JP2017537139A

JP2017537139A - 抗癌剤としての７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体

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Publication number: JP2017537139A
Application number: JP2017531347A
Authority: JP
Inventors: プラサドコナカンチ、ドゥルガ; ラオプラ、スバ; クリシュナピリ、ラマ; ヴィスワヴェンカタパヴァンクマールマドゥラ、ラクシュマナ; クリシュナムルシーコンドゥリ、スリニヴァサ; ラマラオラヴィ、ジャナキ; ヴァサンタスリニヴァスヴッパラパティ、ナガ; クマールトータ、サンディープ; レディームッダサニ、プラ; サトゥヤブフジャンガラオアディブハトゥラ、カリ; チョウダリーナンナパネニ、ヴェンカイア
Original assignee: ナトコファーマリミテッド
Priority date: 2014-12-11
Filing date: 2014-12-11
Publication date: 2017-12-14
Anticipated expiration: 2034-12-11
Also published as: AU2014413483A1; HRP20192041T1; RS59409B1; ZA201701036B; PL3230289T3; PH12017500342A1; MA40110B2; CY1122080T1; BR112017005518B1; US20170320891A1; CO2017002266A2; CA2959980C; MA40110A1; MY188946A; LT3230289T; SI3230289T1; EP3230289A1; WO2016092556A1; KR102328921B1; CA2959980A1

Abstract

本発明は、以下の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は定義される。）の構造の置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの新規シリーズに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、脳、乳房、肺、膵臓及び前立腺等の様々な癌の治療に有用な一連の新規の置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンに関する。本発明は、一連の新規の式Ｉの置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、又はその医薬上許容される塩を提供する。

［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ５、Ｒ６で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−アリール、Ｒ６で置換された−アリール、Ｒ６で置換された−ヘテロアリール基等であり得る。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ハロ、−アミノ、−シアノ、ニトロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−アリール、−低級アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ５、−Ｃ＝Ｃ−Ｒ６、Ｒ６で置換された−アミノカルボニル、Ｒ６又は任意で−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含むもので置換された−アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル、−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール（Ｈ、アミノ、アミノアルキル又はＣ３−Ｃ６の炭素原子を含むアミノシクロアルキルの何れかで置換されていてもよいもの）、Ｎ、Ｏ、Ｓのような１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式又は三環式ヘテロアリール、置換されたアリール基（ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキニル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、又はアリールオキシのいずれかで置換されていてもよいもの、或いはＲ６で置換されていてもよいもの）等であり得る。
Ｒ５は、−Ｈ、−アルキル、アミノ、−アミノアルキル、−Ｎ（ａｌｋ）_２、Ｒ６で置換された−アリール、Ｒ６で置換されたヘテロアリール、Ｒ６で置換された−縮合ヘテロアリール、−トリフルオロメチル等であり得る。
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ａｌｋ）_２、−置換されたアルキル（ＣＨ）_０−６、−置換されていてもよいアリール、−置換されていてもよいヘテロアリール、−置換されていてもよいアラルキルオキシ、−アリール（ヒドロキシル）アルキル、−芳香族アシルアミノ、−アリールスルホニルアミノ、−低級アルコキシルアリールスルホニルアミノ、−ヒドロキシル低級アルコキシルスチリル、−低級アルコキシルアリールオキシ、−置換されていてもよいアリールアルケニル、−ヘテロアリールアルケニル、−ヘテロアリールアルキニル、−芳香族アシルアルキニル、−Ｎ置換されていてもよいアミノ低級アルキル、−アリールアミノ、−アリールアルキルアミノ等から選ばれ得る。］。

ＰＩ３キナーゼメカニズムにより作用し、脳、乳房、肺等の様々な増殖性障害の治療に有用なＰＣＴ出願ＷＯ２００７／１２２４１０のあるチエノ［２，３−ｃ］ピリミジン化合物。現在ではピクチリシブと呼ばれる先行化合物ＧＤＣ−０９４１の構造は、以下の通りである：

ＰＩ３キナーゼとしての特定のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ＷＯ２００９０７１９０１Ａ１には、炎症性障害、自己免疫障害、心血管障害、神経変性障害、代謝障害、腫瘍学的障害、侵害受容性障害又は眼科障害の治療に有用なＰＩ３キナーゼ阻害剤としての縮合三環式トリアゾール及びチオフェン誘導体のクラスが記載されている。

米国特許出願番号２００９０２４７５６７Ａ１には、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのあるチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、縮合ベンゾピラン及び縮合ベンゾキシペンが記載されている。

ＵＳ８６５３０８９には、炎症、免疫疾患及びある種の癌の治療のためのＰＩ３キナーゼのｐ１１０デルタアイソフォームの選択的阻害剤としての複素環状化合物の調製について記載されている。

他の用途のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン
ＵＳ３５７９５２６Ａには、染料中間体、防虫剤、除草剤、殺虫剤及び潤滑油添加剤として有用な一連のチエノピリジン化合物が記載されている。

ＧＢ２０１０２４９Ａには、特定のチエノ［２，３−ｃ］−［３．２−ｃ］ピリジン及び炎症阻害剤としてのそれらの治療用途が記載されている。

ＧＢ２０３１４２８Ａには、新規チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体及び抗炎症性化合物としてのそれらの治療用途が記載されている。

ＥＰ０２９２０５１Ａ２には、抗潰瘍剤として、２−［（チエノピリジニルメチル）チオ］ベンゾイミダゾールの調製法が記載されている。これらのベンゾイミダゾール及びチエノピリジン誘導体は、優れた抗潰瘍剤である。

ＷＯ２００００７５１４５Ａ１及びＵＳ６２３２３２０には、細胞接着阻害抗炎症性化合物として、チエノピリジン及びチエノピリミジンの調製法が記載されている。

ＷＯ２００５１１０４１０Ａ２には、キナーゼ阻害剤として、縮合複素環の調製法が記載されている。この発明は、キナーゼ阻害剤、特にＣＯＴ又はＭＫ２キナーゼ阻害剤としての化合物又は医薬上許容される塩を提供する。

本発明
本発明の主な目的は、一連の新規の上記定義の一般式Ｉの置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、又はそれらの医薬上許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、強力な選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤であって、それにより、癌のような様々なヒトの病気の治療及び予防に有用な一連の新規の上記定義の一般式Ｉの置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン及びそれらの医薬上許容される塩を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、肺、膵臓等のような充実性腫瘍に対する優れたｉｎ−ｖｉｖｏ活性を有する新規の上記定義の一般式Ｉの置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンのシリーズ及びそれらの医薬上許容される塩を提供することにある。

本発明の他の目的は、一連の新規の上記定義の一般式Ｉの置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン及びそれらの医薬上許容される塩の調製方法を提供することにある。

発明の詳細な説明

本発明の化合物は、強力な選択的ＰＩ３キナーゼ阻害剤であり、それにより、癌のような様々なヒトの病気の治療及び予防に有用である。

本発明は、式Ｉの化合物及びその医薬上許容される塩に関し、化学的に関連する化合物に適用できると知られた任意の方法により調整することができる。

本発明は、新規の式Ｉの置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンに関する。

式Ｉの化合物及びその医薬上許容される塩は、化学的に関連する化合物に適用できると知られた任意の方法により調製することができる。

一般的に、活性化合物は、前駆体の置換チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体から誘導される適切な置換７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン化合物から調製することができる。

