CN112368289A - 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物 - Google Patents

作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物 Download PDF

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CN112368289A CN201980042858.5A CN201980042858A CN112368289A CN 112368289 A CN112368289 A CN 112368289A CN 201980042858 A CN201980042858 A CN 201980042858A CN 112368289 A CN112368289 A CN 112368289A
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Abstract

本公开文本涉及mTOR抑制剂。具体地，实施方案涉及抑制mTOR的化合物和组合物、治疗由mTOR介导的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。

Description

作为MTOR抑制剂的C26-连接的雷帕霉素类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月1日提交的美国临时申请号62/665,426和2018年10月30日提交的美国临时申请号62/752,881以及2019年5月18日提交的美国临时申请号62/836,040的权益，将其内容通过引用以其整体并入本文。
对序列表的引用
与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且通过引用特此并入本说明书。含有序列表的文本文档的名称为REME_009_01WO_SeqList_ST25.txt。文本文件为约43千字节，创建于2019年4月26日，并且通过EFS-Web以电子方式提交。
技术领域
本公开文本涉及mTOR抑制剂。具体地，实施方案涉及抑制mTOR的化合物和组合物、治疗由mTOR介导的疾病的方法以及合成这些化合物的方法。
背景技术
雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)是与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR以两种复合物(mTORC1和mTORC2)存在，这两种复合物受到不同调节，具有独特的底物特异性，并且对雷帕霉素具有不同的敏感性。mTORC1将来自生长因子受体的信号与细胞营养状况整合在一起，并且通过调节关键翻译组分(诸如cap结合蛋白和癌基因eIF4E)的活性来控制cap依赖性mRNA的翻译水平。
mTOR信号传导已经越来越详细地被解密。mTOR抑制剂的不同药理学已有特别多信息。首次报道的mTOR抑制剂，雷帕霉素，现在被理解为是mTORC1的不完全抑制剂。雷帕霉素是选择性mTORC1抑制剂，其通过借助FK506结合蛋白12(FKBP12)与mTOR激酶的FK506雷帕霉素结合(FRB)结构域结合。mTOR的FRB结构域在mTORC1复合物中是可接近的，但在mTORC2复合物中较不可接近。有趣的是，已知在mTORC1底物中，通过雷帕霉素的处理对mTORC1的下游底物的抑制活性的效力是不同的。例如，雷帕霉素强烈抑制mTORC1底物S6K的磷酸化，并且间接抑制控制核糖体生物发生的下游核糖体蛋白S6的磷酸化。另一方面，雷帕霉素对4E-BP1的磷酸化仅显示出部分抑制活性，4E-BP1是控制CAP依赖性翻译的启动的eIF4E主要调节因子。结果是，mTORC1信号传导的更完全抑制剂是感兴趣的。
报道了mTOR激酶的第二类“ATP-位点”抑制剂。这类mTOR抑制剂将被称为TORi(ATP位点TOR抑制剂)。所述分子在mTOR激酶的活性位点中与ATP(激酶反应的底物)竞争(并且因此也是mTOR活性位点抑制剂)。结果是，这些分子抑制较宽范围的底物的下游磷酸化。
尽管mTOR抑制可能具有阻断4E-BP1磷酸化的作用，但这些药剂也可以抑制mTORC2，由于抑制Akt S473的磷酸化，从而导致阻断Akt激活。
本文尤其公开了mTOR抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是相对于mTORC2对mTORC1更大选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是相对于mTORC1对mTORC2更大选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物在mTORC1与mTORC2之间不展现出选择性差异。
发明内容
本公开文本涉及能够抑制mTOR的活性的化合物。本公开文本进一步提供了一种用于制备本公开文本的化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂以及使用此类化合物和组合物管理由mTOR介导的疾病或障碍的方法。
本公开文本提供了式Ia的化合物：
Figure BDA0002857351090000031
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32是H、＝O、-OR3、或-N3；
A3是-[C(R3)2]n-、(C6-C10)亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
R26是-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；-L2-A1-L1-A2-L3-B；或-OH；
A1和A2独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000032
Figure BDA0002857351090000041
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个L1独立地选自
Figure BDA0002857351090000042
Figure BDA0002857351090000043
L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000051
每个B独立地选自
Figure BDA0002857351090000052
每个B1独立地选自
Figure BDA0002857351090000053
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000054
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000055
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000056
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000057
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002857351090000058
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000059
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028573510900000510
Figure BDA00028573510900000511
杂亚芳基-、
Figure BDA00028573510900000512
Figure BDA0002857351090000061
亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000062
杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000063
杂亚环基-亚芳基-和
Figure BDA0002857351090000064
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘示的在B1左侧的
Figure BDA0002857351090000065
键与A2或L1结合；并且其中所述杂亚芳基、杂亚环基、和亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基、和芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基、或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R6独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R7独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R8独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是从1至12的整数；
每个o独立地是从0至30的整数；
每个p独立地是从0至12的整数；
每个Q独立地是从0至30的整数；并且
每个r独立地是从1至6的整数。
本公开文本提供了式I的化合物：
Figure BDA0002857351090000071
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32是H、＝O、或-OR3；
A3是-[C(R3)2]n-、(C6-C10)亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
R26是-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；-L2-A1-L1-A2-L3-B；或-OH；
A1和A2独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000072
Figure BDA0002857351090000081
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个L1独立地选自
Figure BDA0002857351090000082
Figure BDA0002857351090000091
L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000092
每个B独立地选自
Figure BDA0002857351090000093
Figure BDA0002857351090000101
每个B1独立地选自
Figure BDA0002857351090000102
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000103
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000104
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000105
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000106
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002857351090000107
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000108
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000109
Figure BDA00028573510900001010
杂亚芳基-、
Figure BDA00028573510900001011
Figure BDA00028573510900001012
亚芳基-、
Figure BDA00028573510900001013
杂亚芳基-、
Figure BDA00028573510900001014
杂亚环基-亚芳基-和
Figure BDA00028573510900001015
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘示的在B1左侧的
Figure BDA00028573510900001016
键与A2或L1结合；并且其中所述杂亚芳基、杂亚环基、和亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基、和芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基、或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R6独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R7独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R8独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是从1至12的整数；
每个o独立地是从0至30的整数；
每个p独立地是从0至12的整数；
每个Q独立地是从0至30的整数；并且
每个r独立地是从1至6的整数。
本公开文本提供了一种治疗由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的化合物。本公开文本提供了一种预防由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的化合物。本公开文本提供了一种降低由mTOR介导的疾病或障碍的风险的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的化合物。
本公开文本的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含式I、Ia、或Ib的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐或互变异构体以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。所述药物组合物可以有效用于治疗、预防有需要的受试者的由mTOR介导的疾病或障碍由mTOR介导的疾病或降低其风险。
本公开文本的另一个方面涉及式I、Ia、或Ib的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐或互变异构体，其用于治疗、预防有需要的受试者的由mTOR介导的疾病或障碍或降低其风险。
本公开文本的另一个方面涉及式I、Ia、或Ib的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐或互变异构体在制造用于治疗、预防有需要的受试者的由mTOR介导的疾病或障碍或降低其风险的药剂中的用途。
本公开文本还提供了可用于抑制mTOR的化合物。
具体实施方式
本公开文本涉及mTOR抑制剂。具体地，实施方案涉及抑制mTOR的化合物和组合物、治疗由mTOR介导的疾病的方法以及合成这些化合物的方法
以下所附说明书中阐述了本公开文本的细节。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开文本的实践或测试，但现在描述说明性方法和材料。从说明书和权利要求书中，本公开文本的其他特征、目标和优点将清楚。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式还可以包括复数。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利以及出版物均通过引用以其整体并入本文。
术语
本公开文本中使用的冠词“一个/一种(a/an)”是指冠词的语法对象的一个或多于一个(即，是指至少一个)，除非另外指示。举例来说，“一个要素”可以意指一个要素或多于一个要素，除非另外指示。
术语“或”意指“和/或”，除非另外指示。术语“和/或”意指“和”或“或”、或两者，除非另外指示。
除非另外指定，否则术语“任选经取代的”意指基团可以是未取代的或被一个或多个(例如，0、1、2、3、4、或5或更多个、或其中可衍生的任何范围)针对所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选经取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有4个取代基。在另一个实施方案中，任选经取代的基团具有5个取代基。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即，无支链的)或支链非环状碳链(或碳)或其组合，它可以是完全饱和的、单或多不饱和的并且可以包括具有指定碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)的二价和多价基团。饱和烃基的例子包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、其同系物和异构体(例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等)。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团。典型地，烷基(或亚烷基)将具有从1至24个碳原子，诸如具有10个或更少碳原子的那些基团。
术语“烯基”意指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些烯基在链中具有2至约4个碳原子。支链可以意指，一个或多个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)附接至线性烯基链。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。C2-C6烯基是含有在2与6个之间的碳原子的烯基。
除非另有说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。
术语“炔基”意指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些炔基在链中具有2至约4个碳原子。支链可以意指，一个或多个低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)附接至线性炔基链。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基是含有在2与6个之间的碳原子的炔基。
除非另有说明，否则术语“亚炔基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自炔烃的二价基团。
术语“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和或部分饱和的碳环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基。C3-C8环烷基是含有在3与8个之间的碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如十氢化萘)或桥接的(例如降冰片烷)。
单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚环烷基”意指衍生自环烷基的二价基团。
术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指含有碳和选自氧、磷、氮和硫的至少一个杂原子的单环或多环3至24元环，并且其中在一个或多个环碳或杂原子之间不存在离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、二氮杂卓基、莨菪烷基、和同型莨菪烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环也可以是稠合的或桥接的，例如可以是双环的环。
单独的或作为另一个取代基的一部分的“杂亚环基”或“杂环亚烷基”意指衍生自“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”的二价基团。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的、芳族的烃取代基，其可以是单环或多环(优选从1至3个环)，所述环稠合在一起(即，稠合环芳基)或共价连接。稠合环芳基可以指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合环是芳基环。
单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”意指衍生自芳基的二价基团。
术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(诸如N、O、或S)的芳基(或环)，其中一个或多个氮和硫原子是任选氧化的，并且一个或多个氮原子是任选季铵化的。因此，术语“杂芳基”包括稠合环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合环是杂芳族环)。5,6-稠合环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠合环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠合环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分附接。芳基和杂芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基以及6-喹啉基。以上提到的芳基和杂芳基环体系中的每个的取代基选自本文所述的可接受取代基的组。
术语“杂芳基”还可以包括具有至少一个这种芳族环的多缩合环体系，下面将进一步描述所述多缩合环体系。所述术语还可以包括多缩合环体系(例如，包含2、3或4个环的环体系)，其中如上定义的杂芳基可以与一个或多个环缩合以形成多缩合环体系，所述一个或多个环选自杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，诸如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。当化合价要求允许时，多缩合环体系的环可以经由稠合键、螺键和桥接键相互连接。应理解，多缩合环体系中的独立的环可以按任何顺序相对于彼此连接。还应理解，多个缩合环体系(如上文针对杂芳基所定义)的附接点可以位于多个缩合环体系的任何位置(包括所述多个缩合环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)和多个缩合环体系的任何合适原子(包括碳原子和杂原子(例如，氮))处。
单独的或作为另一个取代基的一部分的“杂亚芳基”意指衍生自杂芳基的二价基团。
芳基和杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、噻萘基(thianaphthanyl)、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、或喹啉基。以上例子可以是经取代的或未经取代的，并且以上每个杂芳基例子的二价基团是杂亚芳基的非限制性例子。杂芳基部分可以包含一个环杂原子(例如，O、N、或S)。杂芳基部分可以包含两个任选不同的环杂原子(例如，O、N、或S)。杂芳基部分可以包含三个任选不同的环杂原子(例如，O、N、或S)。杂芳基部分可以包含四个任选不同的环杂原子(例如，O、N、或S)。杂芳基部分可以包含五个任选不同的环杂原子(例如，O、N、或S)。芳基部分可以具有单环。芳基部分可以具有两个任选不同的环。芳基部分可以具有三个任选不同的环。芳基部分可以具有四个任选不同的环。杂芳基部分可以具有一个环。杂芳基部分可以具有两个任选不同的环。杂芳基部分可以具有三个任选不同的环。杂芳基部分可以具有四个任选不同的环。杂芳基部分可以具有五个任选不同的环。
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语可以包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”可以包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、1-氟-2-溴乙基等。
如本文所用的术语“羟基”意指-OH。
如本文所用的术语“羟烷基”意指被一个或多个(诸如一个、两个或三个)羟基取代的如本文定义的烷基部分。在某些情况下，相同的碳原子不携带多于一个羟基。代表性例子包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、2,3-二羟丁基、3,4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基。
如本文所用的术语“氧代”意指与碳原子双键结合的氧。
如本文所用的取代基可以是选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基，以及
(B)被至少一个取代基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述至少一个取代基选自：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基，以及
(ii)被至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述至少一个取代基选自：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基，以及
(b)被至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述至少一个取代基选自：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基。
当与化合物联合使用时，“有效量”是治疗或预防如本文所述的受试者的疾病的有效量。
如本公开文本中所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且可以意指材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料，其参与将药剂从受试者身体的一个器官或部分携带或输送至身体的另一个器官或部分。
关于受试者，术语“治疗”是指改善受试者的障碍的至少一种症状。治疗可以包括治愈、改善或至少部分地减轻障碍。
关于受试者的术语“预防”(“prevent”或“preventing”)是指使疾病或障碍不折磨受试者。预防可以包括预防性治疗。例如，预防可以包括在受试者患有疾病之前向受试者给予本文公开的化合物，并且给予将使受试者免于患病。
除非另有说明，否则术语“障碍”在本公开文本中使用并且意指术语疾病、病症或病患，并且可与这些术语互换使用。
如本公开文本中所用的术语“给予(administer)”、“给予(administering)”或“给予(administration)”是指将所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或互变异构体或者组合物直接给予受试者，或者将所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或互变异构体的前药衍生物或类似物或者组合物给予受试者，所述前药衍生物或类似物或者组合物可以在受试者体内形成等效量的活性化合物。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物(如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。
化合物
本公开文本提供了一种具有式(Ia)的结构的化合物，
Figure BDA0002857351090000181
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、A3、和R26是如上描述的。
本公开文本提供了一种具有式(I)的结构的化合物，
Figure BDA0002857351090000182
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、A3、和R26是如上描述的。
本公开文本提供了一种具有式Ib的结构的化合物：
Figure BDA0002857351090000191
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32、A3、和R26是如上针对式I所描述的。
在某些实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0002857351090000192
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在某些实施方案中，R32是＝O。在某些实施方案中，R32是-OR3。在某些实施方案中，R32是H。在某些实施方案中，R32是-N3。
在某些实施方案中，A3是-[C(R3)2]n-。在某些实施方案中，A3是CH2。在某些实施方案中，A3是(C6-C10)亚芳基。在某些实施方案中，A3是亚环烷基。在某些实施方案中，A3是杂亚芳基。在某些实施方案中，A3是杂亚环基。
在某些实施方案中，R26是-OH。
在某些实施方案中，R26是-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R26是-A1-A2-B。在某些实施方案中，R26是-L2-A1-L1-A2-L3-B。
在某些实施方案中，R26是-A1-L1-A2-B。在某些实施方案中，R26是-A1-L1-A2-B，其中A1和A2不存在。在某些实施方案中，R26是-A1-L1-A2-B，其中A2不存在。在某些实施方案中，R26是-A1-L1-A2-B，其中A1不存在。
在某些实施方案中，R26是-A1-A2-B。在某些实施方案中，R26是-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2和A1不存在。在某些实施方案中，R26是-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L2不存在。在某些实施方案中，R26是-L2-A1-L1-A2-L3-B，其中L3不存在。
如上所描述，每个L1独立地选自
Figure BDA0002857351090000201
如上针对式Ia所描述，每个L1独立地选自
Figure BDA0002857351090000202
Figure BDA0002857351090000211
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000212
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000213
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000214
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000215
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000216
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000217
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000218
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000219
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA00028573510900002110
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA00028573510900002111
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA00028573510900002112
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000221
在某些实施方案中，L1是
Figure BDA0002857351090000222
如上所描述，L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000223
如上针对式Ia所描述，L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000224
Figure BDA0002857351090000231
在某些实施方案中，L2不存在。
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000232
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000233
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000234
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000235
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000236
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000237
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000238
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000239
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000241
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000242
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000243
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000244
在某些实施方案中，L2是
Figure BDA0002857351090000245
在某些实施方案中，L3不存在。
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000246
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000247
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000248
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000249
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA00028573510900002410
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA00028573510900002411
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA00028573510900002412
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000251
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000252
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000253
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000254
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000255
在某些实施方案中，L3是
Figure BDA0002857351090000256
如上所描述，A1和A2独立地是不存在的或独立地选自：
Figure BDA0002857351090000257
Figure BDA0002857351090000261
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环。
