HU212266B - Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU212266B HU212266B HU9202833A HU9202833A HU212266B HU 212266 B HU212266 B HU 212266B HU 9202833 A HU9202833 A HU 9202833A HU 9202833 A HU9202833 A HU 9202833A HU 212266 B HU212266 B HU 212266B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- group
- dashed line
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- IBGDNKGFQNPQDK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazepin-5-one Chemical class O=C1NNC=NC2=CC=CC=C12 IBGDNKGFQNPQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- -1 cyanoamino Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 3
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBRWUWCYQXPIAT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-aminobenzoyl)-methylamino]-3-phenylthiourea Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1C(=O)N(C)NC(=S)NC1=CC=CC=C1 JBRWUWCYQXPIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZORXZPAJFPKQM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazepin-5-one Chemical class O=C1NNC(N)=NC2=CC=CC=C21 AZORXZPAJFPKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTFZQUKRUXUOMT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N'-methylbenzohydrazide Chemical compound CNNC(=O)C1=CC=CC=C1N NTFZQUKRUXUOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVKSMLDIIJRII-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylbenzohydrazide Chemical compound CN(N)C(=O)C1=CC=CC=C1N KBVKSMLDIIJRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWMSCBKWMQPON-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzohydrazide Chemical class NNC(=O)C1=CC=CC=C1N GRWMSCBKWMQPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=N1 OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAFTJNORJRQAU-UHFFFAOYSA-N 3H-1,3,4-benzotriazepine Chemical class N1C=NN=CC2=CC=CC=C12 POAFTJNORJRQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007577 5-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033988 Device pacing issue Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSJADQDWDPEMB-UHFFFAOYSA-N N'-(5-oxo-3,4-dihydro-1,3,4-benzotriazepin-2-yl)methanimidamide Chemical class O=C1NNC(N=CN)=NC2=CC=CC=C21 FVSJADQDWDPEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WDJQAYUPVJEQJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC WDJQAYUPVJEQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, 1,3,4-benzotriazepin-5(4H)-onok, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R2 jelentése ciániminocsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely egy R5Ovagy R6R7N- általános képletű csoporttal - ahol R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-karbonil-csoport és R6R7N- együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy R8N^ általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R8 jelentése fenilcsoport - vagy egy piridilcsoporttal van helyettesítve;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
a szaggatott vonal pedig nem jelent további kémiai kötést;
vagy
R2 jelentése R9R'°N- általános képletű csoport, ahol R9 és R10 lehet azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - amely helyettesítetlen vagy egy piridilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve - vagy fenilcsoport, vagy R9R10N- együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy R11!^általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy R9R10N- együttesen egy -N = C(NRI2RI3)NH2 általános képletű csoportot jelent, ahol R12 és R13 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben piridilcsoporttal helyettesített, vagy -NRI2R13 együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy RN^általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R jelentése az előzőekben megadott;
R3 jelentése hidrogénatom, piridil-karbonil-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely egy
R14O- vagy R15Ri6N- általános képletű csoporttal
- ahol R14 jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-karbonil-csoport, továbbá R'5R16N- együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy R,7N^általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R17 jelentése fenil-csoport - vagy piridilcsoporttal helyettesített;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
a szaggatott vonal pedig további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik;
azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R9 és R10 jelentése azonos jelentésük csak hidrogénatomtól eltérő lehet, ezek tautomerjei, racém és optikailag aktív változatai, valamint ezek keverékei és mindezek savaddíciós sói előállítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati, főként vérkeringési közelebbről antianginás és antihipertenzív, valamint perifériás értágító hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent, R2 jelentése helyettesítetlen vagy piridilcsoporttal helyettesített alkil-amino-csoport vagy alkil-amino-, piperidil-alkil-amino- vagy 4-fenil-piperazinil-csoporttal helyettesített amino-metilén-aminocsoport, R3 jelentése hidrogénatom, piridilcsoporttal, trimetoxi-benzoil-oxi-csoporttal vagy 4-fenil-piperazinil-csoporttal helyettesített alkilcsoport és R4 jelentése metilcsoport.
