JPH0216303B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な３―（ｐ―アルキルスルホニ
ルフエニル）オキサゾリジノン誘導体、該化合物
を含有する医薬組成物および哺乳動物における細
菌感染を軽減するために該化合物を使用する方法
に関する。 米国特許第4128654号明細書は、就中、式 （式中、ＡはRS（Ｏ）_oであり、ＸはCl、Brまたは
Ｆであり、ＲはC₁〜C₃アルキルでありそしてｎ
は０、１または２である）の化合物を開示してい
る。この化合物は、植物のかびおよび細菌性病害
を抑制するのに有用であるものとして示されてい
る。 英国特許第2003151号明細書は抗うつ病剤とし
て次の化合物を教示している。 これらの文献もしくはその他いずれの既知文献
も、本発明の新規な化合物および哺乳動物におけ
るこれらの化合物の抗菌活性を示唆していない。 式（） （式中、R₁はCH₃、C₂H₅、CF₂H、CF₃または
CF₂CF₂Hであり、ＸはハロゲンまたはOR₂であ
るがただし、R₁がCH₃またはC₂H₅である場合は
ＸはOR₂であるものとし、R₂はＨ、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】または

【式】であ り、R₃はアリールまたはC₁〜C₁₂アルキルであ
り、R₄はＨ、C₁〜C₅アルキル、―CH₂OH、―
CH₂SH、アリールまたはアラルキルであり、ｎ
は１または２でありそしてｍは２または３であ
る）の新規な化合物およびその医薬的に許容し得
る酸および塩基塩は、哺乳動物における細菌感染
を軽減するのに有用であるということが発見され
た。 それぞれＸ＝OR₂、R₂＝Ｈまたは―COR₃そし
てｎ＝２である化合物は、高度な抗菌活性のため
に好適である。 本発明は、また、式（ａ） （式中、R₁はCH₃、C₂H₅、CF₂H、CF₃または
CF₂CF₂Hであり、ＸはハロゲンまたはOR₂であ
り、R₂はＨ、

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】または

【式】であ り、R₃はアリールまたはC₁〜C₁₂アルキルであ
り、R₄はＨ、C₁〜C₅アルキル、―CH₂OH、―
CH₂SH、アリールまたはアラルキルであり、ｎ
は１または２であり、そしてｍは２または３であ
る）の化合物およびその医薬的に許容し得る酸お
よび塩基塩を使用して細菌感染を軽減する方法に
関する。 置換分R₃およびR₄の定義において使用される
アリールなる語は、同種環状または異種環状の１
価の芳香族基を包含するよう意味するものであ
る。適当なアリール基は、ベンゼン、ピリジン、
ピリミジン、ピラゾール、フラン、トリアジン、
チオフエン、イミダゾール、オキサゾール、チア
ゾールおよびピロールのような単環状化合物の基
を包含する。ビフエニルおよびターフエニルのよ
うな多環状化合物ならびにナフタレン、アントラ
セン、フエナントレン、キノリン、イソキノリ
ン、アクリジン、フエナジン、インドール、ベン
ゾチオフエン、カルバゾールおよびジベンゾフラ
ンのような縮合多環状化合物の基もまた適当であ
る。 アリール基のいずれも例えばＦ、Cl、Br、
No₂、C₁〜C₃アルキルまたはアルコキシ、OH、
CF₃、CN、CO₂（C₁〜C₃アルキル）またはＳ（Ｏ）
_qCH₃（ただしｑは０、１または２である）を包含
する１個またはそれ以上の置換分で任意的に置換
されていてもよい。好適なアリール置換分は前述
した置換分によつて任意的に置換されているピリ
ジン、チオフエン、フラン、ピロールおよびベン
ゼンである。 R₄の定義において使用されるアラルキルなる
語は、好適には前述したアリール置換分のいずれ
か１個によつて置換された１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル置換分を包含するよう意味する
ものである。 本発明の化合物の合成を次に述べる。 (a) Ｘ＝ハロゲンである式（ａ）の化合物 本発明の方法において使用される式（）お
よび（）によつて示されるハロゲン置換化合
物は、図示Ａにおいて示される方法によつて製
造することができる。 米国特許第4128654号明細書に教示されてい
るような適当なイソシアネートおよびエピハロ
ヒドリンの反応によつて、式（）のオキサゾ
リジノンメチルハライドを製造することができ
る。この特許の説明を参照として本明細書に引
用する。生成物の改善された収量および単離の
容易さは、溶剤としてキシレンそして触媒とし
て臭化リチウム―トリｎ―ブチルホスフインオ
キサイド複合体を使用することによつて得るこ
とができる。反応は、約100〜145℃好適には約
140〜145℃の範囲の温度で実施される。 式（）のオキサゾリジノンメチルハライド
を過酸例えばｍ―クロロ過安息香酸または過酢
酸との反応によつて酸化して、式（）の相当
するスルホキシド（ｎ＝１）またはスルホン
（ｎ＝２）を得ることができる。反応は、塩化
メチレンまたはクロロホルムのような溶剤中に
おいて約10〜60℃好適には20〜30℃の範囲の温
度で最良に実施される。生成物は、反応混合物
をエーテルと共に磨砕しそして固体生成物を
去することによつて単離することができる。も
し必要ならば、適当な溶剤からの再結晶によつ
てそれを更に精製することができる。 図式Ａで使用されるイソシアネート（）
は、R₁＝CH₃またはC₂H₅である場合は商業的
に入手することができる。他のイソシアネート
は、図式Ｂに示す方法によつて製造することが
でさる。 反応１においては、ｐ―アセトアミドチオフ
エノール（）を−33℃で紫外光線下で液体ア
ンモニア中で沃化トリフルオロメチルと反応さ
せる。反応が完了したときに、アンモニアを除
去しそして水を残留物に加える。固体生成物
（）は、過によつて単離しそして約60〜80
℃の温度でアルコール（エタノールまたはメタ
ノール）性水酸化カリウムまたはナトリウム溶
液中で加水分解することによつてアニリン
（）に変換する。生成物は、反応混合物を水
でうすめそしてエーテルまたは酢酸エチルのよ
うな適当な溶剤で抽出することによつて単離さ
れる。アニリン（）を約40〜70℃の初期温度
でトルエンまたはキシレンのような適当な溶剤
中でホスゲンと反応させ次いで約100〜110℃の
温度に加熱する。生成物（―ａ）を単離しそ