如上针对式Ia所描述，A1和A2独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000271
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
在某些实施方案中，A1不存在。在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000281
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000282
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000283
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000284
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000285
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000286
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000287
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000288
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000289
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000291
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000292
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000293
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000294
其中每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000295
其中每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000296
其中每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；并且每个X1是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000297
其中每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；并且每个W1是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000298
其中每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；并且每个W1是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000299
其中每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000301
其中每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；并且G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000302
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000303
在某些实施方案中，A1是
Figure BDA0002857351090000304
在某些实施方案中，A2不存在。在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000305
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000306
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000307
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000308
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000309
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA00028573510900003010
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA00028573510900003011
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000311
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000312
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000313
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000314
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000315
其中每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000316
其中每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000317
其中每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；并且每个X1是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000318
其中每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；并且每个W1是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000319
其中每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；并且每个W1是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000321
其中每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000322
其中每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；并且G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环。
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000323
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000324
在某些实施方案中，A2是
Figure BDA0002857351090000325
如上所描述，每个B独立地选自
Figure BDA0002857351090000326
在某些实施方案中，B是
Figure BDA0002857351090000327
在某些实施方案中，B是
Figure BDA0002857351090000328
在某些实施方案中，B是
Figure BDA0002857351090000331
Figure BDA0002857351090000332
Figure BDA0002857351090000333
在某些实施方案中，B是
Figure BDA0002857351090000334
如上所描述，每个B1独立地选自
Figure BDA0002857351090000335
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000336
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000337
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000338
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000339
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA00028573510900003310
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028573510900003311
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028573510900003312
杂亚芳基-、
Figure BDA00028573510900003313
Figure BDA00028573510900003314
Figure BDA00028573510900003315
亚芳基-、
Figure BDA00028573510900003316
杂亚芳基-、
Figure BDA00028573510900003317
杂亚环基-亚芳基-和
Figure BDA00028573510900003318
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘示的在B1左侧的
Figure BDA00028573510900003319
键与A2或L1结合；并且其中所述杂亚芳基、杂亚环基、和亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代。
在某些实施方案中，B1是
Figure BDA00028573510900003320
NR3-(C(R3)2)n-。
在某些实施方案中，B1是
Figure BDA00028573510900003321
亚芳基-。在某些实施方案中，B1是
Figure BDA00028573510900003322
亚芳基-，其中亚芳基任选地被卤代烷基取代。
在某些实施方案中，B1是
Figure BDA00028573510900003323
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000341
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000342
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000343
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000344
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002857351090000345
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、或
Figure BDA0002857351090000346
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-。在某些实施方案中，B1是
Figure BDA0002857351090000347
杂亚芳基-。
在某些实施方案中，B1是
Figure BDA0002857351090000348
杂亚芳基-。在某些实施方案中，B1是
Figure BDA0002857351090000349
杂亚环基-亚芳基-。在某些实施方案中，B1是
Figure BDA00028573510900003410
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-。
在某些实施方案中，在B1中，杂芳基、杂环基、和亚芳基任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代。
在某些实施方案中，R3是H。在某些实施方案中，R3是(C1-C6)烷基。
在某些实施方案中，R4是H。在某些实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，R4是卤素。在某些实施方案中，R4是5-12元杂芳基、5-12元杂环基、或(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基、和芳基任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、或-C(O)NR3-杂芳基取代。在某些实施方案中，R4是-C(O)NR3-杂环基。在某些实施方案中，R4是任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5-12元杂芳基。
如上所描述，每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R5是H。在某些实施方案中，R5是(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R5是-C(O)OR3。在某些实施方案中，R5是-N(R3)2。
如上所描述，每个R6独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R6是H。在某些实施方案中，R6是(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R6是-C(O)OR3。在某些实施方案中，R6是-N(R3)2。
如上所描述，每个R7独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R7是H。在某些实施方案中，R7是(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R7是-C(O)OR3。在某些实施方案中，R7是-N(R3)2。
如上所描述，每个R8独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R8是H。在某些实施方案中，R8是(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代。在某些实施方案中，R8是-C(O)OR3。在某些实施方案中，R8是-N(R3)2。
如上所描述，每个Y独立地是C(R3)2或键。在某些实施方案中，Y是C(R3)2。在某些实施方案中，Y是CH2。在某些实施方案中，Y是键。
在某些实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7、或8、或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，n是1、2、3、或4。在某些实施方案中，n是5、6、7、或8。在某些实施方案中，n是9、10、11、或12。
在某些实施方案中，o是从0至10、或其中可衍生的任何范围的整数。在某些实施方案中，o是0、1、2、3、4、或5。在某些实施方案中，o是6、7、8、9、或10。在某些实施方案中，o是1至7。在某些实施方案中，o是1至8。在某些实施方案中，o是1至9。在某些实施方案中，o是3至8。
在某些实施方案中，o是从0至30、或其中可衍生的任何范围的整数。在某些实施方案中，o是从0至30、29、28、27、或26的整数。在某些实施方案中，o是从0至25、24、23、22、或21的整数。在某些实施方案中，o是从0至20、19、18、17、或16的整数。在某些实施方案中，o是从0至15、14、13、12、或11的整数。
在某些实施方案中，p是0、1、2、3、4、5、或6、或其中可衍生的任何范围。在某些实施方案中，p是7、8、9、10、11、或12。在某些实施方案中，p是0、1、2、或3。在某些实施方案中，p是4、5、或6。
在某些实施方案中，q是从0至10、或其中可衍生的任何范围的整数。在某些实施方案中，q是0、1、2、3、4、或5。在某些实施方案中，q是6、7、8、9、或10。在某些实施方案中，q是1至7。在某些实施方案中，q是1至8。在某些实施方案中，q是1至9。在某些实施方案中，q是3至8。
在某些实施方案中，q是从0至30、或其中可衍生的任何范围的整数。在某些实施方案中，q是从0至30、29、28、27、或26的整数。在某些实施方案中，q是从0至25、24、23、22、或21的整数。在某些实施方案中，q是从0至20、19、18、17、或16的整数。在某些实施方案中，q是从0至15、14、13、12、或11的整数。
如上所描述，r是从1至6、或其中可衍生的任何范围的整数。在某些实施方案中，r是1.在某些实施方案中，r是2。在某些实施方案中，r是3。在某些实施方案中，r是4。在某些实施方案中，r是5。在某些实施方案中，r是6。
本公开文本提供了一种式(I)或(Ia)的化合物，
Figure BDA0002857351090000361
或其药学上可接受的盐或互变异构体，具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A3是-[C(R3)2]n-，诸如CH2；
b)R26是-A1-L1-A2-B；
c)L1是
Figure BDA0002857351090000362
d)A2是
Figure BDA0002857351090000363
e)B是
Figure BDA0002857351090000364
f)B1是
Figure BDA0002857351090000365
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002857351090000366
g)R4是任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5-12元杂芳基；并且
h)R32是-OH。
本公开文本提供了一种式(I)或(Ia)的化合物，
Figure BDA0002857351090000371
或其药学上可接受的盐或互变异构体，具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A3是-[C(R3)2]n-，诸如CH2；
b)R26是-A1-L1-A2-B；
c)A1不存在；
d)A2不存在；
e)L1是
Figure BDA0002857351090000372
f)B是
Figure BDA0002857351090000373
g)B1是
Figure BDA0002857351090000376
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002857351090000374
h)R4是任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5-12元杂芳基；并且
i)R32是-OH。
本公开文本提供了一种式(Ia)的化合物，
Figure BDA0002857351090000375
或其药学上可接受的盐或互变异构体，具有以下特征中的一个、两个、三个或四个：
a)A3是-[C(R3)2]n-，诸如CH2；
b)R26是-A1-L1-A2-B；
c)A1是
Figure BDA0002857351090000381
d)A2是
Figure BDA0002857351090000382
e)L1是
Figure BDA0002857351090000383
f)B是
Figure BDA0002857351090000384
g)B1是
Figure BDA0002857351090000387
NR3-(C(R3)2)n-或
Figure BDA0002857351090000385
h)R4是任选地被-N(R3)2或-OR3取代的5-12元杂芳基；并且
i)R32是-OH。
在某些实施方案中，本公开文本提供了选自以下的化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure BDA0002857351090000386
Figure BDA0002857351090000391
Figure BDA0002857351090000401
Figure BDA0002857351090000411
Figure BDA0002857351090000421
Figure BDA0002857351090000431
Figure BDA0002857351090000441
Figure BDA0002857351090000451
Figure BDA0002857351090000461
在某些实施方案中，本公开文本提供了选自以下的化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure BDA0002857351090000471
Figure BDA0002857351090000481
Figure BDA0002857351090000491
Figure BDA0002857351090000501
Figure BDA0002857351090000511
在某些实施方案中，本公开文本提供了选自以下的化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体，
Figure BDA0002857351090000512
Figure BDA0002857351090000521
本公开文本的化合物可以包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。代表性的“药学上可接受的盐”可以包括例如水溶性和水不溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙(calcium edetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴化物、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(sethionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、依伯酸盐(einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、和戊酸盐。
“药学上可接受的盐”还可以包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”可以指保留游离碱的生物有效性和特性、不是生物学上或其他方面不希望的、并且可以与以下酸形成的那些盐：无机酸，诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，诸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-l,5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸(pamoic acid)、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”可以指保留游离酸的生物有效性和特性，不是生物学上或其他方面不希望的那些盐。这些盐可以通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐可以包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。例如，无机盐可以包括但不限于铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐可以包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂(如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等)的盐。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还可以包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除用氘或氚替代氢原子、或用13C或14C替代碳原子、或用15N替代氮原子、或用17O或18O替代氧原子之外，具有本发明结构的化合物是在本公开文本的范围内。此类同位素标记的化合物可用作研究或诊断工具。
在一些实施方案中，可以将一个或多个氘原子引入本发明的任何化合物的PEG部分。从可商购的起始材料(诸如同位素富集的羟胺结构单元)开始，用于此类修饰的机理是本领域已知的。在一些实施方案中，可以使用例如可商购的同位素纯的还原剂和本领域技术人员已知的方法在本发明化合物的C32位引入氚或氘。在一些实施方案中，可以使用可商购的起始材料和本领域技术人员已知的方法将同位素(诸如氘或氚)引入式I、Ia、或Ib的化合物的R26取代基中。
合成公开的化合物的方法
本公开文本的化合物可以通过多种方法(包括标准化学)制得。下面给出的方案中描绘了合适的合成途径。
本文所述的任何式的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分地通过以下合成方案和实施例阐述的。在下面描述的方案中，很容易理解，根据一般原理或化学在必要时使用敏感性或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第三版,Wiley,纽约1999)。使用对本领域技术人员而言显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们执行的顺序应与式I的化合物或前述任一者的药学上可接受的盐或互变异构体的制备一致。
可以通过避免使用需要使用含叠氮化物的化合物的金属介导的环加成反应的方法来制备本文所述的任何式的化合物。含叠氮化物的化合物存在与其制备和储存相关的潜在安全隐患(例如，由于高能分解而引起的爆炸)。同样，本文的反应方案可以避免在倒数第二或最终合成步骤中使用铜或钌金属，这可能是有利的。避免在倒数第二或最终合成步骤中使用铜或钌金属减少了最终化合物被不希望的金属杂质污染的可能性。
本领域技术人员将认识到本公开文本的任何化合物中是否存在立体中心。因此，本公开文本可以包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)并且可以不仅包括外消旋化合物，而且还包括各自的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何便利的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of OrganicCompounds”，(Wiley-lnterscience,1994)。
化合物的制备
本文所述的化合物可以由可商购的起始材料制得或使用已知的有机、无机和/或酶促过程合成。
本公开文本的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的各种方式制备。举例来说，本公开文本的化合物可以使用下面所述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的其变化来合成。这些方法可以包括但不限于下面所述的那些方法。
术语“互变异构体”可以指一组化合物，其具有相同的原子数和原子类型，但键连接性不同并且相互平衡。“互变异构体”是这组化合物的单一成员。典型地，绘制单一互变异构体，但应理解，此单一结构可代表可能存在的所有可能的互变异构体。例子可以包括烯醇-酮互变异构。在绘制酮时，可以理解，烯醇和酮形式都是本公开文本的一部分。
除了在式I、Ia或Ib的化合物中的所有酰胺、羰基和肟基团处可能存在的互变异构体，此家族中的化合物还容易通过开环物种在两种主要的异构形式(称为吡喃和环氧己烷异构体(下示))之间相互转化。可以通过镁离子、温和酸性条件、或烷基胺盐促进这种相互转化，如以下参考文献中所述：i)Hughes,P.F.；Musser,J.；Conklin,M.；Russo,R.1992.Tetrahedron Lett.33(33):4739-32.ii)Zhu,T.2007.美国专利7,241,771；Wyeth.iii)Hughes,P.F.1994.美国专利5,344,833；American Home Products Corp。以下方案示出了式I、Ia或Ib的化合物中吡喃与环氧己烷异构体之间的相互转化。
Figure BDA0002857351090000551
由于这种相互转化在温和条件下发生并且式I、Ia或Ib的化合物的不同成员之间的热力学平衡位置可能变化，因此对于式I、Ia或Ib的化合物考虑两种异构体。为了简洁起见，示出了所有中间体和式I的化合物的吡喃异构体形式。
用于双官能雷帕霉素类似物(Rapalog)的通用组装方法
参考以下方案，雷帕霉素是式RAP，
Figure BDA0002857351090000561
其中R16是-OCH3；R26是＝O；R28是-OH；R32是＝O；并且R40是-OH。“雷帕霉素类似物”是指雷帕霉素的类似物或衍生物。例如，参考以下方案，雷帕霉素类似物可以是在任何位置(诸如R16、R26、R28、R32、或R40)被取代的雷帕霉素。活性位点抑制剂(AS抑制剂)是活性位点mTOR抑制剂。在某些实施方案中，AS抑制剂是在式I、Ia、或Ib中通过B描绘的。
系列1双官能雷帕霉素类似物
系列1双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案1中。方案1.对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7，并且r＝1至6。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
系列1双官能雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002857351090000562
系列2双官能雷帕霉素类似物
系列2双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案2中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。前接头(pre-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案2.系列2双官能雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002857351090000571
系列3双官能雷帕霉素类似物
系列3双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案3中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。后接头(post-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案3.系列3双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090000572
系列4双官能雷帕霉素类似物
系列4双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案4中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。前接头胺和后接头胺可以各自包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案4.系列4双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090000581
系列5双官能雷帕霉素类似物
系列5双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案5中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，前接头胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案5.系列5双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090000582
系列6双官能雷帕霉素类似物
系列6双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案6中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。后接头(post-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案6.系列6双官能雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002857351090000591
系列7双官能雷帕霉素类似物
系列7双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案7中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。前接头胺和后接头胺可以各自包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案7.系列7双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090000592
系列8双官能雷帕霉素类似物
系列8双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案8中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至10，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。后接头(post-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I、Ia或Ib)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案8.系列8双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090000601
药物组合物
另一个方面提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
在药物组合物的实施方案中，可以以治疗有效量包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。
所公开的化合物或组合物的给予可以经由治疗剂的任何给予方式完成。这些方式可以包括全身或局部给予，诸如口服、经鼻、肠胃外、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠、外用、囊内、或颅内给予方式。
在某些实施方案中，给予可以包括向受试者口服给予、作为栓剂给予、外用接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给予或植入缓慢释放装置(例如，微量渗透泵)。给予可以通过任何途径进行，包括肠胃外和透粘膜(例如，经颊、舌下、经颚、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠、或透皮)。肠胃外给予包括例如静脉内、肌内、小动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体配制品、静脉内输注、透皮贴剂等。本公开文本的组合物可以通过以下方式递送：透皮地，通过外用途径，配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻、涂剂、粉末、和气雾剂。口服制剂包括适用于被患者摄取的片剂、丸剂、粉末、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本公开文本的组合物可以另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包括高分子量的阴离子拟粘膜聚合物、胶凝多糖和精细分散的药物载体底物。美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中更详细讨论了这些组分。将这些专利的全部内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。本公开文本的组合物还可以作为微球递送以在体内缓慢释放。例如，微球可以通过以下方式来给予：通过皮内注射含药物的微球，其在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Set Polym.Ed.7:623-645,1995；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服给予的微球(例如参见Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本公开文本的组合物的配制品可以通过使用脂质体来递送，所述脂质体与细胞膜融合或被内吞，即，通过使用与脂质体附接的受体配体，其与细胞的表面膜蛋白受体结合，导致内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞特异的受体配体或在其他方面优先针对特定器官的情况下，可以关注将本发明的组合物体内递送到靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本公开文本的组合物也可以作为纳米颗粒递送。
