CN105026400A - 用于制备药物的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

披露了一种用于制备以下化合物的方法：(I)、(II)其中R1、R1a和R2a具有在说明书中的定义；连同一种制备其他中间体的方法，这些中间体可以用于合成下游产物，特别的是用作药物的化合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如依鲁替尼。还披露了其他方法、其他中间体和化合物本身。

Description

用于制备药物的方法和中间体
发明领域
本发明涉及合成过程和经取代的双环化合物的合成中间体，特别是用作药物的化合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如依鲁替尼。
发明背景
依鲁替尼是一种有机小分子，该小分子具有的IUPAC名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。
Btk在B细胞信号传导途径将细胞表面B细胞受体激活连接至下游细胞内的应答中起到了重要的作用。Btk是B-细胞发育、启动、信号传导、和存活的关键调控因子(黑崎(Kurosaki)，免疫学新见(Curr Op Imm)，2000，276-281；舍费尔(Schaeffer)和史瓦兹柏格(Schwartzberg)，免疫学新见(Curr Op Imm)2000，282-288)。此外，Btk在多个其他造血细胞信号传导途径中起一定作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体-介导的TNF-α生产，肥大细胞中IgE受体(FcepsilonRI)信号转导，B系淋巴细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制，和胶原蛋白刺激的血小板聚集。参见，例如，C.A.杰弗里斯(Jeffries)等人，(2003)，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)278:26258-26264；N.J.皇家伍德(Horwood)等人，(2003)，实验医学杂志(The Journal ofExperimentalMedicine)197:1603-1611；易威奇(Iwaki)等人，(2005)，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)280(48):40261-40270；瓦西列夫(Vassilev)等人，(1999)，生物化学杂志(Journal of BiologicalChemistry)274(3):1646-1656，和郭(Quek)等人(1998)，当代生物学(CurrentBiology)8(20):1137-1140。
因此在第二期和第三期临床试验中针对各种恶性血液病对依鲁替尼进行了研究，例如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
存在用于制备功能化的二环杂环的各种方法，例如，像在美国专利文件US 2011/0082137中所描述的(包括从吡唑和经取代的肼合成稠合双环)。
可以根据以下方案，在WO 2008/039218(实例1b)中制备依鲁替尼：
首先，可以根据在WO 2008/039218中所描述的过程制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，例如通过将4-苯氧基苯甲酸转化为相应的酰氯(通过使用亚硫酰氯)，可以将后一种产品与丙二腈反应以制备1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯。然后将甲氧基部分使用三甲基甲硅烷基重氮基甲烷进行甲基化，并且将甲基化产品用水合肼进行处理，以提供3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，它与甲酰胺反应以提供4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]-嘧啶，如在以下方案中所说明的：
之后，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶可能具有在1H-位置(即在吡唑部分的-NH上的)所引入的必要的哌啶基部分。如以上方案中所指出的，通过三信反应将其完成-更具体的是通过将Boc保护的3-羟基哌啶-1-羧酸盐的羟基部分转化为更好的离去基团，从而允许与吡唑的-NH部分的取代反应(倒位)。因此，将手性羟基哌啶转化为产品，然后通过Boc脱保护和用丙烯酰基氯化物进行酰化将该产品转化为单一对映异构体依鲁替尼。
这种方法具有多个缺点，例如与成本、效率和环境不利相关的那些缺点。例如，三信步骤可能是浪费、昂贵并且繁琐的。因此，希望发现克服这些缺点的一种新方法。
现提供了一种用于制备具有化学式I的化合物
或其衍生物的方法，其中
R1代表氢或，更优选的是氮保护基团；
R1a代表-CN、-C(O)OR1b或-C(O)N(R1c)(R1d)；
R1b、R1c和R1d各自独立地代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；
R2a代表：
(i)在4-位置经卤素或-O-R2b取代的苯基；或
(ii)氢；
R2b代表氢或苯基；
该方法包括一种具有化学式II的化合物，
或其衍生物，其中
R1a和R2a如上定义；
X1代表一种适合的离去基团，
与一种具有化学式III的化合物，
或其衍生物的反应，其中R1如上定义，
这种方法在下文中称为“本发明的方法”。