して蒸留によつて精製する。 反応２においては、ｐ―アセトアミドチオフ
エノール（）を、約130〜165℃好適には155
〜165℃の温度で溶剤としての２―メトキシエ
チルエーテル中でクロロジフルオロ酢酸のアル
カリ金属塩（NaまたはLi）と接触させる。得
られたジフルオロメチル付加物（）を、前述
した操作方法と同様な２工程において（）を
経てイソシアネート（―ｂ）（Ｒ＝HCF₂）
に変換する。 反応３においては、ｐ―アセトアミドチオフ
エノール（）を、有機塩基例えばジイソプロ
ピルアミンの存在下においてテトラフルオロエ
チレンと反応させる。反応は、ボンベ中におい
て約０〜50℃の範囲の温度好適には約20〜30℃
の間の温度でジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシド中で実施される。反応混合物
を水に注加しそしてエーテルで抽出することに
よつて生成物を単離する。得られたテトラフル
オロ誘導体（XI）を、前述した操作方法と同様
な２工程において（XII）を経て（―ｃ）（R₁
＝―CF₂CF₂H）に変換する。 (b) Ｘ＝OR₂である式（）の化合物 式（） によつて示される本発明のエステルは、式（
）および（） の重要な中間体から製造される。 これらの中間体は、図式Ｃに示されるような
多数の方法で製造することができる。図式Ｃの
それぞれの方法に対する出発物質は、前述した
ようにして製造したオキサゾリジノンメチルハ
ライド（）である。 反応ａは、塩基性条件下で（）を加水分解
してアミノ―ジオール（）にすることから
なる。加水分解は、約40〜80℃の範囲の温度好
適には70〜80℃の間の温度で水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムの水―アルコール（エタ
ノールまたはメタノール）中で最良に実施され
る。反応混合物を水でうすめそして塩化メチレ
ンで抽出することによつて生成物を単離するこ
とができる。次に得られたアミノ―ジオール
（）を、塩基性触媒例えばナトリウムエト
キシドまたはナトリウムメトキシドの存在下に
おいて溶剤としてのエタノールまたは１，２―
ジメトキシエタン中において炭酸ジエチルまた
は炭酸ジメチルと反応させることによつて環化
して（）となす。普通反応混合物を冷却し
た場合に固体として析出する生成物を過によ
つて単離する。 反応ｂは、（）中のＸをカルボキシレート
で置換して（）を与えることからなる。こ
の反応は、約80〜140℃の範囲の温度好適には
約120〜130℃の間の温度でジメチルホルムアミ
ドまたジメチルスルホキシド中において酢酸カ
リウムを使用して実施される。18―クラウン―
６のような触媒を使用して反応速度を促進する
ことができる。反応混合物を水でうすめそして
適当な溶剤例えばエーテルで抽出することによ
つて生成物を単離する。次に、得られたエステ
ル（Ｘ）を塩基性加水分解条件下でメタノー
ル（Ｘ）に変換する。この反応は、約０〜60
℃の範囲の温度好適には約25〜30℃の間の温度
でアルコール（メタノールまたはエタノール）
性水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム溶液
中で実施される。普通反応が完了したときに固
体として析出する生成物を過によつて単離す
る。 スルフイド（）を相当するスルホキシド
（）（ｎ＝１）またはスルホン（Ｘ）（ｎ
＝２）に酸化する方法は、図式Ａに記載した
（）を（）に酸化する方法と同じである。 生成物（）はまた、化合物（）から化
合物（）を経て中間体（）を製造する
方法と同様な方法によつて、（）から化合物
（）を経て製造することができる。 図式Ｃに示されたアミノ―ジオール中間体
（）は、図式Ｄによつて示される２方法に
よつて製造することができる。 反応ａにおいては、ピリジンまたは水性水酸
化ナトリウムの存在下においてテトラヒドロフ
ラン、１，２―ジメトキシエタンまたはアセト
ニトリルのような溶剤中においてアニリン（
）をｐ―トルエンスルホニルクロライドと反
応させる。この反応は約０〜50゜好適には20〜
25゜の範囲の温度で実施される。次にスルホン
アミド（）を、塩基例えば１，４―ジアザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンまたはトリエチル
アミンの存在下においてグリシドールと反応さ
せる。適当な溶剤はジメチルホルムアミドおよ
びジメチルスルホキシドを包含する。反応は約
80〜120℃の範囲の温度好適には約90〜100℃で
最良に実施される。（ＸXI）におけるスルホニ
ル基の除去は、約10〜40℃の範囲の温度好適に
は25〜30℃の間の温度で（XI）をナフタレン
ナトリウムと反応せしめることによつて達成さ
れる。 適当な溶剤は１，２―ジメトキシエタンおよ
びテトラヒドロフランを包含する。 別法として、反応ｂに示されるように沸騰メ
タノール溶液中のアニリン（）およびグリ
シドールから（）を直接得ることができ
る。反応混合物を水でうすめそして塩化メチレ
ンで抽出することによつて生成物を単離する。 （）および（）の種々な簡単なエス
テルは、図式Ｄに示されるように、不活性溶剤
例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、
または１，２―ジメトキシエタン中における適
当な酸塩化物または無水物との反応によつて製
造することができる。反応は、任意的に塩基例
えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下
において約０〜60℃の範囲の温度で実施される
のが好ましい。反応させる無水物が琥珀酸無水
物のような環状である場合は、生成物は琥珀酸
モノエステル（―ａ）である。 （）または（）とアミノ酸とのエス
テルは、図式Ｅに示されるように、縮合剤例え
ばＮ，Ｎ―ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下におけるＮ―保護アミノ酸（XII）との
縮合によつて製造される。塩化メチレンまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤が採
用されそして使用される温度は約０〜50℃の範
囲の温度好適には約25〜40℃の間の温度であ
る。 生成物（）は、沈澱した尿素を過に
よつて除去しそして液を濃縮することによつ