取决于预期的给予方式，所公开的化合物或药物组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，例如像注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量并与常规制药学实践一致。同样，还可以将它们以静脉内(推注和输注二者)、腹膜内、囊内、皮下或肌内形式给予，并且全部使用制药学领域技术人员熟知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本公开文本的化合物和药学上可接受的载体，诸如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油(诸如氢化或部分氢化植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(诸如EPA或DHA)或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾剂混合物；e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)促进化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(特别是可注射)组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将所公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂(例如像水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与其混合，以从而形成可注射等渗溶液或悬浮液。蛋白质，诸如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质，可以用于溶解所公开的化合物。
所公开的化合物也可以配制成栓剂，所述栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(诸如丙二醇)作为载体。
所公开的化合物还可以按脂质体递送系统(诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式给予。脂质体可以由多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的膜用药物的水性溶液水合，以形成囊封药物的脂质层，如例如在美国专利号5,262,564中所述，将其内容通过引用特此并入。
还可以通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独载体来递送所公开的化合物。所公开的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以与可用于实现药物的控制释放的一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物例如是聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物(例如，聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
肠胃外注射给予通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以按常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液或适合于在注射前溶解在液体中的固体形式。
本公开文本的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
组合物可以分别根据常规的混合、制粒、或包衣方法来制备，并且本发明的药物组合物可以含有按重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所公开的化合物。
本文所述的化合物可以彼此组合使用，与已知可用于治疗癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、真菌感染、或移植排斥的其他活性剂组合使用，或与不能单独有效但可能有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。本文所述的化合物可以与已知作为长寿剂或抗衰老剂的其他活性剂组合使用。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物可以包含第二剂(例如，治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物可以包含治疗有效量的第二剂(例如，治疗剂)。在实施方案中，第二剂是抗癌剂。在实施方案中，第二剂是免疫治疗剂。在实施方案中，第二剂是免疫肿瘤剂。在实施方案中，第二剂是抗自身免疫疾病剂。在实施方案中，第二剂是抗炎性疾病剂。在实施方案中，第二剂是抗神经退行性疾病剂。在实施方案中，第二剂是抗代谢疾病剂。在实施方案中，第二剂是抗心血管疾病剂。在实施方案中，第二剂是抗衰老剂。在实施方案中，第二剂是长寿剂。在实施方案中，第二剂是用于治疗或预防移植排斥的药剂。在实施方案中，第二剂是用于治疗或预防真菌感染的药剂。在实施方案中，第二剂是免疫系统阻遏物。在实施方案中，第二剂是mTOR调节剂。在实施方案中，第二剂是mTOR抑制剂。在实施方案中，第二剂是活性位点mTOR抑制剂。在实施方案中，第二剂是雷帕霉素。在实施方案中，第二剂是雷帕霉素类似物。在实施方案中，第二剂是mTOR通路抑制剂。在某些实施方案中，第二剂是CDK4/6抑制剂；抗PD1/PD-L1、PI3K抑制剂；或Ras抑制剂。
“抗癌剂”或“抗癌药物”根据其简明普通的含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化疗药。在一些实施方案中，抗癌剂是由FDA或除美国以外国家的类似监管机构批准用于治疗癌症的药剂。抗癌剂的例子包括但不限于雷帕霉素、雷帕霉素类似物、贝伐单抗、PP242、ΓΝ128、MLN0128、抗雄激素类(例如，康士得、氟他米特、MDV3100、或ARN-509)、MEK(例如MEKl、MEK2、或MEKl和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼/AZD6244、GSK1 120212/曲美替尼、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、瘤可宁、白消安、美法仑、双氯乙基甲胺、乌拉莫司汀、噻替派、亚硝基脲、氮芥(例如，甲氯乙胺、环磷酰胺、瘤可宁、meiphalan)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、磺酸烷基酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲菌素)、三氮烯(鸨烯咪胺))、抗代谢药(例如，5-咪唑硫嘌呤、亚叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖孢苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷(VP 16)、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，阿霉素、亚德里亚霉素(adriamycin)、道诺霉素、表柔比星、放线菌素(actinomycin)、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、基于铂的化合物(例如顺铂、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂)、蒽醌(例如，米托蒽醌)、经取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，道诺霉素、阿霉素、博来霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、或LY294002)、mTOR抑制剂、抗体(例如，利妥昔单抗)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、硼替佐米、曲妥单抗、阿那曲唑；血管生成抑制剂；抗雄激素剂、抗雌激素剂；反义寡核苷酸；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；精氨酸脱氨酶；BCR/ABL拮抗剂；β内酰胺衍生物；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；喜树碱衍生物；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；氯米芬类似物；阿糖孢苷达昔单抗；地塞米松；雌性激素激动剂；雌性激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法屈唑；非那雄胺；氟达拉滨；氟道诺红菌素(fluorodaunorunicin)盐酸盐；得克萨卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林(leuprolide)+雌性激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；基质分解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；MIF抑制剂；米非司酮；不匹配的双链RNA；单克隆抗体；分枝杆菌细胞壁提取物；一氧化氮调节剂；奥沙利铂；帕诺米芬；喷托唑(pentrozole)；磷酸酶抑制剂；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；强的松；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；核糖酶；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；溶基质素抑制剂；合成糖胺聚糖；它莫西芬甲碘化物；端粒酶抑制剂；促甲状腺激素；翻译抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；尿激酶受体拮抗剂；类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)诸如戈舍瑞林或亮丙瑞林、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕激素(例如，羟孕酮己酸盐、甲地孕酮乙酸盐、甲羟孕酮乙酸盐)、雌性激素(例如，二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素剂(例如，它莫西芬)、雄性激素(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素剂(例如，氟他米特)、免疫刺激剂(例如，卡介菌(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-卡利奇霉素(calicheamicin)缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌属(pseudomonas)外毒素缀合物等)、放射免疫疗法(例如，缀合至U1ln、90Y、或131I等的抗CD20单克隆抗体)、雷公藤甲素、高三尖杉酯碱、放线菌素(dactinomycin)、阿霉素、表柔比星、拓扑替康、依曲康唑、长春地辛、西立伐他汀、长春新碱、脱氧腺苷、舍曲林、匹伐他汀、伊立替康、氯法齐明、5-壬基氧基色胺、维莫非尼、达拉菲尼、厄洛替尼、吉非替尼、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)靶向疗法或治疗剂(例如吉非替尼(IressaTM)、厄洛替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼单抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼、伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼、吡咯并苯并二氮杂卓(例如托马霉素(tomaymycin))、卡铂、CC-1065和CC-1065类似物(包括氨基-CBI)、氮芥(诸如瘤可宁和美法仑)、尾海兔素和尾海兔素类似物(包括澳瑞他汀(auristatin)：例如，一甲基澳瑞他汀E)、蒽环霉素抗生素(诸如阿霉素、道诺霉素等)、倍癌霉素(duocarmycin)和倍癌霉素类似物、烯二炔(诸如新制癌菌素和卡利奇霉素)、轻肌蛋白衍生物、美登木素生物碱和美登木素生物碱类似物(例如美登素(mertansine))、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、紫杉烷、长春花属(vinca)生物碱(诸如长春花碱和长春新碱)、埃博霉素(例如埃博霉素B)、喜树碱及其临床类似物拓扑替康和伊立替康、ΓΝK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、VP-BEZ235、BGT226、SFl 126、Torin 1、Torin 2、WYE 687、WYE687盐(例如，盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349、PKI-587、雷帕霉素、地氟莫司(deforolimus)(AP23573、MK-8669、地磷莫司(ridaforolimus))、替西罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、ABT478、依维莫司(RAD001)等。
mTOR和治疗方法
术语“mTOR”是指蛋白质“雷帕霉素的机械靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)”或“雷帕霉素的哺乳动物靶标”。术语“mTOR”可以指人类mTOR的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez 2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958、或RefSeq NP_004949)(SEQ ID NO:1)。术语“mTOR”可以包括野生型形式的核苷酸序列或蛋白质以及其任何突变体两者。在一些实施方案中，“mTOR”是野生型mTOR。在一些实施方案中，“mTOR”是一种或多种突变体形式。术语“mTOR”XYZ可以指突变体mTOR的核苷酸序列或蛋白质，其中mTOR的Y编号氨基酸通常在野生型中具有X氨基酸，而在突变体中具有Z氨基酸。在实施方案中，mTOR是人类mTOR。在实施方案中，mTOR具有对应于参考号GL206725550的核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。在实施方案中，mTOR具有对应于RefSeq NM_004958.3的核苷酸序列(SEQ ID NO:2)。在实施方案中，mTOR具有对应于参考号GL4826730的蛋白质序列(SEQ ID NO:1)。在实施方案中，mTOR具有对应于RefSeq NP_004949.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:1)。在实施方案中，mTOR具有以下氨基酸序列：MLGTGPAAATTAATTSSNVSVLQQFASGLKSRNEETRAKAAKELQHYVTMELREMSQEESTRFYDQLNHHIFELVSSSDANERKGGILAIASLIGVEGGNATRIGRFANYLRNLLPSNDPWMEMASKAIGRLAMAGDTFTAEYVEFEVKRALEWLGADRNEGRRHAAVLVLRELAISVPTFFFQQVQPFFDNIFVAVWDPKQAIREGAVAALRACLILTTQREPKEMQKPQWYRHTFEEAEKGFDETLAKEKGMNRDDRIHGALLILNELVRISSMEGERLREEMEEITQQQLVHDKYCKDLMGFGTKPRHITPFTSFQAVQPQQSNALVGLLGYSSHQGLMGFGTSPSPAKSTLVESRCCRDLMEEKFDQVCQWVLKCRNSKNSLIQMTILNLLPRLAAFRPSAFTDTQYLQDTMNHVLSCVKKEKERTAAFQALGLLSVAVRSEFKVYLPRVLDIIRAALPPKDFAHKRQKAMQVDATVFTCISMLARAMGPGIQQDIKELLEPMLAVGLSPALTAVLYDLSRQIPQLKKDIQDGLLKMLSLVLMHKPLRHPGMPKGLAHQLASPGLTTLPEASDVGSITLALRTLGSFEFEGHSLTQFVRHCADHFLNSEHKEIRMEAARTCSRLLTPSIHLISGHAHVVSQTAVQVVADVLSKLLWGITDPDPDIRYCVLASLDERFDAHLAQAENLQALFVALNDQVFEIRELAICTVGRLSSMNPAFVMPFLRKMLIQILTELEHSGIGRIKEQSARMLGHLVSNAPRLIRPYMEPILKALILKLKDPDPDPNPGVINNVLATIGELAQVSGLEMRKWVDELFIIIMDMLQDSSLLAKRQVALWTLGQLVASTGYVVEPYRKYPTLLEVLLNFLKTEQNQGTRREAIRVLGLLGALDPYKHKVNIGMIDQSRDASAVSLSESKSSQDSSDYSTSEMLVNMGNLPLDEFYPAVSMVALMRIFRDQSLSHHHTMVVQAITFIFKSLGLKCVQFLPQVMPTFLNVIRVCDGAIREFLFQQLGMLVSFVKSHIRPYMDEIVTLMREFWVMNTSIQSTIILLIEQIVVALGGEFKLYLPQLIPHMLRVFMHDNSPGRIVSIKLLAAIQLFGANLDDYLHLLLPPIVKLFDAPEAPLPSRKAALETVDRLTESLDFTDYASRIIHPIVRTLDQSPELRSTAMDTLSSLVFQLGKKYQIFIPMVNKVLVRHRINHQRYDVLICRIVKGYTLADEEEDPLIYQHRMLRSGQGDALASGPVETGPMKKLHVSTINLQKAWGAARRVSKDDWLEWLRRLSLELLKDSSSPSLRSCWALAQAYNPMARDLFNAAFVSCWSELNEDQQDELIRSIELALTSQDIAEVTQTLLNLAEFMEHSDKGPLPLRDDNGIVLLGERAAKCRAYAKALHYKELEFQKGPTPAILESLISINNKLQQPEAAAGVLEYAMKHFGELEIQATWYEKLHEWEDALVAYDKKMDTNKDDPELMLGRMRCLEALGEWGQLHQQCCEKWTLVNDETQAKMARMAAAAAWGLGQWDSMEEYTCMIPRDTHDGAFYRAVLALHQDLFSLAQQCIDKARDLLDAELTAMAGESYSRAYGAMVSCHMLSELEEVIQYKLVPERREIIRQIWWERLQGCQRIVEDWQKILMVRSLVVSPHEDMRTWLKYASLCGKSGRLALAHKTLVLLLGVDPSRQLDHPLPTVHPQVTYAYMKNMWKSARKIDAFQHMQHFVQTMQQQAQHAIATEDQQHKQELHKLMARCFLKLGEWQLNLQGINESTIPKVLQYYSAATEHDRSWYKAWHAWAVMNFEAVLHYKHQNQARDEKKKLRHASGANITNATTAATTAATATTTASTEGSNSESEAESTENSPTPSPLQKKVTEDLSKTLLMYTVPAVQGFFRSISLSRGNNLQDTLRVLTLWFDYGHWPDVNEALVEGVKAIQIDTWLQVIPQLIARIDTPRPLVGRLIHQLLTDIGRYHPQALIYPLTVASKSTTTARHNAANKILKNMCEHSNTLVQQAMMVSEELIRVAILWHEMWHEGLEEASRLYFGERNVKGMFEVLEPLHAMMERGPQTLKETSFNQAYGRDLMEAQEWCRKYMKSGNVKDLTQAWDLYYHVFRRISKQLPQLTSLELQYVSPKLLMCRDLELAVPGTYDPNQPIIRIQSIAPSLQVITSKQRPRKLTLMGSNGHEFVFLLKGHEDLRQDERVMQLFGLVNTLLANDPTSLRKNLSIQRYAVIPLSTNSGLIGWVPHCDTLHALIRDYREKKKILLNIEHRIMLRMAPDYDHLTLMQKVEVFEHAVNNTAGDDLAKLLWLKSPSSEVWFDRRTNYTRSLAVMSMVGYILGLGDRHPSNLMLDRLSGKILHIDFGDCFEVAMTREKFPEKIPFRLTRMLTNAMEVTGLDGNYRITCHTVMEVLREHKDSVMAVLEAFVYDPLLNWRLMDTNTKGNKRSRTRTDSYSAGQSVEILDGVELGEPAHKKTGTTVPESIHSFIGDGLVKPEALNKKAIQIINRVRDKLTGRDFSHDDTLDVPTQVELLIKQATSHENLCQCYIGWCPFW(SEQ ID NO:1)
在实施方案中，mTOR是突变体mTOR。在实施方案中，突变体mTOR与疾病相关，所述疾病不与野生型mTOR相关。在实施方案中，与以上序列相比，mTOR可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变、或其中可衍生的任何范围)。
术语“mTORC1”是指包含mTOR和Raptor(mTOR的调节相关蛋白)的蛋白质复合物。mTORC1还可以包含MLST8(哺乳动物致死因子SEC13蛋白8)、PRAS40、和/或DEPTOR。mTORC1可以充当营养物/能量/氧化还原传感器和蛋白质合成的调节剂。术语“mTORC1通路”或“mTORC1信号转导通路”可以指包括mTORC1的细胞通路。mTORC1通路包括在mTORC1上游和下游的通路组分。mTORC1通路是通过调节mTORC1活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC1通路是通过调节mTORC1活性而不是通过调节mTORC2活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC1通路是与通过调节mTORC2活性相比，通过调节mTORC1活性在更大程度上调节的信号传导通路。
术语“mTORC2”是指包含mTOR和RICTOR(mTOR的雷帕霉素不敏感性伴侣)的蛋白质复合物。mTORC2还可以包含GβL、mSIN1(哺乳动物应激激活的蛋白激酶相互作用蛋白1)、Protor 1/2、DEPTOR、TTI1、和/或TEL2。mTORC2可以调节细胞代谢和细胞骨架。术语“mTORC2通路”或“mTORC2信号转导通路”可以指包含mTORC2的细胞通路。mTORC2通路包括在mTORC2上游和下游的通路组分。mTORC2通路是通过调节mTORC2活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC2通路是通过调节mTORC2活性而不是通过调节mTORC1活性来调节的信号传导通路。在实施方案中，mTORC2通路是与通过调节mTORC1活性相比，通过调节mTORC2活性在更大程度上调节的信号传导通路。
术语“雷帕霉素”或“西罗莫司”是指由吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)细菌产生的大环内酯。雷帕霉素可以防止T细胞和B细胞的激活。雷帕霉素具有IUPAC名称(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(lR)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧基-3H-吡啶并[2,l-c][l,4]-氧氮杂环三十一烷-l,5,ll,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。雷帕霉素具有CAS号53123-88-9。雷帕霉素可以以合成方式产生(例如，通过化学合成)或通过使用不包括吸水链霉菌的生产方法来产生。
“类似物”根据其在化学和生物学中简明普通的含义使用，并且是指与另一种化合物(即所谓的“参考”化合物)结构相似但组成不同(例如一个原子被不同元素的原子取代、或存在特定官能团、或一个官能团被另一官能团取代、或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学(包括其异构体))的化合物。
术语“雷帕霉素类似物(rapamycin analog)”或“雷帕霉素类似物(rapalog)”是指雷帕霉素的类似物或衍生物(例如，前药)。
术语“活性位点mTOR抑制剂”和“ATP模拟物”是指抑制mTOR的活性(例如，激酶活性)并且结合至mTOR的活性位点(例如，ATP结合位点，与ATP结合位点重叠，通过ATP阻断接进mTOR的ATP结合位点)的化合物。活性位点mTOR抑制剂的例子包括但不限于ΓΝK128、PP242、PP121、MLN0128、AZD8055、AZD2014、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、Torin 1、Torin 2、WYE 687、WYE 687盐(例如，盐酸盐)、PF04691502、PI-103、CC-223、OSI-027、XL388、KU-0063794、GDC-0349、和PKI-587。在实施方案中，活性位点mTOR抑制剂是asTORi。在一些实施方案中，“活性位点抑制剂”可以指“活性位点mTOR抑制剂”。
术语“FKBP”是指蛋白质肽基-脯氨酰基顺-反异构酶。对于FKBP的非限制性例子，参见Cell Mol Life Sci.2013年9月；70(18):3243-75。在实施方案中，“FKBP”可以指“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”。在实施方案中，“FKBP”可以指人类蛋白质。术语“FKBP”包括所述蛋白质的野生型和突变体形式。在实施方案中，“FKBP”可以指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“FKBP”可以指野生型人类核酸。在实施方案中，FKBP是突变体FKBP。在实施方案中，突变体FKBP与疾病相关，所述疾病不与野生型FKBP相关。在实施方案中，与以上野生型FKBP相比，所述FKBP包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变、或其中可衍生的任何范围)。
术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”可以指蛋白质“肽基-脯氨酰基顺-反异构酶FKBP 1A”。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”可以指人类蛋白质。术语“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”包括所述蛋白质的野生型和突变体形式。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”可以指与Entrez基因2280、OMIM 186945、UniProtP62942、和/或RefSeq(蛋白质)NP_000792(SEQ ID NO:3)相关的蛋白质。在实施方案中，紧接在上面的参考数字可以指自本申请的申请日起已知的蛋白质和相关核酸。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP 1A”可以指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“FKBP-12”或“FKBP 12”或“FKBP1A”可以指野生型人类核酸。在实施方案中，FKBP-12是突变体FKBP-12。在实施方案中，突变体FKBP-12与疾病相关，所述疾病不与野生型FKBP-12相关。在实施方案中，与野生型FKBP-12相比，所述FKBP-12可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变、或其中可衍生的任何范围)。在实施方案中，所述FKBP-12具有对应于参考号GI:206725550的蛋白质序列。在实施方案中，所述FKBP-12具有对应于RefSeq NP_000792.1(SEQ ID NO:3)的蛋白质序列。
术语“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”是指蛋白质“真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1”。在实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP 1”可以指人类蛋白质。术语“4E-BP 1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”包括所述蛋白质的野生型和突变体形式。在实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指与Entrez基因1978、OMIM 602223、UniProtQ13541、和/或RefSeq(蛋白质)NP_004086(SEQ ID NO:4)相关的蛋白质。在实施方案中，紧接在上面的参考数字可以指自本申请的申请日起已知的蛋白质和相关核酸。在实施方案中，“4E-BP 1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“4E-BP1”或“4EBP1”或“EIF4EBP1”可以指野生型人类核酸。在实施方案中，4EBP1是突变体4EBP1。在实施方案中，突变体4EBP1与疾病相关，所述疾病不与野生型4EBP1相关。在实施方案中，与野生型4EBP1相比，所述4EBP1可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变、或其中可衍生的任何范围)。在实施方案中，所述4EBP1具有对应于参考号GL4758258的蛋白质序列。在实施方案中，所述4EBP1具有对应于RefSeq NP_004086.1的蛋白质序列(SEQ ID NO:4)。
术语“Akt”是指参与细胞过程(诸如葡萄糖代谢、细胞凋亡、增殖、和其他功能)的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，也称为“蛋白激酶B”(PKB)或“Akt1”。在实施方案中，“Akt”或“AM”或“PKB”可以指人类蛋白质。术语“Akt”或“Akt1”或“PKB”包括所述蛋白质的野生型和突变体形式。在实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可以指与Entrez基因207、OMIM164730、UniProt P31749、和/或RefSeq(蛋白质)NP_005154(SEQ ID NO:5)相关的蛋白质。在实施方案中，紧接在上面的参考数字可以指自本申请的申请日起已知的蛋白质和相关核酸。在实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可以指野生型人类蛋白质。在实施方案中，“Akt”或“Akt1”或“PKB”可以指野生型人类核酸。在实施方案中，Akt是突变体Akt。在实施方案中，突变体Akt与疾病相关，所述疾病不与野生型Akt相关。在实施方案中，与野生型Akt相比，所述Akt可以包括至少一个氨基酸突变(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个突变、或其中可衍生的任何范围)。在实施方案中，所述Akt具有对应于参考号GI:62241011的蛋白质序列。在实施方案中，所述Akt具有对应于RefSeq NP_005154.2的蛋白质序列(SEQ ID NO:5)。
本公开文本提供了一种治疗由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。本公开文本提供了一种预防由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。本公开文本提供了一种降低由mTOR介导的疾病或障碍的风险的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。
在一些实施方案中，所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。在一些实施方案中，所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述障碍是肝脏硬化。在一些实施方案中，所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。在某些实施方案中，所述疾病是结节性硬化复合征(tuberous sclerosiscomplex)(TSC)。在某些实施方案中，所述疾病是胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)、套细胞淋巴瘤(MCL)、结直肠癌或肠癌(CRC)、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、或肾细胞癌(RCC)。
本公开文本提供了一种治疗癌症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。在一些实施方案中，所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述障碍是肝脏硬化。在某些实施方案中，所述疾病是结节性硬化复合征(TSC)。在某些实施方案中，所述疾病是胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)、套细胞淋巴瘤(MCL)、结直肠癌或肠癌(CRC)、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、或肾细胞癌(RCC)。
在某些实施方案中，癌症包括人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体癌和淋巴癌、肾脏癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、胶质瘤、食管癌、和肝癌(liver cancer)(包括肝癌(hepatocarcinoma))、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL、和CML)、或多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述疾病是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述疾病是乳腺癌。在某些实施方案中，所述疾病是三阴性乳腺癌。
在某些实施方案中，癌症包括在哺乳动物(例如人类)中发现的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾脏癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌。另外的例子可以包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、泌尿膀胱癌、恶化前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺的赘生物、髓质甲状腺癌(medullary thyroid cancer)、髓质甲状腺癌(medullary thyroid carcinoma)、黑素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、或前列腺癌。