2-Ciánimino-, illetve 2-(helyettesített-amino)- és 2amino-metilén-amino-l,3,4-benzotriazepin-5(4H)-on származékokat az irodalom szerint eddig még nem állítottak elő, és az ismert 2-amino-l,3,4-benzotriazepin-5(4H)-onok is egy kevéssé tanulmányozott vegyü2
HU 212 266 B letkörhöz tartoznak. A 2-amino-3,4-dihidro-4H-l,3,4benzotriazepin-5-on szintézisét egy közlemény [R. W. Leiby et al. J. Pharm. Sci. 65(4) 605 (1977)] és egy szabadalmi leírás (Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 82 109 772; C. A. 97 216 249p) ismerteti. Az előbbi szerint 2-amino-benzhidrazid-származékokat brómcián, míg az utóbbi szerint széndiszulfid segítségével zártak gyűrűbe. A második esetben a 2-amino-csoport kialakítása további lépésekben a 2-metil-tio-származékon keresztül történt. A JP 82 109 772 szabadalmi leírásban szereplő 2-NRR’(heterociklil)-3,4-dihidro-4H-1,3,4-benzotri azepin- 5-on- származékok vérnyomáscsökkentő, szíverősítő és fungicid hatásúak. Az előállított 2-amino-vegyületek további szubsztituciós reakcióit nem vizsgálták. Egy leírt monoszubsztituált 2-amino-származék, a 2-fenil-amino-3,4-dihidro-5H-l,3,4-benzotriazepin-5-on [A. Μ. E. Omar et al. J. Hét. Chem. 16 1435 (1979)] szerkezete tévesnek bizonyult [S. Sunder et al. J. Hét. Chem. 18 1601 (1981)], a vegyületet mások sem állították elő. Ennek oka ebben az esetben a
4- szubsztituálatlan-l,3,4-benzotriazepin-5-on váz termodinamikai labilitása, melynek következtében a 4szubsztituálatlan vegyületek hajlamosak már a képződés körülményei között gyűrűszűkülésre, illetve egyes esetekben eleve nem a várt szerkezetű, hanem egy
5- tagú gyűrűs vegyület, egy 1,3,4-oxadiazol-származék keletkezik [P. Scheineret al. J. Hét. Chem. 27 1817 (1984)].
Ismeretes, hogy a világ számos országában a civilizációs ártalmak következményeként egyre több ember szenved szív- és érrendszeri megbetegedésekben. E betegségek közé tartozik az igen nagy népességet érintő angina pectoris (koszorúér szűkület), hypertensio (magas vérnyomás) és asthma is, amelyek kezelésére a szívre és tüdőre szelektívebben ható simaizom-ernyesztő hatással is rendelkező gyógyszerekre lenne szükség. Ilyen körülményeknek felelhetnek meg a K+csatorna nyitó hatású vegyületek (A. H. Weston Drug News Perspectives 1988. 1 205). Állatkísérletek és klinikai adatok szerint ezek az anyagok bronchus- és koronária tágító hatással rendelkeznek, s az angina pectoris kezelésében tartósabb hatásúak a nitrát vegyületeknél.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új 1,3,4benzotriazepinek - ahol a képletben R1, R2, R3 és R4, valamint a szaggatott vonal jelentése azonos a bevezetőben megadottal - jelentősen csökkentik a szív akciós potenciál 50%-os és 90%-os repolarizációjához szükséges időt, azaz Ca2+-antagonista és K+-csatoma nyitó hatással rendelkeznek. Ez a kettős hatáskarakter a terápiás alkalmazásnál igen előnyös lehet, mert a Ca2+-antagonista komponens mérsékelheti a tisztán K+-csatorna aktivátorok (pl.: Pinacidil) által előidézett kellemetlen mellékhatásokat (tachycardia és az ún. „első adag effektus”).
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést, R2 jelentése ciániminocsoport, továbbá R1, R3 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadottal, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol R18 jelentése alkil-tiovagy fenoxi-csoport, reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést, és R2 jelentése ciániminocsoport, továbbá R1, R3 és R4 jelentése megegyezik az N( 1) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R1 és/vagy R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést és R2 jelentése ciániminocsoport, R1 és/vagy R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R19 jelentése a hidrogénatom jelentés kivételével megegyezik az N(l) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadott R1 vagy R3 jelentésével, X jelentése pedig halogénatom, metán-szulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi- vagy egyéb távozó csoport, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik, továbbá R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az N(l) C(2) atomok között kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadottal, kivéve R3 jelentésében a piridil-karbonilcsoportot, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést, R2 jelentése ciániminocsoport, továbbá R1, R3 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadottal, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R9 és R10 jelentése a bevezetőben megadott, reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik, R3 jelentése piridil-karbonil-csoport, R2 és R4 jelentése megegyezik az N( 1) és C(2) atomok között kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadottal, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal kémiai kötést jelent, R3 jelentése hidrogénatom, továbbá R2 és R4 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű karbonsav, ahol R20 jelentés piridilcsoport, valamely aktív származékával acilezünk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik, R3 jelentése hidrogénatom, továbbá R2 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok kö3
HU 212 266 Β zött kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a bevezetőben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése csak -N = C(NRi2R13)NH2 csoporttól eltérő jelentésű lehet, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése -C( = S)NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9R'°N- jelentése az -N = C(NR,2R13)NH2 csoport kivételével a bevezetőben megadott, ciklizálunk és kívánt esetben az a)-e) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű bázikus vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, valamint a szaggatott vonal jelentése a bevezetőben megadott - ismert módon valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk.