て、反応混合物から単離される。次に、約０〜
50℃の範囲の温度好適には５〜25℃の間の温度
でトリフルオロ酢酸で処理することによつてＮ
―保護基を（）から除去する。生成物
（―ｂ）は、反応混合物をエーテルでうす
めそして固体生成物を過することによつて単
離される。 (c) 光学的に活性な化合物 前述した方法によつて得られた生成物（
）（ｎ＝２）は、ラセミ混合物すなわち（＋）
および（−）エナンチオマーの50：50混合物で
ある。光学的に活性な（）（R₁＝CH₃、ｎ
＝２）の合成は、その塩基性窒素の利点を使用
した中間体（）の分割によつて達成するこ
とができる。普通の分割酸例えばｄ―またはｌ
―マンデル酸を使用することができる。このよ
うに、（）（R₁＝CH₃）をエタノール水溶
液中でｌ―マンデル酸と反応させる。次に、得
られた塩を、一定の融点が得られるまで、アセ
トニトリルから反復して再結晶する。次に塩を
水酸化アンモニウムで処理することによつて塩
基性にして光学的に活性な（＋）―（）
（R₁＝CH₃）を得る。次に（＋）―（）
を、前述した方法によつて光学的に活性な
（−）―（Ｘ）（R₁＝CH₃、ｎ＝２）に変換
する。（＋）―（）（R₁＝CH₃、ｎ＝２）
もまたｄ―マンデル酸を使用することによつて
製造することができる。 例 １ ５―クロロメチル―３―（４―メチルチオフエ
ニル）―２―オキサゾリジノン（、R₁＝
CH₃、Ｘ＝Cl） キシレン600ml中の４―メチルチオフエニルイ
ソシアネート105ｇ（0.64モル）およびエピクロ
ロヒドリン93ｇ（１モル）の熱（130℃）溶液に、
トリｎ―ブチルホスフインオキサイド―臭化リチ
ウム複合体200mlを加える（この複合体は水を除
去することによつて透明な溶液が得られるまで、
トリｎ―ブチルホスフインオキサイド45ｇ、臭化
リチウム12.7ｇおよびキシレン550mlの混合物を
加熱還流することによつて製造される）。発熱反
応が起る。すべての触媒を加えた後、混合物を１
時間加熱還流しそして冷却する。溶液をフラスコ
に傾瀉分離しそして濃縮して1/2の容量にする。
等容量の石油エーテルを残留物に加える。形成し
た固体を過によつて集めそしてアセトニトリル
から再結晶せしめて標記化合物102ｇ（収率62％）
を得る。融点106.5〜107.5℃。 例 ２〜４ 例１と同様な操作方法によつて、次の化合物が
製造される。

【表】 例 ５ ５―クロロメチル―３―（４―トリフルオロメ
チルスルホニルフエニル）―２―オキサゾリジ
ノン（、R₁＝CF₃、Ｘ＝Cl、ｎ＝２） 85％ｍ―クロロ過安息香酸4.5ｇ（0.022モル）
を５―クロロメチル―３―（４―トリフルオロメ
チルチオフエニル）―２―オキサゾリジノン
（、R₁＝CF₃、Ｘ＝Cl）2.9ｇ（0.01モル）およ
び塩化メチレン50mlの混合物に加える。混合物を
５時間還流した後に、溶剤を濃縮によつて蒸発除
去しそして固体残留物をエーテルと共に磨砕しそ
して過して標記化合物2.3ｇを得る。融点121〜
123℃。C₁₁H₁₀ClF₃NO₄Sに対する元素分析結果
は次の通りである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：38.32 2.92 4.06 実験値：38.47 2.72 3.84 例 ６〜８ 例５と同様な操作方法によつて、次の化合物が
製造される。

【表】 ゾリジノン
例 ９ ３―（４―メチルチオアニリノ）―１，２―プ
ロパンジオール（、R₁＝CH₃） （方法Ａ） メタノール40ml中の４―メチルチ
オアニリン12ｇおよびグリシドール6.5ｇの混合
物を２ 2/1時間加熱還流する。更にグリシドール
３ｇを導入しそして還流を更に２時間つづける。
冷却溶液に、温メタノール40〜50mlに溶解した蓚
酸10ｇの混合物を加える。得られた溶液を室温で
放置しそして固体生成物を徐々に析出させる。氷
浴中で冷却した後に、固体を過によつて集め
る。蓚酸塩を冷水に懸濁しそして混合物を50％水
酸化ナトリウム溶液の添加によつて塩基性にす
る。分離した生成物を塩化メチレンで抽出する。
抽出液を無水炭酸カリウム上で乾燥し、過しそ
して濃縮して油状生成物を得る。この生成物は放
置することによつて徐々に固化する。固体を１―
クロロブタンと共に磨砕し、過によつて単離し
そして室温で減圧乾燥して標記化合物8.5ｇを得
る。融点45〜46℃。 （方法Ｂ） ５―クロロメチル―３―（４―メ
チルチオフエニル）―２―オキサゾリジノン99
ｇ、水酸化ナトリウム34ｇ、エタノール300mlお
よび水300mlの混合物を５時間加熱還流する。混
合物を濃縮してエタノールを除去しそして水性混
合物を希塩酸の添加によつて注意深く酸性にす
る。若干の不溶性物質を過によつて除去する。
次に透明な水溶液を濃水酸化アンモニウム溶液の
添加によつて塩基性にする。有機物質を塩化メチ
レンで抽出しそして塩化メチレン抽出液を無水の
炭酸カリウム上で乾燥し、過し次に濃縮する。
油状残留物を方法Ａにおけるように蓚酸で処理し
て標記化合物を得る。融点45〜46℃。 （方法Ｃ） １，２―ジメトキシエタン100ml
に溶解したｐ―トルエンスルホニルクロライド96
ｇの溶液を加えながら、１，２―ジメトキシエタ
ン200mlおよび水200ml中の４―メチルチオアニリ
ン88ｇ（0.63モル）の溶液を撹拌する。添加中、
溶液を、25％水性水酸化ナトリウムの添加によつ
てアルカリ性に保持する。混合物をよく動かしそ
してPHが10〜11にとどまるまで塩基を加える。混
合物を濃HClで酸性にしそして１，２―ジメトキ
シエタンを窒素の流れ中で蒸発する。固体を過
しそして水で洗滌する。収量136.3ｇ、融点103〜
108℃。この生成物をアセトニトリル100mlから再
結晶せしめて108.3ｇを得る。融点108〜120℃。
50％水性水酸化ナトリウム26ｇを使用して１，２
―ジメトキシエタン400ml中でナトリウム塩に変
換することによつて、これを更に精製する。塩を
過しそして１，２―ジメトキシエタンで洗滌す
る。次に、固体を１，２―ジメトキシエタン500
mlおよび過剰の酢酸中に再懸濁し、撹拌し、過
しそして濃縮して（）（R₁＝CH₃）76.4ｇを
得る。融点110〜112℃。 １，４―ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
（DABCO）５ｇを含有する乾燥DMF300ml中の
