KR20010043563A - 부작용 경감제 - Google Patents

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KR20010043563A
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고바야시 유키오
다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 식(1)
로 표시되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 의약으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제의 부작용 경감제를 제공한다. 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 및 그의 염은 항종양제 투여에 의해 유발되는 소화관에서의 염증억제활성을 가지며, 암화학요법제 투여에 수반하는 설사증상 또는 체중감소를, 항종양 효과를 억제하지 않고 경감시키는 이점이 있다. 암화학요법의 계속적이고, 또한 체력의 소모를 방지하는 부작용 경감제로서 극히 유용성이 높은 것이다.

Description

부작용 경감제 {AGENT FOR ALLEVIATING SIDE EFFECTS}
암의 화학요법에 사용되고 있는 약제의 대부분은 세포증식을 하고 있는 세포에 작용하고, 세포회전을 정지시켜 증식을 억제함으로써 암조직 증식의 정지 또는 축소를 촉진한다. 그러나, 반면에 세포증식이 현저한 소화관의 간세포에도 동일하게 작용한다는 점에서 소화관 점막세포의 증식을 억제하는 것으로 점막 섬모의 위축을 초래하고, 음식물 등의 외적 자극으로부터 소화관의 저항성이 저하하고, 염증상태를 일으키고, 설사나 영양 흡수저해와 같은 소화관 독성을 일으킨다는 사실이 널리 알려져 있다.
항종양제 투여에 의한 암치료에서 구역질, 구토, 설사, 체중감소와 같은 부작용이 환자에게는 참기 어려워 약제 투여를 부득이하게 중단하는 것은 임상상으로 자주 있는 일이다. 이와 같은 부작용을 경감할 목적으로, 예를 들면, 디티오비스(2,2-디메틸프로피온아미드) 유도체를 플루오로피리미딘계 항종양제에(일본국 특개평 10-158163호); 디티오비스카르복실산 유도체를 플루오로피리미딘계 항종양제에(일본국 특개평 10-158159호); 코나게닌을 대사길항제, 알킬화제 및 식물유래 화합물의 암화학요법제에(일본국 특개평 8-165236호); 피리미딘 뉴클레오시드포르폴리라제 저해제를 5'-데옥시-5-플루오로우리딘에(일본국 특개평 5-213761호); 옥손산을 플루오로피리미딘계 항종양제에(일본국 특개평 5-78249호) 각각 적용하는 것이 보고되어 있으나, 실제 사용에 제공되고 있는 것은 옥손산뿐이다. 임상적으로는 염산일리노테칸(CPT-11)의 지연성 설사를 예방하기 위해 반하사심탕 투여도 검토되고 있다.
그러나, 어떠한 수단도 부작용 경감 효과는 충분하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 항종양제를 생체내에 투여함으로써 발생하는 구역질, 구토, 설사, 체중감소 및 식욕부진과 같은 부작용을 현저하게 경감시킬 수 있는 약제를 제공하고, 환자의 고통을 경감시킴과 동시에, 이러한 부작용으로 중단할 수밖에 없었던 항종양제에 의한 암 치료의 지속을 가능하게 함에 있다.
본 발명은 항종양제의 부작용 경감제에 관한 것이다.