在某些实施方案中，所述疾病是白血病。术语“白血病”在广义上是指造血器官的进展性恶性疾病并且其特征通常在于白血球及其前体在血液及骨髓中的异常增殖及发育。白血病通常基于以下进行临床分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)涉及的细胞的类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴原性)、或单核细胞的；以及(3)血液白血病或非白血性病(亚白血病(subleukemic))中异常细胞数量的增加或不增加。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如，急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜碱细胞性白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、成血胚细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴原性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓样粒细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、里德尔细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病、或未分化细胞白血病。
在某些实施方案中，所述疾病是肉瘤。术语“肉瘤”通常是指如胚胎结缔组织的物质构成的肿瘤并且通常由包埋于原纤维或均质物质中的紧密堆积细胞构成。可以用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumorsarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因氏肉瘤、筋膜肉瘤、纤维母细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞成免疫细胞肉瘤、延森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波济氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、鲁斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、或毛细血管扩张性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
在某些实施方案中，所述疾病是黑素瘤。术语“黑素瘤”被用来意指源自皮肤及其他器官的黑素细胞系统的肿瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如，肢端小痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年型黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-巴二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑素瘤、恶性小痣性黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤、或浅表扩展性黑素瘤。
在某些实施方案中，所述疾病是癌。术语“癌”是指由上皮细胞构成的恶性新生长，所述上皮细胞倾向于浸润周围组织并且产生转移。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如，髓质甲状腺癌、家族性髓质甲状腺癌、腺泡样癌、腺胞状癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管癌、支气管癌、支气管原性癌、脑形癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺性癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚细胞性癌、脑样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌、巨细胞癌、腺状癌、颗粒细胞癌、毛基质癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌、肝细胞癌、许特耳氏细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻质状癌、肾上腺样癌、幼稚型胚细胞性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、扁豆状癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓质癌、黑素癌、软癌、粘液性癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦状细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、糜烂性癌(pultaceous carcinoma)、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌(carcinoma scroti)、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵样癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(stringcarcinoma)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum、tuberous carcinoma)、疣状癌、或绒毛状癌。
本公开文本提供了一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。在一些实施方案中，所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
在某些实施方案中，所述疾病是自身免疫疾病。如本文所用，术语“自身免疫疾病”是指这样的疾病或病症，其中受试者的免疫系统具有针对正常情况下不在健康受试者中引发免疫应答的物质的异常免疫应答。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的自身免疫疾病的例子包括急性播散性脑脊髓膜炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突或神经元神经病、巴洛病(Balo disease)、白塞病(Behcet’s disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼病(Castleman disease)、乳糜泻、查加斯病(Chagas disease)、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、查格-斯特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、科根综合征(Cogans syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST病、原发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(Devic's disease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征(Dressler’s syndrome)、子宫内膜异位、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、伊文氏综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、肉芽肿性血管炎(GPA)(原称韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sGranulomatosis))、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎(Hashimoto's encephalitis)、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏综合征(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿二氏综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞分裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质性结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病(Lyme disease)、慢性美尼尔氏病(Meniere’s disease)、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织疾病(MCTD)、莫伦氏溃疡(Mooren’s ulcer)、穆哈-哈伯曼二氏病(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(儿童链球菌相关性自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕瑞-罗姆伯格二氏综合征(ParryRomberg syndrome)、帕森纳格-特纳二氏综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型及III型自身免疫性多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺现象(Raynauds phenomenon)、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、精子与睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎、高安氏动脉炎(Takayasu’sarteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特二氏综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风、或韦格纳氏肉芽肿(Wegener'sgranulomatosis)(即，肉芽肿性多血管炎(GPA))。
本公开文本提供了一种治疗年龄相关病症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。在某些实施方案中，所述年龄相关病症选自肌肉减少症、皮肤萎缩症、肌肉耗损、脑萎缩症、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、和年龄相关听力损失、年龄相关行动残疾(例如，脆弱)、认知下降、年龄相关痴呆、记忆损害、肌腱僵硬、诸如心脏肥大以及收缩和舒张功能障碍的心脏功能障碍、免疫衰老、癌症、肥胖症、和糖尿病。
在某些实施方案中，所公开的组合物或化合物可以针对免疫衰老使用。免疫衰老可以指免疫功能降低，导致例如尤其对癌症、疫苗接种、传染性病原体的免疫应答受损。它既涉及宿主对感染的反应能力，又涉及长期免疫记忆的发展(尤其是通过疫苗接种)。这种免疫缺陷普遍存在，并且发现在长寿和短寿物种两者中根据相对于预期寿命而不是编年时间的其年龄而变化。它被认为是在老年人中导致发病率和死亡率的频率增加的主要贡献因素。免疫衰老不是随机退化现象，而是它似乎反向重复进化模式，并且受免疫衰老影响的大多数参数似乎都在遗传控制之下。由于无法避免地暴露于各种抗原(诸如病毒和细菌)的持续挑战，有时也可以设想免疫衰老。免疫衰老是多因素病症，其例如在老年群体中导致许多病理上显著的健康问题。年龄依赖性生物学变化，诸如造血干细胞的耗竭、PD1+淋巴细胞的增加、吞噬细胞和NK细胞的总数的下降以及体液免疫力下降，有助于免疫衰老的发生。在一个方面，可以通过测量免疫细胞中的端粒长度来测量个体的免疫衰老(参见例如美国专利号5,741,677)。免疫衰老也可以通过在个体中记录年龄大于或等于65岁的受试者的低于正常数量的幼稚(naive)CD4和/或CD8 T细胞、T细胞库、表达PD1的T细胞的数量(例如，低于正常数量的PD-1阴性T细胞)、或对疫苗接种的反应来确定。在某些实施方案中，对某些T细胞群体的mTOR选择性调节可以改善在老化群体中的疫苗功效并且增强癌症免疫疗法的有效性。本公开文本提供了一种治疗免疫衰老的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的组合物或化合物。
在某些实施方案中，可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的疾病是器官或组织移植排斥(例如心脏、肺、组合心脏-肺、肝脏、肾脏、胰腺、皮肤或角膜移植物；移植物抗宿主病)、再狭窄、错构瘤综合征(例如，结节性硬化症或考登病(Cowden Disease))、淋巴管平滑肌瘤病、色素性视网膜炎、脑脊髓炎、胰岛素依赖性糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎、风湿性疾病、类固醇耐药性急性淋巴母细胞性白血病、纤维化、硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化、肺动脉高压、多发性硬化症、VHL综合征、卡尼复合征(Carney complex)、家族性腺瘤性息肉(Familial adenonamtous polyposis)、幼年型息肉综合征、BHD综合征(Birt-Hogg-Duke syndrome)、家族性肥厚型心肌病、WPW综合征(Wolf-Parkinson-Whitesyndrome)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、由tau突变引起的痴呆、脊髓小脑共济失调3型、由SOD1突变引起的运动神经元病、神经元蜡样质脂褐质症/贝敦氏病(Battendisease)(小儿神经变性)、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、肌肉耗损(萎缩症、恶病质)、肌肉疾病(例如，达农氏病(Danon's disease))、细菌感染、病毒感染、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、A群链球菌、I型HSV、HIV感染、神经纤维瘤病(例如1型神经纤维瘤病)或黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome)。
在某些实施方案中，所述疾病是神经退行性疾病。如本文所用，术语“神经退行性疾病”是指这样的疾病或病症，其中受试者的神经系统功能变得受损。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退行性疾病的例子包括亚历山大氏病、阿耳珀氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、毛细血管扩张性失调、贝敦氏病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、柯凯因氏综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底节变性、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、额颞叶痴呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿病、HlV相关性痴呆、肯尼迪氏症、克腊伯氏病(Krabbe's disease)、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊毒体病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫病(Sandhoff s disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、继发于恶性贫血的亚急性脊髓联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、Steele-Richardson-Olszewski病、或脊髓痨。
在某些实施方案中，所述疾病是代谢疾病。如本文所用，术语“代谢疾病”是指这样的疾病或病症，其中受试者的代谢或代谢系统(例如，储存或利用能量的功能)变得受损。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的代谢疾病的例子包括糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、或线粒体疾病(例如，线粒体功能障碍或线粒体功能异常)。
在某些实施方案中，所述疾病是真菌疾病。如本文所用，术语“真菌疾病”是指与受试者的真菌感染相关的疾病或病症。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的真菌疾病的例子包括尤其卷枝毛霉(Mucor circinelloides)、接合菌(zygomycete)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)、酵母、和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的感染。
在某些实施方案中，所述疾病是炎性疾病。如本文所用，术语“炎性疾病”是指以异常炎症为特征的疾病或病症(例如，与对照(诸如没有患病的健康人)相比，炎症水平增加)。炎性疾病的例子包括创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型发作糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病(Behcet's disease)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病、炎性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、和特异反应性皮炎。
在某些实施方案中，所述疾病是心血管疾病。如本文所用，术语“心血管疾病”是指这样的疾病或病症，其中受试者的心血管系统的功能变得受损。可以用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的心血管疾病的例子包括充血性心力衰竭；致心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、延迟后除极、室性心动过速、突然心动过速、运动诱发心律失常、长QT综合征、或双向性心动过速)；血栓栓塞性障碍(例如，动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍、或心脏腔内血栓栓塞性障碍)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉病变；冠状动脉旁路移植术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定型心绞痛(UA)；不稳定型难治性心绞痛；稳定型心绞痛(SA)；慢性稳定型心绞痛；急性冠脉综合征(ACS)；心肌梗塞(初发或复发)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心肌缺血；缺血症；缺血性猝死；短暂性脑缺血发作；中风；周围性闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓性静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾脏栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如，与人工瓣膜或其他移植物、留置导管、支架、心肺转流、血液透析相关)；血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、延长的固定、心房纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、激素、或妊娠相关)；或房性心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动、或心房纤颤)。
在一个方面，提供了一种治疗需要这种治疗的受试者的与mTOR活性水平异常相关的疾病的方法。所述疾病可能是由mTOR的上调引起的。所述方法可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。所述方法可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药剂。在实施方案中，所述药剂可用于治疗由mTOR的上调引起的疾病。所述用途可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。所述用途可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了如上所述的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要这种治疗的受试者的由mTORC1活性水平异常引起的疾病。所述疾病可能是由mTORC1的上调引起的。所述用途可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。所述用途可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTORC1调节剂(例如，抑制剂))。
与特定受试者或健康受试者群体的mTOR活性的正常水平相比，mTOR的上调可以导致mTOR活性的量增加。mTOR活性的量增加可以导致例如过量的细胞增殖，从而引起疾病状态。
所述疾病的治疗受试者典型地是哺乳动物。用所述化合物(例如，本文所述的化合物，mTOR调节剂(例如，抑制剂))治疗的哺乳动物可以是人类、非人类灵长类动物、和/或非人类哺乳动物(例如，啮齿动物、犬)。
在另一个方面，提供了一种治疗需要这种治疗的受试者的mTOR活性相关疾病的方法，所述方法包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，权利要求、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在另一个方面，提供了本文所述的用作药剂的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，所述药剂可以用于治疗需要这种治疗的受试者的mTORC1活性相关疾病。在实施方案中，所述用途可以包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在另一个方面，提供了一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要这种治疗的受试者的mTOR活性相关疾病。在实施方案中，所述用途可以包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是癌症。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是自身免疫疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是炎性疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是神经退行性疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是代谢疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是移植排斥。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是真菌感染。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是心血管疾病。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是老化。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是死于年龄相关疾病。在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是年龄相关病症。在某些实施方案中，所述年龄相关病症选自肌肉减少症、皮肤萎缩症、肌肉耗损、脑萎缩症、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、和年龄相关听力损失、年龄相关行动残疾(例如，脆弱)、认知下降、年龄相关痴呆、记忆损害、肌腱僵硬、诸如心脏肥大以及收缩和舒张功能障碍的心脏功能障碍、免疫衰老、癌症、肥胖症、和糖尿病。在某些实施方案中，对某些T细胞群体的mTOR选择性调节可以改善在老化群体中的疫苗功效并且增强癌症免疫疗法的有效性。本公开文本提供了一种治疗免疫衰老的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的化合物。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是癌症(例如，癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌、淋巴癌；肾脏癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、胃肠道癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、食管癌、肝脏癌；睾丸癌、胶质瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL、和CML)、多发性骨髓瘤、和乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌))。
在实施方案中，mTOR活性相关疾病或与mTOR活性水平异常相关的疾病是急性播散性脑脊髓膜炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突或神经元神经病、巴洛病、白塞病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、查格-斯特劳斯综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、科根综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST病、原发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、伊文氏综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿性血管炎(GPA)(原称韦格纳氏肉芽肿病)、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏综合征、兰伯特-伊顿二氏综合征、白细胞分裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质性结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病、慢性美尼尔氏病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织疾病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆哈-哈伯曼二氏病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(儿童链球菌相关性自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕瑞-罗姆伯格二氏综合征、帕森纳格-特纳二氏综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型及III型自身免疫性多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子与睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏症候群、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特二氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风、或韦格纳氏肉芽肿(即，肉芽肿性多血管炎(GPA)、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型发作糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病、炎性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、特异反应性皮炎、亚历山大氏病、阿耳珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、毛细血管扩张性失调、贝敦氏病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、柯凯因氏综合征、皮质基底节变性、克雅氏病、额颞叶痴呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿病、HTV相关痴呆、肯尼迪氏症、克腊伯氏病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩-梅二氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊毒体病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、线粒体疾病(例如，线粒体功能障碍或线粒体功能异常)、真菌感染、移植排斥、或心血管疾病(例如，充血性心力衰竭；致心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、延迟后除极、室性心动过速、突然心动过速、运动诱发心律失常、长QT综合征、或双向性心动过速)；血栓栓塞性障碍(例如，动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍、或心脏腔内血栓栓塞性障碍)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉病变；冠状动脉旁路移植术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定型心绞痛(UA)；不稳定型难治性心绞痛；稳定型心绞痛(SA)；慢性稳定型心绞痛；急性冠脉综合征(ACS)；心肌梗塞(初发或复发)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心肌缺血；缺血症；缺血性猝死；短暂性脑缺血发作；中风；周围性闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓性静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾脏栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如，与人工瓣膜或其他移植物、留置导管、支架、心肺转流、血液透析相关)；血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、延长的固定、心房纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、激素、或妊娠相关)；或房性心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动、或心房纤颤)。
在一个方面，提供了一种治疗疾病的方法，其包括给予有效量的如本文所述的一种或多种组合物或化合物。在一个方面，提供了如本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药剂(例如，用于治疗疾病)。在一个方面，提供了如本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗疾病(例如，包括给予有效量的如本文所述的一种或多种组合物或化合物)。在实施方案中，所述疾病是癌症。在实施方案中，所述疾病是自身免疫疾病。在实施方案中，所述疾病是炎性疾病。在实施方案中，所述疾病是神经退行性疾病。在实施方案中，所述疾病是代谢疾病。在实施方案中，所述疾病是真菌感染。在实施方案中，所述疾病是移植排斥。在实施方案中，所述疾病是心血管疾病。
在实施方案中，所述疾病是癌症(例如，癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、实体癌、淋巴癌；肾脏癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、食管癌、肝脏癌；睾丸癌、胶质瘤、肝癌、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL、和CML)、多发性骨髓瘤、和乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌))。