このスルホンアミド87.9ｇ（0.3モル）の溶液を、
窒素下100℃で加熱する。DMF25ml中のグリシド
ール（新しく蒸留して重合体を除去）22ｇを１時
間にわたつて加える。加熱を３時間つづけそして
更にDMF25ml中のグリシドール11ｇを加える。
１時間後に、反応混合物を水１に注加しそして
これを一夜放置する。生成物が結晶化する。これ
を過しそして水で洗滌する。収量は96ｇであ
る。融点97〜100℃。これをトルエン150mlから再
結晶せしめて（XI）（R₁＝CH₃）86.5ｇを得る。
融点112〜113℃。 鉱油中に分散した40％ナトリウム180ｇを加え
ながら１，２―ジメトキシエタン２中のナフタ
レン450ｇの溶液を窒素雰囲気中で撹拌する。温
度を、間欠的冷却によつて25〜30℃に保持する。
すべてのナトリウムを加えた後、撹拌を15分つづ
ける。次に、前記のトシルアミド213ｇを加えな
がら、溶液（暗緑色〜黒色）を撹拌する。混合物
を45分撹拌する。それはこの時間中黒色として残
り、ナトリウムナフタレン基陰イオンの過剰を示
す。色が黄色に退色するまで水を加える。次に、
溶液がPH＝２〜−３となるまで濃塩酸を加える。
１，２―ジメトキシエタンを真空濃縮によつて除
去する。水溶液をヘキサン次いでトルエンで数回
抽出する。溶液を窒素で掃過して有機溶剤を除去
しそしてそれから塩で飽和した塩基（水酸化アン
モニウム）でアルカリ性となしそしてジクロロメ
タンで10回（またはもはや有機相が抽出液中に得
られなくなるまで）抽出する。合した抽出液を無
水の炭酸カリウム上で乾燥し、過しそして濃縮
して標記化合物131.4ｇを得る。この油を放置に
よつて結晶化させる。融点45〜46℃。 例 10 例９の方法Ｂと同様な操作方法を使用すること
によつて、５―クロロメチル―３―（４―ジフル
オロメチルチオフエニル）―２―オキサゾリジノ
ンから３―（４―ジフルオロメチルチオアニリ
ノ）―１，２―プロパンジオール（、R₁＝
CF₂H）（融点82〜84℃）を製造することができ
る。 例 11 ５―ヒドロキシメチル―３―（４―メチルチオ
フエニル）―２―オキサゾリジノン（、
R₁＝CH₃） （方法Ａ） エタノール200ml中の３―（４―
メチルチオアニリノ）―１，２―プロパンジオー
ル（、R₁＝CH₃）50ｇ、炭酸ジエチル28ｇ、
（0.0237モル）およびカリウムｔ―ブトキシド0.5
ｇの混合物を15時間加熱還流する。更に、炭酸ジ
エチル７ｇおよびカリウムｔ―ブトキシド0.7ｇ
を加えそして還流を３時間つづける。溶液を冷却
することによつて固体生成物を沈澱させ、過に
よつて集めそして乾燥して標記化合物50ｇ（収率
89％）を得る。融点135〜137℃。 （方法Ｂ） （）（R₁＝CH₃、Ｘ＝Cl）15
ｇ、酢酸カリウム50ｇ、18―クラウン―６の触媒
量およびジメチルホルムアミド60mlの混合物を窒
素雰囲気下に130℃で５時間加熱する。混合物を
氷水に注加しそして固体の沈澱物を過によつて
集める。この固体を１―クロロブタンから再結晶
せしめて５―アセトキシメチル―３―（４―メチ
ルチオフエニル）―２―オキサゾリジノン（
、R₁＝CH₃）11ｇを得る。 メタノール70ml中の水酸化カリウム2.1ｇの溶
液に前記化合物（）（R₁＝CH₃）10.4ｇ
（0.037モル）を加える。得られた溶液を室温で３
時間撹拌する。更に水酸化カリウム0.2ｇを加え
そして撹拌を１時間つづける。溶液を冷却するこ
とによつて固体を沈澱させる。この固体を過に
よつて集めそして冷メタノールでよく洗滌して標
記化合物7.7ｇ（収率87％）を得る。融点135〜
137℃。 例 12 例11の方法Ａと同様な操作方法によつて次の化
合物が製造される。

【表】 例 13〜14 例11の方法Ｂと同様な操作方法によつて次の化
合物が製造される。

【表】 例 15 ５―ヒドロキシメチル―３―（４―メチルスル
ホニルフエニル）―２―オキサゾリジノン（
、R₁＝CH₃、ｎ＝２） 塩化メチレン600ml中の５―ヒドロキシメチル
―３―（４―メチルチオフエニル）―２―オキサ
ゾリジノン（、R₁＝CH₃）50ｇ（0.21モル）
の溶液に、冷却しながら85％ｍ―クロロ過安息香
酸93ｇ（0.46モル）を少量ずつ加える。次に混合
物を室温で15時間撹拌する。得られた混合物を濃
縮して塩化メチレンを除去しそして固体の残留物
をエーテルと共に磨砕する。固体を過によつて
集めそしてアセトニトリルから再結晶せしめて標
記化合物48ｇ（収率85％）を得る。融点177〜180
℃。 例 16〜18 例15と同様な操作方法によつて次の化合物が製
造される。

【表】 例 19 ５―ヒドロキシメチル―３―（４―メチルスル
フイニルフエニル）―２―オキサゾリジノン
（、R₁＝CH₃、ｎ＝１） 80〜90％ｍ―クロロパーオキシ安息香酸21.6ｇ
を加えながら、ジクロロメタン200ml中の５―ヒ
ドロキシメチル―３―（４―メチルチオフエニ
ル）―２―オキサゾリジノン23.9ｇ（0.1モル）
の混合物を加熱還流しそして撹拌する。還流を１
時間つづける。薄層クロマトグラフは若干の出発
化合物が残つていることを示す。そこで更に80〜
90％ｍ―クロロパーオキシ安息香酸5.3ｇを加え
そして還流を８時間つづける。得られた混合物を
濃縮し、エーテルと共に撹拌し、過しそしてエ
ーテルでよく洗滌する。生成物を水に溶解し、重
炭酸カリウムを加えそして水溶液をテトラヒドロ
フランで抽出する。抽出物を濃縮して6.8ｇを得
る。 この生成物を、ジクロロメタン70％およびアセ
トニトリル30％の混合物を使用してウオーター
ズ・プレプ500（Water′s Prep500）上の２個のシ
リカゲルカラムに通す。ブロードなピークが得ら
れるが、２種のジアステレオ異性体の貧弱な分割
がみられる。６個のカツト（留分）を濃縮しそし
てこれらの融点は143〜153℃の範囲にある。すべ
てのカツトが同じ抗菌活性を有するように思われ
る。 生成物は標記化合物のジアステレオ異性体の混
合物である。 例 20 （dl）―３―（４―メチルスルホニルフエニ
ル）―２―ヒドロキシメチル―２―オキサゾリ
ジノン（、R₁＝CH₃、ｎ＝２） ５―クロロメチル―３―（４―メチルスルホニ
ルフエニル）―２―オキサゾリジノン60ｇ
（0.207モル）、水酸化カリウム30ｇ、水250mlおよ
びエタノール250mlの混合物を２ 1/2時間還流す