A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (II) általános képletű karbonsav-hidrazid-származékot R18 helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (III) általános képletű ciánimino-ditio-szénsavészterrel reagáltatjuk az észter 10-100%-os moláris feleslegében, 50 és 140 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakció elegy forrpontján, oldószerként valamely poláris oldószert, célszerűen valamilyen alkoholt alkalmazva. A reakció végbemenetelét valamely tercier amin hozzáadásával gyorsíthatjuk.
A találmány szerinti b) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint az R* és/vagy R3 helyén alkilezett (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R1 és/vagy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen alkilező szerrel, előnyösen alkilhalogeniddel vagy egyéb távozó csoportot tartalmazó alkilvegyülettel, például toziláttal vagy meziláttal, poláris aprótikus oldószerben, előnyösen dimetilformamidban, egy bázis jelenlétében 20 és 100 ’C-on reagáltatjuk.
A találmány szerinti c) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint az R2 helyén helyettesített aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R2 helyén ciánimino-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet poláris oldószerben, 50 és 140 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldat forrási hőmérsékletén 10-100%-os moláris feleslegben alkalmazott (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
A találmány szerinti d) eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az R3 helyén piridil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben, adott esetben egy tercier amin bázis jelenlétében 0 és 70 ’C közötti hőmérsékleten a (VI) általános képletű karbonsav valamely aktív származékával, előnyösen kloridjával reagáltatjuk.
A találmány szerinti e) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint az R2 helyén helyettesített aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy egy R3 helyén -C( = S)-NR9R10 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben, előnyösen diciklo-hexil-karbodiimid segítségével, 50 és 140 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldat forrási hőmérsékletén, ciklizálunk. A fentiekben ismertetett eljárások eredményeként kapott reakcióelegyet a szerves kémiai gyakorlatban szokásosan alkalmazott módszerekkel dolgozhatjuk fel, például a reagens és/vagy az oldószer feleslegének adott esetben vákuumban történő eltávolítását követő extrakciós, kromatográfiás és/vagy kristályosítási módszerekkel.
A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek egy része az irodalomban ismert [R. W. Leiby Synth. Commun. 6(4) 295 (1976)], azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeket eddig még nem írtak le, az irodalomban ismertekkel analóg módon előállíthatók.
A reakciókban használt (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű reagensek ismertek [lásd pl.: R. J. Timmons et al. J. Org. Chem. 32 1566 (1967); K. Schlögl et al. Monatshefte für Chem., 95 922 (1964); Beilsteins Handbuch dér organischen Chemie 4 193, ΙΠ 367, IV 730, Springer Verlag; Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, E5/1 587, G. Thieme Verlag Stuttgart-New York (1985)].
A találmány szerinti új vegyületeknek a szív elektrofiziológiájára gyakorolt kedvező hatását az alábbiakban mutatjuk be.
/. Intracelluláris szívelektrofiziológiai vizsgálatok izolált kutya Purkinje rost preparátumon (az akciós potenciál konfigurációjára és időtartamára kifejtett hatás vizsgálata).
A vizsgálatokat a hím és nőstény keverék kutyák szívének felszínéről preparált Purkinje-rostokon végeztük. A rostok preparálása előtt a kutyákat (8-22 kg testsúly) 30 mg/kg i.v. adott pentobarbital-Na-mal (Nembutal8) elaltattuk. A rostokat plexi szervfürdőbe helyeztük és Tyrode-oldattal (mM): Na+ 147,0; K+ 4,0; Cl- 133,3; Ca2+ 2,0; HCO< 22,0; H2PO4- 0,9; Mg2+ 0,7; glükóz 5,0 áramoltattuk át. A tápoldatot folyamatosan karbogéngázzal (95% O2 és 5% CO2) buborékoltattuk át. A hőmérséklet a kísérleti kádban 37,0 ± 0,5 ’C volt, a pH-t 7,3 ± 0,5 értékre állítottuk be. Azért, hogy elkerüljük a rövid kiegyensúlyozási idő után gyakran megfigyelhető spontán akciós potenciál időtartamváltozásokat, a mérések megkezdése előtt a Purkinje-rost preparátumokat egy-két óráig inkubáltuk. Az intracelluláris akciós potenciálokat hagyományos üvegkapilláris mikroelektród-technikával vezettük el. Az elektródákat 3 M-os KCl-dal töltöttük fel, ellenállásuk 5-15 Mohm volt. A mikroelektródákat Ag-AgCl csatlakozón keresztül nagy bemeneti ellenállású kapacitás-neutralizáló erősítőbe (ExperimetriaR) vezettük. A szervfürdőbe másik elektródot is helyeztünk, ami referens elektródaként szolgált. Elektronikus differenciáló egység segítségével mértük a depolarizáció maximális sebességét. Az intracelluláris jeleket két-csatornás EMG (Tektronik tárolós) oszcilloszkóp ernyőjén követtük és mikrokomputer segítségével on line módon jelenítettük meg.