本発明の活性化合物は、以下の合成スキームＩで調製することができる。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義の通りである。］

様々な式Iの化合物を、以下の方法で調製する。

ａ）式ＩＩＩの調製

化合物ＩＩを、臭化水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム溶液で処理して、ジアゾ化溶液を臭化銅（Ｉ）にゆっくり加え、式ＩＩＩを得た。ここで、Ｒ_２は、上記定義の通りである。ハロゲン化剤は、臭化水素酸水、酢酸中臭化水素酸、塩酸であり得る。反応は、そのまま無溶媒で或いは臭化水素酸、ＤＭ水等を用いて行うことができる。反応温度を、−５℃〜１１０℃の間、好ましくは、ハロゲン化試薬の還流温度に維持した。

ｂ）式ＩＶの調製

式ＩＩＩの化合物のエステル基を、式ＩＩＩの化合物のカルボン酸誘導体に加水分解した。式ＩＩＩの化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール及び水の存在下、水酸化ナトリウム溶液で処理した。最後に塩酸で酸性化し、式ＩＶを得た（ここで、Ｒ２は上記定義の通りである。）。反応温度を、５℃〜１１０℃の間、好ましくは、２５℃〜３５℃の間に維持した。

ｃ）式ＶＩの調製

置換ベンゾイルアセトニトリルのようなシアン化剤を用いて、ナトリウムアルコキシド及び溶媒として低級アルコールの存在下又は水、塩酸等の存在下、式ＩＶの化合物を式ＶＩのチオフェンのシアノメチル誘導体に変換した（ここで、Ｒ２は、上記定義の通りである。）。反応温度を、５℃〜１１０℃の間、好ましくは、溶媒の還流温度に維持した。

ｄ）式ＶＩＩの調製

式ＶＩの化合物を、触媒量のジメチルホルムアミドを用いて、そのまま或いはハロゲン化アリール又はアルカンのような溶媒の存在下、トリハロゲン化リンで処理し、式ＶＩＩの化合物を得た（ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義の通りである。）。反応温度を、２５℃〜１８０℃の間、好ましくは、１２０℃〜１２５℃の間に維持した。

ｅ）式ＶＩＩＩの調製

式ＶＩＩの化合物を、モルホリン及びエタノールで処理し、式ＶＩＩＩの化合物を得た（ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義の通り。）。反応温度を、２５℃〜１４０℃の間、好ましくは、１０５℃〜１１０℃の間に維持した。

ｆ）式ＩＸの調製

式ＶＩＩＩの化合物を、ヘキサン及びジメチルホルムアミド中、ｎ−ブチルリチウムで処理し、式ＩＸの化合物を得た（ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義の通りである。）。反応温度を、−８０℃〜０℃の間、好ましくは、−６０℃〜−７０℃の間に維持した。

ｇ）式ＸＩの調製

式ＩＸの化合物を、式Ｘ及びトリメチルオルトホルマート、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、式ＸＩの化合物を得た（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、上記定義の通りである。）。反応温度を、０℃〜１１０℃の間、好ましくは、２５℃〜３５℃の間に維持した。

ｈ）式Ｉの調製

式ＸＩの化合物を、ビストリフェニルホスフィン（ＩＩ）ジクロリド、炭酸ナトリウム水溶液、並びにトルエン及びエタノールの存在下、式ＸＩＩのボロン酸エステル類又はボロン酸類で処理し、式Ｉの化合物を得た（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義の通りである。）。反応温度を、０℃〜１６０℃の間、好ましくは、１１５℃〜１２０℃の間に維持した。

あるいは、式ＸＶＩＩの化合物は、以下のスキームＩＩにより調製することができる：

スキームＩＩ

ｉ）式ＸＩＶの化合物の調製

置換３−メチル−２−チオフェンカルボン酸類（式ＸＩＩＩのもの）を、アセトン溶媒中、硫酸ジメチル及び炭酸カリウムで処理し、式ＸＩＶの化合物を得た。反応温度を、１５℃〜５５℃の間、好ましくは、２５℃〜３０℃の間に維持した。

ｊ）式ＸＶの化合物の調製

式ＸＩＶの化合物を、四塩化炭素溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びベンゾイルペルオキシドで処理し、式ＸＶの化合物を得た。反応温度を、２５℃〜１１０℃、好ましくは、４０℃〜８０℃、より好ましくは、７５℃〜８０℃に維持した。

ｋ）式ＸＶＩの化合物の調製

式ＸＶの化合物を、水中、シアン化ナトリウムで処理し、式ＸＶＩの化合物を得た。反応温度を、２５℃〜９０℃、好ましくは、５０℃〜５５℃に維持した。

ｌ）式ＸＶＩＩの化合物の調製

式ＸＶＩの化合物は、テトラヒドロフラン及びメタノールの存在下、水酸化ナトリウム溶液で処理し、最後に塩酸溶液で酸性化し、式ＸＶＩＩを得た。反応温度を、２５℃〜６０℃、好ましくは、２５℃〜３０℃に維持した。

本発明は、特に、抗癌薬剤としての合成された新規縮合ピリジン誘導体に関する。

本発明の詳細は、以下に示す実施例において示され、これらは、例示のためにのみ提供される。したがって、これらの実施例を、本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではない。

実施例１：メチル３−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシラートの調製

氷水浴で冷却することにより０〜５℃に反応混合物の温度を維持しながら、５０ｇ（０．２９２ｍｏｌ）メチル３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラートの１１０ｍｌ臭化水素酸の攪拌溶液に、５０ｍｌの水中、２１．１７ｇ（０．３０６ｍｏｌ）亜硝酸ナトリウムを滴下した。加え終わった後、溶液を０〜５℃で６０分間攪拌した。氷水浴で冷却することにより０〜５℃に反応混合物の温度を維持しながら、ジアゾ化溶液を、４４．０ｇ（０．３０６ｍｏｌ）臭化銅（Ｉ）の１３０ｍｌ臭化水素酸溶液に滴下した。加え終わった後、溶液を０〜５℃で３０分間攪拌し、次いで、反応混合物を、６５℃の恒温槽中で２時間加熱した。冷却することにより２５〜３０℃に維持しながら、反応混合物を、６００ｍｌの水で希釈し、４００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、４００ｍｌの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、黄色固体としてメチル３−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシラート６５．５ｇ（９５．３％）（融点７３℃〜７６．５℃、ＨＰＬＣによる純度８６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：２．２１（ｄ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．８２（ｓ，Ｏ−ＣＨ_３，３Ｈ），７．７５９−７．７６１（ｄ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：１５．８０（１Ｃ），５２．１３（１Ｃ），１１９．２１（１Ｃ），１２６．３７（１Ｃ），１２８．３８（１Ｃ），１３８．９８（１Ｃ），１６０．３８（１Ｃ）．質量：２３７．０［Ｍ＋２］，２３５．０［Ｍ］．

実施例２：３−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸の調製

メチル３−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシラート（６４．０ｇ，０．２７２ｍｏｌ）を、メタノール（２８８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２８８ｍｌ）の混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水（４２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、オフ白色固体として３５．５ｇ（５９．０％）の３−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（融点２２７℃〜２２９℃、ＨＰＬＣによる純度９７．３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：２．２１（ｄ，ＣＨ_３，３Ｈ），７．６９２−７．７９４（ｄ，１Ｈ），１３．３０（ｓ，ＯＨ，１Ｈ） ^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：１５．９８（１Ｃ），１１８．４５（１Ｃ），１２７．７０（１Ｃ），１２８．２４（１Ｃ），１３８．９６（１Ｃ），１６１．５４（１Ｃ）．質量：２２１．０［Ｍ］．