る。すべての固体が溶解する。溶液を濃縮してエ
タノールを除去しそして次に塩酸で酸性にする。
次にそれを水酸化アンモニウムで塩基性にしそし
て濃縮乾涸する。固体をテトラヒドロフランと共
に還流しそして過し次にテトラヒドロフランで
４回洗滌する。テトラヒドロフラン抽出液を合し
そして無水の炭酸カリウム上で乾燥しそして濃縮
する。残留物を熱い無水エタノール133mlに溶解
する。生成物を結晶化せしめて（）（R₁＝
CH₃、ｎ＝２）39.3ｇを得る。融点113〜114.5℃。 １，２―ジメトキシエタン20mlおよび炭酸ジエ
チル1.3ml中の（dl）―３―（４―メチルスルホ
ニルアニリノ）―１，２―プロパンジオール2.45
ｇ（0.010モル）の混合物をN₂下で加熱還流しそ
してナトリウムメトキシド30mgを加える。反応混
合物を２時間還流する。混合物を室温に冷却しそ
して固体を過しそしてエーテル次いで水で洗滌
する。これは標記化合物2.4ｇを与える。融点176
〜177℃。 例 21 ４―トリフルオロメチルチオフエニルイソシア
ネート（、R₁＝CF₃） 液体アンモニア250mlに、４―アセトアミドチ
オフエノール33ｇ（0.198モル）次いでトリフル
オロメチルアイオダイド42ｇ（0.214モル）を加
える。得られた混合物を紫外太陽灯下に−33℃で
１時間撹拌する。過剰のアンモニアを蒸発除去す
る。氷水を固体残留物に加え、その後固体生成物
を過によつて単離する。生成物（）ｐ―トリ
フリオロメチルチオアセトアニリドをアセトニト
リルからの再結晶によつて精製する。44.3ｇ（収
率96％）、融点186〜187℃。 （）2.9ｇ、エタノール15mlおよび水酸化カ
リウム２ｇの混合物を４時間加熱還流する。次に
混合物を濃縮してエタノールを除去しそして残留
物をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を無水
の炭酸カリウム上で乾燥し、過しそして濃縮し
て無状生成物（）４―トリフルオロメチルチオ
アニリンを得る。トルエン400ｇ中の（）35ｇ
の溶液にホスゲン25mlを急速に加える。次に、混
合物を撹拌しそして徐々に70〜80℃に加温する。
均質な溶液が得られたときに、温度を110℃に上
昇させそして該温度に1/2時間保持する。溶液を
冷却しそして濃縮して油状生成物を得る。これを
蒸溜して標記化合物である４―トリフルオロメチ
ルチオフエニルイソシアネート29ｇ（収率73％）
を得る。沸点39〜40℃／0.75mm、IRmax2300cm
^-1。 例 22 ４―（１，１，２，２―テトラフルオロエチル
チオ）フエニルイソシアネート（、R₁＝―
CF₂CF₂H） ジメチルホルムアミド80ml中の４―アセトアミ
ドチオフエノール25ｇ（0.15モル）およびジイソ
プロピルアミン15ｇ（0.15モル）の混合物をボン
ベ中でテトラフルオロエチレン15ｇ（0.15モル）
で処理する。温度を徐々に−44℃から25℃に上昇
させる。次に反応混合物を水に注加しそして固体
生成物を過によつて単離する。固体を酢酸エチ
ルに溶解しそして得られた溶液を無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過しそして濃縮する。固体
残留物を石油エーテルと共に磨砕しそして過し
てｐ―（１，１，２，２―テトラフルオロエチル
チオ）アセトアニリド（XI）35ｇ（収率87.5％）
を得る。融点133.5〜135℃。 （XI）５ｇおよび6N塩酸40mlの混合物を４時
間加熱還流する。混合物を水200mlでうすめそし
て過する。液を濃縮乾涸しそして固体残留物
をエーテルと共に磨砕しそして過して塩酸塩と
して４―（１，１，２，２―テトラフルオロエチ
ルチオ）アニリン（XII）を得る。 （XII）を例21におけるようにホスゲンと反応せ
しめて標記化合物４―（１，１，２，２―テトラ
フルオロエチルチオ）フエニルイソシアネートを
得る。沸点73℃／25mm、IRmax2270cm^-1。 例 23 ４―ジフルオロメチルチオフエニルイソシアネ
ート（、R₁＝HCF₂） １時間にわたつて、２―メトキシエーテル20ml
に溶解したリチウムクロロジフルオロアセテート
5.5ｇ（0.04モル）を140℃で２―メトキシエチル
エーテル30ml中の４―アセトアミドチオフエノー
ル3.4ｇ（0.02モル）およびカリウムｔ―ブトキ
シド0.2ｇの撹拌溶液に加える。次いで得られた
混合物を140℃で10分加熱しそして氷水に注加す
る。冷却混合物を稀水酸化ナトリウム溶液で塩基
性となしそして過する。固体を酢酸エチルに溶
解する。酢酸エチル溶液を稀水酸化ナトリウム溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、乾燥
し、過しそして濃縮して生成物ｐ―ジフルオロ
メチルチオアセトアニリド（）3.5ｇを得る。
融点141〜143℃。 （）71ｇ、水酸化カリウム45ｇおよびメタノ
ール300mlの混合物を15時間加熱還流する。混合
物を濃縮してメタノールを除去しそして残留物を
水でうすめる。有機物質をエーテルで抽出しそし
てエーテル抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過しそして濃縮する。液状残留物を蒸
溜して純粋な４―ジフルオロメチルチオアニリン
（）を得る。沸点70〜75℃／0.15mm。 （）（５ｇ）を例21におけるようにホスゲン
30mlと反応せしめて標記化合物である４―ジフル
オロメチルチオフエニルイソシアネート4.4ｇ
（収率77％）を得る。 沸点75〜79℃／0.25mm、IRmax2250cm^-1。 例 24 （dl）―３―（４―メチルスルホニルフエニ
ル）―２―オキソオキサゾリジン―５―イルメ
チル―１，４―ブタンジオイツク酸モノエステ
ル、モノナトリウム塩 琥珀酸無水物8.5ｇを加えながら、ピリジン110
ml中の３―（４―メチルスルホニルフエニル）―
５―ヒドロキシメチル―２―オキサゾリジノン22
ｇ（0.081モル）を撹拌する。溶液を50℃で２時
間保持する。結晶が放置によつて析出する。混合
物を水に注加しそして塩酸をPHが１またはそれ以
下になるまで加える。生成物を過しそして水で
洗滌する。収量は24.2ｇである。融点159〜162
℃。これをニトロメタンから再結晶せしめて22.6
ｇを得る。融点167〜168℃。 蒸溜水250ml中のこの酸22.3ｇの懸濁液を撹拌
