utilizando-se o produto da etapa (iii).1H NMR DMSO-d6: δ 8,12-8,07 (3H, m) , 7,97 (1H, dd) , 7,8-7,65 (4H, m) , 7,21 (1H, td), 7,14 (1H, dd), 6,96 (1H, dd) ,4,69-4,6 (1H, m) , 1,25 (3H, d).MS: APCI-ve 433 (M-I).Exemplo 16
Ácido ({3'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metil-bifenil-2-il}oxi)acético
<formula>formula see original document page 61</formula>
i) 3-Fluor-2'-metoxi-5'-metilbifenil-4-il 4-fluorfenil sulfona
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto do exemplo 4etapa (i) e ácido (2-metoxi-5-metilfenil)borônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,10-8,03 (3H, m), 7,60 (1H, dd), 7,55-7,50 (3H, m), 7,23 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7,04 (1H, d),3,74 (3H, s), 2,28 (3H, s).
ii) 3' -Fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-o1
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (i).1H NMR DMSO-d6: δ 9,71 (1H, s), 8, 09-8,02 (3H, m) , 7,68(1H, dd), 7,59 (1H, dd), 7,54-7,49 (2H, m), 7,16 (1H, d),7,05 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 2,23 (3H, s).
iii) ({3' -Fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butil
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (ii).1H NMR DMS0-d6: δ 8,09-8,04 (3H, m) , 7,69-7, 63 (2H, m),7, 55-7, 49 (2H, m), 7,24 (1H, d), 7,19 (1H, dd) , 6,93 (1H,d), 4,67 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,38 (9H, s).
iv) Ácido ({3'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa(iii) ·
1H NMR DMSO-d6: δ 8,1-8,03 (3H, m) , 7,71-7,67 (2H, m) ,7, 55-7, 49 (2H, m) , 7,23 (1H, d), 7,19 (1H, dd) , 6,95 (1H,d) , 4,71 (2H, s), 2,27 (3H, s) .MS: APCI-ve 417 (M-I).
Exemplo 17
Ácido ({5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético
<formula>formula see original document page 62</formula>
i) I-Bromo-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]benzeno
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 9 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromobenzenosulfonila e anisol.1H NMR DMS0-d6: δ 7,91-7,87 (2H, m) , 7,86-7,80 (4H, m) ,7,16-7,12 (2H, m), 3,83 (3H, s).
ii) 2-(Benziloxi)-3',5-difluor-4'-[(4-metoxifenil) -sulfonilJbifenilO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido [2-(benziloxi)-5-clorofenil]borônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 7,95-7,91 (4H, m) , 7,77-7, 74 (2H, m) ,7, 43 (1H, dd) , 7,40 (1H, d), 7,31-7,29 (5H, m) , 7,23 (1H,d), 7,16-7,13 (2H, m), 5,14 (2H, s), 3,83 (3H, s).
iii) 3',5-difluor-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]-bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 12 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa
(ii) e Pd/C 10% em ácido acético.
1H NMR DMSO-d6: δ 7, 95-7, 89 (4H, m) , 7,76 (2H, dd) , 7,32(1H, d), 7,25 (1H, dd) , 7,16-7,11 (2H, m) , 6,97 (1H, d),3,83 (3H, d).
15 iv) ({5-Cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-
11 } oxi ) acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa
(iii) e bromoacetato de tert-butil, o produto foi utilizado20 diretamente na etapa (v) sem caracterização posterior.
v) Ácido ({5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)acético
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (iv).25 1H NMR DMSO-d6: 0 7,96-7,91 (4H, m) , 7,81-7,78 (2H, m) ,7, 42-7, 39 (2H, m), 7,15 (2H, dd), 7,06 (1H, dd) , 4,74 (2H,s), 3,83 (3H, s).Exemplo 18
Ácido ({4f-[(2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluor-
30 bifenil-2-il}oxi)acético<formula>formula see original document page 64</formula>
i) 1,1'-Ditiobis(2-clorobenzeno)
Hexametildisilazano (4,4 ml) foi adicionado a umasolução de 2-clorobenzenotiol (2,0 ml) e DMSO (3,7 ml)posta sob agitação em acetonitrila seca à temperaturaambiente. Após 2 h, o precipitado branco foi filtrado elavado (acetonitrila fria) para produzir o composto sub-titulo como um sólido branco (2,27 g).