Az alábbi paramétereket mértük:
- Nyugalmi potenciál
- Akciós potenciál amplitúdó
HU 212 266 Β
- 50%-os és 90%-os repolarizációs idő
- A depolarizáció maximális sebessége
A preparátumokat teflonnal szigetelt ezüst elektródokkal, kétszeres ingerküszöbű, 1 msec időtartamú, négyszög-impulzusokkal ingereltük. Az alapingerlési ciklushosszakat 200-1000 msec-os határokon belül változtattuk [Varró et. al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 11 251 (1988)]. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze:
1. táblázat (1) általános képletű vegyületek szívelektmfiziológiai hatása kutyából izolált Purkinje-rost preparátumon
| A vegyület példaszáma | APDjq (msec) kezelés | Váltózás % | APDjq (msec) kezelés | Váltózás % | ||
| előtt | után | előtt | után | |||
| 4. | 169 | 113 | -33 | 250 | 226 | -10 |
| 17. | 158 | 91 | -42 | 253 | 221 | -13 |
| 18. | 156 | 111 | -29 | 251 | 213 | -15 |
| 19. | 161 | 121 | -25 | 259 | 237 | -9 |
| 20. | 137 | 79 | -42 | 238 | 227 | -5 |
| 22. | 159 | 97 | -39 | 242 | 219 | -10 |
| Pinacidil | 181 | 71 | -61 | 258 | 141 | -45 |
| Nicorandil | 180 | 107 | -41 | 265 | 179 | -32 |
A találmány szerinti vegyületek dózisa: 10 mg/ml
Pinacidil koncentráció: 1 mg/1
Nicorandol koncentráció: 5 mg/1
APD: action potential duration //. Vazopresszinnel kiváltott ST-szakasz eleváció gátlás altatott patkányon
A vizsgálatokat 200-250 g súlyú, hím, CFY patkányokon végeztük. Az állatokat 1 g/kg uretánnal i.p. elaltattuk, majd ezt követően végtag elvezetéssel EKG felvételeket készítettünk. Ezután 3 NE/kg i.v. adott vazopresszinnel koronária spazmust váltottunk ki, ami az EKG felvételen ST-szakasz elevációban nyilvánul meg. Vizsgáltuk, hogy az állatoknak a találmány szerinti vegyületekkel történő előkezelése (i.v.) gátolja-e a vazopresszinnel indukált ST-szakasz elevációt. A gátlás a hipoxia megszűnését, az antianginás hatást bizonyítja [J. Pharm. Methods 5, 325-336(1981)].
11. táblázat (I) általános képletű vegyületek vazopresszinnel kiváltott ST-szakasz elevációt gátló hatása
| A vegyület példaszáma | ST-szakasz eleváció gátlás (%) |
| 4* | -36 |
| 17 | -68 |
| 19 | -59 |
| 22 | -59 |
| Nicorandil | -12 |
| Nicorandil* | -60 |
A találmány szerinti vegyületek dózisa: 1 mg/kg i.v. *: 5,0 mg/kg
Az I. és II. táblázatok adataiból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek számottevően csökkentik a szív akciós potenciál repolarizációjához szükséges időt és jelentősen gátolják a vazopresszinnel kiváltott ST-szakasz elevációt. Ezek alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szív és keringés megbetegedései, különösen az angina pectoris és hypertensio kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek terápiás értékét növeli hatásmechanizmusuk K+-csatoma nyitó (APDjo csökkentő) komponense.
E vegyületek toxícitása általában csekély. Mindez együttesen értékes hatásspektrumot és terápiás biztonságot jelent. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,2 mg/testsúly-kg-tól 25 mg/testsúly-kg-ig, előnyösen 0,2 mg/testsúly-kg-tól 10 mg/testsúly-kg-ig terjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk.
Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nem toxikus, közömbös szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásnak megfelelő vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa
2-Ciánimino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4H-1,3,4benzotriazepin-5-on (A. módszer)
16,5 g (0,1 mól) 2-Amino-N’-metil-benzoesavhidrazid és 16,1 g (0,11 mól) ciánimino-ditioszénsav-dimetilészter 165 ml propanollal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 24 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtés után 24 órán át 0 ’C-on kristályosítjuk. A kristályok szűrésével 16,5 g, majd a szűrlet bepárlásával még 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 83%, op.: 235-238 ’C.
2. példa
2-Ciánimino-3-(3-piridi!-meti!)-4-metiTl ,2,3,4-tetrahidro-4H-],3,4-benzotriazepin-5-on (B. módszer) 2,15 g (0,01 mól) 2-Ciánimino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-on, 1,5 g (0,01 mól) 3klór-metil-piridin-hidroklorid, 2,2 g (0,02 mól) káliumhidrogén-karbonát és 0,1 g káliumjodid 10 ml dimetilformamidban készített szuszpenzióját 1 órán át 100 ’Con melegítjük. A lehűtött reakcióelegyhez 30 ml kloroformot adunk és a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 200 ml vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 2x20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 42%, op.: 231-232 ’C.
3. példa
2-Benzil-amino-4-metil-3,4-dihidro-4H-1,3,4-benZOtriazepin-5-on (C. módszer)
3,2 g (0,015 mól) 2-Ciánimino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4H-l,3,4-benzotriazepin-5-on és 2,3 g
HU 212 266 Β (0,22 mól) benzilamin 32 ml propanollal készített oldatát keverés és visszafolyató hűtés közben 14 órán át forraljuk, majd a propánok vákuumban lepároljuk. A maradékot 60 ml kloroform és 20 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk, s így 3,7 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 84%, op.: 179-181 ’C.
4. példa
2-[I-Amino-(]-piperidinil)-metilén-amino]-4-metil-3,4-dihidro-4H-I,3,4-benzotriazepin-5-on (C. módszer)
2,15 g (0,01 mól) 2-Ciánimino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4H-1,3,4-benzotriazepin-5-on 40 ml benzollal készített ίοσό szuszpenziójához 0,43 g (0,005 mól) piperidin 6 ml benzollal készített oldatát 30 percen át adagoljuk, majd az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatató hűtés közben forraljuk. Ezt követően az át nem alakult kiindulási vegyületet a szuszpenzióból kiszűrjük, és a fenti módon újra reakcióba visszük. A kiindulási vegyület teljes átalakulása után az egybegyűjtött szűrleteket vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel kristályosítjuk. A nyersterméket szilikagélen kloroform-aceton 10:2 oldószereleggyel kromatografáljuk. így 0,87 g cím szerinti terméket kapunk. Hozam: 29%, op.: 215-217 ’C.
5. példa
2-Benzil-amino-3-(3-piridil-karbonil)-4-metil-3,4dihidro-4H-l,3.4-benzotriazepin-5-on (D. módszer) 1.12 g (0,004 mól) 2-benzil-amino-4-metil-3,4-dihidro-4H-1.3,4-benzotriazepin-5-on 10 ml vízmentes kloroform és 2 ml piridin elegyével készített oldatát keverés közben 10 °C-on 0,53 g (0,004 mól) nikotinsav-klorid vízmentes kloroformos oldatához adagoljuk, majd hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. 48 óra elteltével az elegyhez 50 ml vizet adunk, a szerves fázist 0,1 N sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel kristályosítjuk. így 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 96%, op.: 195-197 ’C.
6. példa
2-Fenil-amino-4-metil-3,4,-dihidro-4H-I ,3,4-benzotriazepin-5-on (E. módszer)
1,2 g (0,004 mól) l-(2-Amino-benzoil)-4-fenil-lmetil-tioszemikarbazid és 1,24 g (0,006 mól) 1,3-diciklohexil-karbodiimid keverékét 50 ml benzolban keverés és visszafolyató hűtés közben 1 órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűtött elegyet 24 órán át kristályosítjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot dioxán-víz 1 : 1 elegyből átkristályosítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk. így 0,44 g cím szerinti anyagot kapunk. Hozam: 41%, op,: 207-209 C.
A példa kiindulási anyagául szolgáló l-(2-Aminobenzoil)-4-fenil-l-metil-tioszemikarbazidot például az alábbi módon állíthatjuk elő:
1,65 g (0,01 mól) 2-Amino-N-metil-benzoesavhidrazidot 60 ml benzolban szuszpendálunk és 2,03 g (0,015 mól) fenil-izotiocianát hozzáadása után a reakció elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. így 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, hozam 87%, op.: 151 ’C.