在上述的本发明的实施例中，表明R1可以代表氢或氮保护基团。本发明本身代表方法，即如上指出的吡唑的形成。然而，本发明的概念可以进一步分成两种，即，存在本发明的以下两个子实施例，其中：
(i)R1代表氢；并且
(ii)R1代表氮保护基团，
并且本发明可以针对这两个方面(或子实施例)之一。例如，在方面(ii)中，R1是氮保护基团，并且本发明的方法可以在具有化学式(III)的化合物上进行(其中R1是一种保护基团)以提供也包含该R1保护基团的具有化学式(I)的化合物。该R1保护基团可以在如在此描述的在任何方便的阶段(例如，在下游步骤中)去除。在此探讨方面(ii)，并且还在实例中进行描述(参见实例1)。在另一个方面(i)中，R1是氢，并且因此具有化学式(III)的化合物代表在氮原子处未经取代的哌啶，并且这具有以下优势：为了形成在哌啶氮原子处不需要保护的具有化学式(I)的化合物，具有化学式(III)的化合物也不需要保护，即其中R1是氢。因此这可能具有以下优势：这方面避免额外保护的需要和脱保护的步骤。方面(i)也在此进行探讨，并且也在实例中进行描述(参见实例2)。
在此所描述的本发明的方法中，表明可以使用“衍生物”，该衍生物包括盐和溶剂化物。因此，例如具有化学式(III)的化合物，即肼，可以处于游离碱的形式或盐的形式(例如，氯化二氢盐，尽管肼可以处于另一种盐形式)。在适当的情况下，“衍生物”可以还包括相关的保护基团(该保护基团稍后可以在合成方案中去除)。还应当注意，在此所提及的化合物可能展现出异构现象，例如互变异构。
上述进一步表明R1是一种氮保护基团。此类基团包括导致形成以下物质的形成的那些：
-一种酰胺(例如N-乙酰基)
-可任选取代的N-烷基(例如N-烷基或可任选取代的N-苄基)
-N-磺酰基(例如，可任选取代的N-苯磺酰基)
-一种氨基甲酸酯
-一种脲
-三苯甲基(三苯基甲基)、二苯甲基、等
因此，除其他基团外，R1可以代表：
-C(O)Rt1(其中Rt1可以代表氢，这样形成了-C(O)H，但是优选代表C1-6烷基或可任选取代的芳基)；
C1-6烷基，其烷基基团是任选地被一个或多个选自可任选取代的芳基所取代(例如，优选形成苄基基团)；
-S(O)2Rt2(其中Rt2优选代表可任选取代的芳基)；或优选的是-C(O)ORt3(其中Rt3优选代表可任选取代的芳基，或更优选的是可任选取代的C1-6(例如C1-4)烷基，例如叔丁基(这样形成，例如叔-丁氧基羰基保护基团，即当与氨基部分，叔-丁基氨基甲酸酯基团一起时)或一种-CH2苯基基团(这样形成一种羧基苄基保护基团)；
-C(O)N(Rt4)Rt5(其中，优选的是Rt4和Rt5独立地代表氢、C1-6烷基、可任选取代的芳基或-C(O)Rt6，并且Rt6代表C1-6烷基或可任选取代的芳基)。
除非另外说明，在此定义的烷基基团可以是直链的，或者，当存在足够数目(即，最少三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环的。此外，当存在足够数目(即，最少四个)的碳原子时，此类烷基基团还可以是部分环/非环的。此类烷基还可以是饱和的，或者当存在足够数目(即，最少两个)的碳原子时，可以是不饱和的。
术语“芳基”，当在此使用时，包括C6-10基团。此类基团可以是单环的、二环的或三环的并且，当多环的时候，可以是完全或部分芳香族的。可以提到的C6-10芳基基团包括苯基、萘基、以及类似物。为免生疑，芳基基团上的取代基的附接点可以是经由该环系统的任何碳原子。
术语“杂芳基”，当在此使用时，包括5至14元的杂芳基，该杂芳基包含一个或多个选自以下的杂原子：氧、氮和/或硫。此类杂芳基基团可以包括一个、两个或三个环，其中至少一个是芳香族的。优选的是，此类基团是5至12元的，例如5至10元的。
当在此提到的情况下，C1-6烷基、芳基和杂芳基可以是可任选取代的。如果此类取代不影响本发明的概念，那么这种取代是可能的，即在此所定义的一种或多种方法(该一种或多种方法可以在某些化合物上进行，而不考虑其上的取代模式)。此类取代基包括芳基(例如苯基、本身被选自以下的取代基可任选取代的苯基：卤素、烷基以及类似物)、烷基、卤素、-CN以及类似物。
表明X1代表适合的离去基团，并且具体可以代表氯、溴、碘、-OR3a(其中R3a代表可任选取代的烷基，例如其中可任选的一种或多种取代基包括芳基如苯基，这样形成了例如-OCH3、-OCH2-苯基等)或一种磺酸酯基团(例如-O-S(O)2R4a，其中R4a代表可任选取代的烷基或芳基，这样形成了例如-OS(O)2CF3、-OS(O)2CH3或-S(O)2PhMe等，即甲苯磺酰基、甲磺酰基等)。
可以通过在此所述的本发明的方法制备的具有化学式(I)的优选的化合物包括如下那些，其中：
R1a代表-CN；
R2a代表在4-位置经-O-R2b取代的苯基；和/或
R2b代表苯基；
因此，具有化学式(I)的化合物优选的是：
具有化学式(II)的化合物优选的是：
其中，优选的是，X1代表-OR3a，其中R3a优选的是烷基，更优选的是未经取代的烷基，最优选的是甲基，这样形成-OCH3基团；
并且因此，最优选的是，具有化学式(II)的化合物代表：
为免生疑，具有化学式(III)的化合物是一种包含手性中心的单一对映异构体，该手性中心具有(R)-构型。单一对映异构体指的是该化合物以某种对映体过量存在(在这种情况下，存在比(S)-对映异构体更多的(R)-对映异构体)，例如以大于50％的ee，例如大于60％的ee存在。在反应过程中保留手性，即反应是立体定向的，并且由此产生的具有化学式(I)的化合物也是在相关的手性中心处具有相同构型的单一对映异构体。下游合成步骤也将在保留立体化学的情况下进行(除非另外说明)。
R1可以代表的具体优选的保护基团包括形成氨基甲酸酯(特别是叔-丁氧基羰基或t-Boc基团和羧基苄基或Cbz基团)和经取代的烷基部分(特别是苄基基团)的那些。此类保护基团可以更容易引入到具有化学式(III)的化合物上和/或最后更容易从下游步骤中的相关氮原子上去除。