在实施方案中，所述疾病是急性播散性脑脊髓膜炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、轴突或神经元神经病、巴洛病、白塞病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、查格-斯特劳斯综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、科根综合征、冷凝集素病、先天性心脏阻滞、柯萨奇心肌炎、CREST病、原发性混合型冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、伊文氏综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿性血管炎(GPA)(原称韦格纳氏肉芽肿病)、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎氏综合征、兰伯特-伊顿二氏综合征、白细胞分裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质性结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病、慢性美尼尔氏病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织疾病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆哈-哈伯曼二氏病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(德维克氏)、嗜中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(儿童链球菌相关性自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕瑞-罗姆伯格二氏综合征、帕森纳格-特纳二氏综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型、II型及III型自身免疫性多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病性关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、纯红细胞再生障碍、雷诺现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特氏综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子与睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏症候群、交感性眼炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托洛萨-亨特二氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风、或韦格纳氏肉芽肿(即，肉芽肿性多血管炎(GPA)、创伤性脑损伤、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型特发性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、幼年型发作糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、银屑病、血管炎、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞氏病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病、炎性肠病、阿狄森氏病、白癜风、哮喘、过敏性哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎性肠病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、结节病、移植排斥、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、特异反应性皮炎、亚历山大氏病、阿耳珀氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、毛细血管扩张性失调、贝敦氏病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、柯凯因氏综合征、皮质基底节变性、克雅氏病、额颞叶痴呆、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征、亨廷顿病、HTV相关痴呆、肯尼迪氏症、克腊伯氏病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩-梅二氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊毒体病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩症、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、糖尿病(例如，I型或II型)、肥胖症、代谢综合征、线粒体疾病(例如，线粒体功能障碍或线粒体功能异常)、真菌感染、移植排斥、或心血管疾病(例如，充血性心力衰竭；致心律失常综合征(例如，阵发性心动过速、延迟后除极、室性心动过速、突然心动过速、运动诱发心律失常、长QT综合征、或双向性心动过速)；血栓栓塞性障碍(例如，动脉心血管血栓栓塞性障碍、静脉心血管血栓栓塞性障碍、或心脏腔内血栓栓塞性障碍)；动脉粥样硬化；再狭窄；外周动脉病变；冠状动脉旁路移植术；颈动脉疾病；动脉炎；心肌炎；心血管炎症；血管炎症；冠心病(CHD)；不稳定型心绞痛(UA)；不稳定型难治性心绞痛；稳定型心绞痛(SA)；慢性稳定型心绞痛；急性冠脉综合征(ACS)；心肌梗塞(初发或复发)；急性心肌梗塞(AMI)；心肌梗塞；非Q波心肌梗塞；非STE心肌梗塞；冠状动脉疾病；缺血性心脏病；心肌缺血；缺血症；缺血性猝死；短暂性脑缺血发作；中风；周围性闭塞性动脉疾病；静脉血栓形成；深静脉血栓形成；血栓性静脉炎；动脉栓塞；冠状动脉血栓形成；脑动脉血栓形成、脑栓塞；肾脏栓塞；肺栓塞；血栓形成(例如，与人工瓣膜或其他移植物、留置导管、支架、心肺转流、血液透析相关)；血栓形成(例如，与动脉粥样硬化、手术、延长的固定、心房纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、激素、或妊娠相关)；或房性心律失常(例如，室上性心律失常、房性心律失常、心房扑动、或心房纤颤)。在实施方案中，所述疾病是多囊性疾病。在实施方案中，所述疾病是多囊性肾脏疾病。在实施方案中，所述疾病是狭窄。在实施方案中，所述疾病是再狭窄。在实施方案中，所述疾病是新生内膜增殖。在实施方案中，所述疾病是新生内膜增生。
在另一个方面，提供了一种治疗需要这种治疗的受试者的老化的方法，所述方法包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，权利要求、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。本公开文本提供了一种治疗免疫衰老的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种公开的化合物或组合物。
在另一个方面，提供了本文所述的用作药剂的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，所述药剂可以用于治疗需要这种治疗的受试者的老化。在实施方案中，所述用途可以包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在另一个方面，提供了本文公开的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要这种治疗的受试者的老化。在实施方案中，所述用途可以包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在另一个方面，提供了一种对需要这种治疗的受试者延长寿命或诱导长寿的方法，所述方法包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，权利要求、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在另一个方面，提供了本文所述的用作药剂的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，所述药剂可以用于对需要这种治疗的受试者延长寿命或诱导长寿。在实施方案中，所述用途可以包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在另一个方面，提供了一种或多种组合物或化合物，其用于对需要这种治疗的受试者延长寿命或诱导长寿。在实施方案中，所述用途可以包括向受试者给予如本文所述的一种或多种组合物或化合物，包括实施方案(例如，方面、实施方案、实施例、表、图、或权利要求)。
在一个方面，提供了一种治疗需要这种治疗的受试者的多囊性疾病。所述多囊性疾病可以是多囊性肾脏疾病。所述方法可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。所述方法可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药剂。在实施方案中，所述药剂可用于治疗多囊性疾病。所述多囊性疾病可以是多囊性肾脏疾病。所述用途可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。所述用途可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了如本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要这种治疗的受试者的多囊性疾病。所述多囊性疾病可以是多囊性肾脏疾病。所述用途可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。所述用途可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了一种治疗需要这种治疗的受试者的狭窄的方法。所述狭窄可以是再狭窄。所述方法可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，所述一种或多种组合物或化合物在药物洗脱支架中给予。所述方法可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用作药剂。在实施方案中，所述药剂可用于治疗狭窄。所述狭窄可以是再狭窄。所述用途可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，所述化合物在药物洗脱支架中给予。所述用途可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在一个方面，提供了如本文所述的一种或多种组合物或化合物，其用于治疗需要这种治疗的受试者的狭窄。所述狭窄可以是再狭窄。所述用途可以包括向受试者给予本文所述的一种或多种组合物或化合物。在实施方案中，所述一种或多种组合物或化合物在药物洗脱支架中给予。所述用途可以包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的一种或多种组合物或化合物(例如，如上所述的mTOR调节剂(例如，抑制剂))。
在实施方案中，所述疾病是本文所述的疾病，并且所述化合物是本文所述的化合物，并且所述组合物是本文所述的组合物。
调节mTOR的方法
在一些实施方案中，本文公开的化合物是相对于mTORC2对mTORC1更大选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是相对于mTORC1对mTORC2更大选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物在mTORC1与mTORC2之间不展现出选择性差异。
在另一个方面，提供了一种调节有需要的受试者的mTORCl活性的方法，其包括向受试者给予有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述方法包括抑制mTORCl活性。在实施方案中，所述方法包括抑制mTORCl活性而不抑制mTORC2活性。
在实施方案中，所述方法包括抑制mTORC1活性，其大于对mTORC2活性的抑制。在实施方案中，所述方法包括抑制mTORC1活性，其为多达对mTORC2活性的抑制的至少1.1倍(例如，至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、或1000000倍)。
在另一个方面，提供了一种调节有需要的受试者的mTORC2活性的方法，其包括向受试者给予有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述方法包括抑制mTORC2活性。在实施方案中，所述方法包括抑制mTORC2活性而不抑制mTORC1活性。
在实施方案中，所述方法包括抑制mTORC2活性，其大于对mTORC1活性的抑制。在实施方案中，所述方法包括抑制mTORC2活性，其为多达对mTORC1活性的抑制的至少1.1倍(例如，至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、100000、200000、300000、400000、500000、600000、700000、800000、900000、或1000000倍)。
在一些实施方案中，mTOR在细胞中。在一些实施方案中，所述细胞是哺乳动物细胞，诸如人类细胞。所述细胞可以在体外分离，在体外形成组织的一部分，或者可以形成生物体的一部分。
示例性实施方案
本公开文本的一些实施方案是实施方案I，如下：
实施方案I-1.一种式I的化合物：
Figure BDA0002857351090000921
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32是H、＝O、或-OR3；
A3是-[C(R3)2]n-、(C6-C10)亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
R26是-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；--L2-A1-L1-A2-L3-B；或-OH；
A1和A2独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000931
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
L1选自
Figure BDA0002857351090000941
Figure BDA0002857351090000942
L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090000943
Figure BDA0002857351090000951
B选自
Figure BDA0002857351090000952
B1选自
Figure BDA0002857351090000953
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000954
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090000955
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000956
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000957
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002857351090000958
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000959
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028573510900009510
杂亚芳基-
Figure BDA00028573510900009511
Figure BDA00028573510900009512
Figure BDA0002857351090000961
亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000962
杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090000963
杂亚环基-亚芳基-和
Figure BDA0002857351090000964
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘示的在B1左侧的
Figure BDA0002857351090000965
键与A2或L1结合；并且其中所述杂亚芳基、杂亚环基、和亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基、和芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基、或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R6独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R7独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R8独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是从1至12的整数；
每个o独立地是从0至30的整数；
每个p独立地是从0至12的整数；
每个Q独立地是从0至30的整数；并且
每个r独立地是从1至6的整数。
实施方案I-2.根据实施方案I-1所述的化合物，其中R32是＝O。
实施方案I-3.根据实施方案I-1所述的化合物，其中R32是-OR3。
实施方案I-4.根据实施方案I-1至I-3中任一项所述的化合物，其中A3是-[C(R3)2]n-。
实施方案I-5.根据实施方案I-1至I-3中任一项所述的化合物，其中A3是-(C6-C10)亚芳基-。
实施方案I-6.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A1和A2不存在。
实施方案I-7.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A2不存在。
实施方案I-8.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A1不存在。
实施方案I-9.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B。
实施方案I-10.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-A2-B。
实施方案I-11.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是--L2-A1-L1-A2-L3-B。
实施方案I-12.根据实施方案I-1至I-5中任一项所述的化合物，其中R26是-OH。
实施方案I-13.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000971
实施方案I-14.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000972
实施方案I-15.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000973
Figure BDA0002857351090000974
实施方案I-16.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000975
实施方案I-17.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000981
实施方案I-18.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000982
实施方案I-19.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000983
实施方案I-20.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090000984
实施方案I-21.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-20中任一项所述的化合物，其中A1不存在。
实施方案I-22.根据实施方案I-1至I-5、I-7、I-9至I-11和I-13至I-20中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090000985
实施方案I-23.根据实施方案I-1至I-5、I-7、I-9至I-11和I-13至I-20中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090000986
实施方案I-24.根据实施方案I-1至I-5、I-7、I-9至I-11和I-13至I-20中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090000987
实施方案I-25.根据实施方案I-1至I-5、I-7、I-9至I-11和I-13至I-20中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090000991
实施方案I-26.根据实施方案I-1至I-5、I-7、I-9至I-11和I-13至I-20中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090000992
实施方案I-27.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-24中任一项所述的化合物，其中A2不存在。
实施方案I-28.根据实施方案I-1至I-5、I-8至I-11和I-13至I-24中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090000993
实施方案I-29.根据实施方案I-1至I-5、I-8至I-11和I-13至I-24中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090000994
实施方案I-30.根据实施方案I-1至I-5、I-8至I-11和I-13至I-24中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090000995
实施方案I-31.根据实施方案I-1至I-5、I-8至I-11和I-13至I-24中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090000996
实施方案I-32.根据实施方案I-1至I-5、I-8至I-11和I-13至I-24中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001001
实施方案I-33.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-30中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0002857351090001002
实施方案I-34.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-30中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0002857351090001003
实施方案I-35.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-34中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure BDA0002857351090001006
NR3-(C(R3)2)n-。
实施方案I-36.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-34中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure BDA0002857351090001004
实施方案I-37.根据实施方案I-1至I-11和I-13至I-36中任一项所述的化合物，其中R4是5-12元杂芳基，其任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、或-C(O)NR3-杂芳基取代。
实施方案I-38.根据实施方案I-1至I-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中化合物具有下式：
Figure BDA0002857351090001005
实施方案I-39.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002857351090001011
Figure BDA0002857351090001021
Figure BDA0002857351090001031
Figure BDA0002857351090001041
Figure BDA0002857351090001051
Figure BDA0002857351090001061
Figure BDA0002857351090001071
Figure BDA0002857351090001081
或其药学上可接受的盐或异构体。
实施方案I-40.一种药物组合物，其包含根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
实施方案I-41.一种治疗由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-42.一种预防由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-43.一种降低由mTOR介导的疾病或障碍的风险的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-44.根据实施方案I-41至I-43中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。
实施方案I-45.根据实施方案I-44所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。
实施方案I-46.根据实施方案I-44所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
实施方案I-47.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-48.根据实施方案I-47所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。
实施方案I-49.一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-50.根据实施方案I-49所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
实施方案I-51.一种治疗年龄相关病症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案I-52.根据实施方案I-51所述的方法，其中所述年龄相关病症选自肌肉减少症、皮肤萎缩症、肌肉耗损、脑萎缩症、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、和年龄相关听力损失、年龄相关行动残疾(例如，脆弱)、认知下降、年龄相关痴呆、记忆损害、肌腱僵硬、诸如心脏肥大以及收缩和舒张功能障碍的心脏功能障碍、免疫衰老、癌症、肥胖症、和糖尿病。
实施方案I-53.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症，或降低其风险。
实施方案I-54.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或障碍或降低其风险的药剂中的用途。
实施方案I-55.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
实施方案I-实施方案I-56.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
实施方案I-57.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗免疫介导的疾病。
实施方案I-58.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗免疫介导的疾病的药剂中的用途。
实施方案I-59.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗年龄相关病症。
实施方案I-60.根据实施方案I-1至I-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗年龄相关病症的药剂中的用途。
本公开文本的一些实施方案是实施方案II，如下：
实施方案II-1.一种式Ia化合物：
Figure BDA0002857351090001111
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32是H、＝O、-OR3、或-N3；
A3是-[C(R3)2]n-、(C6-C10)亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
R26是-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；--L2-A1-L1-A2-L3-B；或-OH；
A1和A2独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090001112
Figure BDA0002857351090001121
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个L1独立地选自
Figure BDA0002857351090001122
Figure BDA0002857351090001123
Figure BDA0002857351090001131
L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure BDA0002857351090001132
每个B独立地选自
Figure BDA0002857351090001133
每个B1独立地选自
Figure BDA0002857351090001134
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090001135
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure BDA0002857351090001136
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090001137
(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA0002857351090001138
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure BDA0002857351090001139
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028573510900011310
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure BDA00028573510900011311
Figure BDA0002857351090001141
杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090001142
Figure BDA0002857351090001143
亚芳基-、
Figure BDA0002857351090001144
杂亚芳基-、
Figure BDA0002857351090001145
杂亚环基-亚芳基-和
Figure BDA0002857351090001146
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘示的在B1左侧的
Figure BDA0002857351090001147
键与A2或L1结合；并且其中所述杂亚芳基、杂亚环基、和亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基、和芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基、或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R6独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R7独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R8独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是从1至12的整数；
每个o独立地是从0至30的整数；
每个p独立地是从0至12的整数；
每个Q独立地是从0至30的整数；并且
每个r独立地是从1至6的整数。
实施方案II-2.根据实施方案II-1所述的化合物，其中R32是＝O。
实施方案II-3.根据实施方案II-1所述的化合物，其中R32是-OR3。
实施方案II-4.根据实施方案II-1至II-3中任一项所述的化合物，其中A3是-[C(R3)2]n-。
实施方案II-5.根据实施方案II-1至II-3中任一项所述的化合物，其中A3是-(C6-C10)亚芳基-。
实施方案II-6.根据实施方案II-1至II-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A1和A2不存在。
实施方案II-7.根据实施方案II-1至II-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A2不存在。
实施方案II-8.根据实施方案II-1至II-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A1不存在。
实施方案II-9.根据实施方案II-1至II-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-L1-A2-B。
实施方案II-10.根据实施方案II-1至II-5中任一项所述的化合物，其中R26是-A1-A2-B。
实施方案II-11.根据实施方案II-1至II-5中任一项所述的化合物，其中R26是-L2-A1-L1-A2-L3-B。
实施方案II-12.实施方案II-1至II-5中任一项的化合物，其中R26是-OH。
实施方案II-13.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001151
实施方案II-14.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001152
实施方案II-15.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001153
Figure BDA0002857351090001154
实施方案II-16.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001161
实施方案II-17.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001162
实施方案II-18.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001163
实施方案II-19.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001164
实施方案II-20.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001165
实施方案II-21.根据实施方案II-1至II-11中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure BDA0002857351090001166
实施方案II-22.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1不存在。
实施方案II-23.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001167
实施方案II-24.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001168
实施方案II-25.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001171
实施方案II-26.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001172
实施方案II-27.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001173
实施方案II-28.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001174
实施方案II-29.根据实施方案II-1至II-5、II-7、II-9至II-11和II-13至II-21中任一项所述的化合物，其中A1是
Figure BDA0002857351090001175
实施方案II-30.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2不存在。
实施方案II-31.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001176
实施方案II-32.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001177
实施方案II-33.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001181
实施方案II-34.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001182
实施方案II-35.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001183
实施方案II-36.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001184
实施方案II-37.根据实施方案II-1至II-5、II-8至II-11和II-13至II-29中任一项所述的化合物，其中A2是
Figure BDA0002857351090001185
实施方案II-38.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-37中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0002857351090001186