7-25. példa
Mindenben az 1-6. példákban megadott módon eljárva állítottuk elő az alábbi III. táblázatban összefoglalt, további (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben - a 13., 14., 16. és 21. példa kivételével - az N(l) és C(2) atomok közötti szaggatott vonal további kémiai kötést jelent, s ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik.
III. táblázat
O R1
I I
| Példaszám | R1 | R2 | R3 | R4 | Op. (’C) | Hozam %. | Módszer |
| 7. | /Q^-CHíNH- \-n | H | ch3 | 194-6 | 70 | C | |
| 8. | - | ^qX-chjmh- N—/ | H | ch3 | 158-60 | 71 | C |
| 9. | - | (CH3)2-CH-CH2NH- | H | CH3 | 178-80 | 88 | C |
| 10. | - | o- | H | ch3 | 235-7 | 26 | c |
HU 212 266 Β
| Példaszám | R1 | R2 | R3 | R4 | Op. (’C) | Hozam %. | Módszer |
| 11. | - | H | CH3 | 157-7 | 14 | C | |
| 12. | - | H | ch3 | 213-5 | 21 | C | |
| 13. | H | NC-N = | 0 TMBCOíCHJ,· | ch3 | 186-7 | 31 | B |
| 14. | H | NC-N = | <o> '—N | ch3 | 209-11 | 47 | B |
| 15. | - | /—\ ?Hl N QyCHfN-C«N· \_/ NHj | H | ch3 | 232-5 | 27 | C |
| 16. | H | NC-N = | /γΎ\-ν \-(chj,\_/ | ch3 | 126-8 | 50 | B |
| 17. | - | NHj (CHJ,C-CH(CHJNH-C=N- | H | ch3 | 235-6 | 20 | C |
| 18. | - | (CH3)3C-CH(CH3)’ NH- | H | ch3 | 247-50 | 33 | C |
| 19. | - | r~\ YH‘ HN N-C=N- w | O TMBCO(CH2)3- | ch3 | Rp0,31a | 26 | C |
| 20. | CH/W- | UfVN7 ^N-íCHjír Vl/ \—/ | ch3 | RpO,43b | 36 | C | |
| 21. | CH3CH2(CH,)CH | NC-N = | '—N | ch3 | 101-3 | 39 | B |
| 22. | - | CF | (f5yc„. '-N | ch3 | 188-90 | 52 | C |
| 23. | - | oa- | /o>cH. '—N | ch3 | 221-3 | 60 | C |
| 24. | - | 0X. | 0 TMBCO(CHJ,- | ch3 | 209-10 | 19 | C |
| 25. | - | (CH3)3C-CH(CH3) NH- | o X | ch3 | 194-5 | 38 | C |
Rp értéknél a felső indexek a következő rendszereket jelentik: a: kloroform-metanol-trietilamin = 6:1:1: b: etilacetát-metanol =1:1.
TMB = 3,4,5-trimetoxi-fenil7
HU 212 266 Β
26. példa
2-(3-Piridil-metil-amino)-3-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-1 -propil]-4-metil-3,4-dihidro-4H-],3,4-benzotriazepin-5-on klórhidrát
0,73 g (0,0015 mól) 20. példa szerinti bázis 1 ml etanol és 10 ml éter keverékével készített oldatához pH-ját keverés és jeges hűtés közben hidrogén-klorid etanollal készített 20%-os oldatával pH = 3-ra állítjuk be, majd újabb 10 ml éter hozzáadása után 5 'C-on egy éjjelen át kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. így a bázis 2,5 mól vizet és 2,5 mól sósavat tartalmazó sóját kapjuk, súlya 0,88 g, higroszkópos. Hozam 94%, op.: 81-3 ’C.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű új 1,3,4-benzotriazepin-5(4H)-onok, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R2 jelentése ciániminocsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely egy R5Ovagy R6R7N- általános képletű csoporttal - ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-karbonil-csoport és R6R7N- együttesen egy adott esetben egy oxigénatomos vagy egy R8N^ általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R8 jelentése fenilcsoport - vagy egy piridilcsoporttal van helyettesítve;
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
a szaggatott vonal pedig nem jelent további kémiai kötési;
? vagy
R2 jelentése R9R'°N- általános képletű csoport, ahol R9 és R1 általános képletű vegyület lehet azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport - amely helyettesítetlen vagy egy piridilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve vagy fenilcsoport, vagy R9R'°N- együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy RnN = általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R11 jelentés hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy R9R'°N- együttesen egy -N = C(NR12RI3)NH2 általános képletű csoportot jelent, ahol R12 és R)3 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben piridilcsoporttal helyettesített, vagy -NRi2R13 együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy RN^ általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R jelentése az előzőekben megadott;
R3 jelentése hidrogénatom, piridil-karbonil-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely egy
R14O- agy R15RI6N- általános képletű csoporttal ahol R14 jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-karbonil-csoport, továbbá R,5RI6N- együttesen egy adott esetben egy oxigénatomot vagy egy R,7N^ általános képletű csoportot is tartalmazó 5-7 tagú telített heterogyűrűt alkot, ahol R17 jelentése fenilcsoport - vagy piridilcsoporttal helyettesített;
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
a szaggatott vonal pedig további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik;
azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R9 és R10 jelentése azonos, jelentésük csak hidrogénatomtól eltérő lehet, ezek tautomerjei, racém és optikailag aktív változatai, valamint ezek keverékei és mindezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést, R2 jelentése ciániminocsoport, továbbá R1, R3 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadottal, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R18 jelentése alkil-tiovagy fenoxicsoport, reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést, és R2 jelentése ciániminocsoport, továbbá R1, R3 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R1 és/vagy R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést és R2 jelentése ciániminocsoport, R1 és/vagy R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R19 jelentése a hidrogénatom jelentés kivételével megegyezik az N(l) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadott R1 vagy R3 jelentésével, X jelentése pedig halogénatom, metán-szulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi- vagy egyéb távozó csoport, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik, továbbá R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az N( 1) C(2) atomok között kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadottal, kivéve R3 jelentésében a piridil-karbonilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal nem jelent további kémiai kötést, R2 jelentése ciániminocsoport, továbbá R1, R3 és R4 jelentése megegyezik az N( 1) és C(2) atomok között egyszeres kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadottal,
HU 212 266 Β egy (V) általános képletű aminnal, ahol R9 és R10 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R* helyettesítő hiányzik, R3 jelentése piridil-karbonil-csoport, R2 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok között kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadottal, egy (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal kémiai kötést jelent, R3 jelentése hidrogénatom, továbbá R2 és R4 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű karbonsav, ahol R20 jelentése piridilcsoport, valamely aktív származékával acilezünk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal további kémiai kötést jelent és ezzel összefüggésben az R1 helyettesítő hiányzik, R3 jelentése hidrogénatom, továbbá R2 és R4 jelentése megegyezik az N(l) és C(2) atomok között kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre a tárgyi körben megadottal, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése csak -N = C(NR12RI3)NH2 csoporttól eltérő jelentésű lehet, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése -C( = S)-NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9R'°N- jelentése az -N = C(NRI2R13)NH2 csoport kivételével a tárgyi körben megadott, ciklizálunk és kívánt esetben az a)-e) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű bázikus vegyület - ahol R1, R2, R3, R4, valamint a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott - ismert módon valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott oldó-, hígító-, hordozó- és töltőanyagokkal a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakítunk.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9202833A HU212266B (en) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| CH260593A CH686081A5 (de) | 1992-09-04 | 1993-09-01 | 1,3,4-Benzotriazepin-5(4H)-one. |
| JP5219403A JPH06157483A (ja) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法 |
| CZ931824A CZ182493A3 (en) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1,3,4-benzothiepin-5(4h)-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon |
| ITMI931897A IT1273981B (it) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | Derivati 1,3,4- benzotriazepin-5(4h)-one e procedimento per la loro preparazione |
| DE4329874A DE4329874A1 (de) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | Racemische oder optisch aktive 1,3,4-Benzotriazepin-5(4H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| FR9310521A FR2695388B1 (fr) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | Dérivés de 1,3,4-benzotriazépin-5(4H)-one et procédé pour leur préparation. |
| GB9318254A GB2270313B (en) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1,3,4-Benzotriazepin-5 (4H)-one derivatives and process for the preparation thereof |
| CN93117253A CN1087632A (zh) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1，3，4-苯并三氮杂䓬-5(4h)-酮衍生物及其制备方法 |
| FI933872A FI933872A (fi) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,3,4-bensotriazepin-5(4H)-on-derivat |
| KR1019930017587A KR940007008A (ko) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1, 3, 4-벤조트리아제핀-5(4h)-온 유도체 및 이것의 제조 방법 |
| YU58093A YU58093A (sh) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-on derivati i postupak za njihovo dobijanje |
| NL9301524A NL9301524A (nl) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1,3,4-Benztriazepin-5(4H)-on derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan. |
| US08/115,688 US5441948A (en) | 1992-09-04 | 1993-09-03 | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9202833A HU212266B (en) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202833D0 HU9202833D0 (en) | 1992-11-30 |