可以使用具有化学式(III)的化合物或其盐的游离碱进行本发明的此类方法，例如具有化学式(III)的化合物的氯化二氢盐。此外，保护基团R1优选的是一种非酸不稳定的保护基团(例如，一种对碱不稳定的或通过氢化可去除的基团等)例如一种羧基苄基(Cbz)保护基团。然而，如下文中所指示的，保护基团的选择受保护基团R2的选择(例如，这二者优选地是相互兼容的)的影响。
在本发明方法的这一方面，可以将具有化学式(III)的化合物(或其衍生物，例如二-HCl盐)添加至具有化学式(II)的化合物。优选的是，相比于具有化学式(II)的化合物，使用少于两当量的具有化学式(III)的化合物，更优选的是少于1.5当量。然而，具有化学式(III)的化合物与具有化学式(II)的化合物的当量比例可以是在1.5:1至1:1.5之间，优选的是在1.2:1至1:1.2之间并且特别是比例为约1:1。
优选的是，本发明方法的这一方面可以在适当的溶剂中进行，例如在极性溶剂的存在下，如醇类溶剂(例如乙醇)和/或水，或其混合物。最好使用醇(例如乙醇)和水的混合物。相比于所使用的具有化学式(II)的化合物的重量，使用至少一个(例如，至少五个，但优选少于20个)体积当量的溶剂/醇和至少一个(例如，至少五个，但优选少于20个)体积当量的水。优选使用约13个体积当量的醇和约10个体积当量的水。
优选的是，在适合的溶剂(如以上所描述的)存在下，将具有化学式(II)的化合物冷却至低于室温，例如至低于10℃，如至约5℃。然后将具有化学式(III)的化合物(或其衍生物)添加至具有化学式(II)的化合物和溶剂的混合物中。优选的是，完成这一步，以便保持反应混合物的温度低于室温(例如，低于约10℃，优选的是在5和10℃之间)。例如，这种添加可以是逐滴的。
本发明的方法方面优选在碱的存在下进行，例如有机碱，优选的是胺碱如叔胺碱(例如三乙胺)。在本发明的方法中，优选使用在一个和四个摩尔当量之间的碱(相比于具有化学式(II)或(III)的化合物的摩尔当量)，并且更优选使用在1.5个和2.5当量之间的碱(例如约2当量)。优选的是，滴加碱，并且优选的是将温度保持在低于室温(例如，低于约10℃，优选的是在5℃和10℃之间)。
在添加碱后，优选允许反应混合物升温至约室温，在这之后允许将其在室温下搅拌一段时间(在转化为所希望的产品期间，可以监测化合物(I))，该一段时间取决于转化为产品的速率。典型地，允许将反应混合物搅拌至少20分钟，例如持续约一小时，其后添加更多的水(例如在约10和20个体积当量之间)，可以将反应混合物(再次)冷却至低于室温(例如，至低于约10℃，优选约5℃或之下，例如约0℃)。然后可以固化所希望的产品，并且因此可以通过过滤进行分隔/分离。如果需要可以将其进行进一步纯化。
本发明方法的这一方面具有若干优势。例如，在反应中使用具有化学式(III)的经取代的肼(例如，该具有化学式(III)的经取代的肼能以游离碱形式、或以可以原位形成的盐形式进行使用)的事实至少具有以下优势：
(i)避免使用水合肼，其为一种处理起来很危险的试剂，特别是在高温下(例如肼是可燃的，甚至在不存在氧的情况下)；
(ii)反应导致1N取代的吡唑并且因此规避在1N位置的下游取代(当在那个位置需要取代时)，例如规避引入取代基的下游三信反应，后者的反应产生大量浪费(例如，由于竞争消除反应，三信反应可能需要两当量的3-羟基-N-Boc哌啶)；
(iii)规避使用昂贵的手性3-羟基-N-Boc哌啶；
(iv)可以预期化合物(II)与非对称肼的反应产生多种产品(与对称肼本身反应截然相反)，但不管是有利地还是出乎意料地，该反应以区域选择性方式进行。即本发明的方法主要导致形成具有如通过具有化学式(I)的化合物所描述的取代模式的吡唑，即，在1(N)-位置中哌啶、在3-位置中的R2a基团(例如4-苯氧基-苯基)等，这与在R2a基团相邻的2-位置处具有哌啶的吡唑截然相反。有利的是，所希望的区域异构体比所不希望的区域异构体以更高的量存在，并且例如相比于所不希望的区域异构体以大于75:25的比例存在，更具体地说，这种比例大于90:10，并且最有利的是，存在可忽略不计的或不可检测的量的所不希望的区域异构体。
因此，本发明方法的这一方面就经济(例如，商品成本)、效率和环境条件(例如，较少的浪费)而言可能是有利的。
在本发明的第一方法后，所制备的具有化学式(I)的化合物可以转化为具有化学式(IV)的化合物，
或其衍生物(包括异构体)，其中R1如上文定义。具体地而言，制备路线特别适用于相应的化合物，其中R1代表保护基团(如在此定义的)或还可以适用于相应的化合物，其中R1代表氢(此类实施例可以具体参照以下内容)。
在向具有化学式(IV)的化合物的转化中，可以先将具有化学式(I)的化合物转化为具有化学式(IVA)的化合物，
或其衍生物(包括异构体)，其中X2代表-OH或-NH2，并且R1和R2a如上文所定义。
例如，针对于具有化学式(I)的化合物(其中R1a代表-CN)，具有化学式(IVA)的相应产品(其中X2代表-NH2)，可以通过与以下各项之一的反应进行生产：
(i)甲酰胺(HCONH2)；
(ii)甲脒或甲脒盐H-C(＝NH)-NH3 +X-，其中X-代表一种适合的平衡离子，例如一种卤化物(例如Cl-)或一种氧阴离子(例如酰基-O-)，如此形成了例如甲脒HCl或乙酸甲脒等；
(iii)烷基(例如，乙基)脒醚，或其盐，例如乙基脒醚HCl；
(iv)原甲酸乙酯随后是乙酸铵。
针对于本发明的方面，当考虑到具有化学式(I)的化合物(其中R1代表氢)的情况下，还可以将此类化合物转化为具有化学式(IV)的化合物或具有化学式(IVA)的化合物，并且在这种情况下，此类反应可以导致在R1处的氢的替代，例如通过与甲酰胺(HCONH2)反应，这可以导致在R1位置的并行取代(同所希望的环化反应一起)生成具有化学式(IV)的化合物或具有化学式(IVA)的化合物，其中R1代表-C(O)H。在此情况下，按顺序在适当的阶段处，可能需要附加的脱保护步骤(或-C(O)H部分的去除)(例如如在下文中的实例2中所描述的)。此类中间体还可以用来最后制备如下文定义的依鲁替尼。
针对具有化学式(I)的化合物(其中R1a代表-C(O)OR1b或-C(O)N(R1c)(R1d))，具有化学式(IVA)的相应产品(其中X2代表-OH(或其互变异构体，如通过以下化学式(IVB)所描述的))可以通过与例如CH(OEt)3，可任选地在催化剂(例如，ZnCl2，0.1当量)存在的情况下进行反应，随后添加例如NH4OAc来生产，这种反应可以在适合的溶剂(例如，芳香族溶剂如甲苯)的存在下进行：
此后，可以将具有化学式(IVA)的化合物(其中X2代表-OH(或互变异构体，即上述化合物(IVB)))转化为相应的具有化学式(IVA)的化合物(其中X2代表-NH2)，首先通过转化为相应的氯化衍生物(该衍生物不需要分离)，随后进行亲核的芳族取代以提供所希望的化合物，条件包括使用POCl3(或另一种适合的氯化试剂)，随后与NH4OAc(或另一种适合的氨源)进行反应。
针对具有化学式(IVA)的化合物，其中R2a代表氢，可以将此类化合物转化为具有化学式(IVC)的化合物：
其中X2如上文定义，并且X3是一种适合的基团例如卤素(例如，溴、氯或优选碘)，这种反应可以发生在卤化物源的存在下，例如亲电子物质，该亲电子物质提供碘源，包括碘、二碘乙烷、或优选的是N-碘代丁二酰亚胺，以及溴和氯源，包括N-溴代丁二酰亚胺和N-氯代丁二酰亚胺，并且这种反应可以在适合的溶剂存在下进行，例如醇(例如甲醇)或优选卤化溶剂(例如氯仿)或极性非质子溶剂(例如DMF)。
通过具有化学式(IVC)的化合物与具有化学式(IVD)的化合物的反应，可以将具有化学式(IVC)的化合物，具体是其中X2代表-NH2的那些，转化为具有化学式(IVA)的化合物，其中R2a代表在4-位置经卤素或-OR2b取代的苯基：
X4-R2aa              (IVD)
其中R2aa代表在4-位置经卤素或-OR2b取代的苯基(具有如上文定义的R2b)，并且其中X4代表以一种适合的基团，例如-B(OH)2、-B(ORw)2或-Sn(Rw)3，其中Rw独立地代表C1-6烷基基团，或就-B(ORw)2来说，各自的Rw基团可以连接到一起以形成4至6元环基团(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼戊环-2-基基团，从而形成了例如频哪醇根基硼酸盐基团)，并且其中偶联反应可以在适合的催化剂体系存在下进行，例如金属(或其盐或复合物)如Pd、CuI、Pd/C、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3和/或NiCl2(优选催化剂包括钯)和配体如PdCl2(dppf).DCM、t-Bu3P等，可任选地在适合的碱(例如，碳酸盐碱、氢氧化物碱、等)和适合的溶剂的存在下。
当例如针对如上定义的具有化学式(IVA)的化合物，其中X2代表-NH2(或其受保护的衍生物)并且R2a代表在4-位置经卤素或-OH取代的苯基，那么通过与X4-苯基-O-苯基或X4-苯基的偶联反应也许可以转化为具有化学式(IV)的化合物，例如使用与上述那些相似的催化偶联反应。
因此，最终可以根据上述提及的方法制备具有化学式(IV)的化合物。
以上讨论的方法(包括制备具有化学式(IV)和化学式(IVA)的化合物的那些)也包括在本发明的概念中，并且也是可以在此称为“本发明的方法”的方法。
因此，本发明提供了一种用于制备具有化学式(IV)的化合物的方法，这种方法包括用于制备如上文定义的具有化学式(I)的化合物的方法，随后是一种用于将(I)转化为如上文描述的(IV)的方法。
本发明还提供了一用于制备具有化学式(IV)或(IVA)的化合物的方法，这种方法包括具有化学式(I)的化合物(如上文定义)与在上文(ii)所定义的甲脒盐的反应。此类方法也是本发明的一方面，并且相比于与甲酰胺反应具有相关优势。例如，使用甲脒盐可能是有利的，因为它避免了使用甲酰胺，后者在之前的方法中在高温下使用(例如，在约165℃下，这代表热危险)，然而使用甲脒盐允许在较低温度下使用。
本发明的这一方面(将化合物(I)转化为化合物(IV)或(IVA))优选通过将化合物(I)与甲脒盐(如上文定义)反应来进行。甲脒盐优选为乙酸盐并且优选以超过相比于所使用的具有化学式(I)的化合物的摩尔当量使用(例如，以相比于具有化学式(I)的化合物大于两当量，例如大于五当量，如大于10当量并且优选约十五当量)。
本发明的方法的这一方面可以在适当的溶剂的存在下进行，该溶剂可以选自芳香族溶剂(例如，甲苯)、醇、醚和N-甲基-2-吡咯烷酮、等。特别优选乙二醇醚类(例如，由于高沸点)，并且因此特别优选的溶剂是乙二醇单乙醚。优选将溶剂进行脱气，并且优选在惰性氛围下进行该反应。使用多于五个体积当量的溶剂(例如，多于十，并且优选的是约13个)。
然后优选将生成的反应混合物加热至室温之上，例如至40℃之上，例如60℃之上如80℃之上。最优选的是，将其加热至100℃之上。然而，反应混合物的温度优选的是160℃之下，例如适宜温度范围是在100℃和140℃之间，最优选的是在约110℃和130℃之间(例如约120℃)。
可以针对进展检测反应混合物，从而影响反应的时间段。在反应充分完成后，可以允许将混合物冷却并且反应混合物提供了所需的化合物。
本发明进一步提供了一种用于制备如上文定义的具有化学式(III)的化合物的方法，这种方法包括拆分相应的外消旋混合物(或其衍生物，例如所保护的衍生物)，这种拆分可以通过手性色谱进行(例如，使用手性SFC)，从而有利地获得超过50％ee的具有化学式(III)的化合物，例如超过60％ee。假设本发明的方法是立体选择性的，可以净化下游以便提供一种对映异构体纯的下游化合物。
有利的是，这可以产生超过50％ee的产品(化合物(III))，例如超过60％ee。在这一阶段引入手性允许上文所述的方法受到影响，从而规避其用于引入手性的其它方法(例如，使用手性3-羟基-哌啶)并且在制备依鲁替尼的方法中规避之前所披露的所不希望的三信反应。
可以通过将一种具有化学式(VI)的化合物，
或其衍生物，其中R1如上文定义，与一种具有化学式(VII)的化合物进行反应来制备具有化学式(III)的化合物、或其受保护的衍生物，
R2-N(H)-NH2(VII)
其中R2是氢或适合的氮保护基团(该氮保护基团可以随后去除)，
这种方法也可以称为本发明的一方面。本发明的这一方面可以在标准脱水反应条件下，可任选地在适合的溶剂存在下进行。
一般而言，官能团的保护和脱保护可能在上文所述任何反应步骤之前或之后进行。
保护基团可以根据本领域技术人员所熟知的和如在下文中所描述的技术来去除。
保护基团的用途在“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，J.W.F.麦科米(McOmie)编辑，纳姆出版社(Plenum Press)(1973)，和“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，第三版，T.W.格林(Greene)&P.G.M.沃尔茨(Wutz)，威力出版公司(Wiley-Interscience)(1999)中进行了描述。
以下方案(这些方案可以具有其各自编号，如实验部分那样)提供了本发明的各种方法的非限制性实例：
例如，针对于具有化学式(II)的化合物，其中X1代表一种烷氧基离去基团-OR3a(或磺酸酯)，则可以将这样一种化合物通过与具有化学式(II)的化合物(但是其中OR3a代表-OH)相应的化合物的烷基化进行制备。还可以进行将-OH转化为其他适合的离去基团(例如，卤素)。
对应于化学式(II)的化合物(但是其中-OR3a代表-OH)可以在适合的反应条件下，通过具有化学式(VIII)的化合物，
R2a-C(O)X1a       (VIII)
其中X1a代表一种适合的离去基团(例如，氯)并且R2a如上文定义，与具有化学式(IX)的化合物的反应来制备，
NC-CH2-R1a        (IX)
其中R1a如上文定义。
在此描述的一些化合物其本身可以是新颖的，并且因此在本发明的另一个方面，提供了：
-一种具有化学式(I)的化合物或其衍生物
-一种具有化学式(III)的化合物或其衍生物，例如以至少超过50％ee
-一种具有化学式(II)、(IV)或(IVA)的化合物或其衍生物
在本发明的一个实施例中，提供了一种用于制备依鲁替尼的方法：
这种方法包括如在此定义的方法，随后是转化成为依鲁替尼，例如：
-一种用于制备如在此所述的具有化学式(I)的化合物，随后转化为依鲁替尼的方法
-一种用于制备如在此所述的具有化学式(IV)或(IVA)的化合物，随后转化成为依鲁替尼，例如通过脱保护(即，去除R1基团)随后用丙烯酰基氯化物进行酰化的方法
-一种用于制备如上文所述的具有化学式(III)的化合物，随后转化成为依鲁替尼的方法，例如根据在此描述的过程
因此，还提供了某些化合物(例如，具有化学式(I)、(IV)、(IVA)和/或(III)的化合物的用途)作为依鲁替尼制备中的中间体的用途。
然后本发明进一步提供了一种用于制备包括依鲁替尼的药物配制品的方法，这种方法包括引入相关依鲁替尼(或其药学上可接受的盐)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体，该相关依鲁替尼(或其药学上可接受的盐)是根据上文所述的方法进行制备。
一般而言，在此所述的方法可以具有以下优势：相比于现有技术披露的方法，所制备的化合物可以按以下的方式进行制备：使用较少的试剂和/或溶剂，和/或需要较少的反应步骤(例如，不同的/单独的反应步骤)。
相比于现有技术所披露的过程，本发明的方法还可以具有以下优势：所制备的一种或多种化合物以较高产率、较高纯度、较高选择性(例如较高的区域选择性)、较少时间、更方便(即易于处理)的形式、从更方便(即易于处理)的前体、以较低成本和/或伴随材料的较少使用和/或浪费(包括试剂和溶剂)进行生产。此外，可能存在本发明的方法的若干环境益处。
实例
以下实施例旨在说明本发明，并不应解释为对本发明范围的限制。
实验部分
实例1
从XI用Cbz保护基团制备I
在实验室中，在总产率为约50％的情况下，已经进行了从XIV-Cbz至I的合成路线。通过将HPLC、HNMR和CNMR与参考标准I比较，已经确认来自这一路线的I的结构。
将100g(1.0当量)的XIV-Cbz和56.66g(1.0当量)Boc-NHNH2溶解于500mL溶剂(甲醇，5.0V)中，添加Na2SO4并且将混合物在28℃下搅拌4h。通过减压蒸发溶剂以得到呈黄色油状的148g的XV-Cbz。MS(ESI):m/z＝370(M+23(Na))
将45.8g(1.0当量)的XIV-Boc和38.2g(1.0当量)的Cbz-NHNH2溶解于230mL溶剂(甲醇，5.0V)中，将混合物在28℃下搅拌2h。通过减压蒸发溶剂以得到呈黄色油状的78g的XV-Boc。MS(ESI):m/z＝370(M+23(Na))
将100g(1.0当量)的XIV-Bn.HCl.H2O/Bn和54.22g(1.0当量)Boc-NHNH2溶解于500mL溶剂(甲醇，5.0V)中，添加Na2SO4并且将混合物在25℃下搅拌2h。通过减压蒸发溶剂以得到呈橙色泡沫状的122g的XV-Bn。MS(ESI):m/z＝304(M+1)
将33.11g(1.0当量)的XV-Cbz溶解于160ml的MeOH中，冷却至5℃并且在氮气下搅拌。然后将2.0当量的NaBH3CN添加至反应混合物。然后，滴加1.0当量的AcOH并且在5℃下在氮气下搅拌3h。将反应混合物在25℃下再搅拌3.5h，冷却至10℃，并且然后滴加饱和水性NH4Cl至pH约6(析出大量白色固体)。过滤混合物并且用H2O洗涤固体。将滤饼在真空下在45℃-50℃干燥16h并且以81.1％的产率进行分离。MS(ESI):m/z＝372(M+23(Na))
将28.4g(1.0当量)的XV-BOC溶解于145ml的THF和30mL的MeOH中，冷却至5℃并且在氮气下搅拌。然后将6.18g(2.0当量)的NaBH4添加至反应混合物并且在5℃在氮气下搅拌3h。允许将其在20℃下再搅拌15h。滴加15％水性NH4Cl至pH约6-7。然后将10V的乙酸乙酯装入/添加至混合物中。分隔相，并且用8V的乙酸乙酯将水相萃取两次。合并有机层，并且用10V的水洗涤两次。将有机溶液浓缩至3-4V，并且然后冷却至0-5℃。滴加PE以洁净呈白色固体的XVI-Boc。过滤该混合物，并且在真空下将滤饼在40℃-45℃下干燥。以97.54％的HPLC纯、以87.7％的产率获得25g的XVI-Boc。
在N2下，将XV-Bn(37.6g，于130mL MeOH中)的MeOH溶液冷却至5℃。在N2下，保持温度在5℃-10℃，装入2.0当量的NaBH3CN。在5℃-10℃下滴加1.0当量的AcOH。将混合物加热至25℃并且在N2下搅拌16h。将反应混合物冷却至10℃。滴加饱和水性NH4Cl至R1中直到pH约6。在真空下浓缩混合物，并且然后用EA(100ml*3)萃取水相。浓缩有机相。过滤混合物并且用MTBE洗涤滤饼。将滤饼在真空下在45℃-50℃干燥16h以得到呈白色固体的97.9％纯度的23g XVI-Bn。MS(ESI):m/z＝306(M+1)
将80mL的甲醇装入16.12g(1.0当量)的XVI-Cbz中。装入92.2mL的HCl(4M)的MeOH溶液，并且在28℃搅拌3h。将MeOH转换为EtOAc(析出大量白色固体)。在N2保护下过滤固体。在真空下，将滤饼在35℃-40℃干燥16h，以产出94.97％纯度的11.9g(80.2％产率)。(ESI):m/z＝249.9(M+1)
将Pd(OH)2/C用作催化剂并且添加2.0当量的HCl(2M MeOH溶液)以抑制二聚物副产品的产生。从LCMS中，可以发现一个X-Boc的强MS信号。在处理后，以79.6％的产率获得呈泡沫的3.9g的X-Boc。过程：将90mL(15.0V.)甲醇装入6.0g(1.0当量)的XVI-Boc中，然后将34.36mL(2.0当量)的HCl(1M)的MeOH溶液装入3.61g(0.30当量)的Pd(OH)2/C中，在N2下在28℃搅拌1h。将溶剂转换为EtOAc以析出产品。转移出母液，并且在真空下干燥残余物以得到呈白色泡沫的3.9g的X-Boc(79.6％产率)。(ESI):m/z＝216.0(M+1)
在N2下装入20g(1.0当量)的XVI-Bn，在N2下在20℃-25℃添加11当量的HCl MeOH溶液(4M)至R1中，并且在50℃搅拌2h。将溶剂转换为EtOAc并且然后析出大量白色固体。在N2保护下过滤混合物。将固体在真空下在45℃-50℃进行干燥以产生14g的X-Bn(76.9％的产率)。
在N2下将60mL(13V.)的乙醇和43ml(10V)的水装入4.29g(1.0当量)的VI中。冷却混合物至5℃。在N2下在5℃-10℃分三批添加X-Cbz。在5℃-10℃下滴加3.15g(2.0.当量)的NEt3。在N2下加热至25℃并且在25℃搅拌1h(析出固体)。在25℃下滴加17V H2O至反应混合物中。冷却反应混合物至0-5℃并且搅拌1h。过滤混合物。在真空下，将滤饼在40℃-45℃进行干燥，以产出99.81％纯度的7.79g(100％产率)。(ESI):m/z＝494.1(M+1)
将3g(1.0当量)的XI-Cbz与9.5g(15.0当量)的乙酸甲脒和40mL(13V)C2H5OC2H4OH(脱气的)进行混合，在120℃下搅拌反应混合物6h，冷却反应混合物至室温。滴加H2O(13V)和EA(15V)。分隔混合物并且用EA萃取水相两次。合并有机相并且用H2O将其洗涤两次。在真空下蒸发溶剂以得到97.9％纯度的呈黄色油状的粗XIII-Cbz。(ESI):m/z＝521.4(M+1)
从VI进行I的套制(telescope preparation)。在步骤4中，VI的转化是100％的，并且以99.8％面积百分比产生XI-Cbz。在步骤5中，XI-Cbz的转化是97.7％的，并且以94.2％面积百分比产生XIII-Cbz。在步骤6中，XIII-Cbz的转化是100％的，并且以92.5％HPLC面积百分比获得I。
过程：在N2下将10mL(16.6V.)的乙醇和6ml(10V.)装入4.29g(1.0当量)的VI中。冷却R1至5℃-10℃。在5℃-10℃下经15min滴加在水中的0.7g(1.0当量)的X-Cbz溶液。在5℃-10℃下经5min滴加0.45g(2.0当量)的NEt3。在N2下加热至20℃约30℃并且在20℃至30℃搅拌R1持续1h。添加10V EA并且然后添加10V H2O至反应混合物中。分隔混合物并且用10V EA萃取水相两次。合并有机相并且用10V H2O洗涤。将溶剂转换为13V EtOEtOH。添加15当量的乙酸甲脒至混合物中。加热至120℃并且在120℃搅拌5h。冷却混合物至室温，并且添加15V EA和15V H2O至混合物中。分隔混合物并且用10V EA萃取水相两次。合并有机相并且用10VH2O洗涤两次。将溶剂转换为10V MeOH。添加Pd(OH2)/C(0.3当量)并且在3巴H2下在55℃-60℃下搅拌混合物。过滤反应混合物并且用MeOH洗涤滤饼。合并粗I的MeOH溶液并且浓缩至2-3V。将H2O(5-6V)滴加至MeOH溶液中(析出大量灰白色固体)。过滤混合物并且用MeOH/H2O(1V/1V)洗涤滤饼。在真空下将固体在40℃-45℃干燥，以获得80％产率(经3步)的92.5％纯度的I。
通过与例如现有技术已知的化合物(或其衍生物)的参照比较I的HPLC、HNMR和CNMR，可以得出通过这种合成所制备的I具有相同的HPLC停留时间、相同的HNMR和CNMR。因此，这种从SM-Cbz至I的合成路线是一种可用的加工路线。
装入0.41g(1.0当量)的VI(在THF溶液中)。将0.32g(1.0当量)的X-Boc溶解于EtOH(2V)/H2O(0.5mL，1.5V)/Et3N(3.0当量)。在5℃-10℃下将X-Boc滴加至R1中。在N2下加热至25℃并且在25℃下搅拌R1持续1h。在5℃-10℃下滴加水(10V)。在真空中浓缩混合物并且用乙酸乙酯(20ml*3)对其进行萃取。用H2O洗涤有机相。在真空下蒸发溶剂以得到呈黄色油状的粗XI-Boc。产生了作为主要产物的de-Boc化合物、Imp-A。通过柱色谱法，以29％的产率以96％的纯度获得XI-Boc
在室温下在N2下装入XI-Boc(0.3g，1.0当量)。在N2下将乙酸甲脒(15当量)装入至R1中。在N2下将C2H5OC2H4OH(13V)装入至R1中。加热至120℃(内部温度)并且在120℃下搅拌混合物8h。在这种反应混合物中，还可以观察到4.3％的Imp-B。冷却反应混合物至室温。滴加H2O(40mL，13V)和EA(15V)。分隔混合物并且用EA萃取水相两次。合并有机相并且将溶剂转换为MeOH。将HCl(10当量，MeOH溶液)添加至混合物中。加热至50℃并且搅拌3h。冷却至室温，浓缩反应混合物至2-3mL。添加3mL H2O并且然后滴加30％水性NaOH以调节pH至10。过滤混合物并且在真空下在45℃下干燥滤饼。可以通过结晶形式MeOH/H2O将I以95.6％纯度以87.3％的总产率进行分离。
通过与例如现有技术已知的化合物(或其衍生物)的参照比较I的HPLC、HNMR和CNMR，可以得出通过这种合成所制备的I具有相同的HPLC停留时间、相同的HNMR和CNMR。因此，这种从SM-Boc至I的合成路线是一种可用的加工路线。
在N2下将4mL(8V.)乙醇装入0.496g(1.0当量)的VI中。冷却混合物至5℃。在N2下在5℃-10℃分三批添加X-Bn(溶解于5V EtOH和10VH2O)。在5℃-10℃下滴加0.51g(2.0.当量)的NEt3。在N2下加热至25℃-30℃并且在25℃-30℃搅拌1h(析出固体)。在25℃下滴加17V H2O至反应混合物中。冷却反应混合物至0-5℃并且搅拌1h。过滤混合物。将滤饼在真空下在40℃-45℃进行干燥以产生94.03％纯度的0.65g的XI-Bn(80％的产率)。(ESI):m/z＝450(M+1)
从1.72g XI-Bn进行一批的XIII-Bn制备。在第一个环闭步骤中，XI-Bn的转化是100％的并且以99.12％LCMS纯度产生了XIII-Bn。甚至在120℃下搅拌21h，没有分解可以观察到。在第二个步骤中，我们尝试两种条件。一种添加2当量的HCl(4M MeOH溶液)并且另一种是没有HCl的。添加HCl的这批比另一批更快。然而，XIII-Bn的转化只有20％。过程：在室温下在N2下，将乙酸甲脒(15当量)和C2H5OC2H4OH(13V)装入XI-Bn中。加热至120℃并且在120℃下搅拌混合物8h。冷却反应混合物至室温。滴加H2O(13V)和EA(10V)。分隔混合物并且用10V EA萃取水相两次。合并有机相并且用10V H2O将其洗涤三次。将溶剂从EA换转为MeOH。装入0.1当量Pd(OH)2/C和2当量HCl(4M MeOH溶液)。加热至45℃-50℃。在40℃-50℃下，在R2中搅拌混合物。从这一过程中获得所希望的产品。(ESI):m/z＝387.0(M+1)
实例2
从未经保护的哌啶-肼(以下称作Y20)制备Y6化合物(以上也称作化合物I)
这一实例代表本发明的进一步实例。化合物Y20(哌啶-肼；在此也称为具有化学式(III)的化合物))，化合物Y20相对应于在之前实例1中的通用化合物X(但是其中在那种情况下将哌啶的N原子用-Boc、-Bn或-CBz进行保护)，在哌啶N原子处未经取代，并且直接与化合物Y3混合(在实例1中也称为化合物VI，化合物VI还是在此所定义的具有化学式(II)的化合物)。该反应与实例1中的步骤4相似，但是不同于实例1中的，这一实例显示出哌啶-肼因为与Y3进行反应而不需要保护(参见以下过程S-1)。实际上，在不需要保护哌啶-肼的情况下(并且然后随后将其脱保护)，最终产物Y4(在此也称为如上文描述的具有化学式(I)的化合物)可有利的进行生产。然后可以将化合物Y4(该化合物Y4在哌啶N原子处仍未经取代)直接用于下一反应步骤(即，不需要添加保护基团)，其中允许包含Y4和甲酰胺(或另一种适合的试剂，该试剂实现如在此所述的相同结果)的混合物反应(参见以下过程S-2)，从而形成化合物Y16(该化合物Y16是如在此所述的具有化学式(IV)的化合物的受保护形式(或如在实例1中所说明的化合物I的受保护形式，即XIII，但是其中R1代表-C(O)H)。伴随着在环化反应期间酰化哌啶的N原子(通过-C(O)H基团)以产生双环的嘧啶部分(吡唑[3,4-d]嘧啶)，并且这种基团可以通过脱保护去除(例如像通过以下过程S-3所示)。
过程S-1
根据以下步骤进行该反应过程
1.在第一反应器内将Y20(0.058g，1.5当量)溶解于0.5mL MeOH中
2.将NaOMe的MeOH溶液滴加至Y20中以调节pH值至约9
3.添加Y3(1.0当量)和0.45mL MeOH至第二反应器内
4.将第二反应器内的反应混合物冷却至0-10℃
5.在0-10℃下，将在第一反应器内的Y20的MeOH溶液滴加至在第二反应器内的反应混合物中
6.在20℃-25℃下搅拌后续的反应混合物2h
7.冷却反应混合物至0-10℃
8.将2mL H2O滴加至反应混合物中(析出了灰白色固体)
9.过滤混合物并且在真空下干燥产品
过程S-2
1.在N2下装入Y4至第一反应器内。
2.装入9.6X甲酰胺至反应器内。
3.加热混合物至165℃-175℃。
4.在165℃-175℃下搅拌反应混合物2h。
5.基于LCMS分析计算离子对试剂(IPC)的影响
6.冷却反应混合物至40℃(析出固体)。
7.将6V水滴加至反应器内
8.在40℃下搅拌反应混合物0.5h。
9.冷却反应混合物至20℃(或室温左右)。
10.过滤混合物。
11.在真空中在40℃-45℃下干燥滤饼16h
12.粗产率：92％
过程S-3
1.在N2下将0.5g的Y16(直接从以上S-2中所获得的材料)装入至第一反应器内。
2.装入0.5mL 35％的HCl(5.0当量)至第一反应器内。
3.加热混合物至55℃-65℃。
4.在反应器内在55℃-65℃下搅拌混合物(参见下表)。
5.基于LCMS分析计算离子对试剂(IPC)的影响(参见下表)
6.冷却反应混合物至20℃(或室温左右)。
7.滴加KOH至反应器内以调节pH至11-13(析出固体)。
8.在反应器内在20℃下搅拌混合物0.5h
9.过滤混合物。
10.在真空中在40℃-45℃下干燥固体16h。
11.粗产率：63％
实例-药物配制品
可以使用标准过程将依鲁替尼配制为药学上可接受的配制品。
例如，本发明提供了一种用于制备包括依鲁替尼或其衍生物的药物配制品的方法，这种方法特征在于包括如上文定义的方法作为一个方法步骤。熟练人员将知道此类药物配制品将包括/由(例如，活性成分的混合物(即，依鲁替尼或其衍生物)和药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体)组成。
本发明进一步提供了一种用于制备包括依鲁替尼(或其衍生物)的药物配制品的方法，这种方法包括引入相关依鲁替尼、或其药学上可接受的盐(可以通过上文所述的方法来形成)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体。

Claims (11)

1. 一种用于制备具有化学式I的化合物，
或其衍生物的方法，其中
R1代表氢或，优选的是氮保护基团；
R1a代表-CN、-C(O)OR1b或-C(O)N(R1c)(R1d)；
R1b、R1c和R1d各自独立地代表C1-6烷基、芳基或杂芳基；
R2a代表：
(i) 在4-位置经卤素或-O-R2b取代的苯基；或
(ii) 氢；
R2b代表氢或苯基；
该方法包括一种具有化学式II的化合物，
或其衍生物，其中
R1a和R2a如上定义；
X1代表一种适合的离去基团，
与一种具有化学式III的化合物，
或其衍生物的反应，其中R1如上定义。
2. 一种用于制备如在权利要求1中所述的具有化学式I的化合物的方法，其中该方法包括以下具有化学式 (I) 的化合物：
或其衍生物的制备，其中R1如权利要求1所定义的，该方法包括以下具有化学式 (II) 的化合物，
或其衍生物，与以下具有化学式III的化合物，
或其衍生物的反应。
3. 一种用于制备具有化学式 (IVA) 的化合物的方法，该方法包括将如权利要求1所定义的具有化学式 (I) 的化合物转化为一种具有化学式 (IVA) 的化合物（并且具体包括一种用于制备如权利要求1所定义的具有化学式 (I) 的化合物，随后转化为一种具有化学式 (IVA) 的化合物，
或其衍生物（包括异构体）的方法，其中X2代表-OH或-NH2，并且R1和R2a如权利要求1所定义。
4. 一种用于制备具有化学式 (IV) 的化合物，
或其衍生物的方法，其中R1如上文定义，该方法包括将如权利要求2中所定义的具有化学式 (I) 的化合物通过（并且，具体包括一种方法，用于制备如权利要求1所述的具有化学式 (I) 的化合物随后通过）与以下任一项的反应进行转化：
(i) 甲酰胺（HCONH2）；
(ii) 甲脒或甲脒盐H-C(=NH)-NH3 +X-，其中X-代表一种适合的平衡离子，例如一种卤化物（例如Cl-）或一种氧阴离子（例如酰基-O-），如此形成了例如甲脒HCl或乙酸甲脒等；
(iii) 烷基（例如，乙基）脒醚，或其盐，例如乙基脒醚HCl；
(iv) 原甲酸乙酯随后是乙酸铵。
5. 如权利要求3或权利要求4中所述的方法，其中该反应与 (ii) 甲脒盐一起进行，其中平衡离子为卤化物或氧基阴离子。
6. 如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中该反应在低于160°C，例如在100°C和140°C之间的温度下进行。
7. 一种具有化学式 (III) 的化合物，其特征在于它具有大于50%的ee。
8. 如在权利要求1、2或3中任一项所定义的具有化学式 (I)、(II) 或 (IVA) 的化合物（或其衍生物）。
9. 一种用于制备依鲁替尼的方法：
该方法包括以下任一项：
- 一种用于制备如在权利要求1或权利要求2中所定义的具有化学式 (I) 的化合物，随后转化为依鲁替尼的方法；
- 一种用于制备如在权利要求2至6中任一项所定义的具有化学式 (IVA) 或 (IV) 的化合物，随后转化为依鲁替尼，例如通过脱保护（即，去除R1基团）随后用丙烯酰基氯化物进行酰化的方法；和/或
- 一种用于制备如在权利要求1或权利要求7中所定义的具有化学式 (III) 的化合物，随后转化为依鲁替尼的拆分方法。
10. 如权利要求1、2、3、7或8中任一项所定义的具有化学式 (I)、(IVA)、(IV) 和/或 (III) 的化合物作为依鲁替尼制备中的中间体的用途。
11. 一种用于制备包括依鲁替尼的药物配制品的方法，该方法包括引入相关依鲁替尼（或其药学上可接受的盐）以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、辅助剂、稀释剂和/或载体，该相关依鲁替尼（或其药学上可接受的盐）是如权利要求9中所述的进行制备。
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