しそしてすべての固体の酸が溶解しそしてPH8.3
になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加える。溶
液をセライト分析過助剤を通して過する。溶
液を真空濃縮しそしてエチルアルコールを加えそ
して真空下で除去する。キシレンを加えそして減
圧下で除去する。固体をキシレンでスラリー化
し、過し次にエーテルで洗滌してモノ水化物と
して標記生成物32ｇを得る。 例 25 ５―Ｌ―アラニルオキシメチル―３―（４―メ
チルスルホニル）フエニル―２―オキサゾリジ
ノントリフルオロ酢酸塩（―ｂ、R₁＝
CH₃、ｎ＝２、R₄＝CH₃、

【式】） 塩化メチレン中のＮ，N′―ジシクロヘキシル
カルボジイミド4.5ｇ（0.02モル）の溶液を、５
―ヒドロキシメチル―（４―メチルスルホニルフ
エニル）―２―オキサゾリジノン5.4ｇ（0.02モ
ル）、Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―Ｌ―ア
ラニン3.8ｇ（0.02モル）、ピリジン1.2ｇおよび塩
化メチレン100mlの溶液に加える。得られた混合
物を室温で18時間撹拌し、その後、固体沈澱を
過によつて除去する。液を順次に1M酸性硫酸
カリウム、水および稀重炭酸ナトリウムで洗滌
し、そして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して濃縮する。固体残留物を酢酸エチルから再結
晶せしめて（）（R₁＝CH₃、ｎ＝２、R₄＝
CH₃）を得る。 （）2.2ｇを冷（０℃）トリフルオロ酢
酸15mlに加える。０℃で15分撹拌した後、溶液を
エーテルに注加する。固体沈澱を過によつて集
めそして乾燥して標記化合物を得る。 例 26 ｌ―３―（４―メチルスルホニルフエニル）―
２―オキソオキサゾリジノン―５―イルメチル
ｎ―ヘプタン酸エステル １，２―ジメトキシエタン20ml中の（）
（R₁＝CH₃、ｎ＝２）のｌ―異性体（例27から
の）1.3ｇおよびトリエチルアミン0.6ｇの溶液に
０℃で１，２―ジメトキシエタン10ml中のｎ―ヘ
プタノイルクロライド0.8ｇの溶液を加える。１
１／２時間の撹拌後に、更にｎ―ヘプタノイルクロ
ライド0.3ｇを加える。室温で１時間撹拌した後
に、混合物を水に注加しそして固体の生成物を
過によつて単離する。固体をエタノールから再結
晶せしめて標記化合物1.6ｇを得る。融点138〜
140℃。C₁₈H₂₅NO₆Sに対する元素分析結果は次
の通りである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：56.4 6.6 3.7 実験値：27.0 6.8 3.7 例 27 Ｒ―（−）―３―（４―メチルスルホニルフエ
ニル）―５―ヒドロキシメチル―２―オキサゾ
リジノン （dl）―３―（４―メチルチオアニリノ）―
１，２―プロパンジオール148.5ｇ、エタノール
20％―水80％混合物570mlおよびｌ―マンデル酸
110ｇの混合物を、すべての固体が溶解するまで、
撹拌そして加温する。放置および冷却によつて結
晶が析出する。これらを過しそして20％エタノ
ールおよび水で洗滌しそして乾燥する。収量83
ｇ、融点99.5〜100.5℃。生成物をアセトニトリ
ルから再結晶せしめて76ｇを得る。融点101〜
101.6℃。これをｌ―マンデル酸３ｇを含有する
アセトニトリル320mlから再結晶せしめて64.0ｇ
を得る。融点101〜102.0℃。 前記ｌ―マンデル酸塩の一部63.4ｇを水100ml
に懸濁し、クロロホルム100mlを加えそして水酸
化アンモニウムを強塩基性になるまで加える。ア
ミンをクロロホルム層に抽出し、この層を分離す
る。水層をクロロホルム25mlずつで４回抽出す
る。合したクロロホルム抽出液を無水炭酸カリウ
ム上で乾燥し、過しそして濃縮して油41.3ｇを
得る。この油状物をジクロロメタン50mlに溶解し
そして一夜放置する。生成物が結晶化する。これ
を過しそしてジクロロメタンで洗滌する。収量
35.4ｇ、融点68〜69℃（この段階で得られた１試
料は76.5〜78℃で熔融した。この生成物は次の通
りである。 ナトリウムメトキシド0.1ｇを加えながら、１，
２―ジメトキシエタン140mlおよび炭酸ジエチル
21ml中の（ｄ）―３―（４―メチルチオ）アニリ
ノ―１，２―プロパンジオール35.4ｇ（0.166モ
ル）の溶液を、加熱還流しそして撹拌する。混合
物を２時間還流しそれから室温に冷却する。生成
物が結晶化する。懸濁液を撹拌しそして水でうす
めた一部がもはや塩基性でなくなるまで酢酸（数
滴）を加える。生成物を過しそして１―プロパ
ノールで洗滌しそれから乾燥して29.8ｇを得る。
融点138〜139℃。生成物をアセトニトリルから再
結晶し、熱時過して26.4ｇを得る。融点139〜
140℃。この反応の生成物は次の通りである。 ジクロロメタン600ml中の３―（４―メチルチ
オフエニル）―５―ヒドロキシメチル―２―オキ
サゾリジノン26.1ｇ（0.109モル）の溶液を加熱
還流する。次に加熱源を除去しそして円滑な還流
を可能にする速度でｍ―クロロパーオキシ安息香
酸55ｇを加える。添加の終りに、混合物を1/2時
間還流する。硫化メチル７mlを徐々に加えそして
10分還流することによつて過剰の過酸を分解す
る。この階段において過剰の過酸に対する試験は
陰性である。得られた混合物を減圧濃縮しそして
固体をエーテル500mlと共に２時間撹拌し、それ
から過しそしてエーテル100mlずつで５回洗滌
する。乾燥した収量は29.1ｇである。融点183〜
184℃。これをアセトニトリル275mlから再結晶せ
しめて22.6ｇを得る。融点183〜184℃。アセトニ
トリル250mlからの最終の再結晶および熱時過
は、17.6ｇを与える。融点188〜189℃。融点
187.5〜188℃の第２の得量3.3ｇが得られる。こ
れらの２個の得量を一緒に混合して20.8ｇを得
る。融点188.5〜190℃。生成物は次の通りであ
る。 C₁₁H₁₃NO₅Sに対する元素分析結果は次の通り
である。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：48.70 4.83 5.16 実験値：48.74 4.93 5.19 48.71 4.82 5.07 例 28 ｌ―３―（４―メチルスルホニルフエニル）―