1H NMR CDCl3: δ 7,56 (2H, dd), 7,36 (2H, dd), 7,26-7,14 (4H, m).
ii) 4-Bromo-l-[(2-clorofenil)sulfonil]-2-fluorbenzeno
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 13 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i)e 4-bromo-2-fluoranilina.
1H NMR CDCl3: δ 8,38 (1H, dt), 8,10 (1H, dd), 7,60-7,51 (3H,m), 7,45 (1H, dd), 7,29 (1H, dd).
iii) 2-Clorofenil 3,5'-difluor-2'-metoxibifenil-4-ilsulfona
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (ii)e ácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico, o produto foiutilizado diretamente na etapa (iv) sem caracterizaçãoposterior.
iv) 4' -[(2-Clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorbifenil-2-olO composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa
(iii) e tribrometo de boro.MS: MM (-ve) 379 (M-H).
v) ({4'-[(2-Clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorbifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa
(iv) , o produto foi utilizado diretamente na etapa (iv) semcaracterização posterior.
vi) Ácido ({4'-[(2-clorofenil)sulfonil]-3' , 5-difluor-bifenil-2-il}oxi)acético
0 composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (v).1H NMR DMS0-d6: δ 8,32 (1H, d), 8,14 (1H, t) , 7,82-7,67(5H, m) , 7,36 (1H, dd), 7,24 (1H, td), 7,09 (IHf dd), 4,74(2H, s).
MS: MM (-ve) 437 (M-H).Exemplo 19
Ácido (2S)-2-{[3'-cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}propanóico
<formula>formula see original document page 65</formula>
i) 4-Bromo-2-cloro-l-(fenilsulfonil)benzeno
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 9 etapa (i) utilizando-se cloreto de 4-bromo-2-clorobenzenosulfonila e benzeno.MS: MM (-ve) 331 (M-H).
ii) 3' -cloro-5-fluor-2-metoxi-4'-(fenilsulfonil)-bifenil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico.
1H NMR DMS0-d6: δ 8,37 (1H, dd) , 8,00 (2H,dd), 7,61 (3H,dd), 7,53 (2H, td) , 7,07 (1H, ddd) , 7,02 (1H, dd) , 6,92(1H, dd), 3,79 (3H, s) .
iii) 3'-cloro-5-fIuor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ii) -
MS: MM (-ve) 361 (M-H).
iv) (2S)-2-{[3'-Cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}propanoato de metila
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 11 etapa (vii) utilizando-se o produto da etapa(iii) e o produto do exemplo 11 etapa (vi).
MS: MM (+ve) 449 (M+H).
v) Ácido (2S)-2-{ [3a-cloro-5-fluor-4'-(fenil-sulf onil) bifenil-2-il]oxi}propanóico
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 11 etapa (viii) utilizando-se o produto da etapa(iv).
1H NMR DMS0-d6: δ 8,32 (1H, d), 7,98-7, 96 (3H, m) , 7,93(1H, dd) , 7,76 (1H, tt), 7,67 (2H, t), 7,35 (1H, dd), 7,23(1H, td), 7,03 (1H, dd), 4,95 (1H, q), 1,42 (3H, d).
MS: MM (-ve) 433 (M-H).Exemplo 20
Ácido ( { 4' - [(3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difIuor-bifenil-2-il}oxi)acético
<formula>formula see original document page 67</formula>
i) 1,1'-Ciitiobis(S-Clorobenzeno)
0 composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 11 etapa (i) utilizando-se 3-clorobenzenotiol.
MS: MM (+ve) 287 (M+H).
ii) l-Bromo-4-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-fluorbenzeno
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 13 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i)e 4-bromo-3-fluoranilina.