実施例３：３−（シアノメチル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸の合成

ベンゾイルアセトニトリル（７３．８ｇ，０．５０８ｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシドの冷却した溶液（１９．５ｇのナトリウム金属０．８４７ｍｏｌをエタノール１１２５ｍｌに溶解して調製したもの）に加えた。３−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（７５．０ｇ，０．３３９ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。４．５ｇ（０．０２４７ｍｏｌ，０．０７ｍｅｑ）の無水酢酸銅（ＩＩ）を加え、混合物を還流下で２時間煮沸した。４．５ｇ（０．０２４７ｍｏｌ，０．０７ｍｅｑ）の無水酢酸銅（ＩＩ）を加え、混合物を還流下で８時間煮沸した。混合物を室温に冷却し、塊をろ過した。６０℃温度、真空下でエタノールを留去した。冷却することにより２５〜３０℃に維持しながら、反応混合物を７５０ｍｌの水で希釈し、溶液を塩酸で酸性化し、７５０ｍｌ酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、７５０ｍｌの５％炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。炭酸ナトリウム水抽出物をまとめ、溶液を塩酸で酸性化し、３２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを真空下で留去し、粗生成物を得、イソプロピルエーテルから粗生成物を再結晶し、３５．１０ｇ（５７．１４％）の黄色固体（融点１４０℃〜１４３℃、ＨＰＬＣによる純度９４．１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：２．２４（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），４．２５（ｓ，ＣＨ_２，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），１３．６５（ｓ，ＯＨ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：１４．０５（１Ｃ），１１７．４６（１Ｃ），１２８．１０（１Ｃ），１３０．１８（２Ｃ），１３５．５８（１Ｃ），１３８．５５（１Ｃ），１６３．０２（１Ｃ）．質量：１８０．１［Ｍ−１］

実施例４：５，７−ジブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの調製

３−（シアノメチル）−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸（５６．０ｇ，０．３０９ｍｏｌ）を、三臭化リン（３７１ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中、１２０〜１２５℃で４時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した。冷却下、反応混合物を氷水（３９２０ｍｌ）に加え、固体粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン（５６０ｍｌ）に溶解し、５６０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下で留去し、固体をヘキサンで粉末化し、薄茶色固体として６７．７ｇ（７１．２％）（融点１４８℃〜１５０℃，ＨＰＬＣによる純度９４．３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−値（ｐｐｍ）：２．４１（ｄ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：１３．７８（１Ｃ），１１９．４６（１Ｃ），１３０．０３（１Ｃ），１３２．３７（１Ｃ），１３３．３１（１Ｃ），１３４．０６（１Ｃ），１３８．６８（１Ｃ），１４８．１８（１Ｃ）．質量：３０８．１２［Ｍ＋１］．

実施例５：４−（５−ブロモ−３−メチルチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−モルホリンの調製

１００ｇ（０．３２５ｍｏｌ）の５，７−ジブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを、２７５ｍｌエタノール及び２８４．４ｇ（３．２７１ｍｏｌ）モルホリンに溶解した溶液を、１０５〜１１０℃の一定の温度の封管中で４時間加熱した。エタノール及び過剰なモルホリンを真空下で留去し、粗生成物を塩化メチレン（２０００ｍｌ）に溶解し、６００ｍｌの水で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下で留去し、固体をジイソプロピルエーテルで粉末化し、６１．１７ｇ（６０．０％）の薄茶色固体（ＨＰＬＣによる純度９７．４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−値（ｐｐｍ）：２．３６（ｄ，ＣＨ_３，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．８６−３．８８（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．１９−７．２０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：１３．６５（１Ｃ），４８．０８（２Ｃ），６６．８２（２Ｃ），１１２．１１（２Ｃ），１２２．０７（１Ｃ），１２６．１３（１Ｃ），１３０．７８（１Ｃ），１３３．９３（１Ｃ），１４９．７４（１Ｃ），１５４．９５（１Ｃ）．質量：３１３．２１［Ｍ］

実施例６：１−メタンスルホニルピペラジンの調製

１００．０ｇ（１．１６ｍｏｌ）のピペラジンを２０００ｍｌの塩化メチレンに溶解した撹拌溶液に、２５〜３０℃で１３３．２ｇ（１．１６ｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下した。加え終えた後、反応混合物を１６時間攪拌し、塊を２５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム水で塩基性化した。反応塊をろ過し、８００ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下で留去し、８１．２ｇ（４２．５％）のオフ白色固体（化学分析による純度９８．３％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−値（ｐｐｍ）：１．６４（ｓ，ＮＨ，１Ｈ），２．７７（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．９５−２．９８（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．１８−３．２１（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：３３．８５（１Ｃ），４５．３４（２Ｃ），４６．５４（２Ｃ）．質量：１６５．１［Ｍ＋１］

実施例７：５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンの調製

５０ｇ（０．１５９７ｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−３−メチルチエノ−［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−モルホリンの乾燥テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）の−６０℃〜−７０℃の攪拌溶液に、１２０ｍｌ（０．１９２ｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン中ｎ−ブチルリチウムを加えた。１時間半攪拌した後、２９．０ｇ（０．３９ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を−６０℃〜−７０℃で１時間攪拌し、次いで、ゆっくり室温に昇温した。さらに室温で２時間維持した後、反応混合物を氷／水（２２５０ｍｌ）に注ぎ、１０００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、３５．３０ｇ（６４．７％）の黄色固体（融点１７０℃〜１８２．５℃、ＨＰＬＣによる純度９６．４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．６３（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．７３（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），８．１６（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：１１．９（１Ｃ），４８．７（２Ｃ），６６．６（２Ｃ），１１２．４（１Ｃ），１２３．２（１Ｃ），１３２．４（１Ｃ），１３４．５（１Ｃ），１４７．３（１Ｃ），１５０．０（１Ｃ），１５５．１（１Ｃ），１８３．８（１Ｃ，Ｃ＝Ｏ）．質量：３４０．９［Ｍ］

実施例８：４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリンの調製

１０７．０ｇ（０．３１３７ｍｏｌ）の５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、８２．０ｇ（０．５０ｍｏｌ）の１−メタンスルホニルピペラジン、及び７００ｇのトリメチルオルトホルマートの３２１０ｍｌの１，２−ジクロロエタン溶液を４時間攪拌した。７００ｇのトリメチルオルトホルマートを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。これに、２０５．５ｇ（０．９６９３ｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び１０７０ｍｌの１，２−ジクロロエタンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、混合物を５３５０ｍｌの水でクエンチし、１７５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン抽出物をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗固体生成物を、アセトニトリル（６４０ｍｌ）から２回再結晶し、８４．２ｇ（５４．８７％）の茶色固体（融点２１２℃〜２１５℃、ＨＰＬＣによる純度９４．７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６４（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．２７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．６７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．７９（ｓ，２Ｈ，１ＣＨ_２），３．８５（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．２０（ｓ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）１１．７（１Ｃ），３４．４（１Ｃ），４５．７（２Ｃ），４８．１（２Ｃ），５２．５（２Ｃ），５４．９（２Ｃ），６６．８（１Ｃ），１１２．０（１Ｃ），１２０．７（１Ｃ），１２８．５（１Ｃ），１３４．０（１Ｃ），１４１．３（１Ｃ），１５０．９（１Ｃ），１５４．６（１Ｃ）．質量：４９１．１［Ｍ＋２］，４８９．１［Ｍ］