２―オキソオキサゾリジン―５―イルメチル―
１，４―ブタンジオジツク酸モノエステルモノ
ナトリウム塩 ピリジン110ml中のｌ―３―（４―メチルスル
ホニルフエニル）―５―ヒドロキシメチル―２―
オキサゾリジノン5.0ｇ（0.0184モル）を撹拌し
そして琥珀酸無水物2.1ｇを加える。溶液を４時
間50℃に保持し、冷却しそして水300mlに注加し
そして濃塩酸で酸性にする。生成物を過し、水
で洗滌しそして乾燥する。収量4.32ｇ、融点155
〜160℃。これをニトロメタンから再結晶せしめ
て3.48ｇを得る。融点163〜164.2℃。一部（3.042
ｇ）を水50mlに懸濁させ、少量のエタノールを加
えて湿潤を助けそしてPHが7.5になるまで1N水酸
化ナトリウムを加える。水溶液を濃縮して白色の
固体3.21ｇを得る。 本発明の抗菌性化合物は哺乳動物の体内薬剤の
作用位置と活性薬剤との接触を生ずる任意の手段
によつて投与することができる。これらの化合物
は、個々の治療剤としてかまたは治療剤の組合せ
として、医薬に関して使用するのに利用される任
意の普通の手段によつて投与することができる。
これらの化合物は単独で投与することができる
が、一般に選択される投与方法および標準医薬処
方を基にして選択された医薬担体と共に投与され
る。 投与される使用量は、勿論、特定の薬剤の薬力
学的特性、投与方法、患者の年令、健康および体
重、症状の性質および程度、同時治療の種類、治
療の頻度および望まれる効果のような既知のフア
クターによつて変化される。活性成分の１日の経
口使用量は普通体重１Kg当り約10〜20mgになし得
る。より強力な本発明の化合物を使用する場合は
普通１日当り２〜４回に分けた分割量でかまたは
持続放出形態で与えられる１日につき１Kg当り５
〜15mg好適には５〜7.5mgが望ましい結果を得る
のに有効である。これらの薬剤はまた、非経口的
に投与することもできる。 内部投与に対して適当した使用形態（組成物）
は１単位当り活性成分約1.0mg乃至約500mgを含有
する。これらの医薬組成物において活性成分は普
通には組成物の全重量を基にして約0.5〜95重量
％の量で存在する。 活性成分はカプセル、錠剤および粉剤のような
固体の使用形態でかまたはエリキシール、シロツ
プおよび懸濁液のような液状の使用形態で経口的
に投与することができる。それはまた、滅菌した
液状の使用形態で非経口的に投与することもでき
る。 ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトー
ズ、シユクローズ、マンニトール、澱粉、セルロ
ーズ誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸などのような粉末状担体を含有する。同様
な稀釈剤を使用して圧搾錠剤を製造することがで
きる。錠剤およびカプセルは、一定の時間にわた
る医薬の連続放出を与えるために持続放出製品と
して製造することができる。圧搾錠剤はいずれか
の不愉快な味を遮蔽するためにそして錠剤を大気
から保護するためにまたは胃腸管中の選択的崩壊
のためのエンテリツクコーテイングのために糖被
覆またはフイルム被覆することができる。 経口投与に対する液状使用形態は患者の受容を
増大するために着色剤および風味剤を含有するこ
とができる。 一般に、水、適当な油、塩水、水性デキストロ
ーズ（グルコーズ）および関連した糖溶液および
グリコール例えばプロピレングリコールまたはポ
リエチレングリコールが非経口溶液に対する適当
な担体である。非経口投与に対する溶液は、好適
には、活性成分の水溶性塩、適当な安定剤および
もし必要ならば緩衝物質を含有する。単独または
組合された酸性硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤は適
当な安定剤である。また、枸櫞酸およびその塩お
よびEDTAナトリウム塩も使用される。更に非
経口溶液はベンズアルコニウムクロライド、メチ
ル―またはプロピル―パラベンおよびクロロブタ
ノールのような防腐剤を含有することができる。 適当な医薬担体は、この分野における標準参考
書であるE.W.Martin氏編「Remington′s
Pharmaceutical Sciences」に記載されている。 本発明の化合物の投与に対する有用な医薬使用
形態を以下の通り例示することができる。 例 29 カプセル それぞれのカプセルが粉末状活性成分50mg、ラ
クトーズ175mg、タルク24mgおよびステアリン酸
マグネシウム６mgを含有するようにして標準２片
硬質ゼラチンカプセルを充填することによつて多
数の単位カプセルが製造される。 大豆油中の活性成分の混合物を製造しそして陽
置換ポンプによつてゼラチンに注入して活性成分
50mgを含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する
ことができる。カプセルは石油エーテル中で洗滌
しそして乾燥する。 例 30 錠 剤 使用単位が活性成分 mg、膠質二酸化珪素0.2
mg、ステアリン酸マグネシウム５mg、微結晶性セ
ルローズ275mg、玉蜀黍澱粉11mgおよびラクトー
ズ98.8mgであるように普通の操作方法によつて多
数の錠剤を製造する。口当りをよくしそして吸収
を遅延するために、適当な被膜を適用することが
できる。 例 31 注 射 10容量％のプロピレングリコールおよび水中で
活性成分1.5重量％を撹拌することによつて注射
による投与に適当した非経口組成物を製造する。
溶液は、塩化ナトリウムで等張となしそして殺菌
する。 例 32 懸濁液 それぞれ５mlが微細な活性成分10mg、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルローズ200mg、安息香酸
ナトリウム５mg、ソルビトール溶液（米国薬局
方）1.0ｇおよびバニリン0.025mgを含有するよう
にして経口投与用の水性懸濁液が製造される。 本発明の新規な化合物は、試験管内において、
グラム陰性腸内細菌、ベーターラクタマーゼ生産
性葡萄状球菌および嫌気性細菌を包含する広範囲
な種々な細菌微生物に対して活性である。これら
の微生物は血液、中枢神経組織、呼吸組織、胃腸
組織、泌尿器管、腸液、軟組織および骨に関係す