1H NMR CDCl3: δ 7,91 (1H, t), 7,82 (1H, dt), 7,74 (1H, dd ,7,68 (1H, dd), 7,61 (1H, dd), 7,59-7,56 (1H, m), 7,48 (1H, t).
iii) 3-Clorofenil 2,5'-difluor-2'-metoxibifenil-4-ilsulfona
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (ii)e ácido 5-fluor-2-metoxibenzenoborônico.
MS: APCI (-ve) 393 (M-H).
iv) 4'-[(3-Clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorbifenil-2-olO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iii) e tribrometo de boro.MS: APCI (-ve) 381 (M-H).
v) ({4'-[(3-Clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorbifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butil
0 composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iv) .
1H NMR DMSO-d6: δ 8,10 (1H, t), 7,98 (2H, dd) , 7,55-7,49(3H, m) , 7,45 (1H, dd) , 7, 07-7, 02 (2H, m) , 6,80 (1H, dd) ,4,48 (2H, s), 1,44 (9H, s).
vi) Ácido ({4'- [ (3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difluor-bifenil-2-il}oxi)acético
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (v).1H NMR DMSO-d6: δ 8,09 (1H, t), 8,00 (2H, t), 7,77-7,72(4H, m) , 7,32 (1H, dd), 7,24 (1H, td), 7,09 (1H, dd), 4,74(2H, s).MS: MM (-ve) 437 (M-H).
Exemplo 21
Ácido ({2/-fluor-4'-[ (4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético
<formula>formula see original document page 68</formula>
i) 2-Fluor-2'-metoxi-5'-metilbifenil-4-il 4-fluorfenil sulfonaO composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da exemplo 9etapa (i) e ácido 5-metil-2-metoxibenzenoborônico.1H NMR DMS0-d6: δ 8,00 (2H, ddd), 7,73 (1H, dd), 7,66 (1H, dd) , 7,49 (1H, dd) , 7,24-7,18 (3H, m) , 7,01 (1H, d), 6,89(1H, d), 3,76 (3H, s), 2,31 (3H, s).
ii) 2' -fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metil-bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (i).MS: MM (-ve) 360 (M-H).
iii) ({2'-Fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metil-bifenil-2-il}oxi)acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ii) -
MS: MM (-ve) 472 (M-H).
v) Ácido ({2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa(iii) ·
1H NMR DMSO-d6: δ 8,14 (2H, ddd), 7,90 (1H, dd), 7,84 (1H,dd) , 7,68 (1H, t), 7,50 (2H, dd), 7,20 (1H, dd), 7,09 (1H,s), 6,90 (1H, d), 4,62 (2H, s), 2,22 (3H, s) .MS: MM (-ve) 417 (M-H).
Exemplo 22
Ácido {[3'-fluor-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acéticoi) 3' -fluor-2-metoxi-5-metil-4'-(fenilsulfonil)-bifenil
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto do exemplo 2etapa (i) e ácido (2-metoxi-5-metilfenil)borônico.MS: ES+ve 357 (M+l).
ii) 3' -Fluor-5-meti1-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (i).MS: APCI-ve 341 (M-I).
iii) {[3'-fluor-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(ii).
MS: APCI-ve 401 (M-[t-butil] ) .
iv) Ácido {[3'-fluor-5-metil-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}acético
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa(iii)
1H NMR DMSO-d6: δ 8,06 (1H, t), 7,99 (2H, d), 7,77 (1H,tt), 7, 70-7, 66 (4H, m) , 7,23 (1H, d), 7,18 (1H, dd) , 6,94(1H, d), 4,71 (2H, s), 2,27 (3H, s) .
MS: APCI-ve 399 (M-I).
Exemplo 23
Ácido {[5-cloro-3' ,5'-difluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}acético<formula>formula see original document page 71</formula>
i) 4-Bromo-2,6-difluorfenil fenil sulfona
Uma solução de dissulfeto de difenila (1,26 g) enitreto de isoamil (1,2 ml) em acetonitrila seca (20 ml)foi posta sob agitação a 50°C. Foi adicionado 4-bromo-2,6-difluoranilina (1,0 g) aos poucos e a mistura reacional foiposta sob agitação a 60°C por 2 h e então concentrada sobpressão reduzida. 0 resíduo (2,1 g) foi dissolvido emácido acético (7,5 ml) e foi adicionado peróxido dehidrogênio (0,7 ml, aquoso 30% em peso) e a mistura foiposta sob agitação durante a noite a IOO0C. Foi adicionadogelo, a mistura foi posta sob agitação por mais 30 mins e osólido bege foi retirado por filtração (0,76 g) e levadopara a etapa seguinte sem purificação adicional.
ii) 5' -Cloro-3,5-difluor-2'-metoxibifenil-4-il fenilsulfona
<formula>formula see original document page 71</formula>
0 composto sub-título foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (ii) utilizando-se o produto da etapa (i) eácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborônico, o produto foiutilizado diretamente na etapa (iv) sem caracterizaçãoposterior.
MS: MM (-ve) 394 (M-H).iii) 4'-[(2-Clorofenil)sulfonil]-3',5-difluor-bifenil-2-ol
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 2 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa (ii)e tribrometo de boro.
MS: MM (-ve) 379 (M-H).
iv) { [5-Cloro-3',5'-difluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}acetato de tert-butil
O composto sub-titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iii) utilizando-se o produto da etapa(iii), o produto foi utilizado diretamente na etapa (iv)sem purificação adicional.
MS: ES (+ve) 495 (M+H).
v) Ácido {[S-Cloro-Sf,5'-difluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}acético
O composto titulo foi preparado pelo método doexemplo 1 etapa (iv) utilizando-se o produto da etapa (v).
1H NMR DMS0-d6: δ 8,04 (2H, d), 7,81 (1H, tt) , 7,71 (2H,t), 7,65 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,54 (1H, d), 7,46 (1H,dd), 7,12 (1H, d), 4,80 (2H, s).
MS: MM (-ve) 437 (M-H).
Dados Farmacocinéticos em Rato
Estudos Farmacocinéticos em Rato IV e PO
Amostras de teste são obtidas a 1 mg/ml em umsolvente apropriado e administradas a ratos Sprague Dawleyou através da veia da cauda (IV, 1 ml/kg) ou pela boca (PO,3 ml/kg). Amostras de sangue são removidas da veia dacauda (lado oposto ao da administração IV) em vários pontosno tempo e colocadas em gelo. As amostras de sangue sãocentrifugadas e o plasma é removido para análise. Asamostras de plasma são então analisadas utilizando-se MS/MSe concentrações do composto parental determinadas a partirde uma curva padrão. A concentração de plasma - plotadacontra tempo - é analisada utilizando-se o programa decomputador comercial WinNonLin 3.1 (Pharsight, MountainView, CA) . Os parâmetros de farmacocinética, tais comodepuração, volume de distribuição e meia-vida sãodeterminados. Os compostos de fórmula (I) apresentam umameia-vida > 2,5 horas.
Dados Farmacológicos
Ensaio de Ligação a Ligante
[3HJPGD2 foi adquirido da Perkin Elmer Life Sciencescom uma atividade especifica de 100-210 Ci/mmol. Todos osoutros produtos químicos eram de grau analítico.