実施例９：５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物１）の調製

４４．０ｇ（０．０８９９ｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、２１．８０ｇ（０．０９８６ｍｏｌ，１．１０ｍｅｑ）の２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル、４．０ｇ（０．００５６ｍｏｌ，０．０６ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（３００ｍｌ）、トルエン（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び３３．３０ｇ（０．３１４６ｍｏｌ，３．５０ｍｅｑ）の炭酸ナトリウムの混合物を、１２５〜１３０℃に密封ガラス管内で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗固体生成物を酸塩基精製法により精製し、３５．１０ｇ（７７．６５％）の薄茶色固体（ＨＰＬＣ純度９９．７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５８（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．５９（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．７９（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．２４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．７０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：１１．５（１Ｃ），３３．７（１Ｃ），４５．３（２Ｃ），４７．９（２Ｃ），５１．８（２Ｃ），５３．９（２Ｃ），６６．１（１Ｃ），１０３．６（１Ｃ），１１９．６（１Ｃ），１２１．４（１Ｃ），１２９．１（１Ｃ），１４０．７（１Ｃ），１４５．４（１Ｃ），１４９．５（１Ｃ），１５４．４（１Ｃ），１５６．１（２Ｃ），１６３．２（１Ｃ）．質量：５０４．１［Ｍ＋１］

実施例１０：５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン二塩酸塩（化合物１．２ＨＣｌ）の調製

１５．０ｇの５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミンの７５．０ｍｌ濃塩酸の撹拌溶液に、６００ｍｌの水を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。その間、黄色析出物が徐々に粉砕された。固体をろ過し、１Ｎ塩酸で洗浄し、真空下８０〜８５℃で乾燥し、１５．１０ｇ（８８．０％）の黄色固体（ＨＰＬＣ純度９９．４％、理論上の二塩酸塩含有率９９．１３％）を得た。

実施例１１：５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン二トシル酸塩（化合物１．二トシル酸塩）の調製

１０．０ｇ（０．０１９８５ｍｏｌ）の５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミンの塩化メチレン（５００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．３０ｇ，０．０４３６７ｍｏｌ，２．２０ｍｅｑ）を加えた。次いで、溶媒を真空下で留去し、黄色固体を得た。次いで、固体を３００ｍｌのアセトンで粉末化し、真空下４０〜４５℃で乾燥し、１５．１０ｇ（８９．９７％）の黄色固体（ＨＰＬＣ純度９９．７％、理論上の二トシル酸塩含有率１００．５％ｗ／ｗ）を得た。

実施例１２：５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン二メシル酸塩（化合物１．二メシル酸塩）の調製

１２．０ｇ（０．０２３８２ｍｏｌ）の５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミンの塩化メチレン（６００ｍｌ）及びメタノール（１２０ｍｌ）の撹拌溶液に、９．４０ｇ（０．０９５２ｍｏｌ，４．０ｍｅｑ）のメタンスルホン酸を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。その間、黄色析出物が徐々に粉砕された。固体をろ過し、アセトン（１８０ｍｌ）で溶出し、真空下５０〜５５℃で乾燥し、１６．１０ｇ（９７．１６％）の黄色固体（ＨＰＬＣ純度９９．８％、理論上の二メシル酸塩含有率９９．６％ｗ／ｗ）を得た。

実施例１３：４−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン（化合物６）の調製

２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、２００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、５０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ，０．１７ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（４ｍｌ）、トルエン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）、２００ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、密封ガラス管内で１１５〜１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。ヘキサン及び酢酸エチルを用いて粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１２０ｍｇ（５５．８％）の薄茶色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−値（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５９（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．６４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．９２（２Ｈ，ＣＨ_２），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｓ，１Ｈ）．質量：５２７．２［Ｍ＋１］

実施例１４：［３−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル］メタノール（化合物７）の調製

２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、１２４ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸、５０．０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ，０．１７ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（４ｍｌ）、トルエン（４ｍｌ）、水（１ｍｌ）及び２００ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、密封ガラス管内で１１５〜１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。ヘキサン及び酢酸エチルを用いて粗固体生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、９５ｍｇ（４５．２％）の黄色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−値（ｐｐｍ）：２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．５９（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．６０（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８２（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．５８（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ，），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：１１．７（１Ｃ），３３．９（１Ｃ），４５．４（２Ｃ），４８．２（２Ｃ），５１．９（２Ｃ），５４．０（１Ｃ），６３．０（１Ｃ），６６．２（２Ｃ），１０５．７（１Ｃ），１２０．６（１Ｃ），１２４．６（１Ｃ），１２５．０（１Ｃ），１２６．６（１Ｃ），１２８．４（１Ｃ），１２９．５（１Ｃ），１３９．２（１Ｃ），１４０．９（１Ｃ），１４２．７（１Ｃ），１４９．０（１Ｃ），１４９．６（１Ｃ），１５４．５（１Ｃ）．質量：５１７．３［Ｍ＋１］

実施例１５：メチル３−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラートの調製

３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（１００ｇ，０．６３６９ｍｏｌ）を臭化水素酸（２２０ｍｌ）に懸濁し、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、水（１００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４６．０ｇ，０．６６６ｍｏｌ）を、５℃未満で滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、臭化水素酸（２６０ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）（９６．０ｇ，０．６６９２ｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を６０〜６５℃で２時間攪拌した。冷却することにより２５〜３０℃に維持しながら、反応混合物を１２００ｍｌの水で希釈し、６００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、６００ｍｌの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、１２９．０ｇ（９１．６％）の黄色固体（融点４７℃〜４８℃、ＨＰＬＣによる純度９６％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：３．９０（ｓ，Ｏ−ＣＨ_３，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：５２．１０（１Ｃ），１１６．９６（１Ｃ），１２７．１２（１Ｃ），１３０．６１（１Ｃ），１３３．６３（１Ｃ），１６１．０（１Ｃ）．質量：２２２．８［Ｍ＋１］．

実施例１６：３−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の調製

メチル３−ブロモ−２−チオフェンカルボキシラート１２８．０ｇ（０．５７９１ｍｏｌ）をメタノール（５７６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５７６ｍｌ）の混合物に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水（８７６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、７４０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、７４０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。オフ白色固体の生成物（融点１９２℃〜１９８．５℃、ＨＰＬＣによる純度９８．１％）が得られた。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：７．２５−７．２６（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．９３（ｄ，１Ｈ），１３．４３（ｓ，ＯＨ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：１１６．０２（１Ｃ），１２８．３５（１Ｃ），１３３．１９（２Ｃ），１６１．６６（１Ｃ）．質量：２０７［Ｍ］．