实施方案II-39.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-37中任一项所述的化合物，其中B是
Figure BDA0002857351090001187
实施方案II-40.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-39中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure BDA0002857351090001188
实施方案II-41.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-39中任一项所述的化合物，其中B1是
Figure BDA0002857351090001189
实施方案II-42.根据实施方案II-1至II-11和II-13至II-41中任一项所述的化合物，其中R4是5-12元杂芳基，其任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、或-C(O)NR3-杂芳基取代。
实施方案II-43.根据实施方案II-1至II-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中化合物具有下式：
Figure BDA0002857351090001191
实施方案II-44.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002857351090001192
Figure BDA0002857351090001201
Figure BDA0002857351090001211
Figure BDA0002857351090001221
Figure BDA0002857351090001231
Figure BDA0002857351090001241
Figure BDA0002857351090001251
Figure BDA0002857351090001261
Figure BDA0002857351090001271
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案II-45.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002857351090001281
Figure BDA0002857351090001291
Figure BDA0002857351090001301
Figure BDA0002857351090001311
Figure BDA0002857351090001321
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案II-46.一种化合物，其选自：
Figure BDA0002857351090001322
Figure BDA0002857351090001331
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
实施方案II-47.一种药物组合物，其包含根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
实施方案II-48.一种治疗由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-49.一种预防由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-50.一种降低由mTOR介导的疾病或障碍的风险的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-51.根据实施方案II-47至II-49中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。
实施方案II-52.根据实施方案II-51所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。
实施方案II-53.根据实施方案II-51所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
实施方案II-54.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-55.根据实施方案II-54所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。
实施方案II-56.一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-57.根据实施方案II-56所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
实施方案II-58.一种治疗年龄相关病症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案II-59.根据实施方案II-58所述的方法，其中所述年龄相关病症选自肌肉减少症、皮肤萎缩症、肌肉耗损、脑萎缩症、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、和年龄相关听力损失、年龄相关行动残疾(例如，脆弱)、认知下降、年龄相关痴呆、记忆损害、肌腱僵硬、诸如心脏肥大以及收缩和舒张功能障碍的心脏功能障碍、免疫衰老、癌症、肥胖症、和糖尿病。
实施方案II-60.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症，或降低其风险。
实施方案II-61.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或障碍或降低其风险的药剂中的用途。
实施方案II-62.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
实施方案II-63.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
实施方案II-64.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗免疫介导的疾病。
实施方案II-65.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗免疫介导的疾病的药剂中的用途。
实施方案II-66.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗年龄相关病症。
实施方案II-67.根据实施方案II-1至II-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗年龄相关病症的药剂中的用途。
实施例
本公开文本通过以下实施例和合成实施例进一步说明，所述实施例和合成实施例不应解释为将本公开文本限制在本文所述的具体程序的范围或精神内。应理解，提供所述实施例是为了说明某些实施方案，并且因此不旨在限制本公开文本的范围。应进一步理解，在不背离本公开文本的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可能不得不诉诸本领域技术人员可能提出的各种其他实施方案、修改及其等同物。
在以下实施例和本文别处使用的定义是：
CH2Cl2，DCM 亚甲基氯，二氯甲烷
CH3CN，MeCN 乙腈
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2O 水
HCl 盐酸
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱-质谱法
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
PEG 聚乙二醇
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 四甲基硅烷
系列1双官能雷帕霉素类似物
系列1双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案1中。方案1.对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7，并且r＝1至6。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
系列1双官能雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002857351090001371
系列2双官能雷帕霉素类似物
系列2双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案2中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。前接头(pre-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案2.系列2双官能雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002857351090001372
系列3双官能雷帕霉素类似物
系列3双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案3中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。后接头(post-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案3.系列3双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090001381
系列4双官能雷帕霉素类似物
系列4双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案4中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。前接头胺和后接头胺可以各自包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案4.系列4双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090001382
系列5双官能雷帕霉素类似物
系列5双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案5中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，前接头胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案5.系列5双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090001391
系列6双官能雷帕霉素类似物
系列6双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案6中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。后接头(post-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案6.系列6双官能雷帕霉素类似物。
Figure BDA0002857351090001392
系列7双官能雷帕霉素类似物
系列7双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案7中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。前接头胺和后接头胺可以各自包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案7.系列7双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090001401
系列8双官能雷帕霉素类似物
系列8双官能雷帕霉素类似物的通用结构示出在以下方案8中。对于这些类型的双官能雷帕霉素类似物，接头可以包括变型，其中q＝0至30，诸如q＝1至7。接头胺可以包括取代基，诸如R＝H以及C1-C6烷基。后接头(post-linker)胺可以包括取代，诸如R2＝H、C1-C6烷基、以及环烷基，包括4至8元环。酰胺部分可以经由肟键片段(包括在实施例部分的表1中发现的变体)在R26(式I)处附接至雷帕霉素类似物。mTOR活性位点抑制剂可以经由伯胺或仲胺附接至接头，并且可以包括在实施例部分的表2中发现的变型。
方案8.系列8双官能雷帕霉素类似物
Figure BDA0002857351090001402
表1.含羧酸的雷帕霉素类似物单体。
Figure BDA0002857351090001403
Figure BDA0002857351090001411
表2.活性位点抑制剂单体。
Figure BDA0002857351090001412
Figure BDA0002857351090001421
Figure BDA0002857351090001431
Figure BDA0002857351090001441
Figure BDA0002857351090001451
Figure BDA0002857351090001461
表3.活性位点抑制剂单体
Figure BDA0002857351090001462
Figure BDA0002857351090001471
表4.含有胺的前接头和后接头
Figure BDA0002857351090001472
Figure BDA0002857351090001481
Figure BDA0002857351090001491
Figure BDA0002857351090001501
Figure BDA0002857351090001511
活性位点抑制剂单体的制备
单体A.5-(4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001521
步骤1：4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.8g，14.56mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(582.27mg，14.56mmol，60wt.％，1.0当量)并且将反应溶液在此温度下搅拌30min，然后在0℃下向反应中添加4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.59g，15.29mmol，1.05当量)，并且将反应溶液在室温下搅拌2h。将溶液倒入H2O(80mL)中并且过滤沉淀出的固体。将固体滤饼用H2O(2x 10mL)洗涤并且然后在减压下干燥以给出呈黄色固体的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(5g，53％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C18H21IN6O2的计算值：503.07；实测值503.2。
步骤2：4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(5g，7.68mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.40g，9.22mmol，1.2当量)和Pd(PPh3)4(887.66mg，768.16μmol，0.1当量)在DME(100mL)和H2O(50mL)中的双相悬浮液中添加Na2CO3(1.91g，23.04mmol，3.0当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且过滤，将滤液通过EtOAc(3x50mL)萃取。将有机相合并并且用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/EtOAc)以给出呈黄色固体的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，82％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C25H26N8O3的计算值：487.22；实测值487.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(4-(氨基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
在0℃下向4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苄基氨基甲酸叔丁酯(4.5g，6.29mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(30.80g，270.12mmol，20mL，42.95当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将反应溶液在减压下浓缩以给出残余物，将其溶解在10mL MeCN中，然后倒入MTBE(100mL)中。然后将沉淀的固体过滤并且将固体滤饼在减压下干燥以给出呈黄色固体的5-[4-氨基-1-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(2.22g，71％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H18N8O的计算值：387.16；实测值387.1。
单体B.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001531
步骤1：N-(4-{4-氨基-3-[6-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，694μmol，1.0当量)和(6-(苄氧基)-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(763mg，2.08mmol，3.0当量)在DMF(2.6mL)、EtOH(525μL)和H2O(350μL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(15.5mg，69μmol，0.1当量)、三苯基膦(36.1mg，138μmol，0.2当量)、和碳酸钠(440mg，4.16mmol，6.0当量)。将反应在80℃下加热20h，冷却至室温，并且用H2O(10mL)和EtOAc(10mL)淬灭。将混合物转移至分液漏斗并且将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1x 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法纯化(20％→85％EtOAc/庚烷)以提供呈橙色固体的产物(201mg，46％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C29H33N7O3的计算值：528.27；实测值528.2。
步骤2：(4-(4-氨基-3-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-(4-{4-氨基-3-[6-(苄氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在EtOH中的溶液中添加Pd/C(10mol％)。将反应用H2吹扫并且将反应在H2气氛下搅拌直到起始材料被消耗，如通过LCMS确定。然后将反应用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，并且在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化以得到所希望的产物。
步骤3：2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇的合成
在0℃下向(4-(4-氨基-3-(6-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在无水DCM中的溶液中逐滴添加TFA(50当量)。将反应在0℃下搅拌并且温热至室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，就将反应在减压下浓缩。将残余物与MeCN一起研磨，然后经10min滴入MTBE中。将上清液除去并且通过在N2下过滤收集沉淀物以给出2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-6-醇。
单体C.5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001541
步骤1：6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在4℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)在DMF(50.0mL)中的悬浮液中添加NaH(766.22mg，19.16mmol，60wt.％，1.0当量)。将混合物在4℃下搅拌30min。在4℃下向反应混合物中添加在DMF(30mL)中的6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.87g，21.07mmol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物然后冷却至4℃并且添加H2O(400mL)并且将混合物搅拌30min。通过过滤收集所得沉淀物以给出呈淡黄色固体的粗6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(9.7g，76％产率)。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤2：6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(9.7g，14.63mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.57g，17.55mmol，1.2当量)和Na2CO3(7.75g，73.14mmol，5.0当量)在DME(120.0mL)和H2O(60mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.69g，1.46mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物然后冷却至室温并且分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。分离水层并且用EtOAc(2x 60mL)萃取。将有机层合并，用盐水(80mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1％→100％EtOAc/石油醚，然后20％→50％MeOH/EtOAc)以得到呈淡黄色固体的6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g，58％产率)。
步骤3：5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
在室温下向纯净的TFA(32.5mL，438.97mmol，50.0当量)中添加6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g，8.78mmol，1.0当量)。将混合物搅拌30min并且然后在减压下浓缩。将油性残余物与MeCN(8mL)一起研磨，然后经10min滴入MTBE(350mL)中。将上清液除去并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物以给出呈淡粉色固体的5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(5.72g，总100％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H20N8O的计算值：413.18；实测值413.2。
单体D.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001561
步骤1：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(1-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.0当量)在DME和H2O中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)和碳酸钠(6.0当量)。将反应在80℃下加热直到完成，如通过LCMS和TLC分析确定。将反应然后用H2O和EtOAc淬灭。将混合物转移至分液漏斗并且将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。在硅胶上的色谱法后分离所希望的产物。
步骤2：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
在-10℃下向2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中添加BBr3(2.0当量)。允许搅拌反应直到起始材料被消耗，如通过LCMS确定。将反应通过缓慢添加饱和NaHCO3水溶液淬灭，转移至分液漏斗并且将混合物用DCM萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。在硅胶上的色谱法后分离所希望的产物。
步骤3：2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇的合成
在0℃下向2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中逐滴添加TFA。将反应在0℃下搅拌并且温热至室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，就将反应在减压下浓缩。将残余物与MeCN一起研磨，然后经10min滴入MTBE中。将上清液除去并且通过在N2下过滤收集沉淀物以给出2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-7-醇。
单体E.5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001571
步骤1：4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3g，11.49mmol，1.0当量)在DMA(30mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.36g，12.07mmol，1.05当量)和K2CO3(4.77g，34.48mmol，3.0当量)，然后将反应在80℃下搅拌3h。将反应混合物过滤以除去K2CO3并且将滤液倒入H2O(200mL)中。将沉淀的固体然后过滤以给出呈淡黄色固体的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C16H23IN6O2的计算值：459.10；实测值459.1。
步骤2：4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，6.55mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.04g，7.86mmol，1.2当量)和Na2CO3(3.47g，32.73mmol，5.0当量)在DME(60mL)和H2O(30mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(756.43mg，654.60μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将两批合并在一起。将反应混合物冷却并且分配在EtOAc(500mL)与H2O(500mL)之间。分离水层并且用EtOAc(3x 300mL)萃取。将所有有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以给出呈黄色固体的4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，74％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C23H28N8O3的计算值：465.24；实测值465.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
将4-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.38mmol，1.0当量)在TFA(25mL)中的溶液在室温下搅拌30min。将反应溶液在减压下浓缩以除去TFA。将残余物添加到MTBE(400mL)中，并且将沉淀的固体然后过滤以给出呈黄色固体的5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.7g，总100％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C18H20N8O的计算值：365.18；实测值365.1。
单体F.2-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001581
步骤1：(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.31mmol，1.0当量)在二噁烷(10.5mL)和H2O(3.5mL)中的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1.54g，2.78mmol，1.2当量)、K3PO4(1.47g，6.94mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(211.84mg，231.34μmol，0.1当量)和SPhos(189.95mg，462.69μmol，0.2当量)。将密封管在微波中在150℃下加热20min。将此重复另外9个批次。将10个批次合并并且将反应混合物冷却并且分配在EtOAc(60mL)与H2O(80mL)之间。分离水层并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(60mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将悬浮液过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法纯化(1％→75％EtOAc/石油醚)。将希望的级分合并并且在减压下蒸发以给出呈淡黄色固体的(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，60％产率)。
步骤2：(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(4-(4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，18.12mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的混合物中一次性添加TBAF·3H2O(1M，54.37mL，3.0当量)。将混合物搅拌1h并且然后将H2O(100mL)添加到反应混合物中。分离各层并且将水相用EtOAc(2x 80mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1％→67％EtOAc/石油醚)以得到呈淡粉色固体的(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(7g，87％产率)。
步骤3：2-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇的合成
在室温下向TFA(50.0mL，675.26mmol，38.9当量)中添加(4-(4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(7.6g，17.37mmol，1.0当量)。将混合物搅拌40min并且然后在减压下浓缩。将油性残余物与MeCN(20mL)一起研磨，然后在10min内逐滴添加到MTBE(300mL)中。将上清液除去并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物以给出呈淡黄色固体的2-[4-氨基-1-(4-氨基丁基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇(7.79g，91％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H19N7O的计算值：338.17；实测值338.2。
单体G.5-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001591
步骤1：3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向冷却至0℃的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4g，15.32mmol，1.0当量)、3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.01g，16.09mmol，1.05当量)和PPh3(6.03g，22.99mmol，1.5当量)在THF(80mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(4.47mL，22.99mmol，1.5当量)。添加完成后，将反应在室温下搅拌14h。将反应倒入H2O(200mL)中并且然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并并且用盐水(2x 50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→100％EtOAc/石油醚)以给出呈白色固体的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.2g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C14H19IN6O2的计算值：431.07；实测值431.0。
步骤2：3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4g，9.30mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.90g，11.16mmol，1.2当量)和Na2CO3(4.93g，46.49mmol，5.0当量)在DME(100mL)和H2O(50mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.07g，929.71μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物然后冷却至室温并且过滤，并且将滤液通过EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并并且用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/EtOAc)以给出呈黄色固体的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C21H24N8O3的计算值：437.20；实测值437.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
在0℃下向3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.29g，6.87mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(7.50mL，101.30mmol，14.7当量)。将反应温热至室温并且搅拌2h。将反应溶液在减压下浓缩以给出残余物。将残余物溶解在MeCN(6mL)中并且然后倒入MTBE(80mL)中。将沉淀的固体过滤并且将固体滤饼在减压下干燥以给出呈黄色固体的5-[4-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1,3-苯并噁唑-2-胺(4.34g，总100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C16H16N8O的计算值：337.15；实测值337.1。