る感染の認められた原因剤として主な人間および
家蓄の医薬的に重要なものである。 第１表に示した化合物を生体内および試験管内
抗菌活性について試験する。化合物のスタフイロ
コツカス・エピデルミジス（Staphylococcus
epidermidis）の試験菌株に対する24時間の最小
阻止試験管内濃度（MIC）を、ミユラーヒント
ン（Mueller―Hinton）ブロスによる標準ミクロ
ダイリユーシヨン法を使用して測定する。この方
法はTheodore B.Conrath氏編「1972Handbook
of Microtiter Procedures」（米国マサチユセツ
ト州ダイナテツク・コーポレーシヨン発行）に記
載されている。この説明を参照として本明細書中
に引用する。 化合物の生体内抗菌活性は次のようにして測定
する。貯蔵凍結ストツクからのスタフイロコツカ
ス・オーレウスまたはエシエリシア・コリーの培
養菌を、標準細菌学的生長培地であるトリプチケ
ース大豆ブロス（BBL）中で、0.4〜0.5の光学濃
度（650μ）の混濁度に達するまで振盪しながら
生長させる。これらの培養物を遠心分離しそして
スタフイロコツカス・オーレウスに対する50％豚
胃粘素またはエシエリシア・コリーに対する塩水
に再懸濁する。これらの懸濁液を７日以内に比較
対象群のマウスの90〜100％の致死率を引起すよ
うに計算された稀釈度で腹腔内的に注射する。 化合物を種々な濃度で0.25％メトセル
（15CPS）に懸濁または溶解する。感染時および
４時間後に再び管挿入によつてマウスに経口的に
投与する。致死率を試験終了まで毎日記録する。 「American Journal of Hygiene」第27巻第
493〜497頁（1938年）に記載されているリードミ
ユンチ（Reed―Muench）法によつて、評価投与
量50（ED50）を計算する。この文献の説明を参照
として本明細書中に引用する。

【表】 オイツク酸エステ
ル、モノナトリウム
塩

【表】 ダイリユーシヨン法によつて測定した。
寒天稀釈法によつて測定した(l)―５―ヒドロキ
シメチル―３―（４―メチルスルホニル）フエニ
ル―２―オキサゾリジノンの試験管内抗菌活性ス
ペクトルは第２表に示される通りである。この操
作方法は当技術分野において知られておりそして
次に要約する通りである。ミユラー―ヒントン寒
天中に混合した1.0μｇ／ml〜128μｇ／mlの範囲の
化合物を含有するペトリプレート２組を製造す
る。寒天プレートに、１ml当り５×10⁶コロニー
形成単位（CFU）を含有するように稀釈した細
菌接種体（イノキユラム）の0.001mlの較正白金
耳量で接種する。35℃における24時間の培養時間
中に肉眼的な細菌生長を阻止する最も低い化合物
濃度をしてMICを記録する。試験微生物は２種
のグラム陽性および９種のグラム陰性の属の菌を
示す臨床細菌単離物を包含する。

【表】 阻止濃度
５―クロロメチル―３―（４―ジフルオロメチ
ルスルホニル）フエニル―２―オキサゾリジノン
および(l)―５―ヒドロキシメチル―３―（４―メ
チルスルホニル）フエニル―２―オキサゾリジノ
ンの嫌気性細菌に対する阻止活性度をArthur L.
Barry氏著「The Antimicrobic Susceptibility
Test：Principles and practices」（1976年版）
に記載されている寒天稀釈法を使用して測定す
る。第３表に示される最小阻止濃度はこれらの化
合物が嫌気性細菌生長の強力な阻止剤であること
を示している。

【表】 性球菌
(注)＊ 寒天稀釈法によつて測定した最小阻止
濃度(48時間)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁はCH₃、CF₂H、CF₃またはCF₂CF₂H
   であり、ＸはハロゲンまたはOR₂であるがただし
   R₁がCH₃である場合はＸはOR₂であり、R₂はＨ、
   【式】【式】または 【式】であり、R₃はC₁〜C₁₂アルキル であり、R₄はC₁〜C₅アルキルであり、ｎは１ま
   たは２であり、そしてｍは２または３である）の
   化合物およびその医薬的に許容し得る酸および塩
   基塩。 ２ R₂がＨまたは【式】である前記特許請求 の範囲第１項記載の化合物。 ３ ｎが２である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４ ＸがOR₂であり、R₂がＨまたは―COR₃であ
   りそしてｎが２である前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５ 適当な医薬担体および式 （式中、R₁はCH₃、CF₂H、CF₃またはCF₂CF₂H
   であり、ＸはハロゲンまたはOR₂であるがただし
   R₁がCH₃である場合はＸはOR₂であり、R₂はＨ、
   【式】【式】または 【式】であり、R₃はC₁〜C₁₂アルキル であり、R₄はC₁〜C₅アルキルであり、ｎは１ま
   たは２であり、そしてｍは２または３である）の
   化合物の有効な抗菌量から本質的になる哺乳動物
   における細菌感染を軽減するのに有用な医薬組成
   物。 ６ 式 （式中、R₁はCH₃、CF₂H、CF₃またはCF₂CF₂H
   であり、ＸはハロゲンまたはOR₂であるがただし
   R₁がCH₃である場合はＸはOR₂であり、R₂はＨ、
   【式】【式】または 【式】であり、R₃はC₁〜C₁₂アルキル であり、R₄はC₁〜C₅アルキルであり、ｎは１ま
   たは２であり、そしてｍは２または３である）の
   化合物の製造において、 (a) 式 （式中R₁は前記の定義を有し、そしてＸはOH
   またはハロゲンである）の化合物を過酸との反
   応により酸化させて式 （式中ｎは１または２である）の化合物を得、
   場合により引続いて (b) ＸがOHである工程(a)の生成物を (i) 式R₃COClの酸塩化物または式（R₃CO）₂
   の酸無水物と反応させて式 （式中R₃は前記の定義を有する）で示され
   るエステルを得るか、または (ii) 縮合剤の存在下に式 （式中R₄は前記の定義を有する）で示され
   るＮ―保護アミノ酸と反応させて式 で示されるエステルを得るか、または (iii) 式 で示される無水物と反応させて式 で示されるエステルを得る ことからなる前記式の化合物の製造方法。