実施例１７：３−シアノメチル−２−チオフェンカルボン酸の調製

ベンゾイルアセトニトリル（７３．８ｇ，０．５０８ｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（ナトリウム１９．５ｇ，０．８４７ｍｏｌ及びエタノール１１２５ｍｌから調製したもの）の冷却した溶液に加えた。３−ブロモ−２−チオフェン−２−カルボン酸（７５．０ｇ，０．３６２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。４．５ｇ（０．０２４７ｍｏｌ）の無水酢酸銅（ＩＩ）を加え、混合物を還流下で２時間煮沸した。４．５ｇ（０．０２４７ｍｏｌ）の無水酢酸銅（ＩＩ）を加え、混合物を還流下８時間煮沸した。混合物を室温に冷却し、塊をろ過した。エタノールを真空下６０℃の温度で留去した。冷却することにより２５〜３０℃に維持しながら、反応混合物を７５０ｍｌの水で希釈し、溶液を塩酸で酸性化し、７５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、７５０ｍｌの５％炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。炭酸ナトリウム水抽出物をまとめ、溶液を塩酸で酸性化し、３２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを真空下で留去し、粗生成物を得、粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶し、３４．８ｇ（５６．６５％）の黄色固体（融点１０２℃〜１０６℃、ＨＰＬＣによる純度９７．１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：４．２５［ｓ，ＣＨ_２（２Ｈ）］，７．２４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），１３．４４［ｓ，（ｂｒｏａｄ），ＯＨ，１Ｈ］．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−値（ｐｐｍ）：１７．７２（１Ｃ），１１８．５（１Ｃ），１２９．５（１Ｃ），１３０．６（１Ｃ），１３２．４６（１Ｃ），１３７．０（１Ｃ），１６２．９（１Ｃ）．質量：１６７．０［Ｍ］，１６６．０［Ｍ−１］

実施例１８：５，７−ジブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジンの調製

３−（シアノメチル）−２−チオフェンカルボン酸（５６．０ｇ，０．３３５ｍｏｌ）を、１２０〜１２５℃で４時間、三臭化リン（３７１ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中で反応させる。反応混合物を室温に冷却した。冷却下、反応混合物を氷水（３９２０ｍｌ）に加え、固体粗生成物を得た。粗生成物を塩化メチレン（５６０ｍｌ）に溶解し、５６０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下で留去し、固体をヘキサン（４００ｍｌ）で粉末化し、６７．７ｇ（７１．２％）の薄茶色固体（融点１１４℃〜１２６．８℃）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：７．４２（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：１２１．０（１Ｃ），１２３．３１（１Ｃ），１３３．４９（１Ｃ），１３３．９（１Ｃ），１３４．９（１Ｃ），１３８．４（１Ｃ），１４７．８（１Ｃ）．質量：２９５．９［Ｍ＋２］，２９３．９［Ｍ］

実施例１９：４−（５−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）モルホリンの調製

５０ｇ（０．１７０６ｍｏｌ）の５，７−ジブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを２３０ｍｌのエタノール及び２３０ｇのモルホリンに溶解した溶液を、１０５〜１１０℃の一定温度下で４時間、封管中で加熱した。エタノール及び過剰なモルホリンを真空下で留去し、粗生成物を塩化メチレン（１２００ｍｌ）で溶解し、４００ｍｌの水で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを真空下で留去し、４５．７ｇ（８９．５％）の薄茶色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：３．６２（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．７６（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：４７．５０（２Ｃ），６５．９０（２Ｃ），１１３．０（１Ｃ），１２０．８９（１Ｃ），１２３．１９（１Ｃ），１３２．８０（１Ｃ），１３３．０（１Ｃ），１４９．７（１Ｃ），１５４．２（１Ｃ）．
質量：２９９．１５［Ｍ］，２９７．２［Ｍ−２］

実施例２０：５−ブロモ−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドの調製

４２ｇ（０．１４０４ｍｏｌ）の４−（５−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）モルホリンの乾燥テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）の−６０℃〜−７０℃の撹拌溶液に、１０５ｍｌ（０．１６８ｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン中ｎ−ブチルリチウムを加えた。１時間半攪拌した後、２０．５ｇ（０．２８ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を−６０℃〜−７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温にゆっくり昇温した。室温でのさらなる２時間後、反応混合物を氷／水（１０００ｍｌ）に注ぎ、４２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、３８．４０ｇ（８３．７％）の黄色固体（融点１４０℃〜１５３．５℃、ＨＰＬＣによる純度９５．０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：３．７５（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．８６（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：４８．０（２Ｃ），６６．６（２Ｃ），１１４．３（１Ｃ），１２３．７（１Ｃ），１３１．５４（１Ｃ），１３４．６（１Ｃ），１４６．２（１Ｃ），１４８．２（１Ｃ），１５５．０（１Ｃ），１８４．３（１Ｃ）．質量：３２８．０［Ｍ＋１］

実施例２１：４−［５−ブロモ−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリンの調製

５０．０ｇ（０．１５２９ｍｏｌ）の５−ブロモ−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド、４０．０ｇ（０．２４３９ｍｏｌ，１．６０ｍｅｑ）の１−メタンスルホニルピペラジン、及び３２５ｇのトリメチルオルトホルマートの１５００ｍｌの１，２−ジクロロエタンの４時間攪拌した溶液に、３２５ｇのトリメチルオルトホルマートを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。これに、１００ｇ（０．４７１６ｍｏｌ，３ｍｅｑ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び１０００ｍｌの１，２−ジクロロエタンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、混合物を２５００ｍｌの水でクエンチし、２０００ｍｌ塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン抽出物をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗固体生成物を、アセトニトリル（３００ｍｌ）から２回再結晶し、４５．１ｇ（６２．１％）の茶色固体（融点２１８℃〜２２４℃、ＨＰＬＣによる純度９５．４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：２．６４（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），２．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．２７（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．６８（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），３．８３（ｓ，２Ｈ，１ＣＨ_２），３．８５（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ_２），７．０（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），質量：４７７．０１［Ｍ＋２］

実施例２２：５−［２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物２）の調製

４０．０ｇ（０．０８４２１ｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、２０．４ｇ（０．０９２３ｍｏｌ，１．１０ｍｅｑ）の２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル、３．５４ｇ（０．００５６ｍｏｌ，０．０６ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（３００ｍｌ）、トルエン（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、３１．２０ｇの炭酸ナトリウム（０．２９４３ｍｏｌ，３．５０ｍｅｑ）の混合物を、密封ガラス管内で５時間１２５〜１３０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。酸塩基精製法により粗固体生成物を精製し、３３．１５０ｇ（８０．１５％）の薄茶色固体（ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得た。

実施例２３：４−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン（化合物３）の調製

１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、１．０２ｇ（４．２ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、２００．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ，０．１３ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（２０ｍｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、水（４ｍｌ）、８００ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、密封ガラス管内で３時間、１１５〜１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。ヘキサン及び酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで粗固体生成物を精製し、０．８ｇ（７４．７％）の薄茶色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：２．５９（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．６４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．９２（２Ｈ，ＣＨ_２），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｓ，１Ｈ）．質量：５１４．０［Ｍ＋２］，５１３．０［Ｍ＋１］

実施例２４：［３−［２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル］メタノール（化合物４）の調製

０．５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、０．３２ｇ（２．１０ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸、１００．０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ，０．１３ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（２０ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）、４００ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、密封ガラス管内で３時間、１１５〜１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。ヘキサン及び酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで粗固体生成物を精製し、４５０ｍｇ（８６．５％）の黄色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−値（ｐｐｍ）：２．５７（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．６０（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８２（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：３３．８（１Ｃ），４５．４（２Ｃ），４８．３（２Ｃ），５１．８（２Ｃ），５６．２（１Ｃ），５９．８（１Ｃ），６３．１（１Ｃ），６６．２（２Ｃ），１０７．１（１Ｃ），１２１．４（１Ｃ），１２２．８（１Ｃ），１２４．８（１Ｃ），１２６．６（１Ｃ），１２７．２（１Ｃ），１３２．５（１Ｃ），１３９．０（１Ｃ），１４１．２（１Ｃ），１４２．８（１Ｃ），１４７．７（１Ｃ），１５４．４（１Ｃ）．質量：５０４．１［Ｍ＋２］，５０３．１［Ｍ＋１］