Células HEK expressando rhCRTh2/Gal6 foram mantidasrotineiramente em DMEM contendo Soro Fetal Bovino 10%(HyClone) , 1 mg/ml de geneticina, 2mM de L-glutamina e 1%de aminoácidos não-essenciais. Para a preparação dasmembranas, as células HEK transfectadas aderentes foramcrescidas à confluência em fábricas de cultura de tecido deduas camadas (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E) . Osníveis máximos de expressão do receptor foram induzidospela adição de 500mM de butirato de sódio nas últimas 18horas de cultura. As células aderentes foram lavadas umavez com solução salina tamponada de fosfato (PBS, 50 ml porfábrica de célula) e separadas pela adição de 50 ml porfábrica de célula de tampão de homogeneização de membranagelado [20mM HEPES (pH 7,4), 0,1 mM ditiotreitol, ImM EDTA,0,ImM fluoreto de fenilmetilsulfonila e 100 μg/ml debacitracina]. As células foram peletizadas por
centrifugação a 220 xg por 10 minutos a 4°C, re-suspendidasem metade do volume original de tampão de homogeneização demembrana fresco e rompidas utilizando-se um homogeneizadorPolytron por 2 χ 20 segundos etapas, mantendo-se o tubo emgelo durante todo o tempo. As células não rompidas foramremovidas por centrifugação a 220 xg por 10 minutos a 40C ea fração com membranas foi peletizada por centrifugação a90000 xg por 30 minutos a 4 °C. 0 pélete final foi re-suspendido em 4 ml de tampão de homogeneização de membranapor fábrica de célula utilizada e o teor de proteína foideterminado. As membranas foram armazenadas a -800C emalíquotas adequadas.
Todos os ensaios foram realizados em placas Corningbrancas de 96 poços NBS de fundo claro (Fisher). Antes doensaio, as membranas das células HEK contendo CRTh2 foramrevestidas sobre pérolas SPA PVT WGA (Amersham). Para orevestimento das membranas estas foram incubadas com aspérolas tipicamente a 25 μg de proteína de membrana por mgde pérolas a 40C com agitação constante durante a noite.(As concentrações de revestimento ótimas foram determinadaspara cada batelada de membranas). As pérolas forampeletizadas por centrifugação (800 xg por 7 minutos a A°C),lavadas uma vez com tampão de ensaio (50mM HEPES pH 7,4contendo 5mM de cloreto de magnésio) e finalmente foram re-suspendidas em tampão de ensaio a uma concentração depérolas de 10 mg/ml.
Cada ensaio continha 20 μΐ de [3H] PGD2 6, 25nM, 20 μΐde pérolas SPA saturadas com membrana tanto em tampão deensaio quanto em 10 μΐ de solução de composto ou 13,14-dihidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PGD2, para adeterminação da ligação não especifica, Cayman ChemicalCompany). Os compostos e DK-PGD2 foram dissolvidos em DMSOe diluídos no mesmo solvente para IOOx a concentração finalrequerida. Foi adicionado tampão de ensaio para produziruma concentração final de 10% de DMSO (os compostos estavamagora a IOx a concentração final requerida) e esta foi asolução adicionada à placa de ensaio. A placa de ensaiofoi incubada à temperatura ambiente por 2 horas e contadaem um contador de cintilação líquida Wallac Microbeta (1minuto por poço).
Os compostos de fórmula (I) apresentam um valor PIC50de > 8,5.
Especificamente o exemplo 7 apresenta um valor pICsode 8,5; ρ exemplo 8 apresenta um valor pICso de 8,8; oexemplo 15 apresenta um valor pICso de 8,8.

Claims (23)

1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (I):<formula>formula see original document page 76</formula>na qual:A e D são independentemente selecionados dehidrogênio, halogênio, nitrila, alquil C1-3, alcoxi C1-3 (os-2 últimos grupos podem ser opcionalmente substituídos porum ou mais átomos de halogênio);X é halogênio, ou alquil C1-3 que é opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de halogênio;Y é uma ligação;Z é aril ou heteroaril substituído por um ou mais dehidrogênio, halogênio, nitrila, alquil C1-6, alcoxi C1-6,S02-alquil C1-6, heteroaril; os últimos quatro grupos podemser opcionalmente substituídos por átomos de halogênio,nitrila ou SO2-alquil C1-6;R1 e R2 independentemente representam um átomo dehidrogênio, ou um grupo alquil C1-3; ouR1 e R2 juntos podem formar um anel de 3-8 membrosopcionalmente contendo um ou mais átomos selecionados de 0,S, NR3 e em si opcionalmente substituído por um ou mais dealquil C1-C3; eR3 é hidrogênio ou alquil Ci-C6-
2. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de X ser cloro, flúor ou metil.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou-2, caracterizado pelo fato do grupo SO2-Y-Z estar naposição 4 do anel fenil.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou-2, caracterizado pelo fato do grupo SO2-Y-Z estar naposição 4 do anel fenil, orto em relação tanto ao grupo Aquanto ao grupo D.