单体H.5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]-噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001611
此单体是按照在Nature2015,534,272-276中概述的程序合成的，将通过引用以其整体并入。
单体I.5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001612
步骤1：3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.5g，17.24mmol，1.0当量)、3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.78g，18.10mmol，1.05当量)和K2CO3(7.15g，51.72mmol，3.0当量)在DMA(40mL)中的悬浮液加热至85℃。将反应在85℃下搅拌3h，此时将溶液冷却至室温。然后，将H2O(80mL)添加到反应中，并且沉淀出固体。将混合物过滤，并且将固体滤饼用H2O(2x40mL)洗涤，并且然后在减压下干燥以给出呈黄色固体的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C15H21IN6O2的计算值：445.08；实测值445.1。
步骤2：3-[[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4g，9.00mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.81g，10.80mmol，1.2当量)和Na2CO3(4.77g，45.02mmol，5.0当量)在DME(120mL)和H2O(60mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.04g，900.35μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且过滤并且将滤液用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机相合并并且用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/EtOAc)以给出呈黄色固体的3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，64％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H26N8O3的计算值：451.21，实测值451.2。
步骤3：5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
在0℃下向3-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，6.66mmol，1.0当量)在DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加TFA(20mL)。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应溶液然后在减压下浓缩以给出残余物。将残余物溶解在MeCN(4mL)中，然后倒入MTBE(100mL)中，并且沉淀出固体。将固体过滤并且将滤饼在减压下干燥以给出呈黄色固体的5-(4-氨基-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.00g，总100％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H18N8O的计算值：351.17；实测值351.2。
单体J.1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001621
步骤1：2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(1-(叔丁氧基羰基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)硼酸(3.0当量)在DME和H2O中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)和碳酸钠(6.0当量)。将反应在80℃下加热直到完成，如通过LCMS和TLC分析确定。将反应然后用H2O和EtOAc淬灭。将混合物转移至分液漏斗并且将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。在硅胶上的色谱法后分离所希望的产物。
步骤2：1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在0℃下向2-(4-氨基-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-7-羟基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中逐滴添加TFA。将反应在0℃下搅拌并且温热至室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，就将反应在减压下浓缩。将残余物与MeCN一起研磨，然后经10min滴入MTBE中。将上清液除去并且通过在N2下过滤收集沉淀物以给出1-(4-氨基丁基)-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
单体K.1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐的合成。
Figure BDA0002857351090001631
步骤1：(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，694μmol，1.0当量)在MeOH(14mL)中的混合物中添加锌粉(226mg，3.46mmol，5.0当量)。将饱和NH4Cl水溶液(14mL)添加到反应混合物中并且将反应温热至室温并且搅拌18h。将反应通过EtOAc(40mL)和H2O(10mL)淬灭并且将混合物转移至分液漏斗。将水相用EtOAc(3x 20mL)萃取并且将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供呈淡黄色固体的产物(210mg，99％产率)，其不经进一步纯化使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C14H22N6O2的计算值：307.19；实测值307.1。
步骤2：1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在0℃下向(4-(4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，691μmol)在DCM(3.5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3.5mL)。3h后，将反应温热至室温并且在减压下浓缩以提供呈棕色油状物的产物的三氟乙酸盐(220mg，99％产率)，其不经进一步纯化使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C9H14N6的计算值：207.13；实测值207.1。
单体L.1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-(喹啉-3-基)-1H,2H-苯并[h]1,6-萘啶-2-酮
Figure BDA0002857351090001641
这种单体的制备先前在文献中已有报道。参见以下参考文献：i)Liu,Qingsong；Chang,Jae Won；Wang,Jinhua；Kang,Seong A.；Thoreen,Carson C.；Markhard,Andrew；Hur,Wooyoung；Zhang,Jianming；Sim,Taebo；Sabatini,David M.等人，Journal ofMedicinal Chemistry(2010),53(19),7146-7155.ii)Gray,Nathanael；Chang,Jae Won；Zhang,Jianming；Thoreen,Carson C.；Kang,Seong Woo Anthony；Sabatini,David M.；Liu,Qingsong，PCT国际申请(2010),WO 2010044885A2，将其通过引用以其整体并入。
单体M.5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001642
步骤1：3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.5g，40.23mmol，1.0当量)在DMF(170.0mL)中的悬浮液用Cs2CO3(19.7g，60.34mmol，1.5当量)和[氯(二苯基)甲基]苯(13.5g，48.27mmol，1.2当量)处理。将反应混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌4h。将反应混合物添加到H2O(1200mL)中。将沉淀物过滤并且用H2O洗涤。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→60％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.40g，73.5％产率)。
步骤2：3-碘-N,N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在0℃下向NaH(2.98g，74.50mmol，60wt.％，2.5当量)在DMF(150mL)中的悬浮液中添加3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(15.0g，29.80mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌10min。然后在0℃下向反应混合物中添加碘甲烷(16.92g，119.20mmol，7.42mL，4.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，此时在0℃下添加H2O(1400mL)添加。在0℃下将混合物搅拌另外10min。通过过滤收集所得沉淀物以给出粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(1％→25％EtOAc/石油醚)两次以得到呈白色固体的3-碘-N,N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.0g，89％产率)。
步骤3：3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在4℃下向TFA(19.1mL，258.1mmol，15.0当量)在DCM(100.0mL)中的冷却溶液中添加3-碘-N,N-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.10g，17.12mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h。将残余物倒入H2O(100mL)中并且将水相用DCM(2x 50mL)萃取。然后向水相中添加NaHCO3饱和水溶液直到溶液pH 8。通过过滤收集所得沉淀物以给出呈白色固体的3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.40g，68.7％产率)。
步骤4：(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在4℃下向3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.7g，5.88mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加NaH(247mg，6.17mmol，60wt.％，1.05当量)。将混合物在4℃下搅拌30min。然后在4℃下向反应混合物中添加在DMF(10mL)中的N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.22g，8.82mmol，1.81mL，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后在4℃下向混合物中添加H2O(100mL)。将混合物在4℃下搅拌另外30min并且通过过滤收集所得沉淀物以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→75％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，56％产率)。
步骤5：(4-(3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(4-(4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，8.69mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.4g，13.03mmol，1.5当量)和Na2CO3(4.6g，43.45mmol，5.0当量)在DME(80.0mL)和H2O(40.0mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.0g，868.98μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物然后冷却并且分配在EtOAc(300mL)与H2O(600mL)之间。分离水层并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x 60mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化(50％EtOAc/己烷，然后20％MeOH/EtOAc)。将希望的级分合并并且在减压下浓缩以给出呈淡棕色固体的(4-(3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，78.9％产率)。
步骤6：5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
在室温下向TFA(20.82mL，281.27mmol，36.5当量)中添加(4-(3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g，7.72mmol，1.0当量)。将混合物搅拌30min，此时将混合物在减压下浓缩。将油性残余物与MeCN(8mL)和MTBE(60mL)一起研磨10min。将上清液除去并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物以给出呈淡棕色固体的5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.0g，粗品，TFA)。
在室温下向1M NaOH(107.2mL，14.7当量)中添加5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.5g，粗品，TFA)。将混合物搅拌10min并且然后将水相用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。添加TFA(539.37μL,7.28mmol，1.0当量)并且在减压下浓缩。然后添加MeCN(10mL)，然后添加MTBE(150mL)。通过过滤收集所得沉淀物以给出呈淡棕色产物的5-(1-(4-氨基丁基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(1.3g，36.6％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C18H22N8O的计算值：367.19；实测值367.1。
单体N.6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异噁唑-3-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001671
步骤1：(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(6-溴苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在二噁烷中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)、碳酸钠(6.0当量)和双(频哪醇合)二硼(3.0当量)。将反应混合物搅拌并且加热直到完成，如通过LCMS和TLC分析确定。将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且将混合物转移至分液漏斗。将水相用EtOAc萃取并且将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化后分离所希望的产物。
步骤2：(4-(4-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]异噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0当量)在DME和H2O中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.1当量)和碳酸钠(6.0当量)。将反应在80℃下加热直到完成，如通过LCMS和TLC分析确定。将反应然后用H2O和EtOAc淬灭。将混合物转移至分液漏斗并且将水相用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。在硅胶上的色谱法后分离所希望的产物。
步骤3：6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异噁唑-3-胺的合成
在0℃下向(4-(4-氨基-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]异噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中逐滴添加TFA。将反应在0℃下搅拌并且温热至室温。一旦反应完成(如通过LCMS确定)，就将反应在减压下浓缩。将残余物与MeCN一起研磨，然后经10min逐滴添加到MTBE中。将上清液除去并且通过在N2下过滤收集沉淀物以给出6-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并-[d]异噁唑-3-胺。
单体O.4-(5-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-1-基)丁-1-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001681
此单体的合成通过以下方式进行：在碱性条件下用(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯进行WAY-600(CAS#1062159-35-6)的烷基化，然后使用TFA进行Boc脱保护以产生TFA盐。
制备WAY-600的参考文献：Discovery of Potent and Selective Inhibitors ofthe Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)Kinase:Nowak,P.；Cole,D.C.；Brooijmans,N.；Bursavich,M.G.；Curran,K.J.；Ellingboe,J.W.；Gibbons,J.J.；Hollander,I.；Hu,Y.；Kaplan,J.；Malwitz,D.J.；Toral-Barza,L.；Verheijen,J.C.；Zask,A.；Zhang,W.-G.；Yu,K.2009；Journal of Medicinal Chemistry第52卷,第22期,7081-89，将其通过引用以其整体并入。
单体P.2-(4-(8-(6-(氨基甲基)喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001682
Figure BDA0002857351090001691
此单体的合成首先通过从3-溴喹啉-6-甲酸甲酯开始合成Suzuki反应偶合伴侣(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺来进行。用氢化铝锂还原甲酯，然后与邻苯二甲酰亚胺进行光延(Mitsunobu)反应并且进行肼裂解提供苄基胺。用二碳酸二叔丁酯保护苄基胺，然后进行宫浦(Miyaura)硼化反应提供(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺。
2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈与6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的SNAr反应提供经取代的氨基-硝基-吡啶。在氢气气氛下用雷尼镍(Raney-Ni)还原硝基，然后用氯甲酸三氯甲酯进行环化，提供芳基取代的脲。由四丁基溴化铵和氢氧化钠介导的甲基碘取代脲的游离N-H，然后进行(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)喹啉-6-基)-N-boc-甲胺的Suzuki偶联，并且然后使用TFA进行Boc脱保护产生TFA盐。
制备2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈的参考文献：Vannucchi,A.M.；Bogani,C.；Bartalucci,N.2016.JAK PI3K/mTOR combination therapy.US9358229.Novartis Pharma AG,Incyte Corporation，将其通过引用以其整体并入。
单体Q.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H,2H,3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
Figure BDA0002857351090001692
此单体是可商购的称为BGT226(CAS#1245537-68-1)的化学物。在制备本申请时，它可以作为游离胺从多家供应商处购买。
单体R.3-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001701
步骤1：(4-(4-氨基-3-(3-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(3-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(500mg，1.15mmol，1.0当量)和(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(575mg，2.30mmol，2.0当量)在二噁烷(19.1mL)、EtOH(3.8mL)和H2O(2.3mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(265mg，230μmol，0.2当量)和碳酸钠(730mg，6.89mmol，6.0当量)。将反应混合物进行超声处理直到形成澄清的黄色溶液，随后将其在80℃下加热14h。将反应然后用饱和NaCl水溶液(30mL)稀释并且将混合物转移至分液漏斗。将水相用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。在硅胶色谱法(0→15％MeOH/DCM)后，分离呈黄色固体的希望产物(324mg，53％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H30N8O3S的计算值：511.22；实测值511.2。
步骤2：3-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(4,5-二氢噻唑-2-基)苯甲酰胺的合成
在0℃下向(4-(4-氨基-3-(3-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(324mg，614μmol)在DCM(4.1mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.5mL)。1h后，将反应温热至室温并且在减压下浓缩以提供呈黄色固体的产物的三氟乙酸盐(320mg，99％)。不经进一步纯化使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H22N8OS的计算值：411.16；实测值411.1
单体S.2-(5-(4-吗啉代-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-胺。
Figure BDA0002857351090001711
此单体的合成通过将2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛与3-((4-肼基哌啶-1-基)甲基)吡啶盐酸盐缩合来进行。使产物与吗啉反应，然后与硼酸酯进行Suzuki反应，给出Boc保护的胺。用TFA最终脱保护给出单体。此合成途径密切遵循以下参考文献中报道的高度相关结构的制备：i)Nowak,Pawel；Cole,Derek C.；Brooijmans,Natasja；Curran,Kevin J.；Ellingboe,John W.；Gibbons,James J.；Hollander,Irwin；Hu,Yong Bo；Kaplan,Joshua；Malwitz,David J.等人，Journal of Medicinal Chemistry(2009),52(22),7081-7089.ii)Zask,Arie；Nowak,Pawel Wojciech；Verheijen,Jeroen；Curran,Kevin J.；Kaplan,Joshua；Malwitz,David；Bursavich,Matthew Gregory；Cole,Derek Cecil；Ayral-Kaloustian,Semiramis；Yu,Ker等人，PCT国际申请(2008),WO 2008115974 A2 20080925，将其通过引用以其整体并入。
单体T.1-(4-氨基丁基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001712
在0℃下向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(496mg，1.14mmol，1.0当量)在DCM(5.7mL)中的混合物中逐滴添加TFA(1.5mL)。允许在0℃下搅拌反应1h，此时将反应在减压下浓缩以提供黄色固体(505mg，99％产率)，其不经进一步纯化采用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C9H13IN6的计算值：333.02；实测值332.9。
单体U.5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001721
步骤1：(4-羟丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向4-(甲基氨基)丁-1-醇(0.5g，4.85mmol，104.2mL，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加Boc2O(1.06g，4.85mmol，1.11mL，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h并且然后将混合物在30℃下在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(100/1至3/1石油醚/EtOAc)以得到呈无色油状物的(4-羟丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，91.4％产率)。
步骤2：(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(4-羟丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.43mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中添加PPh3(2.21g，8.41mmol，1.9当量)和CBr4(2.79g，8.41mmol，1.9当量)。将混合物搅拌1h并且然后将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至4/1石油醚/EtOAc)以得到呈无色油状物的(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，93.3％产率)。
步骤3：(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在4℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.9g，3.45mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加NaH(137.92mg，3.45mmol，60wt.％，1.0当量)。将混合物在4℃下搅拌30min并且然后添加(4-溴丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.01g，3.79mmol，25.92mL，1.1当量)在DMF(3mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h，此时添加H2O(100mL)。将水相用EtOAc(3x 30mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc)以得到呈白色固体的(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C15H23IN6O2的计算值：447.10；实测值447.1。
步骤4：(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N2下在室温下向(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.69mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(1.19g，3.23mmol，1.2当量)和Na2CO3(1.42g，13.44mmol，5.0当量)在DME(20mL)和H2O(10mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(310.71mg，268.89μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h并且然后将反应混合物冷却并且分配在EtOAc(20mL)与H2O(15mL)之间。分离水层并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(1/0至4/1EtOAc/MeOH)以给出呈橙色固体的(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，62.5％产率)。
步骤5：5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
在室温下将(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.78g，1.72mmol，1.0当量)在TFA(5mL)中的溶液搅拌30min。将溶液在减压下浓缩并且将油性残余物与MeCN(1mL)一起研磨并且然后添加到MTBE(100mL)中。将上清液除去并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物以给出呈橙色固体的5-(4-氨基-1-(4-(甲基氨基)丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺双-三氟磺酸盐(0.959g，93％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H20N8O的计算值：353.18；实测值353.1。
单体V.1-(4-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
Figure BDA0002857351090001731
步骤1：N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(7.33g，33.74mmol，1.0当量)在DMF(80mL)中的溶液中添加NaH(1.62g，40.49mmol，60wt.％，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30min并且然后添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(7g，33.74mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h并且然后将混合物倒入饱和NH4Cl(300mL)中并且搅拌5min。将水相用EtOAc(3x80mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(20:1至1:1石油醚/EtOAc)以得到呈白色固体的N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(7.0g，60.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C15H22ClN3O4的计算值：344.14；实测值344.2。
步骤2：N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.4g，748.32μmol，1.0当量)在MeCN(7mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(514.55mg，1.50mmol，2.0当量)和K2CO3(413.69mg，2.99mmol，4当量)。将反应混合物在80℃下搅拌14h并且然后将混合物冷却至室温，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过用MTBE(5mL)洗涤进行纯化以给出呈淡黄色固体的N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.57g，90.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C43H46F3N9O6的计算值：842.36；实测值842.7
步骤3：1-[4-[4-[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成
将N-叔丁氧基羰基-N-[[2-[4-[4-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.95g，1.13mmol，1当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h，此时在减压下浓缩溶剂。将残余物溶解在MeCN(10mL)中并且然后将溶液逐滴添加到MTBE(150mL)中。收集沉淀物以给出呈黄色固体的1-[4-[4-[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮三氟甲磺酸盐(0.778g，84.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C33H30F3N9O2的计算值：642.26；实测值642.4