実施例２５：３−［２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アニリン（化合物５）の調製

１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、０．６５ｇ（４．２ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の３−アミノフェニルボロン酸一水和物、２００．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ，０．１３ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（２０ｍｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、水（４ｍｌ）、８００ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、密封ガラス管中で１２５〜１３０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗固体生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルを用いた再結晶により精製し、０．７８ｇ（７６．４％）の薄茶色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−値（ｐｐｍ）：２．５７（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．６１（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８０（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（１Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：３３．８（１Ｃ），４５．４（２Ｃ），４８．１（２Ｃ），５１．８（２Ｃ），５６．３（１Ｃ），６６．２（２Ｃ），１０６．９（１Ｃ），１１２．１（１Ｃ），１１４．２（１Ｃ），１１４．３（１Ｃ），１２１．１（１Ｃ），１２２．９（１Ｃ），１２９．１（１Ｃ），１３９．９（１Ｃ），１４７．５（１Ｃ），１４８．６（１Ｃ），１４８．７（１Ｃ），１４９．７（１Ｃ），１５４．３（１Ｃ）．質量：４８８．３［Ｍ＋１］

実施例２６：３−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アニリン（化合物８）の調製

１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、０．９２ｇ（４．２ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の３−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル、２００．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ，０．１３ｍｅｑ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、エタノール（２０ｍｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、水（４ｍｌ）、８００ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、密封ガラス管内で５時間、１２５〜１３０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗固体生成物をヘキサン及び酢酸エチルを用いて精製し、０．８２ｇ（８０％）の薄茶色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−値（ｐｐｍ）：２．５７（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１４（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．６０（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．７９（ｔ，４Ｈ，２−ＣＨ_２），３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−値（ｐｐｍ）：３３．８（１Ｃ），４５．４（２Ｃ），４８．０（２Ｃ），５１．８（２Ｃ），５６．２（１Ｃ），６６．２（２Ｃ），１０５．１（１Ｃ），１２０．６（１Ｃ），１２１．５（１Ｃ），１２１．５（１Ｃ），１２２．７（１Ｃ），１４５．５（１Ｃ），１４７．８（１Ｃ），１４８．６（１Ｃ），１５４．５（１Ｃ），１５６．２（１Ｃ），１６３．２（１Ｃ）．
質量：４９１．３［Ｍ＋２］，４９０．３［Ｍ＋１］

実施例２７：メチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートの調製

反応混合物の温度を２５〜３０℃に維持しながら、１００ｇ（０．７０２３ｍｏｌ）の３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の１０００ｍｌアセトンの撹拌溶液に、５００ｍｌアセトン中の１２２．０ｇ（０．８８２７ｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、８９．０ｇ（０．７０５６ｍｏｌ）の硫酸ジメチルを滴下した。加え終えた後、溶液を２５〜３０℃で４時間攪拌した。アセトンを真空下で留去し、冷却することにより２５〜３０℃に維持しながら反応混合物を３０００ｍｌの水で希釈し、１０００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、１０００ｍｌの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、１０５．２ｇ（９５．６％）の淡黄色油状物（ＨＰＬＣによる純度９９．８％）を得た。

実施例２８：メチル３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシラートの調製

２５〜３０℃に反応混合物の温度を維持しながら、２００ｇ（１．２８０５ｍｏｌ）のメチル３−メチルチオフェン−２−カルボキシラートの１２２０ｍｌ四塩化炭素の撹拌溶液に、２２８．０ｇ（１．２８０５ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、１２．４０ｇ（０．０５１２ｍｏｌ）のベンゾイルペルオキシドを加えた。加え終えた後、反応混合物を７５〜８０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物をろ過し、１００ｍｌの四塩化炭素で洗浄した。ろ液物質を、１６６０ｍｌの５％炭酸ナトリウムで２回洗浄し、１６６０ｍｌの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。四塩化炭素を真空下６５℃で留去し、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をヘキサン（５４０ｍｌ）で粉末化し、１９０．０ｇ（６３．０％）の固体（ＨＰＬＣによる純度９７．４％）を得た。

実施例２９：３−シアノメチル−２−チオフェン−２−カルボキシラートの調製

５１．５０ｇ（１．０５ｍｏｌ）のシアン化ナトリウムの２２０ｍｌの攪拌水溶液に、１８５．０ｇ（０．７８６８ｍｏｌ）の３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボキシラート及び５００ｍｌのメタノールを加えた。加え終えた後、反応混合物を５０〜５５℃に加熱し、２時間攪拌した。冷却することにより２５〜３０℃に維持しながら、反応混合物を４８００ｍｌの水で希釈し、１８００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、１８００ｍｌの水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をヘキサン（６８０ｍｌ）で粉末化し、１１９．０ｇ（８３．０％）の薄茶色固体（ＨＰＬＣによる純度８８．８％）を得た。

実施例３０：３−シアノメチル−２−チオフェンカルボン酸の調製

１１５．０ｇ（０．６３５２ｍｏｌ）の３−シアノメチル−２−チオフェン−２−カルボキシラートを、メタノール（５７５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５７５ｍｌ）の混合液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水（９００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、反応混合物を３４５０ｍｌの水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、１７２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめ、３４５０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空下６０℃で留去し、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をヘキサン（１１５０ｍｌ）で粉末化し、９５．２ｇ（８９．７％）のオフ白色固体（ＨＰＬＣによる純度８９．４％）を得た。

実施例３１：５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドの調製：

１３ｇ（３８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドの混合物を、酢酸（２００ｍＬ）中１１．２ｍＬ（９５ｍｍｏｌ，２．３ｍｅｑ）７０％硝酸と５〜１０℃で４つ首丸底フラスコ内にて１時間反応させた。反応混合物を砕氷でクエンチし、ろ過し、黄緑色固体として１２．５ｇの５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；３．８９（ｍ，８Ｈ，４ＸＣＨ_２）；１０．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）．質量：３８８．１［Ｍ＋２］

実施例３２：４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリンの調製

５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒドの混合物を、５．９２ｇ（５５．８ｍｍｏｌ，４０ｍｅｑ）のトリメチルオルトホルマート（ＴＭＯＦ）の存在下、３６６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ，１．６ｍｅｑ）の１−メチルスルホニルピペラジンと反応させた。続いて、室温で塩化メチレン中１．３７ｇ（６．５ｍｍｏｌ，５．０ｍｅｑ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）を用いて還元した。反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を酢酸エチル及びヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として６００ｍｇの４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリンを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６０−２．６２（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；３．１２−３．１３（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２），３．７６（ｓ，８Ｈ，４ＸＣＨ_２）；３．８９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）．

実施例３３：５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン（化合物９）の調製

７５０ｍｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、６４０ｍｇ（２８．９ｍｍｏｌ，２．０ｍｅｑ）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、トルエン（３０ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）、炭酸ナトリウム水（３ｍｌ）及び１３２ｍｇ（０．１３ｍｅｑ）のＰｄＣｌ_２（ＴＰＰ）_２の混合物を、密封ガラス管内で１１５〜１２０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末として５００ｍｇの５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミンを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６０−２．６２（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；２．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；３．１３−３．１４（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２），３．７４−３．７８（ｓ，８Ｈ，４ＸＣＨ_２）；３．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）；８．４１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．

実施例３４：５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（化合物１０）の調製

５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミンの混合物を、メタノール（５ｍＬ）中、１２０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ，１０．０ｍｅｑ）の亜鉛銅錯体及び８０％ヒドラジン水和物（２．４ｍＬ）を用いることにより、窒素雰囲気下５０〜５５℃で７時間還元した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下留去し、粗生成物を得た。生成物をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空により留去し、淡黄色固体として２０ｍｇの５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。ＨＰＬＣ純度は＞９５％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６６−２．６８（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２，）；２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；３．２８−３．３０（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２），３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）；３．８８−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；４．００（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；５．１８（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；８．６９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．質量：５１９．６［Ｍ＋１］

実施例３５：５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１１）の調製

５５ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）の４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリンの混合物を、粗５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１，４−ジオキサン中ＰｄＣｌ_２（ＴＰＰ）_２及び酢酸カリウムの存在下での０．５ｇの２，４−ジアミノ−５−ブロモピリミジン及び１．３４ｇのビス（ピナカラト）ジボロンの反応により調製したもの）、トルエン（４ｍｌ）、エタノール（４ｍｌ）、炭酸ナトリウム水（０．４ｍｌ）及び１０ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＴＰＰ）_２とまとめて、密封ガラス管内で１１５〜１２０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合液を用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として、１０ｍｇの５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６７−２．６９（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；２．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；３．２９−３．３０（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；３．８２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）；３．８８−３．８９（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；５．１２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；５．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；７．９４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．質量：５６４．０６［Ｍ＋１］；ＤＳＣ：２４９−２５２℃．

実施例３６：５−［４−アミノ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１２）の調製

１１０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの混合物を、メタノール（２０ｍＬ）中、３００ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ，１０．０ｍｅｑ）の亜鉛銅錯体及び８０％ヒドラジン水和物（６．０ｍＬ）を用いて、窒素雰囲気下５０〜５５℃で７時間還元した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で留去し、粗生成物を得た。生成物をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を真空で留去し、続いてカラム精製し、淡黄色固体として５７ｍｇの５−［４−アミノ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。ＨＰＬＣ純度は、＞９５％である。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δｐｐｍ）：２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６７−２．６８（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２，）；２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；３．３０−３．３２（ｍ，８Ｈ，４ＸＣＨ_２）；３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２）；３．８９−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ＸＣＨ_２）；４．０３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；４．８４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；５．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ_２，Ｄ_２Ｏ交換性）；８．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．質量：５３４．２［Ｍ＋１］

生物試験：
Ａ：ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験：ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験のために１０ｍＭの濃度で化合物１及び２を細胞培地及びＤＭＳＯに溶解する。さらに、ストック溶液を、同じ細胞培地で希釈し、０．０１μｍ〜１０μｍの濃度で使用する。試験のために、その結果を、肺、乳房、膵臓、前立腺及び神経膠腫の充実性腫瘍細胞株について、ここで開示する。

ＭＴＴアッセイによる細胞増殖は、以下の通り行った：９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０００〜１０，０００の細胞を播種し、１０μｍ〜０．１μｍの範囲の異なる濃度の化合物１及び２を、３回加えた。必要な期間の２４〜７２時間、化合物１及び２で細胞をインキュベートした後、１５μｌの５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを加え、３７℃、５％ＣＯ_２でさらなる４時間インキュベートした。４時間後、ホルマザン結晶を可溶化緩衝液に３７℃で終夜溶解した。吸光度を５７０〜６３０ｎｍの二重波長でＥｌｉｓａリーダーにより測定した。ＭＴＴアッセイにより、化合物１及び２のＩＣ５０値を算出する。図１に示す表にまとめたＩＣ５０値をＭＴＴアッセイにより得た。

Ｂ：ｉｎｖｉｖｏ試験：
ａ．ＭＴＤ（マウスにおける最大耐量試験）
方法は、ＯＥＣＤの手順に従って実施した。試験を、１８〜３０ｇｍｓの範囲の重さの５匹（２匹のオス＋３匹のメス）のスイスアルビノマウスを用いて行った。全ての動物を薬剤の経口投与前に３時間絶食した。体重に応じてすべての動物のそれらの体に試料を調製後にすぐに投与する。薬剤投与後、全ての動物を、半時間、１時間、２時間、４時間観察し、死亡率を１４日間観察した。１４日経過後、全ての生き残った動物を解剖し、胃を切開し、ＧＩＴにより薬剤の吸収を観察した。結果を図１に示す。

→化合物２：ＭＴＤ＞２０００ｍｇ．ｋｇ、ｐ．ｏ（単回投与１４日観察）
→化合物１：ＭＴＤ＝５００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ（単回投与１４日観察）

ｂ．ヌードマウスにおけるＭＩＡＰａｃａ−２誘導性腫瘍の拮抗作用：
この試験は、２０匹のオスのヌードマウスで行った。はじめにヌードマウスの体重を量り、その後、細胞株を接種し、４つのグループに分けた。

グループ−Ｉ：陽性対照（５匹のオス）
グループ−ＩＩ：化合物２（５匹のオス）（２００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）
グループ−ＩＩＩ：化合物１（５匹のオス）（５０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）
グループ−ＩＶ：標準（５匹のオス）（塩酸エルロチニブ−５０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ及び塩酸ゲムシタビン−１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）

細胞株を１Ｘ１０^７細胞／０．２ｍｌの濃度でヌードマウスの右後肢腹部の皮下に接種した。毎日腫瘍の外観について動物を観察した。式１／２ｌ × ｗ^２（ｌ＝腫瘍の長さ及びｗ＝腫瘍の幅）により腫瘍容積を測定した。平均腫瘍容積が４００ｍｍ^３超えを記録した時点で、上記の薬剤での治療を開始した。塩酸ゲムシタビンを各週１日目及び３日目に投与したことを除いて、上記薬剤を３０日間毎日経口投与した。毎日投与前にヌードマウスの体重を測定し、デジタルＶｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて１日おきに腫瘍測定を行った。３０日間の投与完了後、生き残った動物を犠牲にし、臓器（皮膚を伴う腫瘍及び膵臓）を回収した。実験スケジュール中に死亡したマウスの皮膚を伴う腫瘍及び膵臓を回収し、皮膚を伴う腫瘍を１０％緩衝ホルマリンに保存し、膵臓をＢｏｕｉｎ溶液に保存した。採取後、全ての臓器を病理組織学のために送った。観察された結果を以下に説明する。

対照：平均腫瘍面積が３３．１３ｍｍ^２であるということがわかった。５例中２例（４０％）の腫瘍は、周囲組織へのいかなる浸潤もみられなかった。一方で、他の同等のもの（４０％）が血管浸潤を示した。１例の腫瘍は、真皮への広がりを示した。

化合物２（２００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）：平均腫瘍面積は１０．９０ｍｍ^２であった。５例中３例（６０％）の腫瘍が局所集中し、腫瘍侵襲はみられなかった。一方、残り（４０％）で血管浸潤を示した。

化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）：平均腫瘍面積は８．６０ｍｍ^２であり、１例／５例（２０％）のみが、下層筋肉への浸潤を示し、その一方で、残りの８０％はあまり活動を示さなかった。