도 1은 축적 설사 발생율과 투여일수와의 관계를 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은 공지의 화합물이고, 그 약리작용에 대해서는 항종양 효과의 증강작용(국제특허 공개 WO/9630346호 공보 참조) 및 암 전이억제작용(국제특허 공개 WO/9813045호 공보 참조)이 알려져 있으나, 항종양제의 부작용 경감작용에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명 부작용 경감제의 대상이 되는 항종양제로는 예를 들면, 5-플루오로우라실(5-FU), 테가퍼(tegafur), 카르모퍼(carmofur), 테가퍼-우라실 배합제(상품명 UFT 다이호약품공업주식회사 제), 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 카페시타빈(capecitabine), 염산 겜시타빈(gemcitabine hydrochloride), 메쏘토렉세이트(methodtrexate)와 같은 대사길항제; 염산 이리노테칸(CPT-11), 에토포시드(etoposide), 빈데신(vindensine), 빈크리스틴, 파크리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel)과 같은 식물유래 화합물; 시클로포스파미드, 이포스파미드, 라니무스틴과 같은 알킬화제; 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin),피라루비신(pirarubicin),네오카르치노스타틴(neocarzinostatin), 마이토마이신 C와 같은 항암항생물질; 시스프라틴(CDDP), 카르모프라틴과 같은 백금 화합물 및 이들 의약으로 허용되는 염을 들 수 있다. 그 중에서도 5-플루오로우라실, 테가퍼, 카르모퍼, 테가퍼·우라실 배합제, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 시스프라틴, 에토포시드, 이리노데칸이 바람직하고, 5-플루오로우라실, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 염산 이리노테칸, 시스프라틴이 가장 바람직하다.
본 발명 화합물(1)의 의약으로 허용되는 그의 염으로는 특별히 한정되지 않으나, 약학적으로 허용되는 산을 작용시킨 산부가염이 바람직하다. 이 산부가염으로는 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과 같은 무기산과의 염; 옥살산, 말레인산, 푸말산, 말산산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 유기산과의 염을 들 수 있으나, 염산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염이 바람직하다. 본 발명 화합물(1) 또는 그의 염의 특히 바람직한 구체예로는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 토실산염을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1) 또는 그의 염은 각각 단독으로 각종 투여단위 형태로 제제화하고, 각종 투여단위 형태로 제제화한 항종양제와 각각 개별 또는 동시에 투여할 수도 있으나, 양자를 미리 배합해 두고, 이들을 각종 투여 단위 형태로 제제화한 후 투여할 수도 있다. 또한, 개별적으로 투여하는 경우에는 이 항종양제의 투여 전, 후의 임의의 시기에 투여할 수 있다.
본 발명 부작용 경감제 및 항종양제를 사람을 포함한 포유동물의 악성종양의 치료제로 사용하는 경우에는 치료목적에 따라 각종 약학적 투여 형태로 할 수가 있고, 구체적으로는 정제, 피복정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제와 같은 경구제; 주사제, 좌제와 같은 비경구제로 할 수가 있다. 이들 투여제는 의약적으로 허용되는 담체를 사용하고, 이 분야에서 통상 알려진 실용적인 제제방법에 따라 제제화할 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는 담체로서 예를 들면, 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀룰로오즈, 규산과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 옥수수전분, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오즈, 쉘락, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 유당과 같은 붕괴제; 백당, 스테아린산, 카카오지방, 수소첨가유와 같은 붕괴억제제; 제 4급 암모늄염, 라우릴황산나트륨과 같은 흡수촉진제; 글리세린, 전분과 같은 보습제; 전분, 유당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드상규산과 같은 흡착제; 정제타르크, 스테아린산염, 붕소산분말, 폴리에틸렌글리콜과 같은 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름코팅정, 이중정, 다층정 등으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형하는 경우에는 담체로서 예를 들면, 포도당, 유당, 전분, 카카오지방, 경화식물유, 카오린, 타르크와 같은 부형제; 아라비아고무분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올과 같은 결합제; 라미나란, 한천과 같은 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상의 방법에 따라 상기에 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴캡슐, 연질캡슐 등으로 충진하여 조제할 수 있다. 경구용 액체 제제로 하는 경우는 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 이용하여 통상의 방법에 따라 내복액제, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로는 백당, 귤피, 시트르산, 타르타르산 등이, 완충제로는 시트르산나트륨 등이, 안정화제로는 트라간트, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 경우에는 담체로서 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 카카오지방, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다. 주사제로 하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들 형태로 성형하는 경우에는 희석제로서 예를 들면, 물, 젖산 수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 좋고, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 좋다. 또한, 상기 각 제제에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등과 다른 의약품을 배합해도 좋다. 본 발명 제제 중에 포함되는 항종양제 및 본 발명 화합물(1) 또는 그의 의약으로 허용되는 염의 양은 특별히 한정되지 않고, 적절히 선택할 수 있으나, 모두 통상 제제 중 0.01∼70중량% 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명 부작용 경감제의 투여 방법은 특별히 한정되지 않고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별, 기타 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들면, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제 및 유제는 경구투여된다. 주사제는 단독 또는 포도당, 아미노산과 같은 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고 또한, 필요에 따라 단독으로 동맥내, 근육내, 내피, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다.
본 발명 부작용 경감제의 유효 성분의 투여양은 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 통상, 본 발명 화합물(1) 또는 그의 의약으로 허용되는 염의 투여양은 0.01∼1000㎎/㎏/일 정도, 바람직하게는 0.1∼100㎎/㎏/일 정도의 범위가 되는 양이고, 항종양제를 사전에 배합할 경우에 항종양제의 양은 0.01∼100㎎/㎏/일 정도, 바람직하게는 0.05∼50㎎/㎏/일 정도를 기준으로 하는 것이 좋다. 또한, 이들 본 발명 제제는 1일 1회 또는 2∼4회 정도에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명 부작용 경감제를 투여함으로써 치료할 수 있는 악성종양으로는 병용하는 항종양제로 치료할 수 있는 것이면 좋고, 구체적으로는 식도암, 위암, 간암, 담낭·담관암, 췌장암, 결장암, 직장암, 두경부암, 폐암, 유방암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 전립선암, 고환종양, 골·연부육종, 피부암, 악성임파종, 백혈병, 뇌종양 등을 들 수 있다.
이러한 실정에 비추어 본 발명자들은 하기 식(1)로 표시되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 의약으로 허용되는 그의 염에 대하여 여러 관점에서 예의 연구한 결과, 이들 화합물이 항종양제에 의한 구역질, 구토, 설사, 체중감소 및 식욕부진과 같은 소화관 장애에 기인하는 부작용을 경감시키는 효과가 우수하다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 식(1);
로 표시되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 의약으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제의 부작용 경감제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 식(1)의 화합물 또는 의약으로 허용되는 그의 염의 항종양제의 부작용 경감제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 항종양제를 투여한 환자에 상기 식(1)의 화합물 또는 의약으로 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 항종양제의 부작용 경감 방법을 제공하는 것이다.
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
참고예 1
5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염(화합물 1)의 합성
(1) 6-클로로메틸우라실(163g)의 아세트산(500㎖) 현탁액에 술포닐클로라이드(120㎖)를 실온하 20분간 적하하고, 같은 온도로 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수(500㎖)에 붓고, 결정 추출물을 여과하여 취하여 5-클로로-6-클로로메틸우라실을 182.3g(수율92%) 얻었다.
융점: 225℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼 데이터(DMSO-d6) δ:
4.46(2H, s), 11.57(1H, s), 11.71(1H, s)
(2) 5-클로로-6-클로로메틸우라실 5.0g, 2-이미노피롤리딘 6.14g 및 나트륨에톡시드 5.24g의 N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 용액을, 실온하 14시간 교반하였다. 결정 추출물을 여과하여 취하고, 물 30㎖에 현탁하고, 아세트산으로 중화한 후, 세정하였다. 불용물을 여과하여 취하고, 1N-염산 60㎖에 용해 후, 활성탄을 가하여 여과하였다. 여액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 에탄올로 세정하고, 여과하여 표기 화합물을 2.68g(수율38%) 얻었다.
융점: 225℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼 데이터(DMSO-d6) δ:
2.04(2H, quintet, J=7.6Hz), 2.87(2H, t, J=7.6Hz),
3.59(2H, t, J=7.6Hz), 4.69(2H, s), 9.40(1H, s), 11.46(1H, s),
11.73(1H, s)
참고예 2
5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 토실레이트 (화합물 2)의 합성
참고예 1과 동일한 방법으로 1N-염산 대신에 p-톨루엔술폰산을 이용하여 반응을 행하고, 표기 화합물을 수율26%로 얻었다.
융점: 210℃ 이상(분해)
NMR 스펙트럼 데이터(DMSO-d6) δ:
2.05(2H, quintet, J=7.7Hz), 2.29(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.7Hz),
3.60(2H, t, J=7.7Hz), 4.56(2H, s), 7.11(2H, d, J=7.3Hz),
7.47(2H, d, J=7.3Hz), 9.51(1H, br-s), 11.0-11.8(2H, very br)
처방예 1
화합물 1 25.0㎎
유당 8.0㎎
결정셀룰로오즈 4.0㎎
스테아린산마그네슘 1.0㎎
타르크 1.0㎎
옥수수 전분 3.5㎎
히드록프로필메틸셀룰로오즈 2.5㎎
1정당 45.0㎎
통상의 방법에 따라 상기 배합비율로 정제를 조제하였다.
처방예 2
화합물 2 50.0㎎
유당 85.0㎎
옥수수 전분 100.0㎎
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 3.0㎎
1 포당 238.0㎎
통상의 방법에 따라 상기 배합비율로 과립제를 조제하였다.
처방예 3
화합물 2 50.0㎎
유당 24.0㎎
결정셀룰로오즈 13.0㎎
스테아린산마그네슘 1.0㎎
1캡슐당 88.0㎎
통상의 방법에 따라 상기 배합비율로 캡슐제를 조제하였다.
처방예 4 주사제
화합물 1 50.0㎎
주사용 증류수 적당량
1 앰플당 5㎖
통상의 방법에 따라 1 앰플당, 상기 배합비율로 주사제를 조제하였다.
처방예 5 좌제
화합물 1 100.0㎎
위텝졸W-35 1400.0㎎
(등록상표, Dynamit Nobel사제)
1개당 1500.0㎎
통상의 방법에 따라 1개당 상기 배합비율로 좌제를 조제하였다.
처방예 6 항종양 주사용 합제
화합물 2 10.0㎎
시스프라틴 25.0㎎
주사용 증류수 적당량
1 앰플당 50.0㎖
통상의 방법에 따라 1 앰플당 상기 배합비율로 주사제를 조제하였다.
처방예 7 항종양 경구용 합제
화합물 1 50.0㎎
5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(FTD) 12.5㎎
유당 85.0㎎
옥수수 전분 100.0㎎
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2.5㎎
1포당 250.0㎎
통상의 방법에 따라 상기 배합비율로 과립제룰 조제하였다.
시험예 1 (체중 증가억제에 대한 경감효과)
(a) 피험액의 조제 Ⅰ:
5-플루오로우라실(이하, 5-FU라고 한다)을 2.0㎎/㎖이 되도록 생리 식염수에 현탁시키고, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에서 5분간 초음파 처리하여 20㎎/㎏/일의 5-FU 투여약액을 얻었다.
(b) 피험액의 조제 Ⅱ:
시스프라틴(이하, CDDP라고 한다)을 0.1㎎/㎖이 되도록 생리식염수에 현탁시키고, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에서 5분간 초음파 처리하여 1.0㎎/㎏/일의 CDDP 투여약액을 얻었다.
(c) 피험액의 조제 Ⅲ:
화합물 1을 10㎎/㎖이 되도록 물에 현탁시키고, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에서 5분간 초음파 처리하고, 100㎎/㎏/일의 화합물 1의 투여약액을 얻었다.
(d) 시험:
생후 5주령의 돈류(Donryu)계 수컷 랫트를 사전에 각 약제 투여군의 체중의 평균, 표준편차(S.D.)과도 가능한 한 균등하게 되도록 대조군과 치료군을 설정한 후, 약제 투여를 개시하였다. 단독 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 상기의, 5-FU의 투여약액과 CDDP 투여약액을 각각 1.0㎖을 4일간 정맥내 투여하고, 그와 동시에 물을 동일한 방법으로 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 1.0㎖을 4일간 경구투여하였다. 병용 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 상기의, 5-FU의 투여약액과 CDDP 투여약액을 각각 1.0㎖을 4일간 정맥내 투여하고, 그와 동시에 화합물 1의 투여약액을 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 1.0㎖을 4일간 경구투여하였다. 대조군은 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 생리식염수 1.0㎖를 정맥내에, 그와 동시에 물 1.0㎖을 4일간 경구투여하였다.
체중변화는 최종약제 투여의 다음 날(day 5)과 약제투여전(day 1)에 측정하고, 하기 식에 따라 체중 변화율을 구하여 표 1에 나타내었다.
결과의 통계적 해석은 스튜던트(Student's)-T법을 이용하여 대조군에 대해서는(*; p＜0.05), (**; p＜0.01)로 표기하고, 항종양제 단독 투여군에 대해서는(#; p＜0.05), (##; p＜0.01)라고 표기하였다.
억제율(%)=(1-피험액 투여군의 체중변화/대조군의 체중변화)×100
화합물(용량,㎎/㎏) 개체수 체중변화(g) 억제율(%)
대조 8 29.3±3.7
5-FU(20) 8 15.6±3.6** 46.7
5-FU(20)+화합물 1(100) 8 23.3±4.8*## 20.7
CDDP(1.0) 8 11.9±5.4** 59.4
CDDP(1.0)+화합물 1(100) 8 17.3±5.7**# 41.1
5-FU 20㎎/㎏/일 및 CDDP 1.0㎎/㎏/일을 각각 4일간 연일 투여한 단독투여군에서는 랫트의 체중의 증가 억제가 확인되었다. 이 체중의 증가억제는 화합물 1을 100㎎/㎏/일 병용 투여함으로써 모두 경감되었다. 또한, 일반 증상 관찰로 화합물 1 병용투여군은 항종양제 투여군에 비해 설사의 발생빈도가 적었다.
시험예 2 (설사 발생의 지연효과)
(a) 피험액의 조제 Ⅰ:
염산 이리노테칸(이하, CPT-11이라고 한다, Yakult사제; KAMPTO 주사 100㎎/5㎖)을 6㎎/㎖이 되도록 생리 식염수을 가하여 희석하고, 60㎎/㎏/일의 CPT-11 투여약액으로 하였다.
(b) 피험액의 조제 Ⅱ:
화합물 1을 3㎎/㎖이 되도록 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 용액(이하, 0.5% HPMC라 한다)을 가하고 현탁시키고, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에서 5분간 초음파 처리하여 30㎎/㎏/일의 화합물 1의 투여약액으로 하였다.
(c) 시험방법:
생후 5주령의 돈류계 수컷 랫트를 사전에 각 약제 투여군의 체중의 평균, 표준편차(S.D.)과도 가능한 한 균등하게 되도록 대조군과 치료군을 설정한 후, 약제 투여를 개시하였다. 단독 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 상기의, CPT-11의 투여약액 1.0㎖을 5일간 정맥내 투여하였다. 그와 동시에 0.5% HPMC 용액을 동일하게 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 1.0㎖을 5일간 경구투여하였다. 병용투여군은 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여, 상기의 CPT-11의 투여약액 1.0㎖을 5일간 정맥내 투여하고, 그와 동시에 화합물 1의 투여약액을 동일하게 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 1.0㎖을 5일간 경구투여하였다. 대조군은 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 생리 식염수를 각각 1.0㎖ 정맥내에, 그와 동시에 0.5% HPMC 용액을 5일간 경구투여하였다. 매일, 화합물 투여전에 변 및 항문부의 오염을 관찰하고, 설사 발현의 유무를 관찰하였다. 관찰기간 중, 한번이라도 설사의 발현이 보인 랫트는 설사발생 랫트로 하고, 하기 식에 따라 축적 설사 발생율을 구하여 도 1에 나타내었다.
축적 설사 발생율(%)=(설사발생 마리수/총 마리수)×100
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, CPT-11을 60㎎/㎏ 연일 투여한 때 3일째부터 설사의 발생이 보였다. 이에 반해, 화합물 1을 30㎎/㎏ 병용투여함으로써 설사의 발생을 지연시켰다.
시험예 3 (제암제의 항종양효과에 대한 영향)
(a) 피험액의 조제 Ⅰ:
CDDP를 0.6㎎/㎖이 되도록 생리 식염수에 현탁시키고, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반하고, 빙냉하에서 5분간 초음파 처리하여 6.0㎎/㎏/일의 CDDP 투여약액을 얻었다.
(b) 피검액의 조제 Ⅱ:
화합물 1을 3㎎/㎖, 10㎎/㎖, 및 30㎎/㎖가 되도록 0.5% HPMC 용액에 현탁시켜, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에 초음파 처리하고, 30㎎/㎏/일, 100㎎/㎏/일 및 300㎎/㎏/일의 화합물 1의 투여약액을 얻었다.
(c) 시험:
생후 5주령의 돈류계 수컷 랫트를 사전에 각 약제 투여군의 체중의 평균, 표준 편차(S.D.)와도 가능한 한 균등하게 되도록 대조군과 치료군을 설정한 후, 랫트의 배부(背部)피하에 Yoshida sarcoma(2×104cell/0.1㎖/rat)를 이식하였다. 이식한 다음날부터 약제를 투여하기 시작하였다. CDDP 단독 투약군은 체중 100g에 대하여 상기의 6.0㎎/㎏의 CDDP 투여약액 1.0㎖을 투여첫날에 정맥내 투여하고, 그와 함께 0.5% HPMC 용액을 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 1.0㎖을 7일간 경구투여하였다. 동시에 병용 투여군은 체중 100g에 대하여 상기의 6.0㎎/㎏의 CDDP 투여약액을 1.0㎖을 투여첫날에 정맥내 투여하고, 그와 함께, 30㎎/㎏/일, 100㎎/㎏/일 및 300㎎/㎏/일의 화합물 1의 투여약액을 각각 1일 1회의 비율로 체중 100g에 대하여 1.0㎖을 7일간 경구 투여하였다. 대조군은 각 랫트의 체중 100g에 대하여 생리 식염수를 1.0㎖을 투여 첫날에 정맥내에, 그와 함께, 0.5% HPMC 용액을 7일간 경구 투여하였다. 또한, 화합물 1 자신의 작용을 관찰하기 위해 30㎎/㎏/일, 100㎎/㎏/일 및 300㎎/㎏/일의 화합물 1 단독 투여군을 설정하였다.
체중 변화는 이식일(day0)과 최종 약제 투여의 다음날(day8)에 측정하고, 하기 식에 따라 체중 억제율을 구했다.
체중 억제율(%)=(1-피험액 투여군의 체중변화/대조군의 체중변화)×100
종양 중량은 최종 투여 다음날에 도살하고, 종양 중량을 측정, 하기 식에 따라 종양축소율(%)을 구했다.
종양 억제율(%)=(1-피험액 투여군의 종양변화/대조군의 종양변화)×100
상기의 결과를 표 2에 나타내었다.
화합물(용량,㎎/㎏) 개체수 종양중량(g) 억제율(%) 체중변화(g) 체중변화율(%)
대조 8 0.666±0.244 25.9±9.2
CDDP(6.0)+0.5%HMPC 8 0.162±0.155 75.7 -19.4±8.6 174.9
CDDP(6.0)+화합물 1(30) 8 0.167±0.147 74.9 -2.7±12.8 110.4
CDDP(6.0)+화합물 1(100) 7 0.139±0.131 79.1 -9.1±18.9 135.1
CDDP(6.0)+화합물 1(300) 8 0.158±0.122 76.3 -7.4±16.3 128.6
생리식염수+화합물 1(30) 7 0.787±0.307 -18.1 -29.3±10.2 -13.1
생리식염수+화합물 1(100) 8 0.816±0.329 -22.4 23.9±6.6 7.7
생리식염수+화합물 1(300) 7 0.829±0.281 -24.5 28.1±6.0 -8.5
CDDP를 6㎎/㎏ 단독 투여하면 대조군에 대하여 현저한 종양중량의 억제와 체중 억제가 보였다. 이 종양중량의 억제와 체중 억제는 화합물 1을 7일간 경구투여함에 따라 항종양 효과에는 영향을 미치지 않고, 체중 억제를 경감시켰다.
시험예 4
(체중 증가 억제와 소장 및 대장에서의 염증성 사이토카인의 변동)
(a) 피검액의 조제 Ⅰ:
5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(이하, FTD라 한다)을 20㎎/㎖이 되도록 0.5% HPMC 용액에 현탁시켜, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에 5분간 초음파 처리하고, 200㎎/㎏/일의 FTD 단독투여약액을 얻었다.
(b) 피검액의 조제 Ⅱ:
FTD를 20㎎/㎖이 되도록 0.5% HPMC 용액에 현탁시켰다. 여기에 화합물 1을 9.4㎎/㎖이 되도록 첨가하고, 실온에서 교반기로 약 20분간 교반한 후, 빙냉하에 초음파 처리하고, FTD와 화합물 1의 혼합약액 (몰비1:0.5)을 얻었다.
(c) 피검액의 조제 Ⅲ:
화합물 1을 10㎎/㎖이 되도록 0.5% HPMC 용액에 현탁시키고, 실온에서 교반기로 약 20분 교반한 후, 빙냉하에 5분간 초음파 처리하여 100㎎/㎏/일의 화합물 1 단독 투여용 약액을 얻었다.
(d) 시험:
생후 8주령의 수컷 ICR 마우스를 사전에 각 약제 투여군의 체중의 평균, 표준편차(S.D.)와도 가능한 한 균등하게 되도록 대조군과 치료군을 설정한 후, 약제 투여를 개시하였다. FTD 단독 투여군은 1일 1회의 비율로 마우스의 체중 100g에 대하여, 200㎎/㎏/일의 투여약액 1.0㎖를 8일간 경구투여하였다. 병용 투여군은 1일 1회의 비율로 마우스의 체중 100g에 대하여, FTD와 화합물 1과의 혼합 투여약액 1.0㎖을 8일간 경구 투여하였다. 대조군은 0.5% HPMC 용액만을 8일간 경구투여하였다. 또한, 화합물 1 자신의 작용을 관찰하기 위해 100㎎/㎏/일의 화합물 1 단독 투여군을 설정하였다.
(체중 변화의 측정)
체중 변화는 약제 투여의 전일(day0)과 최종 약제 투여의 다음날(day9)에 측정하고, 하기 식에 의해 체중 변화율을 구하고 표 3에 나타내었다.
체중 변화율(%)=체중변화/투여전 체중×100
결과의 통계적 해석은 단네트(Dunnett)법(*; p＜0.05), (**; p＜0.01)에 따라 실시하였다.
화합물(용량,㎎/㎏) 개체수 체중변화(g) 체중변화율(%)
대조 6 1.4±0.9 3.9
FTD(200) 6 -6.1±4.7** -17.6
FTD(200)+화합물 1(94) 6 0.3±0.7 0.7
화합물 1(100) 6 2.4±1.1 6.8
FTD를 200㎎/㎏ 마우스에 8일간 연일 단독 투여한 경우, 최종 투여의 다음날의 체중은 투여전 체중에 대해 약 18% 감소하였다. 이 체중 감소는 화합물 1을 94㎎/㎏/일 배합함으로써 저지되었다.
(소장 및 대장내 사이토카인의 측정)
약제 투여 종료일 다음날에 상기 체중을 측정 후, 에테르 마취하고, 대장의 항문에서 3∼6㎝ 및 소장의 십이지장을 제거한 공회장의 전부를 각각 채취하고, 생리 식염수로 세척 후, 즉시 -80℃ 동결보존하였다. 샘플조제는 각 조직을 약 10%(W/V)가 되도록 0.05M 인산 완충액(pH7.4)을 가하여 호모게나이즈하고, 초음파 처리 후, 동결 융해를 2회 행하였다. 이어서, 12,000g, 15분간 원심분리하고, 그의 상청을 사이토카인 측정용 샘플로 하였다.
각종 사이토카인의 측정은 IL-1β 및 마우스 IL-6의 측정은 엔드젠사(Endogen, Inc.)제의 마우스용 ELISA 킷트를 이용하여 실시하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
결과의 통계적 해석은 단네트(Dunnett)법(*; p＜0.05), (**; p＜0.01)으로 실시하였다.
화합물(용량, ㎎/㎏) 소장 대장
IL-6 1L-1β 1L-6
대조 16.2±5.9 23.9±10.0 11.1±5.7
FTD(200) 95.5±19.2** 77.3±42.1** 118.0±47.6**
FTD(200)+화합물 1(94) 17.2±11.9 14.0±4.0 11.3±4.6
화합물 1(100) 19.8±9.9 23.7±4.6 10.7±4.7
FTD 200㎎/㎏/일을 마우스에게 8일간 연일 단독 투여한 경우, 염증성 사이토카인 IL-6이 소장 및 대장에서 대조군에 대하여 높은 수치를 나타내었다. 또한, IL-1β에서도 대장에서는 높은 수치를 나타내었다. 이들 염증성 사이토카인의 상승은 화합물 1을 94㎎/㎏ 배합한 투약군에서는 대조군과 동일한 레벨까지 억제되었다.
5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온(1) 및 그의 염은 항종양제 투여에 의해 유발되는 소화관에서의 염증 억제 활성을 가지며, 암화학요법제 투여에 동반되는 설사증상 또는 체중 감소를 항종양 효과를 억제하지 않고 경감한다는 이점을 가지며, 암화학 요법의 지속과 체력의 소모를 방지하는 부작용 경감제로서 매우 유용성이 높다.

Claims (12)

  1. 식(1)
    로 표시되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 의약으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제의 부작용 경감제.
  2. 청구항 1에 있어서, 항종양제의 부작용이 구역질, 구토, 설사, 식욕부진 및 체중감소인 부작용 경감제.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 항종양제가 대사길항제, 알킬화제, 식물유래물질, 항생물질 또는 백금제제인 부작용 경감제.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 항종양제가 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 염산 이리노테칸 또는 시스프라틴인 부작용 경감제.
  5. 식(1)
    로 표시되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 또는 의약으로 허용되는 그의 염의 항종양제의 부작용 경감제 제조를 위한 사용.
  6. 청구항 5에 있어서, 항종양제의 부작용이 구역질, 구토, 설사, 식욕부진 및 체중감소인 사용.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 항종양제가 대사길항제, 알킬화제, 식물유래물질, 항생물질 또는 백금제제인 사용.
  8. 청구항 5 또는 6에 있어서, 항종양제가 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 염산이리노테칸 또는 시스프라틴인 사용.
  9. 항종양제를 투여한 환자에게, 식(1)
    으로 표시되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H) -피리미딘디온 또는 의약으로 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 항종양제의 부작용 경감방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 항종양제의 부작용이 구역질, 구토, 설사, 식욕부진 및 체중감소인 방법.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 항종양제가 대사길항제, 알킬화제, 식물유래물질, 항생물질 또는 백금제제인 방법.
  12. 청구항 9 또는 10에 있어서, 항종양제가 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 염산이리노테칸 또는 시스프라틴인 방법.
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