| HUT67062A HUT67062A (en) | 1995-01-30 |
| HU212266B true HU212266B (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=10982296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202833A HU212266B (en) | 1992-09-04 | 1992-09-04 | Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5441948A (hu) |
| JP (1) | JPH06157483A (hu) |
| KR (1) | KR940007008A (hu) |
| CN (1) | CN1087632A (hu) |
| CH (1) | CH686081A5 (hu) |
| CZ (1) | CZ182493A3 (hu) |
| DE (1) | DE4329874A1 (hu) |
| FI (1) | FI933872A (hu) |
| FR (1) | FR2695388B1 (hu) |
| GB (1) | GB2270313B (hu) |
| HU (1) | HU212266B (hu) |
| IT (1) | IT1273981B (hu) |
| NL (1) | NL9301524A (hu) |
| YU (1) | YU58093A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945403B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-07-21 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法 |
| CN105037386B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[c][1,2,5]噁二嗪类化合物及其制备方法 |
| CN104961747B (zh) * | 2015-06-02 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一种四氢苯并[d][1,2,6]氧杂二氮*类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57109772A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzotriazepine derivative |
| US4482547A (en) * | 1982-08-26 | 1984-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted-1,3,4-benzotriazepines |
-
1992
- 1992-09-04 HU HU9202833A patent/HU212266B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-01 CH CH260593A patent/CH686081A5/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-03 US US08/115,688 patent/US5441948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 KR KR1019930017587A patent/KR940007008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 IT ITMI931897A patent/IT1273981B/it active IP Right Grant
- 1993-09-03 YU YU58093A patent/YU58093A/sh unknown
- 1993-09-03 JP JP5219403A patent/JPH06157483A/ja active Pending
- 1993-09-03 CZ CZ931824A patent/CZ182493A3/cs unknown
- 1993-09-03 CN CN93117253A patent/CN1087632A/zh active Pending
- 1993-09-03 NL NL9301524A patent/NL9301524A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 FI FI933872A patent/FI933872A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 DE DE4329874A patent/DE4329874A1/de not_active Withdrawn
- 1993-09-03 GB GB9318254A patent/GB2270313B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 FR FR9310521A patent/FR2695388B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL9301524A (nl) | 1994-04-05 |
| DE4329874A1 (de) | 1994-03-10 |
| CN1087632A (zh) | 1994-06-08 |
| ITMI931897A1 (it) | 1995-03-03 |
| FR2695388B1 (fr) | 1995-05-24 |
| KR940007008A (ko) | 1994-04-26 |
| FR2695388A1 (fr) | 1994-03-11 |
| FI933872A0 (fi) | 1993-09-03 |
| GB2270313A (en) | 1994-03-09 |
| ITMI931897A0 (it) | 1993-09-03 |
| GB2270313B (en) | 1995-07-12 |
| US5441948A (en) | 1995-08-15 |
| YU58093A (sh) | 1996-02-19 |
| GB9318254D0 (en) | 1993-10-20 |
| HUT67062A (en) | 1995-01-30 |
| FI933872A (fi) | 1994-03-05 |
| CH686081A5 (de) | 1995-12-29 |
| HU9202833D0 (en) | 1992-11-30 |
| CZ182493A3 (en) | 1994-04-13 |
| JPH06157483A (ja) | 1994-06-03 |
| IT1273981B (it) | 1997-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11001564B2 (en) | Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same | |
| JP2528218B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| EP3088397A1 (en) | Compounds that abrogate the cell cycle g2 checkpoint for use in the treatment of cancer | |
| HUT61984A (en) | Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| TW202027748A (zh) | 甲狀腺素受體β促效劑化合物 | |
| PL175788B1 (pl) | Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| CN112409294B (zh) | 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 | |
| CA1317597C (en) | 3,6-dihydro-1,5(2h)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| DK169031B1 (da) | 1,2,3,4-Tetrahydro-3-carbamoyl-2-thioxo/oxo-5-pyrimidencarboxylsyre-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| JP3539926B2 (ja) | 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法 | |
| US5723461A (en) | Quinoxalines, a process for their preparation and their use | |
| Brown et al. | Inhibitors of Bacillus subtilis DNA polymerase III. 6-(arylalkylamino) uracils and 6-anilinouracils | |
| JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
| HU212266B (en) | Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| DE68910593T2 (de) | Chinolinoncarbonsäuren. | |
| US6344456B1 (en) | Piperazinone derivatives and their uses | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| Ozerov et al. | Synthesis of 1-(aryloxyalkyl)-5-(arylamino) uracils | |
| EP0199096B1 (en) | Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2023174836A1 (en) | Imidazole derivatives as potassium channel inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |