TW202039467A - 一種製備磺胺類化合物的製程 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種製備磺胺類化合物的製程，該磺胺類化合物是Bcl-2/Bcl-xL 的抑制劑，包括化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)呱嗪-1-基)-苯氨基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-呱啶-4-羧酸 3-膦酸基丙酯。本發明還涉及用於製備該磺胺類化合物的中間體及其製備方法。

Description

一種製備磺胺類化合物的製程
本發明涉及一種製備磺胺類化合物的製程，該磺胺類化合物是Bcl-2/Bcl-xL的抑制劑，包括下文所述的式(I)化合物，尤其是(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)呱嗪-1-基)-苯氨基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-呱啶-4-羧酸 3-膦酸基丙酯，本發明還涉及用於製備該磺胺類化合物的中間體及其製備方法。
化合物(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-甲磺醯基-5-甲基-1H -吡咯-3-基)-5-氟苯基)呱嗪-1-基)-苯氨基磺醯)-2-三氟甲磺醯基-苯胺基)-4-苯硫基-丁基)-呱啶-4-羧酸 3-膦酸基丙酯（以下簡稱為化合物1）是一種可以作為Bcl-2/Bcl-xL抑制劑的磺胺類藥物，其結構式如下
Figure 02_image003
。
化合物1是一種潛在的Bcl-2和/或Bcl-xL抑制劑（參見WO2014113413）。該化合物可有效誘導癌細胞的細胞凋亡，並具有與靶向Bcl-2和Bcl-xL高度一致的作用機制，該化合物可治療各種癌症。
專利WO2014113413（以下簡稱為專利1）揭露了製備化合物1的方法，涉及三次柱層析純化,一次製備液相純化和凍乾操作，成本較高，週期較長，總收率較低，也限制了批量產能。不適合商業化生產。因此，迫切需要一種適合於產業化放大的化合物1的製備方法，以解決現有技術中存在的技術問題，該方法能夠減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍乾操作、降低成本、縮短週期、提高收率、提高批量產能。
本發明的目的是提供一種製備磺胺類化合物、包括式(I)化合物、尤其是化合物1的方法。本發明人令人意外地發現，藉由採用兩種特定的製備方法（即下文該方法I和方法II），可以減少或不採用柱層析純化，減少或不採用液相純化和凍乾操作，降低成本，縮短週期，提高收率，提高批量產能。
具體地說，本發明第一方面涉及一種製備具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法（以下簡稱方法I），
Figure 02_image005
其中， R1 是SO2 R'， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，最佳H， Y是
Figure 02_image007
， Q是C(=O)O(C1-5 亞烷基)，較佳C(=O)O(C3 亞烷基)， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基。
該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
Figure 02_image009
式1，
Figure 02_image011
式2， 2）使式2化合物與式3化合物發生縮合反應，產生式4化合物，
Figure 02_image013
式3， 具除非另有說明，R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 02_image015
式4， 具除非另有說明，R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5， 3）使式4化合物產生式5化合物
Figure 02_image017
式5， 其中TMS表示三甲基甲矽烷基， 4）使式5化合物產生式(I)化合物。
本發明另一方面涉及一種製備具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法（以下簡稱方法II），
Figure 02_image005
其中， R1 是SO2 R'， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，最佳H， Y是
Figure 02_image007
， Q是C(=O)O(C1-5 亞烷基)，較佳C(=O)O(C3 亞烷基)， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，
該方法包括以下步驟： (1)使式(1)化合物與式(2)化合物反應，產生式(3)化合物，
Figure 02_image021
式(1)，
Figure 02_image023
式(2) ， 除非另有說明，R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 02_image025
式(3)， 除非另有說明，R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基， (2)使式(3)化合物產生式(4)化合物，
Figure 02_image027
式(4)， (3)使式(4)化合物產生式(I)化合物。
本發明再一方面還涉及上述製備方法中涉及的中間體化合物、該中間體的製備方法、以及該中間體化合物用於製備式(I)化合物的用途。 定義
如本文使用的術語“約”是指該術語所修飾的數值的±20%，較佳±15%，更佳±10%，甚至更佳為±5%，最佳為±2%，因此本領域的普通技術人員能夠清楚地根據所修飾的數值確定術語“約”的範圍。 iPr是指異丙基； DCM是指二氯甲烷； THF是指四氫呋喃； eq是指摩爾比； M是指摩爾濃度； IPC是指生產過程中監控； TLC是指薄層層析； DMF是指二甲基甲醯胺； SM是指原料； Raney-Ni是指蘭尼鎳； AcCl是指乙醯氯； DIPEA是指二異丙基乙基胺； Fmoc是指芴甲氧羰醯基； tBu是指叔丁基； Ph是指苯基； ACN是指乙腈； TMS表示三甲基甲矽烷基； TMSBr表示三甲基溴矽烷； EDCI是指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽； DCM是指二氯甲烷； DMPAO指[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸； MeTHF是指甲基四氫呋喃； PPTS是指對甲苯磺酸吡啶鹽； Dean-stark是指Dean-Stark裝置（又稱作Dean-Stark接收器或Dean-Stark蒸餾器）； Red-Al是指紅鋁； MsCl是指甲基磺醯氯； TEA是指三乙胺； Xantphos是指4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽； RT是指室溫； DIBALH是指二異丁基氫化鋁； MTBE是指甲基叔丁基醚； DHP是指3,4-二氫-2H-吡喃； TBDMSOTf是指叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯； 良溶劑泛指對某一物質溶解性好的溶劑，反之為這一物質的不良溶劑。
本發明第一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法（以下簡稱方法I），
Figure 02_image005
其中， R1 是SO2 R'， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， Y是
Figure 02_image007
， Q是C(=O)O(C1-5 亞烷基)，較佳C(=O)O(C3 亞烷基)， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基，
該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
Figure 02_image009
式1,
Figure 02_image011
式2， 2）使式2化合物與式3化合物發生縮合反應，產生式4化合物，
Figure 02_image013
式3, 其中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 02_image034
式4， 除非另有說明，R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基， m是1、2、3、4或5， 3）使式4化合物產生式5化合物
Figure 02_image036
式5， 4）使式5化合物產生式(I)化合物。
在一些實施方式中，步驟1）在鹼的存在下、在溶劑中進行，較佳的是，該鹼是氫氧化物、較佳氫氧化鈉，溶劑是極性溶劑、較佳水和四氫呋喃。
在一些實施方式中，步驟2）在存在縮合劑、較佳1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，和催化劑、較佳4-二甲氨基吡啶 (DMAP)的情況下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟3）在存在三烷基溴矽烷、較佳三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷、更佳三甲基溴矽烷（TMSBr）的情況下在極性溶劑、較佳乙腈 (ACN) 中進行。
在一些實施方式中，步驟4）在極性溶劑、較佳水和乙腈(ACN)、更佳體積比v/v=1/6至1/2的水和乙腈中進行。
在一些實施方式中，步驟4）在碳酸氫鹽和酸、較佳碳酸氫銨和三氟乙酸和/或磷酸的存在下進行。
與二環己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC）相比，本發明方法I步驟2）所採用的EDCI產生的副產物易於除去，有利於收率提高。
本發明方法I步驟2）中採用的二乙基膦酸酯可以使用市售產品，二乙基膦酸酯的市售產品比二甲基膦酸酯的市售產品更廉價易得，可使生產成本大幅降低。
本發明方法I步驟3）中採用的ACN做溶劑可在較高溫度（60℃）進行反應，可以有效縮短反應時間，降低雜質的產生風險。
在一些實施方式中，式1化合物的製備包括以下步驟： 1')使式1'化合物與式2'化合物反應，產生式3'化合物，
Figure 02_image038
式1'，
Figure 02_image040
式2'，
Figure 02_image042
式3' 2') 使式3'化合物與式4'化合物反應，產生式5'化合物，
Figure 02_image044
式4'，
Figure 02_image046
式5'， 3') 使式5'化合物與式6'化合物反應，產生式7'化合物，
Figure 02_image048
式6'，
Figure 02_image050
式7'， 4') 使式7'化合物產生式8'化合物，
Figure 02_image052
式8'， 5') 使式8'化合物產生式9'化合物，
Figure 02_image054
式9'， 6') 使式9'化合物產生式10'化合物，
Figure 02_image056
式10'， 7') 使式10'化合物產生式11'化合物，
Figure 02_image058
式11'， 8') 使式11'化合物與式12'化合物反應，產生式13'化合物，
Figure 02_image060
式12',
Figure 02_image062
式13'， 9') 使式13'化合物產生式14'化合物，
Figure 02_image064
式14'， 10') 使式14'化合物與式15'化合物反應，產生式16'化合物，
Figure 02_image066
式15',
Figure 02_image068
式16'， 11') 使式16'化合物與式17'化合物反應，產生式1化合物，
Figure 02_image070
式17'。
在一些實施方式中，步驟1')在鹼、較佳有機鹼、更佳呱啶，或在有機酸、較佳含有1-4個碳的一元有機酸、更佳乙酸的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟2')在催化劑、例如
Figure 02_image072
， 在鹼性條件、例如有機鹼、例如胺、例如三烷基胺、例如三C1-C4烷基胺、較佳三乙胺的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟3')在有機酸、較佳含有1 44個碳的一元有機酸、更佳乙酸的存在下，或在有機鹼、較佳烷基胺、更佳C1-C4烷基胺的存在下，在有機溶劑、較佳醇、更佳C1-C4醇中進行。
在一些實施方式中，步驟4')在鹼、較佳氫氧化物、更佳氫氧化鈉的存在下，和/或在極性溶劑、較佳二氧六環和/或乙醇和/或水中進行。
在一些實施方式中，步驟5')在有機酸、較佳三氟乙酸的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟6')中， 式9'化合物與
Figure 02_image074
反應， 較佳在偶聯配體、較佳脯氨酸或
Figure 02_image076
存在下進行反應； 和/或在碘化亞酮和/或碳酸鉀的存在進行反應； 在一些實施方式中，步驟6')在120±5℃進行。
在本發明的上述方法中，步驟6') 使式9'化合物產生式10'化合物，其中採用的反應溫度、偶聯配體，在提高反應轉化率的同時，可有效控制脫氯副產物的產生。具體地說，採用DMPAO作為偶聯配體，使得收率提高15%至20%。
在一些實施方式中，步驟7')在N-碘代丁二醯亞胺的存在下，在有機溶劑、較佳二甲基甲醯胺中進行。
在一些實施方式中，步驟8')在金屬碘化物、較佳碘化亞銅L-脯氨酸，在鹼性條件下、較佳氫氧化物、更佳金屬氫氧化物、進一步較佳氫氧化鈉的存在下，在有機溶劑、較佳二甲亞碸中進行； 在一些實施方式中，步驟8')在100±5℃進行。
在本發明的上述方法中，步驟8') 採用的反應溫度，提高反應的轉化率，控制脫氯副產物的產生。
在一些實施方式中，步驟9')在氫氣、催化劑、較佳蘭尼鎳或鈀碳的存在下，在有機溶劑、較佳極性有機溶劑、更佳甲醇或四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟10')在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳吡啶的存在下，在有機溶劑、較佳極性有機溶劑、更佳四氫呋喃或甲醇，或極性溶劑、較佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟11')在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳二異丙基乙基胺的存在下，和/或在極性溶劑有機溶劑、較佳二氯甲烷或DMF中進行。
在一些實施方式中，式17'化合物的製備包括以下步驟： 1''）使式1''化合物產生式2''化合物，
Figure 02_image078
式1''，v=n-1, n如上文所定義，
Figure 02_image080
式2''， 2''）使式2''化合物產生式3''化合物，
Figure 02_image082
式3''， 3''）使式3''化合物產生式4''化合物，
Figure 02_image084
式4''， 4''）使式4''化合物產生式5''化合物，
Figure 02_image086
式5''， 5''）使式5''化合物產生式6''化合物，
Figure 02_image088
式6''， 6''）使式6''化合物與式7''化合物反應，產生式8''化合物，
Figure 02_image090
式7''，
Figure 02_image092
式8''， 7''）使式8''化合物產生式17'化合物。
在一些實施方式中，步驟1''）包括以下步驟： （a） 式1''化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中反應， （b）       進一步與硼氫化鈉的水溶液反應。
在一些實施方式中，步驟2''）在二苯二硫醚、三烷基膦、較佳三C1-C4烷基膦、更佳三丁基膦的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟3''）在有機酸、較佳三氟乙酸的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟4''）包括以下步驟： （a）式4''化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中進行反應， （b）進一步與硼氫化鈉的水溶液反應。在一些實施方式中，步驟5''）在草醯氯、二甲亞碸、二異丙基乙基胺的存在下，和/或在二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟6''）在三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟7''）在二乙胺的存在下，和/或在極性溶劑，較佳乙腈中進行。
在一些實施方式中，式15'化合物是可商購的，或按照本領域已知的方法製備。
在一些實施方式中，式3化合物的製備包括以下步驟： 1''')使式1'''化合物產生式3化合物，
Figure 02_image094
式1'''， 除非另有定義，本文中R7是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，w=1、2、3、4或5。
在一些實施方式中，步驟1''')在催化劑、較佳硼氫化鋰的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，式3化合物的製備包括以下步驟： 1'''') 使式1''''化合物產生式2''''化合物，其中m是1、2、3、4或5，
Figure 02_image096
式1''''，
Figure 02_image098
式2''''， 2'''') 使式2''''化合物產生式3''''化合物，
Figure 02_image100
式3''''， 3'''') 使式3''''化合物產生式3化合物。
在一些實施方式中，步驟1'''')在催化劑、例如PPTS的存在下、在DHP的存在下，在有機溶劑、例如二氯甲烷或MTBE中進行。
在一些實施方式中，步驟2'''')中，式2''''化合物與P(OEt)3 或PO(OEt)2 反應，產生式3''''化合物。
在一些實施方式中，步驟3'''')在離子交換樹脂、較佳Amberlite、更佳Amberlite (10 %)的存在下進行，在有機溶劑、例如極性有機溶劑、例如C1-C4醇，和/或在 PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex（ 較佳10%）的存在下，和/或在Ambrlyst-15 （較佳10%）的存在下進行。
前述實施方式可以任選地組合。
本發明另一方面涉及一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法（以下簡稱方法II），
Figure 02_image005
其中， R1 是SO2 R'， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，最佳H， Y是
Figure 02_image007
， Q是C(=O)O(C1-5 亞烷基)，較佳C(=O)O(C3 亞烷基)， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基。
該方法包括以下步驟： (1)使式(1)化合物與式(2)化合物反應，產生式(3)化合物
Figure 02_image021
式(1)，
Figure 02_image023
式(2)， 除非另有定義，本文中R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
Figure 02_image105
式(3)， 除非另有定義，本文中R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5， (2)使式(3)化合物產生式(4)化合物，
Figure 02_image027
式(4)， (3)使式(4)化合物產生式(I)化合物。
其中，除非另有定義，上述式（1）至（3）中的基團和變數定義與上述對式(I)化合物的相應的基團定義相同。
在一些實施方式中，步驟(1)在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳二異丙基乙基胺的存在下，和/或在極性溶劑、較佳DMF，乙酸乙酯或二氯甲烷（DCM）中進行。
在本發明的方法II中，步驟(1)避免了方法I中式(3)與式2化合物的副反應，實現高轉化率，並有效的控制雜質產生；同時省去了方法I中式2化合物的水解步驟，避免該步驟中磺酸酯水解副產物的產生。
在一些實施方式中，步驟(2)在三烷基溴矽烷、較佳三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷（更佳三甲基溴矽烷）的存在下，和/或在乙腈中進行；該三烷基溴矽烷的用量相對於式(3)化合物較佳為20當量至5當量、更佳15當量至5當量。
在一些實施方式中，步驟(3)包括以下步驟： a)使式(2)化合物在極性有機溶劑、更佳乙腈或二氯甲烷中，與碳酸氫銨、氨水或氨-醇溶液（較佳氨-C1-C4醇溶液、更佳氨-甲醇溶液）反應，得到粗品1。 b)將粗品1用萃取體系處理，該萃取體系包括極性有機溶劑和鹽的水溶液，該極性有機溶劑較佳甲基四氫呋喃或二氯甲烷，該鹽的水溶液例如碳酸鹽的水溶液、較佳碳酸氫銨水溶液、進一步較佳5%碳酸氫銨水溶液洗滌，得到粗品2。 c)用良性有機溶劑和不良性有機溶劑處理粗品2，良性有機溶劑較佳二氯甲烷和/或甲基四氫呋喃（更佳2-甲基四氫呋喃），不良性有機溶劑較佳醚類、更佳異丙醚和/或甲基叔丁基醚。
在一些實施方式中，式(1)化合物的製備包括以下步驟： (1')使式(1')化合物產生式(2')化合物，
Figure 02_image108
式(1')，
Figure 02_image110
式(2')， (2')使式(2')化合物產生式(1)化合物。
在一些實施方式中，步驟(1')中，使式(1')化合物與金屬、進一步較佳金屬粉、更佳鐵粉在極性有機溶劑、更佳乙醇中反應。
在一些實施方式中，步驟(2')中，使式(2')化合物與式15'化合物在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、鹽酸吡啶、鹽酸三乙胺、更佳鹽酸三乙胺的存在下，在有機溶劑、較佳四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷、更佳二氯甲烷中，在室溫～溶劑回流的溫度下反應。
在一些實施方式中，步驟(2')中，式15'化合物的用量是相對於式(2')化合物的2.0至1.5當量，該鹼的用量是相對於式(2')化合物的1.5至5當量。
在一些實施方式中，步驟(2')中，將式(2')化合物加入極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中，之後加入鹽酸三乙胺，將式15'化合物的極性有機溶劑、更佳二氯甲烷溶液滴入反應體系；加熱回流進行反應。
在一些實施方式中，步驟(2')中，有機相較佳依次用HCl水溶液（較佳1N HCl）、H2 O、氯化鈉溶液（較佳10% 氯化鈉溶液）洗滌，和/或過濾，和/或濃縮；得到粗品；和/或將將該粗品用結晶良溶劑和不良溶劑處理，該結晶良溶劑包括極性有機溶劑、較佳乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇，該不良溶劑包括庚烷、正庚烷、甲基叔丁基醚或水。
在一些實施方式中，式(1')化合物的製備包括以下步驟： （1''）使式（1''）化合物產生式(2'')化合物，
Figure 02_image112
式（1''），
Figure 02_image114
式(2'')， （2''）使式（2''）化合物產生式(3'')化合物，
Figure 02_image116
式(3'')， （3''）使式（3''）化合物產生式(4'')化合物，
Figure 02_image118
式(4'')， （4''）使式（4''）化合物產生式(5'')化合物，
Figure 02_image120
(5'')， （5''）使式（5''）化合物產生式(6'')化合物，
Figure 02_image122
(6'')， （6''）使式（6''）化合物與式(7'')化合物反應，產生式(8'')化合物，
Figure 02_image124
式(7'')，
Figure 02_image126
式(8'')， （7''）使式（8''）化合物產生式(9'')化合物，
Figure 02_image128
式(9'')， （8''）使式（9''）化合物產生式(10'')化合物，
Figure 02_image130
式(10'')， （9''） 使式（10''）化合物產生式(1')化合物。
在一些實施方式中，步驟（1''）在CBr4 /PPh3 的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中，和/或在0-30℃進行。
在一些實施方式中，步驟（2''）在二異丙基胺基鋰（LDA）的存在下，在-85至-70℃，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟（3''）在鋰試劑，較佳LDA的存在下，在-85至-70℃，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟（4''）在二甲基二硫醚(MeSSMe)的存在下，溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟（2''）至步驟（4''）在一鍋法中進行。
在一些實施方式中，步驟（5''）在氧化劑，較佳間氯過氧苯甲酸（mCPBA）的存在下，在0～30 ℃，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟（6''）在醋酐中，和在溫度100至110℃進行。
在一些實施方式中，在步驟（7''）中，式（8''）化合物與式（11''）化合物反應，
Figure 02_image132
式（11''）； 較佳的是，將膦配體和鈀催化劑、較佳R-(+)-1,1'-聯萘-2,2'-二苯膦（R-BINAP）和Pd(OAc)2 加入有機溶劑、較佳甲苯後，較佳升溫至40-60℃攪拌；依次加入式（8''）化合物、式（11''）化合物、水、叔丁醇鈉；加畢，升溫至100至110℃，和/或回流進行反應。
在一些實施方式中，步驟（8''）在酸性下，較佳CH3 COCl的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳乙醇中進行，較佳的是將式（9''）化合物加入到二氯甲烷和無水乙醇的混合溶液中。
在一些實施方式中，步驟（9''）中，式（10''）化合物與式（12''）化合物反應
Figure 02_image134
式（12''）， 較佳在鹼性條件下，較佳碳酸鉀的存在下，在極性溶劑，優化二甲亞碸中，在溫度55至65℃進行反應。
在一些實施方式中，式(7'')化合物的製備包括以下步驟： （1'''）使式（1'''）化合物產生式(2''')化合物，
Figure 02_image136
式（1'''），
Figure 02_image138
式(2''')， （2'''）使式（2'''）化合物產生式(3''')化合物，
Figure 02_image140
式(3''')， （3'''）使式（3'''）化合物產生式(7'')化合物。
在一些實施方式中，步驟（1'''）在SOCl2 的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳甲醇中進行。
在一些實施方式中，步驟（2'''）在NaBH(OAc)3 的存在下，在溶劑、較佳丙酮/二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟（3'''）在AcCl，DIPEA/DMA的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟（4'''）在鹼、較佳LiOH的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳水和四氫呋喃進行。
在一些實施方式中，式(2)化合物的製備包括以下步驟： （1''''）使式（1''''）化合物產生式(2'''')化合物，
Figure 02_image142
式（1''''），
Figure 02_image144
式(2'''')， （2''''）使式（2''''）化合物與式(3'''')反應，產生式(4'''')化合物，
Figure 02_image146
式(3'''')，
Figure 02_image148
式(4'''')， （3''''）使式（4''''）化合物產生式(2)化合物。
在一些實施方式中，步驟（1''''）在鹼、較佳氫氧化物、更佳氫氧化鈉的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳水和四氫呋喃中進行。
在一些實施方式中，步驟（2''''）在縮合劑、較佳EDCI和催化劑、較佳DMAP的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，步驟（3''''）在酸性條件和/或叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯（TBDMSOTf）的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行，較佳該TBDMSOTf的用量相對於式（4''''）為1-6eq、更佳1至3eq。
在一些實施方式中，步驟（3''''）中，停止反應後，反應體系用H2 O萃取，合併水相，用飽和NaHCO3 調節pH至pH ～8；和/或水相用DCM萃取。
在本發明方法II的步驟（3''''）中，採用的脫Boc試劑和後處理方式保證在Boc脫除時對酯基不產生影響，並可有效的除去脫Boc試劑引入的副產物。
在一些實施方式中，式（1''''）化合物的製備包括以下步驟： （1'''''）使式（1'''''）化合物產生式(2''''')化合物，
Figure 02_image150
式（1'''''），
Figure 02_image152
(2''''')， （2'''''）使式（2'''''）化合物產生式(3''''')化合物，
Figure 02_image154
式(3''''')， （3'''''）使式（3'''''）化合物與式（4'''''）化合物反應，產生式(5''''')化合物，
Figure 02_image156
式（4'''''），
Figure 02_image158
式(5''''')， （4'''''）使式（5'''''）化合物產生式(6''''')化合物，
Figure 02_image160
式(6''''') ，u=1、2、3或4， （5'''''）使式（6'''''）化合物產生式(7''''')化合物，
Figure 02_image162
式(7''''')， （6'''''）使式（7'''''）化合物產生式(8''''')化合物，
Figure 02_image164
式(8''''')， （7'''''）使式（8'''''）化合物與式（9'''''）反應，產生式(10''''')化合物，
Figure 02_image166
式（9'''''） ，
Figure 02_image168
式(10''''')， （8'''''）使式（10'''''）化合物產生式(11''''')化合物，
Figure 02_image170
式(11''''')， （9'''''）使式（11'''''）化合物產生式(1'''')化合物。
在一些實施方式中，步驟（1'''''）在PhSH、NaOEt、EtOH中，和/或在45-60℃進行。
在一些實施方式中，步驟（2'''''）在H2 SO4 、MeTHF中，和/或在回流下進行。
在一些實施方式中，步驟（3'''''）在存在PPTS、Dean-stark、MeTHF、回流的情況下進行。
在一些實施方式中，步驟（4'''''）在存在溴乙酸甲酯、Zn、DIBAL-H的情況下、在THF中進行。
在一些實施方式中，步驟（5'''''）在Red-Al存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟（6'''''）在存在MsCl、TEA的情況下、進行。
在一些實施方式中，步驟（8'''''）在HCl存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳甲醇中進行。
在一些實施方式中，步驟（9'''''）在(Boc)2 O/K2 CO3 存在下，在溶劑、較佳DCM/H2 O中進行。
在一些實施方式中，式（1''''）化合物的製備包括以下步驟： （a'）使式（a'）化合物與式（b'）化合物反應，產生式(c')化合物，
Figure 02_image172
式（a'）, u=1、2、3或4，
Figure 02_image174
式（b'），
Figure 02_image176
式(c')， （b'）使式（c'）化合物產生式(d')化合物，
Figure 02_image178
式(d')， （c'）使式（d'）化合物產生式(e')化合物，
Figure 02_image180
式(e')， （d'）使式（e'）化合物產生式(f')化合物，
Figure 02_image182
式(f')， 式中的t=n-1，n如上文所定義， （e'）使式（f'）化合物與式（g'）化合物反應，產生式（1''''）化合物，
Figure 02_image184
式（g'）， 當u=1時，直接使式(d')與式（g'）化合物反應，產生式（1''''）化合物。
在一些實施方式中，步驟（a'）在鈀催化劑，較佳三(二亞苄基丙酮)二鈀pd2 (dba)3 、和/或DIPEA、和/或xantphos的存在下，在有機溶劑、較佳1,4-二氧六環中進行。
在一些實施方式中，步驟（b'）在還原試劑，較佳DIBALH的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟（c'）中，式(d')化合物與MeOCH2 PPh3 Cl反應，和/或該反應在-85℃-室溫（RT）進行。
在一些實施方式中，步驟（d'）在酸性條件下、較佳HCl、更佳2M HCl的存在下，在室溫進行。
在一些實施方式中，步驟（e'）在還原試劑，較佳NaBH(OAc)3 存在下，在室溫進行。
在一些實施方式中，在一些實施方式中，式(3'''')化合物的製備包括以下步驟： 1''')使式1'''化合物產生式(3'''')化合物，
Figure 02_image094
式1'''， 除非另有定義，本文中R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，w=1、2、3、4或5。
在一些實施方式中，步驟1''')在催化劑、較佳硼氫化鋰的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行。
在一些實施方式中，式(3'''')化合物的製備包括以下步驟： 1'''') 使式1''''化合物產生式2''''化合物，m是1、2、3、4或5，
Figure 02_image096
式1''''，
Figure 02_image098
式2''''， 2'''') 使式2''''化合物產生式3''''化合物，
Figure 02_image100
式3''''， 3'''') 使式3''''化合物產生式(3'''')化合物。
在一些實施方式中，步驟1'''') 在催化劑、例如PPTS的存在下、在DHP的存在下，在有機溶劑、例如二氯甲烷或MTBE中進行。
在一些實施方式中，步驟2'''')中，式2''''化合物與P(OEt)3 或PO(OEt)2 反應，產生式(3'''')''''化合物。
在一些實施方式中，步驟3'''')在離子交換樹脂、較佳Amberlite、更佳Amberlite (10 %)的存在下進行，在有機溶劑、例如極性有機溶劑、例如C1-C4醇，和/或在 PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex（較佳10%）的存在下，和/或在Ambrlyst-15 （較佳10%）的存在下進行。
前述實施方式可以任選地組合。
在前述製備方法I和II中涉及的該式(I)化合物一些實施方式中，R5 取代在間位，R4 取代在對位，R6 是氫。
在前述製備方法I和II中涉及的該式(I)化合物一些實施方式中，該式(I)化合物是具有下述結構式的化合物
Figure 02_image003
。
本發明另一方面還涉及製備式II化合物的方法，
Figure 02_image190
式II， 包括以下步驟： （a''）使式（a''）化合物產生式（b''）化合物，
Figure 02_image192
，f=0、1、2、3或4 式（a''），
Figure 02_image194
式（b''）， （b''）使式（b''）化合物產生式（c''）化合物
Figure 02_image196
式(c'')， （c''） 使式（c''）化合物產生式（d''）化合物，
Figure 02_image198
式（d''）， （d''）使式（d''）化合物產生式(e'')化合物，
Figure 02_image200
式(e'')， （e''）使式（e''）化合物產生式(f'')化合物，
Figure 02_image202
式(f'')， （f''）使式（f''）化合物產生式(g'')化合物，
Figure 02_image204
式(g'')， (g'')使式(g'')化合物與式（h''）化合物反應，產生式(c'')化合物，
Figure 02_image206
式（h''）。
在一些實施方式中，步驟（a''）在ClCO2 i Bu、和/或NMM、和/或NaBH4 的存在下，和/或在THF和/或H2 O，和/或在-20至-40℃進行。
在一些實施方式中，步驟（b''）在PH2 S2 、和/或Bu3P的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行。
在一些實施方式中，步驟（c''）在酯水解條件下，較佳在TFA的存在下，和/或在DCM中進行。
在一些實施方式中，步驟（d''）在ClCO2 i Bu、和/或NMM、和/或NaBH4 的存在下，在THF和/或H2 O中，和/或-20至-40℃進行。
在一些實施方式中，步驟（e''）在鹼性條件，較佳NHEt2 和存在下，在ACN中進行，還可以在(Boc)2 O、和/或Na2 CO3 的存在下進行。
在一些實施方式中，步驟（f''）在氧化條件，較佳SO3 .Py、和/或TEA的存在下，在DMSO和/或DCM中進行。
在一些實施方式中，步驟（g''）在NaBH(OAc)3 的存在下，在DCM中，在0-25℃進行。
式II化合物可以用於替換式（1''''）化合物，以製備式(2'''')化合物。
本發明另一方面還涉及製備式2化合物的方法，該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
Figure 02_image009
式1，
Figure 02_image011
式2， 在一些實施方式中，步驟1）在鹼存在下、在溶劑中進行，較佳的是，該鹼是氫氧化物、較佳氫氧化鈉，溶劑是極性溶劑、較佳水和四氫呋喃。
在本發明另一方面還涉及上述式1、式(2)、式（1''''）至式（3''''），式II，以及具有以下結構式的化合物
Figure 02_image210
m-K，
Figure 02_image212
m-L，
Figure 02_image214
,
Figure 02_image216
,
Figure 02_image218
,
Figure 02_image220
。
該化合物可以作為中間體用於製備式(I)化合物。
本發明另一方面還涉及前述任一個中間體化合物在製備式(I)化合物中的用途。 本發明的有益效果：
本發明提供了一種優異的製備式(I)化合物的方法，特別是，製備化合物1的方法。特別是，本發明的方法II避免了高效液相製備和凍乾操作，進一步效縮短製備時間，提高收率，更適合於擴大化生產。尤其是，本發明的方法II可避免高效液相製備，同時保證式(I)化合物各項關鍵指標符合要求，實現公斤級以上的生產。更容易控制反應物料配比，鹼的選擇、用量，溶劑的選擇，反應溫度，滴加速度，後處理的方法均提高了收率和產物純度。本發明的反應條件可在溫和的反應條件下實現較高的轉化率，並能有效的控制關鍵雜質的產生。
下面藉由具體的製備實施例和效果實驗進一步說明本發明，但是，應當理解，這些實施例和效果實驗僅僅是用於更詳細具體地說明之用，而不應將其理解為用於以任何形式限制本發明。 製備實施例1：
本實施例製備了化合物1，具體製備方法包括以下，該方法對應於方法I：
Figure 02_image222
化合物1的合成製程如下：
第一步：製備化合物1-12A 在室溫下，將化合物1-11A（566g）溶於四氫呋喃，加入預先配置的氫氧化鈉水溶液；室溫攪拌，IPC監控（生產過程中監控），原料消失則將1N鹽酸水溶液滴加入反應體系，調節PH值至1～2；隨後用二氯甲烷萃取；合併有機相，加入無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮至乾；真空乾燥，即得化合物1-12A。收率 90～110% 。
第二步：製備化合物1-13A 在室溫下，將化合物1-12A（567g）溶於二氯甲烷，依次加入化合物023（474g），DMAP，EDCI；反應液在氮氣保護下攪拌3±0.5小時，IPC監控，原料消失則將反應液用二氯甲烷稀釋，有機相分別用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌一次；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮至乾；所得粗品進行柱層析；將洗出液濃縮；真空乾燥即得 化合物1-13A。收率 60～80% 。
第三步：製備化合物1-14A 在室溫下，將化合物1-13A（404g）溶於乙腈溶液中，反應體系用氮氣保護，滴加三甲基溴矽烷，加畢，體系升溫至60±2℃；保溫攪拌約1小時；IPC監控至原料消失則反應液直接濃縮至乾，真空乾燥即得化合物1-14A。收率 100～120% 。
第四步：製備化合物1 化合物1-14A溶解於乙腈和純化水的混合物(v/v=8/2)，濃度約50mg/ml，樣品用高效製備液相儀進行純化，收集產品，濃縮，加入少量乙腈，溶清，將產物用高效製備液相儀進行富集，溶劑藉由冷凍乾燥除去，既得化合物1。收率 50～80% 。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 6.63 - 6.46 (m, 2H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 4.42 - 4.22 (m, 1H),  4.06 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.30 (ddd, J = 45.4, 14.0, 5.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 18.6, 5.2 Hz, 8H), 2.93 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.39 (d, J = 30.5 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 37.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.78 (s, 5H), 1.63 (s, 2H), 1.49 (dt, J = 16.7, 7.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
本發明中涉及的化合物1-11A較佳按照下列方法合成：
Figure 02_image224
化合物1-11A的合成製程如下：
第一步：製備化合物1-01A 將物料化合物1-k01(500g)、乙醯乙酸乙酯(354g)、呱啶(16mL)、乙酸(50mL) 加入到甲苯(1.8L)中，加熱回流，除去反應中產生的水，TLC(薄層色譜法)跟蹤反應直至化合物1-k01消失，反應體系降至室溫，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得棕紅色油狀物，粗品化合物1-01A直接用於下一步反應。
第二步：製備化合物1-02A 將第一步得到的粗品化合物1-01A (1560g)加入到無水乙醇(8L)中，依次加入化合物1-k02 (696g)、三乙胺(1000g)、3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑溴化物(187g)，通入氮氣，體系升溫至70±2℃，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-01A消失，反應體系降至室溫，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得棕紅色油狀物，粗品化合物1-02A直接用於下一步。
第三步：製備化合物1-03A 將第二步得到的粗品化合物1-02A (2256g)加入到甲醇(12.6L)中，依次加入異丙胺 (4.34L)、乙酸(2.86L)，通入氮氣，體系升溫至50±2℃，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-02A消失，反應體系降至室溫，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，洗滌有機相，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得白色固體化合物1-03A。(前三步收率：～40%)
第四步：製備化合物1-04B 將化合物1-03A(2440g) 加入到1,4-二氧六環(12.2L)、乙醇(12.2L)、水(12.2L) 的混合溶液中，加入氫氧化鈉(8Kg)，加熱至回流，保溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-03A消失，反應體系降至室溫，減壓濃縮，調節PH值至1～2，有大量固體析出，過濾，濾餅用水洗滌，固體真空乾燥，得白色固體化合物1-04B，直接用於下一步反應。(收率：～95%)
第五步：製備化合物1-05B 將化合物1-04B(2164g) 加入到二氯甲烷(3.1L)和三氟乙酸(9.3L)的混合溶液中，通入氮氣，室溫攪拌, TLC跟蹤反應直至化合物1-05B消失，加入二氯甲烷(3L)稀釋，加水(6L)，攪拌0.5小時，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得化合物1-05B，直接用於下一步反應。(收率：～95%)
第六步：製備化合物1-06A 將化合物1-05B(320g) 加入到二甲亞碸(3.2L)中，依次加入1-(硝基苯基)呱嗪(489g)、碘化亞銅(74g)、2,6-二甲基苯基氨甲醯基甲酸(152g)、碳酸鉀(434g)，反應體系用氮氣保護，加熱至120±5℃，保溫攪拌，TLC檢測反應，絕大部分原料已反應，反應體系降至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯多次萃取，，合併有機相洗滌，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得黃色固體化合物1-06A。(收率：～55%)
第七步：製備化合物1-07A 將化合物1-06A(673g) 加入到N,N-二甲基甲醯胺(7.5L)中，通入氮氣，體系降溫至0±5℃，加入碘代丁二醯亞胺(341g)，停止冷卻，體系避光，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-06A消失，反應液濃縮至乾，粗品加入石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v=3/1)(1.5L)中，室溫攪拌，過濾，濾餅用石油醚乙酸乙酯的混合液(v/v=3/1)洗滌，真空乾燥，得黃色固體化合物1-07A，直接用於下一步反應。(收率：～95%)
第八步：製備化合物1-08A 將化合物1-07A(300g) 加入到二甲亞碸(3L)中，依次加入甲烷亞磺酸鈉(464g)、碘化亞銅(52g)、L-脯氨酸(52g)、氫氧化鈉(36g)，反應體系用氮氣保護，加熱至100±5℃，保溫攪拌，TLC檢測反應，絕大部分原料已反應，反應體系降至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯多次萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得黃色固體化合物1-08A。(收率：～55%)
第九、十步：製備化合物1-09A、化合物1-10A 將化合物1-08A(120g) 加入到四氫呋喃(1.2L)中，攪拌狀態下加入蘭尼鎳(180g)，氫氣置換，反應在氫化條件下室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-08A消失，停止反應，過濾除去蘭尼鎳，濾液直接用於後續反應； 將化合物011(96g)加入到二氯甲烷(1L)中，體系降溫至-5±5℃，加入吡啶(40mL)，緩慢滴加第九步中的濾液，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-09A消失，加入二氯甲烷(3L)，有機相用水洗滌二次，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷體系進行柱層析，得淺黃色固體化合物1-10A。(兩步收率：～70%)
第十一步：製備化合物1-11A 將化合物1-10A(487g) 加入到N,N-二甲基甲醯胺(6L)中，加入化合物020(207g)、二異丙基乙胺(285mL)，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物1-10A消失，反應液直接濃縮至乾，粗品用二氯甲烷、甲醇體系進行柱層析，得淺黃色固體化合物1-11A。(收率：～90%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 7.83 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.14 (m, 7H), 7.01 - 6.80 (m, 6H), 6.65 - 6.50 (m, 2H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.34 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.22 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 2.33 - 2.14 (m, 3H), 1.91 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 1.74 (dq,J = 30.4, 14.7, 13.0 Hz, 4H), 1.56 - 1.27 (m, 8H)。
化合物020可以藉由下列步驟合成：
Figure 02_image226
第一步：製備化合物020-02A 將化合物020-01A(100.0g)、N-甲基嗎啡啉(27.0g)加入到乙二醇二甲醚(300mL)中，通入氮氣，體系降溫至-8± 2℃，滴加氯甲酸異丁酯(36.5g)，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-01A消失，反應液過濾，通入氮氣，滴加硼氫化鈉(13.5g)和水(160mL)的混合溶液，滴加結束，升至室溫，攪拌，反應體系用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得產品化合物020-02A，直接用於下一步合成。
第二步：製備化合物020-03A 將化合物020-02A(96.6g)、三丁基磷(108.2g)、二苯二硫醚(116.8g)加入到二氯甲烷(650mL)中，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-02A消失，反應液用水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，直接用於後續反應。
第三步：製備化合物020-04A 將第二步所得化合物020-03A轉移至另一反應容器中，通入氮氣，滴加三氟乙酸(148g)，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-03A消失，反應液用水洗滌，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，用乙酸乙酯/正己烷(v/v=1/6)洗滌，固體真空乾燥得化合物020-04A。(前三步收率：～55%)。
第四步：製備化合物020-05A 將化合物020-04A(60g)、N-甲基嗎啡啉(15.4g)加入到乙二醇二甲醚(240mL)中，通入氮氣，體系降溫至-8± 2℃，滴加氯甲酸異丁酯(20.7g)，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-04A消失，反應液過濾，通入氮氣，體系降溫至-15± 2℃，滴加硼氫化鈉(7.8g)的水(100mL)溶液，攪拌45±15分鐘，反應體系用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得產品化合物020-05A，直接用於下一步合成。(收率：～90%)。
第五步：製備化合物020-06A 將草醯氯(49.6g)加入到二氯甲烷(600mL)中，通入氮氣，體系降溫至-60± 5℃，將二甲亞碸(50.9g)溶於二氯甲烷(240ml)的混合液滴加入反應體系，保溫攪拌1.0小時，隨後將化合物020-05A(54.7g)溶於二氯甲烷(360mL)的混合液滴加入反應體系，保溫攪拌1.5小時，保持溫度-60± 5℃，滴加二異丙基乙胺(101.2g)，升至室溫，反應體系用水稀釋，室溫攪拌24小時，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得白色固體化合物020-06A。(收率：～70%)。
第六步：製備化合物020-07A 將化合物020-06A(26.6g)、4-呱啶甲酸甲酯(9.9g)加入到二氯甲烷(500mL)中，通入氮氣，室溫攪拌2.0小時，隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(26.5g)加入反應體系，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-06A消失，反應體系用水稀釋，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，得化合物020-07A，粗品直接用於下一步合成。
第七步：製備化合物020 將化合物020-07A(37.6g)、二乙胺(114mL)加入到乙腈(360mL)中，通入氮氣，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物020-07A消失，反應液濃縮至乾，粗品用二氯甲烷、甲醇體系進行柱層析，得油狀產品化合物020。(兩步收率：～50%)1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.35 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.26 (dd,J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (dd,J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (tt,J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 22.2, 11.4 Hz, 2H), 2.74 (dd,J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 2.39 (dddd,J = 20.0, 12.6, 7.5, 5.5 Hz, 2H), 2.27 (tt,J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 9H), 1.61 - 1.47 (m, 1H)。
本發明的化合物011可以藉由下列步驟合成：
Figure 02_image228
合成製程如下：
〈第一步〉製備化合物011-B1 控制溫度-25± 5℃，將三氟碘甲烷(100g) 通入到N,N-二甲基甲醯胺(225mL)中，在氮氣保護下將1,1' -二甲基-4,4'-二氯二吡啶(4.37g)、2-氟苯硫酚(43.6g)加入反應體系，隨後滴加三乙胺(48.2g)，滴加結束，升至室溫，攪拌24小時，加入水(800mL)，反應液用乙醚萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓蒸餾，得油狀產品化合物011-B1，收率：～85%。
〈第二步〉製備化合物001 將化合物011-B1(56g)加入到四氯化碳(170mL)、乙腈(170mL)、水(340mL)的混合液中，加入高碘酸鈉(183g)、水合三氯化釕(0.59g)，室溫攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物011-B1消失，加入二氯甲烷(300mL)，溶液過濾，調節濾液PH值至7～8，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，粗品用石油醚、乙酸乙酯體系進行柱層析，得油狀產品化合物001，收率：～90%。
〈第三步〉製備化合物011 將化合物001(4g)加入到氯磺酸(4mL)中，通入氮氣，體系升溫至120± 5℃，保溫攪拌24小時，體系降至室溫，反應液在攪拌狀態下緩慢的倒入冰(40mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合體系中，靜置分層，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮得油狀產品化合物011，收率：～60%。 化合物011：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.71 (dd,J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 8.54 (ddd,J = 8.9, 4.1, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 8.7 Hz, 1H)。
本發明涉及的化合物023可以藉由下列步驟製備：
Figure 02_image230
在室溫下，將化合物023-01A (132g)加入到二氯甲烷(1.4L)中，通入氮氣，分次加入硼氫化鋰(18.1g)，攪拌，TLC跟蹤反應直至化合物023-01A消失，緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液(400mL)，攪拌30分鐘，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，粗品用二氯甲烷、甲醇體系進行柱層析，得油狀產品化合物023，收率：～50%。 化合物023：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.53 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dqd,J = 8.1, 7.0, 3.8 Hz, 4H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.80 - 1.50 (m, 4H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 6H)。
本發明涉及的化合物023還可以藉由下列步驟製備：
Figure 02_image232
合成製程如下：
〈第一步〉製備化合物023-02B 攪拌狀態下，將化合物023-01B（8.00Kg）加入到MTBE（24.0L）中,降溫至-20 ～ -10 ℃，滴加DHP（5.33Kg）；加畢，升溫至5℃反應，TLC跟蹤反應至反應結束；反應液分別用水、飽和氯化鈉溶液洗滌；無水硫酸鈉乾燥；過濾、濃縮後粗品直接由於下步反應。收率：93%。
〈第二步〉製備化合物023-03B 將化合物023-01B（10.00Kg）加入到亞磷酸三乙酯（22.3Kg）中，升溫至165-180 ℃，保溫反應（共沸除去磷酸三乙酯），TLC跟蹤反應至反應結束；反應液直接濃縮至乾；粗品經減壓蒸餾得到純品化合物023-03B。收率：76%。
〈第三步〉製備化合物023 攪拌狀態下，將化合物023-03B（10.00Kg）和離子交換樹脂（1.0Kg）加入到乙醇（30.0L）中；控制溫度55℃反應，GC（氣相色譜）監控反應至結束；過濾，濾液濃縮；粗品經柱層析後得到化合物023。收率：38%。 化合物023：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.53 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dqd,J = 8.1, 7.0, 3.8 Hz, 4H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.80 - 1.50 (m, 4H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 6H)。 製備實施例2：
本實施例製備了化合物1，該方法對應於方法II。以化合物024和化合物1-10A為起始物料製得化合物1。
Figure 02_image234
合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1-13A 攪拌狀態下將化合物1-10A(1.60Kg)加入到二氯甲烷(32Kg )中，加入化合物024(1.18Kg)、N,N-二異丙基乙胺(0.70Kg)，氮氣保護下，室溫攪拌24小時；IPC監控反應至結束，停止反應，洗滌；有機相直接濃縮至乾；粗品進行柱層析（二氯甲烷/甲醇洗脫劑），得淺黃色固體化合物1-13A。（收率：75%）。
第二步：製備化合物1-14A 攪拌狀態下將化合物1-13A(877g)加入到乙腈(7.5Kg)中，反應體系用氮氣保護；快速滴加三甲基溴矽烷(502g )；升溫至60±2℃；保溫攪拌60分鐘；IPC監控反應至結束；降溫；反應液直接減壓濃縮至乾；加入乙腈，濃縮至乾；加入二氯甲烷，濃縮至乾，即得化合物1-14A。收率 110% 。
第三步：製備化合物1 在室溫下，在攪拌狀態下將化合物1-14A(1.02Kg)加入到二氯甲烷(20Kg )中；滴加氨-甲醇溶液（2.0mol/L）(1.44Kg)；攪拌45分鐘；將反應液直接轉移至旋轉蒸發儀濃縮至乾；粗品溶於2-甲基四氫呋喃 (混懸液)；有機相用5%碳酸氫銨水溶液(洗滌；有機相轉移至旋轉蒸發儀，濃縮至乾；將2-甲基四氫呋喃(8.6Kg×3)加入到旋轉蒸發儀中，濃縮至乾；粗品溶於2-甲基四氫呋喃(7.5Kg)。通氮氣，將甲基叔丁基醚(23Kg )加入到反應釜中；將上述粗品溶於2-甲基四氫呋喃的溶液滴加入反應釜中；攪拌45分鐘；過濾；濾餅用甲基叔丁基醚洗滌；真空乾燥，即得化合物1。收率 80% 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 7H), 6.99 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (t,J = 10.9 Hz, 3H), 6.61 - 6.49 (m, 2H), 6.37 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.35 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 3.10 (d,J = 20.2 Hz, 8H), 2.89 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.38 (d,J = 28.3 Hz, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.78 (s, 5H), 1.69 - 1.43 (m, 4H), 1.34 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。
本發明涉及的中間體化合物1n2和中間體化合物1-08A可以藉由下列方法合成：
Figure 02_image236
化合物1n2合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1n2-01 氮氣保護下，將對氯苯甘氨酸（300g）加入到甲醇（3.0Kg）中；控制溫度0～10℃，滴加二氯亞碸（384g）；加畢，升溫至55～65℃，保溫攪拌1～2小時，IPC監控至反應結束；反應液直接濃縮至乾；粗品溶於二氯甲烷（3.2Kg），用8%碳酸氫銨溶液（4.8Kg）鹼化至pH7～8；靜置分層，水相用二氯甲烷萃取；合併有機相，用25%氯化鈉溶液洗滌；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濃縮；粗品化合物1n2-01直接用於下步反應。
第二步：製備化合物1n2-02 在室溫下，在氮氣保護下，將化合物1n2-01（323g）、丙酮（112g）加入到二氯甲烷（3.9Kg）中；分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉（681g）；反應16～20小時，IPC監控至反應結束；滴加水（2.4Kg）；加畢，攪拌20～40分鐘，靜置，分層；洗滌有機相；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濃縮；粗品化合物1n2-02直接用於下步反應。
第三步：製備化合物1n2-03 氮氣保護下，將化合物1n2-02（386g）加入到N,N-二甲基乙醯胺（3.7Kg）中；控制溫度0～10℃，依次滴加乙醯氯（251g）、二異丙基乙基胺（811g）；加畢，升溫至35～45℃，反應2～4小時，IPC監控至反應結束；濃縮；向濃縮物中加入二氯甲烷（4.3Kg）；洗滌有機相；用無水硫酸鎂乾燥；過濾、濃縮；向濃縮物中加入乙酸乙酯（448g），正庚烷（2.38g），室溫攪拌攪拌3～5小時；過濾，洗滌濾餅； 真空乾燥，得化合物1n2-03。收率：三步收率～90%。
第四步：製備化合物1n2 在室溫下，在氮氣保護下，將化合物1n2-03（396g）加入到四氫呋喃（5.6Kg）和水（2.1Kg）的混合液中；分批加入一水氫氧化鋰（170g）；反應16～18小時，IPC監控至反應結束；加入1 N鹽酸（3.0Kg）；加入乙酸乙酯（6.8Kg），攪拌20～40分鐘，靜置分層；水相用乙酸乙酯萃取；合併有機相，用25%氯化鈉溶液洗滌有機相；用無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用正庚烷洗滌； 真空乾燥，得化合物1n2。收率：～80%。 化合物1-08A合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1n1 氮氣保護下，將3-溴-5-氟苯甲醛（400g）、三苯基磷（1.3Kg）加入到二氯甲烷（4.7Kg）中；控制溫度0～10℃，滴加預先配置的四溴化碳（817g）的二氯甲烷（1.2Kg）溶液；室溫下攪拌2～4小時，IPC監控至反應結束；向反應體系加入8%碳酸氫鈉溶液（2Kg），靜置分層；洗滌有機相；無水硫酸鎂乾燥；過濾，濾餅用正庚烷洗滌；過濾、濃縮得產品，直接用於下步反應。收率：～85%。
第二步：製備化合物1-01C 氮氣保護下，將化合物1n1（270g）加入到四氫呋喃（2.4Kg）中；降溫至-85～-70℃，滴加預先配置的二異丙基胺基鋰（976g）的四氫呋喃（2.0Kg）溶液；IPC監控至原料轉化完全；控制溫度-85～-70℃，滴加預先配置的二甲基二硫醚（248g）的四氫呋喃（890g）溶液；滴加過程中，IPC監控中間態化合物1n1-01和化合物1n01-02的轉化率；向反應體系加入20%氯化銨溶液（2.0Kg），靜置分層；水相用乙酸乙酯（1.35Kg）萃取；合併有機相，洗滌；無水硫酸鎂乾燥；過濾、濃縮；減壓蒸餾得產品。收率：～55%。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.35 (s, 1H), 7.20 (dt,J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 2.51 (s, 3H).
第三步：製備化合物1-02C 氮氣保護下，將化合物1-01C（212g）加入到二氯甲烷（2.6Kg）中；控制溫度0～10℃，滴加預先配置的間氯過氧苯甲酸（522g）的二氯甲烷（9.8Kg）溶液；室溫攪拌2～3小時，IPC監控至反應結束；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌；向濾液中緩慢加入10%硫代硫酸鈉溶液（3.7Kg），靜置分層；洗滌有機相；無水硫酸鎂乾燥；過濾、濃縮得粗品，直接用於下步反應。收率：～100%。化合物1-02C核磁資料如下：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (ddd,J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)。
第四步：製備化合物1-03C 氮氣保護下，將化合物1-02C（207g）、化合物1n2（242g）加入到醋酐（3.8Kg）中；控制溫度100～110℃，攪拌2～3小時，IPC監控至反應結束；降溫至50～60℃，反應液直接濃縮至乾；粗品溶於乙酸乙酯（4.1Kg）中，洗滌；無水硫酸鎂乾燥；過濾，洗滌濾餅，真空乾燥，得化合物1-03C。收率：～95%。
第五步：製備化合物1-04C 氮氣保護下，將R-BINAP（1.5g）、 Pd(OAc)2 （0.15g）加入到甲苯（348g）中；加畢，升溫至50℃攪拌0.5小時；依次加入化合物1-03C（20g）、Boc-呱嗪（7.7g）、水（1.0g）、叔丁醇鈉（6.0g）；加畢，升溫至100～110℃，回流3～5小時，IPC監控至反應結束；降至室溫，加入20%氯化銨溶液（200g）、活性炭（20g），攪拌0.5小時；過濾，濾液靜置分層；洗滌有機相；過濾，洗滌濾餅，真空乾燥，得化合物1-04C。收率：～75%。 化合物1-04C核磁資料如下：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.27 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 6.40 (dt,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 4.38 (h,J = 7.1 Hz, 1H), 3.51 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 3.04 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 2.75 (d,J = 9.0 Hz, 6H), 1.45 (d,J = 16.0 Hz, 15H)。
第六步：製備化合物1-05C 氮氣保護下，將化合物1-04C（17g）加入到二氯甲烷（157g）和無水乙醇（94g）的混合溶液中；控制溫度0～10℃，滴加乙醯氯（23g）；加畢，升至室溫，攪拌4～6小時，IPC監控至反應結束；加入活性炭（1.7g），攪拌1～2小時；過濾，濃縮；加入異丙醇（80g）；升溫至55～65℃，攪拌1～3小時；降至室溫，析晶；過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1-05C。收率：～95%。 化合物1-05C核磁資料如下：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 9.57 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.42 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 6.30 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.17 (m, 8H), 2.74 (d,J = 7.7 Hz, 6H), 1.44 (d,J = 7.1 Hz, 6H)。
第七步：製備化合物1-08A 氮氣保護下，依次將化合物1-05C（14g）、4-硝基氟苯（4.5g）、碳酸鉀（11g）加入二甲亞碸（154g）中；控制溫度55～65℃，攪拌4～6小時，IPC監控至反應結束；加入活性炭（1.4g）；控制溫度55～65℃，攪拌1～2小時；過濾，濾餅用二甲亞碸洗滌；室溫下向濾液中滴加水（77g）；加畢，攪拌1～3小時；過濾；濕品溶於二氯甲烷，洗滌；有機相直接濃縮至乾；向粗品加入乙酸乙酯（25g）、正庚烷（57g）；控制溫度55～65℃，攪拌1～3小時；降至室溫，析晶1～2小時；過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1-08A。收率：～85%。
化合物1-10A的合成
Figure 02_image238
合成製程表述如下：
第一步：製備化合物1-09A 攪拌狀態下將化合物1-08A(1.6Kg)、鐵粉(0.7Kg)加入乙醇(6.6Kg)中；將預先配置好的氯化銨水溶液(2.1Kg)加入反應釜；升溫至回流，回流過夜；降溫至40±2℃，加入二氯甲烷(8.2Kg)，攪拌0.5小時；過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌；合併濾液，分批減壓濃縮除去大部分有機溶劑；過濾，濾餅用乙醇洗滌；真空35±2℃乾燥，得化合物1-09A,收率：93%。
第二步：製備化合物1-10A 在室溫下，在攪拌狀態下將化合物011(1.6Kg)加入二氯甲烷中(14.7Kg)；氮氣保護，加入鹽酸三乙胺(1.0Kg)；將化合物1-09A(1.4Kg)溶於二氯甲烷(27.8Kg)滴入反應體系；滴加完畢後保溫攪拌1.0小時；回流10小時；洗滌有機相；過濾，濃縮；將粗品溶於乙酸乙酯（3.2Kg），過矽膠快柱，用乙酸乙酯沖洗5次；乙酸乙酯濃縮至乾；固體溶於二氯甲烷（9.8Kg），控溫35±2℃，固體溶清，滴加正庚烷（5.1Kg），析出固體，攪拌0.5小時；降至室溫至，過濾，洗滌濾餅；真空乾燥，得化合物1-10A收率：91%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.33 - 8.11 (m, 2H), 7.99 - 7.78 (m, 1H), 7.38 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 - 6.65 (m, 4H), 6.63 - 6.45 (m, 2H), 6.43 - 6.29 (m, 1H), 4.33 (p,J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (q,J = 5.9 Hz, 8H), 2.90 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。
本發明的中間體化合物024-01可以藉由下列方法合成：
Figure 02_image240
第一步：製備化合物020-01B 將乙醇（165.5kg）溶液中加入乙醇鈉（41.05kg），放熱明顯。降至室溫，滴加苯硫酚（66.98kg），之後加熱到50-55度，滴加溴代乙縮醛（100kg）。加完後升溫回流攪拌1小時。TLC測樣（石油醚：乙酸乙酯=50:1），反應基本完畢，反應液冷卻到15-20度之間滴加水（149.6kg），加完後減壓蒸餾出乙醇（水浴溫度50-55度），蒸乾後加入甲基四氫呋喃（161.05kg），攪拌30分鐘，分液，有機相直接用於下一步。
第二步：製備化合物020-02B 將濃硫酸（50.15kg）加入到水（600.65kg）中，滴加含有化合物020-01B的甲基四氫呋喃溶液，加完後升溫到回流並保溫2小時。TLC檢測，反應基本完畢。靜置分出上層有機相，直接用於下一步。
第三步：製備化合物020-03B 將對甲苯磺酸吡啶鹽（20kg）加入到甲基四氫呋喃（75kg）中，加入S-叔丁基亞磺醯胺（60kg），攪拌30分鐘。滴加含有化合物020-02B的甲基四氫呋喃溶液（300L），加完後升溫80-85度之間回流5小時以上。TLC檢測，反應完畢。冷卻到室溫，加水（100kg）和甲苯（87kg），攪拌30分鐘，分液，洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液減壓濃縮，得101.5 kg 化合物020-4粗品（收率78%）。
第四步：製備化合物020-04B 在氮氣保護下，將鋅粉（77.87kg）加入到四氫呋喃（200kg）中，體系加熱到30-35度，滴加溴乙酸甲酯（6.03kg），加完後滴加二異丁基氫化鋰（35.16L），升溫到50-55度，滴加溴乙酸甲酯（96.96kg），保溫50-55度之間1小時以上。降至室溫，滴加化合物020-03B（100.05kg）的四氫呋喃（100kg）溶液，滴加完畢後攪拌1小時。TLC檢測，反應基本完畢。依次滴加25%鹽水（30kg），10%檸檬酸水溶液（320kg）和25%鹽水（163kg），加入甲苯（180kg），攪拌30分鐘，分出水相，甲苯萃取，合併有機相，減壓濃縮至乾。粗品柱層析，正己烷：乙酸乙酯=4:1到3；1，收集帶產品的母液，減壓濃縮至乾得到化合物020-5（55.8kg）收率42%。
第五步：製備化合物020-05B 反應釜中加入甲苯（290kg）和紅鋁（77L），氮氣保護下冷卻到0-5度，滴加化合物020-04B（55kg）的甲苯（100kg）溶液，滴加完畢後攪拌30分鐘，之後升到室溫攪拌1小時。TLC檢測，反應完畢。加入10%NaOH水溶液，攪拌1小時水相用甲苯萃取，合併有機相，洗滌，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，母液直接用下一步。
第六步：製備化合物020-06B 將含有化合物020-05B的甲苯溶液（約600L）中加入TEA（33.66 kg），氮氣保護冷卻到0度，滴加甲基磺醯氯（28.66kg），攪拌1小時，TLC檢測，反應完畢。有機相加入水（200kg）攪拌半小時分液，加入飽和食鹽水洗滌，有機相加入硫酸鈉乾燥，過濾，含有化合物020-06B的母液（600L）直接用下一步。
第七步：製備化合物020-07B 含有化合物020-06B的甲苯溶液（600L）中加入碳酸鉀（69.02kg）和呱啶-4-甲酸甲酯（35.75kg），室溫攪拌過夜，有機相加入水（300kg），攪拌半小時，分液，有機相加入水洗滌，有機相減壓蒸乾，柱層析（正己烷：乙酸乙酯=3:1沖柱子）得到化合物020-07B（25.55kg，36% ）。
第八步：製備化合物020 向反應釜中加入甲醇(45kg)和化合物020-07B(25kg)。室溫下加入1.5N鹽酸的甲醇溶液（117L），攪拌1小時。TLC監控，反應完畢後，減壓濃縮至乾。加入水（100kg）和乙酸乙酯（150kg），調pH值為9-10，分液，水相加入乙酸乙酯萃取，有機相合併，無水硫酸鈉攪拌乾燥。有機相過濾，減壓蒸乾，得到化合物020粗品 （12.5kg，66%）。 將化合物020粗品加入到（122kg）丙酮中，室溫下加入L-對二甲基苯甲醯酒石酸（24.85kg），室溫攪拌1小時。過濾，用少量丙酮淋洗，烘乾（40-45度）得到鹽。加入水（100kg），室溫下調PH值為9-10。水相加入乙酸乙酯萃取，有機相合併，加入無水硫酸鈉攪拌乾燥。有機相過濾，減壓蒸乾得到8.75 kg 化合物020（71%）。
第九步：製備化合物024-01 向反應釜中加入碳酸鉀(4.88kg)和水（22kg），攪拌溶清，加入二氯甲烷（29kg）和化合物020 (8.7kg)。室溫下加入BOC-酸酐：(Boc)2O（5.89kg），加完攪拌1小時。TLC監控，反應完畢後靜置分液，水相用二氯甲烷（20kg）萃取，有機相合併，用水洗滌，有機相加入無水硫酸鈉攪拌乾燥。有機相過濾，減壓蒸乾，加入四氫呋喃再次減壓蒸乾得到化合物024-01 （10.27kg，90%）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)。
本發明的中間體化合物024-01也可以藉由下述方法合成：
Figure 02_image242
第一步：製備化合物020-01C 在燒瓶內加入N-Boc半胱氨酸甲酯30g，溴苯24.02g，pd2 (dba)3 （ 三(二亞苄基丙酮)二鈀） 5.80g, xantphos（4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽，即9,9-Dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene）7.38g,  DIPEA 49.4g、 1,4-二氧六環400ml ,抽真空，氮氣置換，升溫至90度反應， TLC監控原料反應完全，降至室溫，加入300ml的 H2 O 攪拌，過濾，濾液用DCM 150ML萃取兩次，有機相合併，並用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得粗品66.5g，柱層析得純品31.6g 收率79%。
第二步：製備化合物020-02C 在燒瓶內加加入5g 化合物020-01C (1eq)，甲苯100ml，降溫至-78℃，開始滴加DIBALH的 1.5M甲苯溶液32.1ml，滴加完畢TLC監控反應完全，-78℃滴加20ml無水甲醇淬滅，攪拌30min，升至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物3.87g，直接用於下步反應。
第三步：製備化合物020-03C 在燒瓶內加入7.32g 的化合物n3(2.0eq)，THF60ml，抽真空氮氣置換三次，降溫至-78℃。開始滴加26.7ml的 1M (Me3 Si)2 NK，（2.5eq）滴加完畢，攪拌30min，慢慢升溫至0℃，滴加3.0g粗品 化合物020-02C的THF溶液30ml，滴加完畢，0℃攪拌反應，TLC監控反應無原料剩餘，加水淬滅， EA 40ml×3萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，柱層析得到目標產物0.5g 。兩步收率10%。
第四步：製備化合物020-04C 在燒瓶內加入0.35g 化合物020-03C(1.0eq),丙酮7ml（20v），室溫攪拌，滴加0.85ml 2NHCl (1.5eq)，TLC監控反應進程，約2.5h反應完全，用飽和碳酸氫鈉調節PH到7，EA20ml×3萃取，飽和氯化鈉洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮拉乾得油狀物0.33g 收率100%。
第五步：製備化合物024-01 50ml 三口瓶中加入 0.30g 化合物020-04C，DCM 7.5ml 攪拌溶解。加入0.17g的化合物 n4(1.2eq)，室溫攪拌1h，再加入0.43g醋酸硼氫化鈉（2.0eq）室溫反應過夜，TLC監控反應完全，加水淬滅，分液，水相用DCM萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾得到油狀物0.5g，柱層析（DCM:MEOH=100:1）得到目標產物0.35g，收率82%，純度99%，ee 99.5%。
本發明涉及的中間體化合物024-k可以藉由下述方法合成：
Figure 02_image244
化合物020-02A的製備 將化合物020-01A（3000 g）和NMM （885 g）加入THF（9 L），得到溶液1。向反應釜中加入THF（19 L），攪拌下加入ClCOOiBu（1195 g ），將反應體系降溫至-35℃，滴加溶液1；滴加結束後，在-40℃反應1h；減壓過濾，濾餅用THF洗滌，濾液待用；向另一反應釜中加入THF（11 L），攪拌下乾冰乙醇降溫至-40 度，硼氫化鈉（522g ）和水（5.5 L）混合的溶液。-35度開始滴加上述濾液，控溫在-40至-30度，有大量氣體產生，加料完畢，攪拌1 h；檢測確認反應完全後，溫度降至-45 度，加入2 kg氯化銨和10 L水配好的溶液，淬滅。反應體系分層，分出有機相，濃縮乾得到黃色油狀物，加入正庚烷，濃縮，乾燥，得到8.6 kg白色固體，收率88%，純度97.62%。
化合物020-03A和04A的製備 向反應釜中加入甲苯（12 L），攪拌下加入化合物020-02A（25.3 kg ），和Ph2S2（22.5 kg, 14.5 mol, 1.6 eq ），降溫至-5℃；滴加Bu3P（24 kg, 117.76 mol, 1.85 eq ），反應7 h。將反應混合物倒入冰水中淬滅，加入DCM萃取，分出有機相，將有機相轉移至另一反應釜中，加入TFA （40 L ），內溫升至室溫，反應36 h，補加TFA （20 L ）反應。檢測反應完全後，加入水（150L），分出水相。將水相用DCM萃取，合併有機相，加入正庚烷，有固體析出，乾燥得到24.7 kg白色固體，兩步收率88%。
化合物020-05A的製備 向玻璃釜中加入化合物020-04A（24.7 kg ），THF（72 L）和NMM （8.1 kg ），得到溶液1；向1000L不銹鋼反應釜中加入THF（180 L），攪拌下加入ClCOOiBu（10.8 kg ），降溫至-35℃，加入溶液1；滴加結束後，-30℃反應1h；減壓過濾，得到濾液1；向不銹鋼反應釜中加入THF，攪拌下液氮降溫至-50 度，加入硼氫化鈉（4200g ）和水（40 L）混合的溶液。-50度開始滴加上述濾液，加料完畢，加入硼氫化鈉（2600g ）有大量氣體放出，自然升至室溫；IPC檢測，顯示反應完全。加入氯化銨水溶液，淬滅反應，加入水和EA，萃取分液，向有機相中加入正庚烷，過濾，將得到的固體乾燥，得到22 kg白色固體，收率92%。
化合物020-06D的製備 向玻璃釜中加入020-05A（22 kg ），ACN（60 L）和二乙胺（60 L）攪拌12h；反應液藉由旋蒸脫溶去除乙腈和二乙胺；將剩餘物轉移至萃取釜中，加入水和二氯甲烷，攪拌，用鹽酸調節PH至1，分出有機相，用水萃取，得到水相；用5% NaOH溶液，調節PH至7-8，加入碳酸鈉，調節體系為鹼性，降溫至10 度，加入水和THF，滴加(BOC)2O（12.5kg, 57.2 mol, 1.1eq ），自然攪拌12 h；加入水和EA，向有機相中加入正庚烷，有固體析出，將固體乾燥，得到10kg白色固體，收率64%。
化合物020-07D的製備 向玻璃釜中加入化合物020-06D（10.0 kg ），DMSO（13.13 kg ）和三乙胺（17.01 kg）；降溫至20度以下，加入吡啶三氧化硫（16.05 kg），室溫攪拌； HPLC檢測反應結束後，加入冰水攪拌淬滅，萃取分出有機相，將有機相用水洗滌後，濃縮，得到11.4kg棕色油狀物，粗品收率114% 。
化合物024-k的製備 向玻璃釜中加入化合物020-07D（11.4 kg），DCM（35 L ）和呱啶-4-甲酸甲酯（5.29 kg）；降溫至5度以下，加入三乙醯氧基硼氫化鈉（16.4 kg），攪拌12 h；   加入呱啶-4-甲酸甲酯（200 g, 1.39mol, 0.03eq），三乙醯氧基硼氫化鈉（600g, 2.68mol, 0.06 eq ）。IPC檢測反應結束後，加入冰水攪拌淬滅，萃取分出有機相，濃縮，得到14.8kg棕色油狀物，粗品收率100.3%。向玻璃釜中加入14.8 kg上述粗品，和丙酮，加熱至40-50度，一次性加入無水草酸（3110 g, 34.55mol, 1eq），40-50度攪拌2 h，有白色固體析出，抽濾，將得到的固體乾燥，白色粉末10 kg，收率56%。
化合物024-k的分析資料如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (dt, J = 15.1, 7.4 Hz, 4H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.15 - 2.75 (m, 6H), 2.63 (s, 1H), 2.00 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 3H), 1.38 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 173.98 , 164.96 , 129.50 , 128.73 , 126.23 , 78.47 , 53.64 , 52.22 , 51.08 , 50.85 , 48.54 , 38.01 , 37.68 , 28.65 , 28.40 , 28.25 , 25.52 。
本發明的中間體化合物024可以藉由下列方法合成：
Figure 02_image246
第一步：製備化合物024-02 攪拌狀態下將化合物024-01（1.2Kg）加入THF（8.0Kg）中；將NaOH（0.46Kg）溶於H2 O（3.3Kg），加入反應體系，室溫攪拌過夜；反應體系調節pH3～4；用DCM萃取；合併有機相，濃縮除大部分溶劑；加入DCM稀釋，用飽和食鹽水洗滌；靜置，分離，有機相用MgSO4乾燥，過濾濃縮，粗品溶於DCM，直接進行後續反應。
第二步：製備化合物024-03 攪拌狀態下將化合物024-02（1.2Kg）加入到DCM（12.5Kg）中；依次加入DMAP（0.70Kg）、EDCI（1.1Kg）、化合物023（0.65Kg）；氮氣保護，室溫攪拌4小時；停止反應，洗滌反應液；有機相濃縮至5L，直接用於後續反應。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.39 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.27 (dd,J = 8.5, 6.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 6H), 3.83 (s, 1H), 3.23 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 12.7, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.47 - 2.23 (m, 3H), 2.06 - 1.62 (m, 12H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (t,J = 7.1 Hz, 6H)。
第三步：製備化合物024 攪拌狀態下將化合物024-03（1.5Kg）加入DCM（18.4Kg）中；氮氣保護，降溫至>5℃；滴加TBDMSOTf（叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯）（1.4Kg）；加畢，升溫10～15℃，攪拌反應2小時；，反應體系用H2 O萃取，至黏稠物消失；合併水相，用DCM洗滌，至有機相基本無紫外；水相用飽和NaHCO3 調節pH ～8；攪拌0.5小時；水相用DCM萃取；合併有機相；洗滌有機相，濃縮，得1266g油狀物。（三步總收率：90%） 化合物024：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.24 (m, 4H), 7.17 (ddq,J = 9.2, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 6H), 3.05 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 2.80 (dt,J = 21.9, 9.5 Hz, 4H), 2.43 - 2.22 (m, 3H), 1.89 (t,J = 11.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 6H), 1.51 (d,J = 12.4 Hz, 6H), 1.23 (td,J = 7.1, 0.8 Hz, 6H)。
本發明式（2）化合物在步驟(1)使用的二氯甲烷（DCM）中穩定性好，但式（2）化合物在DMF和乙酸乙酯中不是很穩定。例如，化合物024在二氯甲烷溶液中，在7℃下穩定至少約13天。但化合物024在同等條件下，在乙酸乙酯中的穩定性稍差。
本發明提供的製備新的磺胺類化合物的方法顯著降低了生產成本，使得生產週期至少縮短了一半以上，顯著提高了產品收率，更適合批量化大生產。
Figure 109100138-A0101-11-0001-1

Claims (33)

  1. 一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
    Figure 03_image005
    其中， R1 是SO2 R'， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， Y是
    Figure 03_image007
    ， Q是C(=O)O(C1-5 亞烷基)，較佳C(=O)O(C3 亞烷基)， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， 該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
    Figure 03_image009
    式1,
    Figure 03_image011
    式2， 2）使式2化合物與式3化合物發生縮合反應，產生式4化合物，
    Figure 03_image013
    式3, 其中R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
    Figure 03_image034
    式4, 其中R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5， 3）使式4化合物產生式5化合物
    Figure 03_image036
    式5， 其中，TMS表示三甲基甲矽烷基； 4）使式5化合物產生式(I)化合物； 其中各式化合物中的基團具有與式(I)中該基團相同的含義。
  2. 如請求項1所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟1）在鹼的存在下、在溶劑中進行水解反應，較佳的是，該鹼是氫氧化物、較佳氫氧化鈉，溶劑是極性溶劑、較佳水和四氫呋喃； 步驟2）在存在縮合劑、較佳1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，和催化劑、較佳4-二甲氨基吡啶 (DMAP)的情況下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷下進行縮合反應； 步驟3）在存在三烷基溴矽烷、較佳三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷、更佳三甲基溴矽烷（TMSBr）的情況下在極性溶劑、較佳乙腈 (ACN) 中進行； 步驟4）在極性溶劑、較佳水和乙腈(ACN)、更佳體積比v/v=1/6至1/2的水和乙腈中進行； 步驟5）在碳酸氫鹽和酸、較佳碳酸氫銨和三氟乙酸和/或磷酸的存在下進行。
  3. 如請求項1至請求項2中任一項所述的方法，其中式1化合物是藉由下列方法製備的： 1')使式1'化合物與式2'化合物反應，產生式3'化合物，
    Figure 03_image038
    式1'，
    Figure 03_image040
    式2'，
    Figure 03_image042
    式3', 2') 使式3'化合物與式4'化合物反應，產生式5'化合物，
    Figure 03_image044
    式4'，
    Figure 03_image046
    式5', 3') 使式5'化合物與式6'化合物反應，產生式7'化合物，
    Figure 03_image048
    式6'，
    Figure 03_image050
    式7'， 4') 使式7'化合物產生式8'化合物，
    Figure 03_image052
    式8' 5') 使式8'化合物產生式9'化合物，
    Figure 03_image054
    式9', 6') 使式9'化合物產生式10'化合物，
    Figure 03_image056
    式10', 7') 使式10'化合物產生式11'化合物，
    Figure 03_image058
    式11', 8') 使式11'化合物與式12'化合物反應，產生式13'化合物，
    Figure 03_image060
    式12',
    Figure 03_image062
    式13', 9') 使式13'化合物產生式14'化合物，
    Figure 03_image064
    式14', 10') 使式14'化合物與式15'化合物反應，產生式16'化合物，
    Figure 03_image066
    式15',
    Figure 03_image068
    式16', 11') 使式16'化合物與式17'化合物反應，產生式1化合物，
    Figure 03_image070
    式17', 其中各式化合物中的基團具有與請求項1中該基團相同的含義。
  4. 如請求項3所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟1')在鹼、較佳有機鹼、更佳呱啶和有機酸、較佳含有1-4個碳的一元有機酸、更佳乙酸的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行； 步驟2')在催化劑、例如
    Figure 03_image072
    和鹼性條件、例如有機鹼、例如胺、例如三烷基胺、例如三C1-C4烷基胺、較佳三乙胺的存在下進行； 步驟3')在有機酸、較佳含有1-4個碳的一元有機酸、更佳乙酸的存在下，和/或在有機鹼、較佳烷基胺、更佳C1-C4烷基胺的存在下，在有機溶劑、較佳醇、更佳C1-C4醇中進行； 步驟4')在鹼、較佳氫氧化物、更佳氫氧化鈉的存在下，在極性溶劑、較佳二氧六環和/或乙醇和/或水中進行； 步驟5')在有機酸、較佳三氟乙酸的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行； 步驟6')中，式9'化合物與
    Figure 03_image074
    反應，較佳在偶聯配體、較佳脯氨酸或
    Figure 03_image076
    存在下進行反應，，和/或在碘化亞酮和/或碳酸鉀的存在進行反應； 步驟7')在120±5℃進行； 步驟8')在N-碘代丁二醯亞胺的存在下，在有機溶劑、較佳二甲基甲醯胺中進行； 步驟9')在金屬碘化物、較佳碘化亞銅L-脯氨酸、鹼性條件下、較佳氫氧化物、更佳金屬氫氧化物、進一步較佳氫氧化鈉的存在下，在有機溶劑、較佳二甲亞碸中進行； 步驟10')在100±5℃進行； 步驟11')在氫氣、催化劑、較佳蘭尼鎳或鈀碳的存在下，在有機溶劑、較佳極性有機溶劑、更佳甲醇或四氫呋喃中進行； 步驟12')在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳吡啶的存在下，在有機溶劑、較佳極性有機溶劑、更佳四氫呋喃或甲醇和極性溶劑、較佳二氯甲烷中進行； 步驟13')在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳二異丙基乙基胺的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行，或在極性溶劑、較佳DMF中進行。
  5. 如請求項3所述的方法， 其中式17'化合物的製備包括以下步驟： 1''）使式1''化合物產生式2''化合物，
    Figure 03_image078
    式1''，v=n-1，n如上文所定義，
    Figure 03_image080
    式2''， 2''）使式2''化合物產生式3''化合物，
    Figure 03_image082
    式3''， 3''）使式3''化合物產生式4''化合物，
    Figure 03_image084
    式4''， 4''）使式4''化合物產生式5''化合物，
    Figure 03_image086
    式5''， 5''）使式5''化合物產生式6''化合物，
    Figure 03_image088
    式6''， 6''）使式6''化合物與式7''化合物反應，產生式8''化合物，
    Figure 03_image090
    式7''，
    Figure 03_image271
    式8'， 7''）使式8''化合物產生式17'化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項1中該基團相同的含義。
  6. 如請求項5所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟1''）包括以下步驟： （a）式1''化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中反應， （b）進一步與硼氫化鈉的水溶液反應； 步驟2''）在二苯二硫醚、三烷基膦、較佳三C1-C4烷基膦、更佳三丁基膦的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行； 步驟3''）在有機酸、較佳三氟乙酸的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行； 步驟4''）包括以下步驟： （c）式4''化合物在氯甲酸異丁酯、N-甲基嗎啡啉的存在下，和/或在乙二醇二甲醚中進行反應， （d）進一步與硼氫化鈉的水溶液反應； 步驟5''）在草醯氯、二甲亞碸、二異丙基乙基胺的存在下，和/或在二氯甲烷中進行； 步驟6''）在三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行； 步驟7''）在二乙胺的存在下，在極性溶劑，較佳乙腈中進行。
  7. 如請求項1至請求項6中任一項所述的方法，其中式3化合物是藉由下列方法製備的： 1''')使式1'''化合物水解，產生式3化合物，
    Figure 03_image094
    式1'''， 除非另有定義，本文中R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，w=1、2、3、4或5。
  8. 如請求項7所述的方法，其中步驟1''')在催化劑、較佳硼氫化鋰的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷更佳二氯甲烷中進行。
  9. 如請求項1至請求項8中任一項所述的方法，其中式3化合物的製備包括以下步驟： 1'''') 使式1''''化合物產生式2''''化合物，
    Figure 03_image096
    式1''''，
    Figure 03_image098
    式2'''', m是1、2、3、4或5； 2'''') 使式2''''化合物產生式3''''化合物，
    Figure 03_image100
    式3''''， 3'''') 使式3''''化合物產生式3化合物。
  10. 如請求項9所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟1'''') 在催化劑、例如PPTS的存在下、在DHP和的存在下，在有機溶劑、例如二氯甲烷或MTBE中進行； 步驟2'''')中，式2''''化合物與P(OEt)3 或PO(OEt)2 反應，產生式3''''化合物； 步驟3'''')在離子交換樹脂、較佳Amberlite、更佳Amberlite (10 %)的存在下進行，在有機溶劑、例如極性有機溶劑、例如C1-C4醇，和/或在 PPTS和/或TFA存在下，和/或在Dowex 10%的存在下，和/或在Ambrlyst-15 10%的存在下進行。
  11. 一種製備具有以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，
    Figure 03_image005
    其中， R1 是SO2 R'， R2 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R3 是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， R4 是鹵素，較佳氟、氯， R5 是鹵素，較佳氟、氯， R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳H、甲基、丙基、異丙基，較佳H， Y是
    Figure 03_image007
    ， Q是C(=O)O(C1-5 亞烷基)，較佳C(=O)O(C3 亞烷基)， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， R'是烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， 該方法包括以下步驟： (1)使式(1)化合物與式(2)化合物發生縮合反應，產生式(3)化合物
    Figure 03_image021
    式(1)，
    Figure 03_image023
    式(2)， R7 是烷基、較佳C1-C4烷基，特別佳乙基，m是1、2、3、4或5，
    Figure 03_image280
    式(3)， (2)使式(3)化合物產生式(4)化合物，
    Figure 03_image027
    式(4)， (3)使式(4)化合物產生式(I)化合物； 其中各式化合物中的基團具有與式(I)中該基團相同的含義。
  12. 如請求項11所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟(1)在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳二異丙基乙基胺的存在下，在極性溶劑、較佳DMF，乙酸乙酯或二氯甲烷（DCM）中進行； 步驟(2)在三烷基溴矽烷、較佳三甲基溴矽烷或三乙基溴矽烷、更佳三甲基溴矽烷的存在下，和/或在乙腈中進行該三烷基溴矽烷的用量相對於式(3)化合物較佳為20當量至5當量、較佳15當量至5當量； 步驟(3)包括以下步驟： a)使式(2)化合物在極性有機溶劑、更佳乙腈或二氯甲烷中與氨-醇溶液、較佳氨-C1-C4醇溶液、更佳氨-甲醇溶液反應，得到粗品1； b)將粗品1溶於有機溶劑、較佳甲基四氫呋喃、較佳2-甲基四氫呋喃，用碳酸氫銨水溶液、較佳5%碳酸氫銨水溶液洗滌，得到粗品2， c) 用有機溶劑、較佳甲基四氫呋喃、較佳2-甲基四氫呋喃和有機溶劑、較佳醚、更佳甲基叔丁基醚處理粗品2。
  13. 如請求項11至請求項12中任一項所述的方法， 其中式(1)化合物的製備包括以下步驟： (1')使式(1')化合物產生式(2')化合物，
    Figure 03_image108
    式(1')，
    Figure 03_image110
    式(2')， (2')使式(2')化合物產生式(1)化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項11中該基團相同的含義。
  14. 如請求項13所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟(1')中，使式(1')化合物與金屬、進一步較佳金屬粉、更佳鐵粉在極性有機溶劑、更佳乙醇中反應； 步驟(2')中，使式(2')化合物與式15'化合物在鹼性條件、較佳有機鹼、進一步較佳三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、鹽酸吡啶、鹽酸三乙胺、更佳鹽酸三乙胺的存在下，在有機溶劑、較佳四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷、更佳二氯甲烷中，在溫度室溫～溶劑回流溫度反應； 在步驟(2')中，式15'化合物的用量相對於式(2')化合物較佳為2.0至1.5當量，該鹼的用量相對於式(2')化合物較佳為1.5至5當量； 步驟(2')中，將式(2')化合物加入極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中，之後加入鹽酸三乙胺，控制內溫10～15℃，將式15'化合物的極性有機溶劑、更佳二氯甲烷溶液滴入反應體系，室溫攪拌1.0小時；升溫，回流10小時； 步驟(2')中，有機相較佳依次； 用HCl溶液、H2 O、氯化鈉溶液洗滌，過濾，濃縮；得到粗品；將該粗品溶於有機溶劑、較佳乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇或乙醇，升溫至前述有機溶劑沸點±5℃，滴加正庚烷、甲基叔丁基醚或水，攪拌；降溫至室溫，過濾，濾餅用正庚烷洗滌。
  15. 如請求項11至請求項14中任一項所述的方法， 其中式(1')化合物的製備包括以下步驟： （1''）使式（1''）化合物產生式(2'')化合物，
    Figure 03_image112
    式（1''），
    Figure 03_image114
    式(2'')， （2''）使式（2''）化合物產生式(3'')化合物，
    Figure 03_image116
    式(3'')， （3''）使式（3''）化合物產生式(4'')化合物，
    Figure 03_image118
    式(4'')， （4''）使式（4''）化合物產生式(5'')化合物，
    Figure 03_image120
    (5'')， （5''）使式（5''）化合物產生式(6'')化合物，
    Figure 03_image122
    (6'')， （6''）使式（6''）化合物與式(7'')化合物發生縮合反應，產生式(8'')化合物，
    Figure 03_image124
    式(7'')，
    Figure 03_image292
    式(8'')， （7''）使式（8''）化合物產生式(9'')化合物，
    Figure 03_image128
    式(9'')， （8''）使式（9''）化合物產生式(10'')化合物，
    Figure 03_image130
    式(10'')， （9''） 使式（10''）化合物產生式(1')化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項11中該基團相同的含義。
  16. 如請求項15所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟（1''）在CBr4 /PPh3的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中，在0-30℃進行； 步驟（2''）在二異丙基胺基鋰（LDA）的存在下，在-85至-70℃，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行； 步驟（3''）在鋰試劑，較佳LDA的存在下，在-85至-70℃，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行； 步驟（4''）在二甲基二硫醚(MeSSMe)的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳四氫呋喃中進行； 步驟（2''）至步驟（4''）在一鍋法中進行； 步驟（5''）在氧化劑，較佳間氯過氧苯甲酸（mCPBA）的存在下，在0～30 ℃，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行； 步驟（6''）在醋酐中，在溫度100至110℃進行； 步驟（7''）中，式（8''）化合物與式（11''）化合物反應，
    Figure 03_image132
    式（11''）；較佳的是，在將膦配體和鈀催化劑、較佳R-BINAP和Pd(OAc)2加入有機溶劑、較佳甲苯後，升溫至50℃攪拌進行反應； 步驟（8''）較佳在CH3COCl的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳乙醇中進行； 步驟（9''）中，較佳式（10''）化合物與式（12''）化合物反應
    Figure 03_image134
    式（12''），在碳酸鉀的存在下，在二甲亞碸中，在溫度55至65℃、較佳80-110℃進行反應，進行反應。
  17. 如請求項15或請求項16所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 式(7'')化合物的製備包括以下步驟： （1'''）使式（1'''）化合物產生式(2''')化合物，
    Figure 03_image136
    式（1'''），
    Figure 03_image138
    式(2''')， （2'''）使式（2'''）化合物產生式(3''')化合物，
    Figure 03_image140
    式(3''')， （3'''）使式（3'''）化合物產生式(7'')化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項11中所述基團相同的含義。
  18. 如請求項17所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟（1'''）在SOCl2 的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳甲醇中進行； 步驟（2'''）在NaBH(OAc)3 的存在下，在溶劑、較佳丙酮/二氯甲烷中進行； 步驟（3'''）在AcCl，DIPEA/DMA的存在下進行； 步驟（4'''）在鹼、較佳LiOH的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳水和四氫呋喃進行。
  19. 如請求項11至請求項18中任一項所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 式(2)化合物的製備包括以下步驟： （1''''）使式（1''''）化合物產生式(2'''')化合物，
    Figure 03_image142
    式（1''''），
    Figure 03_image144
    式(2'''')， （2''''）使式（2''''）化 合物與式(3'''')反應，產生式(4'''')化合物，
    Figure 03_image146
    式(3'''')，
    Figure 03_image303
    式(4'''')， （3''''）使式（4''''）化合物產生式(2)化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項11中所述基團相同的含義。
  20. 如請求項19所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟（1''''）在鹼、較佳氫氧化物、更佳氫氧化鈉的存在下，在溶劑、較佳極性溶劑、更佳水和四氫呋喃中進行； 步驟（2''''）在縮合劑、較佳1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和催化劑、較佳4-二甲氨基吡啶 (DMAP)的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行； 步驟（3''''）在酸性條件和/或TBDMSOTf的存在下，在極性有機溶劑、更佳二氯甲烷中進行，和/或該TBDMSOTf的用量相對於式（4''''）為1至3eq； 步驟（3''''）中，停止反應後，反應體系用H2 O萃取，合併水 相，用DCM，水相用飽和NaHCO3 調節pH至pH ～8；攪拌0.5小時；水相用DCM萃取；合併有機相，用8% Na2 CO3 洗滌。
  21. 如請求項19或請求項20所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 式（1''''）化合物的製備包括以下步驟： （1'''''）使式（1'''''）化合物產生式(2''''')化合物，
    Figure 03_image150
    式（1'''''），
    Figure 03_image152
    (2''''')， （2'''''）使式（2'''''）化合物產生式(3''''')化合物，
    Figure 03_image154
    式(3''''')， （3'''''）使式（3'''''）化合物與式（4'''''）化合物反應，產生式(5''''')化合物，
    Figure 03_image156
    式（4'''''）
    Figure 03_image158
    式(5''''')， （4'''''）使式（5'''''）化合物產生式(6''''')化合物，
    Figure 03_image160
    式(6''''') ， u=1、2、3或4， （5'''''）使式（6'''''）化合物產生式(7''''')化合物，
    Figure 03_image162
    式(7''''')， （6'''''）使式（7'''''）化合物產生式(8''''')化合物，
    Figure 03_image164
    式(8''''')， （7'''''）使式（8'''''）化合物與式（9'''''）反應，產生式(10''''')化合物，
    Figure 03_image166
    式（9'''''），
    Figure 03_image168
    式(10''''')， （8'''''）使式（10'''''）化合物產生式(11''''')化合物，
    Figure 03_image170
    式(11''''')， （9'''''）使式（11'''''）化合物產生式(1'''')化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項11中所述基團相同的含義。
  22. 如請求項21所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟（1'''''）在PhSH、NaOEt、EtOH中，在50-55℃進行； 步驟（2'''''）在H2 SO4 、MeTHF中，在回流下進行； 步驟（3'''''）在存在PPTS、Dean-stark、MeTHF、回流的情況下進行； 步驟（4'''''）在存在溴乙酸甲酯、Zn、DIBAL-H的情況下、在THF中、較佳在20-25℃進行； 步驟（5'''''）在Red-Al存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行； 步驟（6'''''）在存在MsCl、TEA的情況下、進行； 步驟（7'''''）在HCl存在下，在溶劑、較佳極性溶劑，較佳甲醇中進行； 步驟（8'''''）在 (Boc)2 O/K2 CO3 存在下，在溶劑、較佳DCM/H2 O中進行。
  23. 如請求項11至請求項22中任一項所述的方法，其中式（1''''）化合物是由以下方法製備的： （a'）使式（a'）化合物與式（b'）化合物反應，產生式(c')化合物，
    Figure 03_image172
    式（a'） , u=1、2、3或4，
    Figure 03_image174
    式（b'），
    Figure 03_image176
    式(c')， （b'）使式（c'）化合物產生式(d')化合物，
    Figure 03_image178
    式(d')， （c'）使式（d'）化合物產生式(e')化合物，
    Figure 03_image180
    式(e')， （d'）使式（e'）化合物產生式(f')化合物，
    Figure 03_image182
    式(f')， 式中的t=n-1，n如上文所定義， （e'）使式（f'）化合物與式（g'）化合物反應，產生式（1''''）化合物，
    Figure 03_image184
    式（g'） ， 當u=1時，直接使式(d')與式（g'）化合物反應，產生式（1''''）化合物； 其中各式化合物中的基團具有與請求項11中所述基團相同的含義。
  24. 如請求項23所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟（a'）在pd2 (dba)3 、和/或DIPEA、和/或xantphos的存在下，在有機溶劑、較佳1,4-二氧六環中進行； 步驟（b'）在DIBALH的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中進行； 步驟（c'）中，式(d')化合物與MeOCH2 PPh3 Cl反應，該反應在-85℃-室溫（RT）進行； 步驟（d'）在有機酸、較佳HCl、更佳2M HCl的存在下，在室溫進行； 步驟（e'）在NaBH(OAc)3 存在下，在室溫進行。
  25. 如請求項11至請求項24中任一項所述的方法，其中 該式(I)化合物中，R5 取代在間位，R4 取代在對位，R6 是氫。
  26. 如請求項1至請求項25中任一項所述的方法，其中該式(I)化合物是具有下述結構式的化合物
    Figure 03_image003
    。
  27. 一種製備式II化合物的方法，
    Figure 03_image322
    式II 其中： R6 選自H、鹵素、烷基，較佳氟、氯、C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， Rb 是氫或烷基，較佳C1-C4烷基，更佳甲基、丙基、異丙基， n、r和s獨立地是1、2、3、4、5或6，較佳的是，r和s都是2而n是3、4或5，更佳的是，n、r和s都是2， 該方法包括以下步驟： （a''）使式（a''）化合物產生式（b''）化合物，
    Figure 03_image192
    ，f=0，1,2,3或4 式（a''），
    Figure 03_image194
    式（b''） ， （b''）使式（b''）化合物產生式（c''）化合物
    Figure 03_image196
    式(c'')， （c''） 使式（c''）化合物產生式（d''）化合物，
    Figure 03_image198
    式（d''）， （d''）使式（d''）化合物產生式(e'')化合物，
    Figure 03_image200
    式(e'')， （e''）使式（e''）化合物產生式(f'')化合物，
    Figure 03_image202
    式(f'')， （f''）使式（f''）化合物產生式(g'')化合物，
    Figure 03_image204
    式(g'')， (g'')使式(g'')化合物與式（h''）化合物反應，產生式(c'')化合物，
    Figure 03_image206
    式（h''）。
  28. 如請求項27所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 步驟（a''）在ClCO2 iBu、和/或NMM、和/或NaBH4 的存在下，和/或在THF和/或H2 O，在-20至-40℃進行； 步驟（b''）在PH2 S2、和/或Bu3P的存在下，在有機溶劑、較佳甲苯中，在10-25℃進行，較佳進行3小時（h）； 步驟（c''）在TFA的存在下，和/或在DCM中，在25℃進行，較佳進行24-36 h； 步驟（d''）在ClCO2 iBu、和/或NMM、和/或NaBH4 的存在下，和/或在THF、和/或H2 O中，-20至-40℃進行，較佳進行12 h； 步驟（e''）包括在NHEt2和存在下，在ACN中反應的步驟，還包括在(Boc)2O、和/或Na2 CO3 的存在下，在25℃反應的步驟，較佳反應12 h； 步驟（f''）在SO3 .Py、和/或TEA的存在下，和/或在DMSO和/或DCM中，在5-25℃進行，較佳進行12h； 步驟（g''）在NaBH(OAc)3 的存在下，和/或在DCM中，在0-25℃進行，較佳進行12 h。
  29. 如請求項19或請求項20所述的方法，包括以下特徵中的一個或複數： 採用式II化合物替換請求項19中的式（1''''）化合物，以製備式(2'''')化合物。
  30. 一種製備式2化合物的方法，該方法包括以下步驟： 1)使式1化合物水解，產生式2化合物，
    Figure 03_image009
    式1
    Figure 03_image011
    式2， 其中各式化合物中的基團具有與請求項1中所述基團相同的含義。
  31. 如請求項30所述的方法，步驟1）在鹼的存在下、在溶劑中進行，較佳的是，該鹼是氫氧化物、較佳氫氧化鈉，溶劑是極性溶劑、較佳水和四氫呋喃。
  32. 上述請求項中涉及的化合物式1、式(2)、式（1''''）至式（3''''），式II，
    Figure 03_image009
    式1，
    Figure 03_image023
    式(2)，
    Figure 03_image142
    式（1''''），
    Figure 03_image144
    式(2'''')，
    Figure 03_image146
    式(3'''')，
    Figure 03_image148
    式(4'''')，
    Figure 03_image333
    式II； 以及具有以下結構式的化合物
    Figure 03_image210
    m-K,
    Figure 03_image212
    m-L,
    Figure 03_image214
    ,
    Figure 03_image216
    ,
    Figure 03_image218
    ,
    Figure 03_image220
    ， 化合物1-08A合成製程中提及的所有中間體，包括化合物1-05C； 其中各式化合物中的基團具有與請求項1中所述基團相同的含義。
  33. 上述請求項30所述化合物在製備式(I)化合物中的用途。
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