5. Composto de acordo com as, reivindicações 1 ou-2, caracterizado pelo fato do grupo SO2-Y-Z estar naposição 4 do anel fenil, orto em relação ao grupo A e metaem relação ao grupo D.
6. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato dos grupos Ae D serem independentemente hidrogênio, halogênio ou alquilC1-3 (o último sendo opcionalmente substituído por átomos dehalogênio).
7. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de A serhidrogênio, halogênio ou CF3.
8. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de D serhidrogênio, halogênio ou metil.
9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de A e Dserem independentemente selecionados de hidrogênio ehalogênio.
10. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de R1 e R2serem independentemente hidrogênio ou alquil C1-3.
11. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de R1 e R2serem independentemente hidrogênio ou metil.
12. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de Y ser umaligação.
13. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de Z serfenil opcionalmente substituído por halogênio ou alcoxi C1-6.
14. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato Z ser fenilopcionalmente substituído por halogênio.
15. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de Z serfenil opcionalmente substituído por flúor.
16. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de serselecionado de:Ácido { [5-cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il ] oxi }-acético;Ácido { [3',5-difluor-4'- (fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;Ácido (2S)-2-{[3',5-difluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}propanóico;Ácido ({5-cloro-3'-flúor-4'-[ (4-fluorfenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido {[2',5-difluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;Ácido {[5-cloro-2'-fluor-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2il]oxi}acético;Ácido {[5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluor-metil)bifenil-2-il]oxi}acético;Ácido (2S)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-bifenil-2-il}oxi)propanóico;Ácido ({5-cloro-2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido (2S)-2-({5-cloro-2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;Ácido (2S)-2-({3',5-difluor-4'-[(2-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;Ácido (2S)-2-({3',5-difluor-4'-[(4-metoxifenil) -sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;Ácido (2S)-2-({3',5-difluor-4'-[(3-fluorfenil)-sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico;Ácido ({5-cloro-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-2' -metilbifenil-2-il}oxi)acético;Ácido (2S)-2-{[2'-cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil)-bifenil-2-il]oxi}propanóico;Ácido ({3' - fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético;Ácido ({5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido ({4'-[(2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluor-bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido (2S)-2-{ [3'-cloro-5-fluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi Jpropanóico;Ácido ({4'-[(3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difIuor-bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido ([2'-fluor-4'-[(4-fluorfenil)sulfonil]-5-metil-bifenil-2-il}oxi)acético;Ácido { [3' - fluor-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético;Ácido { [5-cloro-3',5'-difluor-4'-(fenilsulfonil) -bifenil-2-il]oxi}acéticoe sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
17. A composto de fórmula (.1) de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelofato de ser para uso em terapia.
18. Método para o tratamento de uma doença mediadapor prostaglandinas, caracterizado pelo fato de compreendera administração de uma quantidade terapeuticamente efetivade um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, como definido nas reivindicações 1 a 16, aum paciente.
19. Método para o tratamento de uma doença mediadapela prostaglandina D2, caracterizado pelo fato decompreender a administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I), ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido nasreivindicações 1 a 16, a um paciente.
20. Método para o tratamento de uma doençarespiratória, tal como asma e rinite, em um paciente quesofre, ou está sob o risco de sofrer, da dita doença,caracterizado pelo fato de compreender a administração deuma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,como definido nas reivindicações 1 a 16, a um paciente.
21. Composto caracterizado pelo fato de apresentara fórmula (II):<formula>formula see original document page 81</formula>
22. Composto caracterizado pelo fato de apresentara fórmula (III) .<formula>formula see original document page 81</formula>
23. Composto caracterizado pelo fato de apresentarfórmula (V).<formula>formula see original document page 82</formula>
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