結果を図２に示す。

標準［エルロチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）＋ゲムシタビン（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ）］：平均腫瘍面積は１１．１０ｍｍ^２であった。１例の試料では腫瘍が存在せず、一方で、６０％の腫瘍が、浸潤を示さず、１例（２０％）のみが血管浸潤を示した。

ｃ．ヌードマウスにおけるＮＣＩ−Ｈ２９２誘導性腫瘍の拮抗作用：
試験を１５匹のヌードマウス（８匹のオス＋７匹のメス）を用いて行った。はじめにヌードマウスの体重を量り、その後、細胞株を接種し、グループに分けた。グループは以下の通りである：

グループ−Ｉ：陽性対照（４匹のオス＋１匹のメス）
グループ−ＩＩ：化合物２（２匹のオス＋３匹のメス）（２００ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）（図４に示す）
グループ−ＩＩＩ：化合物１（２匹のオス＋３匹のメス）（５０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）（図３に示す）

細胞株を、６．２５×１０^５細胞／０．２ｍｌの濃度でヌードマウスの右後肢腹部の皮下に接種した。毎日腫瘍の外観について動物を観察した。腫瘍容積を、式１／２ｌ × Ｘｗ^２（ｌ＝腫瘍の長さ及びｗ＝腫瘍の幅）を用いて測定した。平均腫瘍容積が４００ｍｍ^３超えを記録した時点で、上記薬剤での治療を開始する。上記薬剤を、４０日間毎日経口投与した。毎日投与前に、ヌードマウスの体重を測定し、腫瘍測定を、デジタルＶｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて１日おきに行った。４０日間の投与完了後、生き残った動物を犠牲にし、臓器（皮膚を伴う腫瘍及び肝臓）を回収した。実験スケジュールの間に死亡したマウスの皮膚を伴う腫瘍及び肝臓を回収し、１０％緩衝ホルマリンに保存した。採取後の全ての臓器を病理組織学に送った。

組織病理学的観察：
病理組織学的報告は、陽性対照において、筋肉浸潤を伴う皮下腫瘍が、全ての動物（５匹の動物）で存在するということを示唆している。２００ｍｇ／ｋｇの用量レベルの化合物２での７日間の治療は、全ての動物（５／５）における腫瘍のクリアランスを示した。５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの化合物１の１５日間の投与は、８０％の動物（４／５）で腫瘍のクリアランスを示した。したがって、ＮＣＩ−Ｈ２９２（エルロチニブ耐性肺癌）に対する抗腫瘍活性を示唆する。

利点：
１．新規化合物の式Ｉの７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンは、温血種における癌疾患の治療に有用である。
２．方法は、新規中間体を提供する。
３．方法は、任意のスケールの操作に便利な純粋なグレードの式Iのチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の調製法をもたらす。

様々な充実性腫瘍細胞株に対する化合物１及び２の抗増殖活性を示す。ヌードマウスにおける膵臓細胞株ＭＩＡＰａｃａ−２により誘導された腫瘍に対する化合物１及び化合物２の抗腫瘍活性を示す。ＮＣＩ−Ｈ２９２誘導性腫瘍（肺癌／エルロチニブ耐性）に対する化合物１の抗腫瘍活性を示す。ＮＣＩ−Ｈ２９２誘導性腫瘍（肺癌／エルロチニブ耐性）に対する化合物２の抗腫瘍活性を示す。

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ５、Ｒ６で置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ６で置換された−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−アリール、Ｒ６で置換された−アリール、Ｒ６で置換された−ヘテロアリール基等であり得る。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ハロ、−アミノ、−シアノ、ニトロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−アリール、−低級アルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ５、−Ｃ＝Ｃ−Ｒ６、Ｒ６で置換された−アミノカルボニル、Ｒ６又は任意で−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含むもので置換された−アルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル、−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール（Ｈ、アミノ、アミノアルキル又はＣ３−Ｃ６の炭素原子を含むアミノシクロアルキルの何れかで置換されていてもよいもの）、Ｎ、Ｏ、Ｓのような１、２又は３個のヘテロ原子を含む縮合二環式又は三環式ヘテロアリール、置換されたアリール基（ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキニル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、又はアリールオキシのいずれかで置換されていてもよいもの、或いはＲ６で置換されていてもよいもの）等であり得る。
Ｒ５は、−Ｈ、−アルキル、アミノ、−アミノアルキル、−Ｎ（ａｌｋ）_２、Ｒ６で置換された−アリール、Ｒ６で置換されたヘテロアリール、Ｒ６で置換された−縮合ヘテロアリール、−トリフルオロメチル等であり得る。
Ｒ６は、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ａｌｋ）_２、−置換されたアルキル（ＣＨ）_０−６、−置換されていてもよいアリール、−置換されていてもよいヘテロアリール、−置換されていてもよいアラルキルオキシ、−アリール（ヒドロキシル）アルキル、−芳香族アシルアミノ、−アリールスルホニルアミノ、−低級アルコキシルアリールスルホニルアミノ、−ヒドロキシル低級アルコキシルスチリル、−低級アルコキシルアリールオキシ、−置換されていてもよいアリールアルケニル、−ヘテロアリールアルケニル、−ヘテロアリールアルキニル、−芳香族アシルアルキニル、−Ｎ置換されていてもよいアミノ低級アルキル、−アリールアミノ、−アリールアルキルアミノ等から選ばれ得る。］
の７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン化合物。
ｉ）５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン又は医薬上許容される塩、
ｉｉ）５−［２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン又はその医薬上許容される塩、
ｉｉｉ）４−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン又はその医薬上許容される塩、
ｉｖ）［３−［２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル］メタノール又はその医薬上許容される塩、
ｖ）３−［２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アニリン又はその医薬上許容される塩、
ｖｉ）４−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン又はその医薬上許容される塩、
ｖｉｉ）［３−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］フェニル］メタノール又はその医薬上許容される塩、
ｖｉｉｉ）３−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］アニリン又はその医薬上許容される塩、
ｉｘ）５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２−アミン又はその医薬上許容される塩、
ｘ）５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−アミン又はその医薬上許容される塩、
ｘｉ）５−［３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン又はその医薬上許容される塩、
ｘｉｉ）５−［４−アミノ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン又はその医薬上許容される塩
である請求項１に記載の化合物。
式

（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載された通りであり、
Ｘはハロゲンである。）
からなる群から選ばれる化合物。
ｉ）４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、
ｉｉ）４−［５−ブロモ−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン、
ｉｉｉ）４−［５−ブロモ−３−メチル−２−［（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］モルホリン
である請求項３に記載の化合物。
式

（式中、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載された通りであり、
Ｘは、ハロゲンである。）
からなる群から選ばれる化合物。
ｉ）５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−４−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド、
ｉｉ）５−ブロモ−３−メチル−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド、
ｉｉｉ）５−ブロモ−７−モルホリノ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
である請求項５に記載の化合物。
（ａ）治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬上許容される塩；及び
（ｂ）そのための医薬上許容される担体、希釈剤、又はビヒクル
を含む医薬組成物。
実施例に例示された請求項２に記載の化合物の調製方法。
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬上許容される塩を投与することを含む癌疾患の治療方法。
抗癌有効量の請求項１に記載の化合物を、上記のヒトに、経口投与、非経口投与又は経直腸投与することを含む、肺、膵臓、前立腺、乳房、脳及び卵巣のような癌の予防又は緩和方法。