单体W.1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002857351090001751
步骤1：N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向N-[4-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(8g，18.51mmol，1当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.42g，22.21mmol，1.2当量)和Na2CO3(9.81g，92.54mmol，5当量)在二甘醇二甲醚(160mL)和H2O(80mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(2.14g，1.85mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液分配在EtOAc(500mL)与H2O(500mL)之间。分离水层并且用EtOAc(3x300mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，然后过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc，然后4/1EtOAc/MeOH)以给出呈黄色固体的N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.6g，84.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H27N7O2的计算值：422.22；实测值423.3。
步骤2：1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
向N-[4-[4-氨基-3-(1H-吲哚-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.6g，15.66mmol，1当量)中添加TFA(66mL)，然后将其在室温下搅拌30min。将反应溶液在减压下浓缩以除去TFA并且然后将MTBE(400mL)添加到残余物中。将悬浮液搅拌15min，此时将黄色固体过滤，并且将固体滤饼在减压下干燥以给出呈黄色固体的1-(4-氨基丁基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10.2g，97.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C16H18N8的计算值：323.17；实测值323.1。
单体X.2-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001761
步骤1：6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1g，1.97mmol，1.0当量)在二噁烷(10.5mL)和H2O(3.5mL)中的溶液中添加(1-(叔丁氧基羰基)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(1.16g，2.96mmol，1.5当量)、K3PO4(1.26g，5.92mmol，3.0当量)、Pd2(dba)3(180.85mg，197.50μmol，0.1当量)和SPhos(162.16mg，394.99μmol，0.2当量)。将密封管在微波下在150℃下加热20min。然后将反应混合物冷却并且将6个独立的批次合并在一起。将反应混合物分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。分离水层并且用EtOAc(3x 80mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化(100/1至1/4石油醚/EtOAc)以给出呈淡黄色固体的6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.17g，82.9％产率)。
步骤2：6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向6-((4-氨基-3-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.17g，9.86mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的混合物中一次性添加四丁基氟化铵三水合物(1M，10.84mL，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌1h并且然后添加到H2O(100mL)中。将水相用EtOAc(3x 80mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(2x 80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/1至0/1石油醚/EtOAc)以得到呈淡粉色固体的6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4g，79.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C28H29N7O3的计算值：512.24；实测值512.3。
步骤3：2-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸盐的合成
在室温下向6-((4-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g，8.80mmol，1.0当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加在MeOH中的HCl(4M，50mL，22.7当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后在减压下浓缩。向粗产物中添加EtOAc(100mL)和通过在N2下过滤收集所得沉淀物以给出呈淡黄色固体的2-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇2,2,2-三氟乙酸盐(4.1g，85.0％产率，3HCl)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C23H21N7O的计算值：412.19；实测值412.1。
单体Y.3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001771
步骤1：6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将NBS(34.07g，191.39mmol，4当量)在THF(200mL)中的溶液分批添加到6-(羟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(12.6g，47.85mmol，1.0当量)和三苯基膦(37.65g，143.55mmol，3.0当量)在THF(200mL)中的溶液中。添加完成后，将混合物在室温下搅拌1h。添加EtOAc(150mL)并且将混合物用H2O(200mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(100/1至10/1石油醚/EtOAc)以得到呈淡黄色固体的6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(8.56g，54.8％产率)。
步骤2：6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(9.5g，36.40mmol，1.0当量)在DMF(110mL)中的悬浮液中添加NaH(1.46g，36.40mmol，60wt.％，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30min，此时在0℃下添加6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(12.47g，38.22mmol，1.05当量)在DMF(40mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h并且然后在0℃下添加H2O(1000mL)。将混合物在0℃下搅拌30min并且然后通过过滤收集所得沉淀物以给出呈淡黄色固体的6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(17.8g，76.3％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H23IN6O2的计算值：507.10；实测值507.1。
步骤3：6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向6-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.5g，10.14mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.97g，12.16mmol，1.2当量)和Na2CO3(5.37g，50.68mmol，5.0当量)在二甘醇二甲醚(100mL)和H2O(50mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物然后冷却并且分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间。分离水层并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0/1至1/4MeOH/EtOAc)以得到呈淡黄色固体的6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.77g，72.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C27H28N8O2的计算值：497.24；实测值497.3。
步骤4：3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成
在室温下将6-((4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.77g，7.59mmol，1.0当量)添加到TFA(85.36mL，1.15mol，151.8当量)中。将反应混合物搅拌1h。然后将其在减压下浓缩并且将油性残余物与MeCN(3mL)一起研磨，然后在5min内滴入MTBE(200mL)中。将上清液除去并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物以给出产物，将其溶解在MeCN(20mL)中，并且最后在减压下浓缩以给出呈淡黄色固体的3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2,2,2-三氟乙酸盐(4.84g，85.0％产率，3TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H20N8的计算值：397.19；实测值397.2。
单体Z.(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001791
步骤1：3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
在室温下向3,4-二氟-2-甲基苯甲酸(2g，11.62mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(4.82g，34.86mmol，3.0当量)和碘甲烷(3.26mL，52.29mmol，4.5当量)。将混合物在室温下搅拌3h。3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯在DMF(20mL)中的溶液直接用于下一步骤。
步骤2：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
在室温下向3,4-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.16g，11.28mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中添加(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.28mmol，1当量)和K2CO3(3.12g，22.56mmol，2.0当量)。将反应在110℃下搅拌12h，此时将混合物添加到H2O(50mL)中。然后将水溶液用EtOAc(3x 30mL)萃取并且将有机相合并并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至3/1石油醚/EtOAc)以得到呈淡黄色固体的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3g，76.0％产率)。
步骤3：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.3g，9.61mmol，1.0当量)、NaOH(2M，4.80mL，1.0当量)和NaHCO3(2.42g，28.83mmol，3.0当量)在丙酮(30mL)中的溶液中添加过氧单硫酸钾盐(12.35g，20.08mmol，2.1当量)。将混合物在室温下搅拌12h并且然后将混合物通过添加1N HCl酸化至pH 5。将水层用EtOAc(3x 30mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至3/1石油醚/EtOAc)以得到呈黄色固体的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g，58.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M-56+H]，针对C16H22FNO6S的计算值：320.12；实测值320.1
步骤4：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸的合成
在室温下向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.1g，5.59mmol，1.0当量)在THF(20mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(704.16mg，16.78mmol，3.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌4h。将混合物然后在减压下浓缩以除去THF和MeOH。将水相用0.5N HCl中和并且然后用EtOAc(5x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出呈白色固体的4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(2.01g，97.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H]，针对C15H20FNO6S的计算值：262.11；实测值262.1。
步骤5：(4-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)硼酸的合成
在-60℃下向7-溴-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-甲酸叔丁酯(4g，12.19mmol，1.0当量)在THF(80mL)中的溶液中添加B(OiPr)3(4.58g，24.38mmol，5.60mL，2.0当量)，然后逐滴添加在正己烷中的n-BuLi(2.5M，12.19mL，2.5当量)。将反应在-65℃下搅拌1h。将反应混合物用1N HCl(12.25mL)淬灭并且允许温热至室温。将反应混合物用EtOAc(3x30mL)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的(4-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)硼酸(3.5g，粗品)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H]，针对C14H20BNO5的计算值：194.15；实测值194.2。
步骤6：7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(4-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)硼酸(4.2g，14.33mmol，1.0当量)在H2O(20mL)和二噁烷(60mL)中的溶液中添加5-溴吡啶-2-胺(2.48g，14.33mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.17g，1.43mmol，0.1当量)和Et3N(4.35g，42.99mmol，5.98mL，3.0当量)。将混合物在85℃下搅拌12h。将混合物然后冷却至室温并且将残余物倒入H2O(15mL)中。将水相用EtOAc(3x 40mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(2x 40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至1/8石油醚/EtOAc)以得到呈淡黄色固体的7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-甲酸叔丁酯(3.3g，65.0％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H23N3O3的计算值：342.18；实测值342.2。
步骤7：5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)吡啶-2-胺的合成
在室温下向7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-甲酸叔丁酯(3.3g，9.67mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液中添加在EtOAc中的HCl(4M，100mL，41.38当量)。将混合物搅拌3h。将反应混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(3x 15mL)洗涤并且然后在减压下干燥以给出呈淡黄色固体的5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)吡啶-2-胺(3g，95.1％产率，2HCl)。
步骤8：(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯甲酸(690.08mg，1.91mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.09g，2.86mmol，1.5当量)和DIPEA(1.66mL，9.55mmol，5当量)。将反应在室温下搅拌30min并且然后添加5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)吡啶-2-胺(0.6g，1.91mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物搅拌2h，此时添加H2O(40mL)。将混合物搅拌5min并且通过过滤收集所得沉淀物以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至10/1EtOAc/MeOH)以得到呈淡黄色固体的(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g，47.4％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C29H33FN4O6S的计算值：585.22；实测值585.3。
步骤9：(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐的合成
将(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4-羰基)-2-氟-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.538g，920.20μmol，1.0当量)在TFA(10.35mL，139.74mmol，151.85当量)中的溶液在室温下搅拌2h。将溶液然后在减压下浓缩。将油性残余物与MeCN(1mL)一起研磨并且然后在10min内滴入MTBE(30mL)中。将上清液除去并且然后通过在N2下过滤收集沉淀物以给出呈淡棕色固体的(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-3-氟-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.50g，87.4％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H25FN4O4S的计算值：485.17；实测值485.1。
单体AA.5-(4-氨基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001831
步骤1：1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)在DMF(60mL)中的悬浮液中添加NaH(804.53mg，20.11mmol，60wt.％，1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下向反应混合物中添加4,6-二氯嘧啶(3.42g，22.99mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌2.5h，此时将反应混合物添加到H2O(600mL)中。将悬浮液然后过滤以给出呈黄色固体的产物(7.1g，99.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C9H5ClIN7的计算值：373.94；实测值373.9。
步骤2：4-(6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，13.39mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.99g，16.06mmol，1.2当量)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(3.70g，26.77mmol，2.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌4h，此时将其添加到H2O(500mL)中。将悬浮液然后过滤以给出呈黄色固体的产物(6.2g，88.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C18H22IN9O2的计算值：524.09；实测值524.2。
步骤3：4-(6-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.08g，11.85mmol，1.0当量)、4-(6-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.2g，11.85mmol，1.0当量)和Na2CO3(6.28g，59.24mmol，5.0当量)在H2O(100mL)和DME(200mL)中的双相悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.37g，1.18mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌24h并且然后将混合物过滤以给出固体滤饼。将固体添加到二噁烷(20mL)中并且在110℃下搅拌60min，然后过滤以给出呈棕色固体的产物(3.5g，55.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C25H27N11O3的计算值：530.24；实测值530.3。
步骤4：5-(4-氨基-1-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐的合成
将4-(6-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g，6.61mmol，1.0当量)在TFA(35mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应溶液在减压下浓缩并且将所得粗材料溶解在MeCN(20mL)中并且逐滴添加到MTBE(500mL)中。将所得固体然后过滤以给出呈棕色固体的产物(5.5g，91.9％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H19N11O的计算值：430.19；实测值430.1。
单体AB.8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001841
步骤1：2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.3g，561.24μmol，1.0当量)和2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(151.38mg，561.24μmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的混合物中添加K2CO3(193.92mg，1.40mmol，2.5当量)。将混合物在100℃下搅拌14h，此时添加H2O(20mL)。将水层用EtOAc(3x 40mL)萃取并且将合并的有机层在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法纯化(30/1至15/1DCM/MeOH)以给出呈淡黄色固体的产物(0.30g，69.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C40H40F3N9O4的计算值：768.33；实测值768.5。
步骤2：8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-(4-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮的合成
将2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(0.8g，1.04mmol，1.0当量)在TFA(8mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在减压下浓缩溶剂并且将残余物溶解在MeCN(5mL)中，然后将溶液逐滴添加到MTBE(150mL)中。将沉淀物过滤并且将固体在减压下干燥以给出呈黄色固体的产物(600mg，70.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C35H32F3N9O2的计算值：668.27；实测值668.3。
单体AC.5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001851
步骤1：4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，19.87mmol，1.0当量)和Et3N(3.87mL，27.82mmol，1.4当量)在DCM(40mL)中的溶液中添加MsCl(2.15mL，27.82mmol，1.4当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h。H2O(50mL)添加并且将水相用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出呈黄色固体的产物(5.62g，101％粗产率)，其直接用于下一步骤。
步骤2：4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5g，19.16mmol，1.0当量)和4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.62g，20.11mmol，1.05当量)在DMF(100mL)中的悬浮液中添加K2CO3(5.29g，38.31mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。然后在0℃下将反应混合物添加到H2O(400mL)中。过滤所得沉淀物以给出呈黄色固体的产物(5.0g，58.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C15H21IN6O2的计算值：445.09；实测值445.1。
步骤3：4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，11.25mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(3.51g，13.51mmol，1.2当量)和Na2CO3(5.96g，56.27mmol，5.0当量)在H2O(50mL)和DME(100mL)中的悬浮液中添加Pd(PPh3)4(1.30g，1.13mmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物然后冷却至室温并且过滤。将滤液分配在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间并且然后分离水层并且用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并且经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物与EtOAc(30mL)一起研磨并且过滤以给出呈黄色固体的产物(3.6g，71.0％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H26N8O3的计算值：451.22；实测值451.3。
步骤4：5-(4-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐的合成
将4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.11mmol，1.0当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌30min。将反应溶液在减压下浓缩并且将粗固体溶解在MeCN(20mL)中。将溶液逐滴添加到MTBE(100mL)中并且将所得固体过滤以给出呈黄色固体的产物(1.6g，85.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H18N8O3的计算值：351.17；实测值351.1。
单体AD.1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001871
步骤1：4-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(857.12mg，3.51mmol，1.2当量)、4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.93mmol，1.0当量)和Na2CO3(1.55g，14.63mmol，5.0当量)在DME(20mL)和H2O(10mL)中的悬浮液中添加Pd(PPh3)4(338.13mg，292.62μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物然后冷却至室温并且过滤。将滤液分配在EtOAc(50mL)与H2O(50mL)之间并且分离水层并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物与EtOAc(10mL)一起研磨，过滤，将固体滤饼在减压下干燥以给出呈黄色固体的产物(1.0g，78.7％产率)。
步骤2：1-(哌啶-4-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟乙酸盐的合成
将4-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.45mmol，1.0当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌30min。将反应溶液在减压下浓缩并且将粗残余物溶解在MeCN(20mL)中。将溶液逐滴添加到MTBE(100mL)中并且将所得固体过滤以给出呈淡黄色固体的产物(1.19g，74.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H18N8的计算值：335.18；实测值335.1。
单体AE.(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-基)甲酮。
Figure BDA0002857351090001881
步骤1：4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向4-氟-2-甲基苯甲酸(86g，557.94mmol，1.0当量)在DMF(900mL)中的溶液中添加K2CO3(231.33g，1.67mol，3.0当量)和碘甲烷(79.19g，557.94mmol，34.73mL，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h。4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯在DMF(900mL)中溶液直接用于下一步骤。
步骤2：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(93.8g，557.94mmol，1.0当量)在DMF(900mL)中的溶液中添加(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(98.91g，557.97mmol，1.0当量)和K2CO3(154.23g，1.12mol，2.0当量)。将反应在110℃下搅拌12h，此时将混合物冷却至室温并且添加到H2O(1000mL)中。然后将水层用EtOAc(3x 600mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→25％EtOAc/石油醚)得到呈无色油状物的所希望的产物(144g，79％产率)。
步骤3：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯的合成
向含有4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(72g，221.25mmol，1.0当量)、NaOH(2M，110.6mL，1.0当量)和NaHCO3(55.76g，663.75mmol，3.0当量)在丙酮(750mL)中的溶液的两个单独批次中添加过氧单硫酸钾盐(284.28g，462.41mmol，2.1当量)。将混合物在室温下搅拌12h，此时将两批次合并并且然后通过添加1N HCl将混合物酸化至pH 5。将水层用EtOAc(3x 1500mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(2x 500mL)洗涤，干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→25％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(120g，76％产率)。
步骤4：4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸的合成
在室温下向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(35g，97.92mmol，1.0当量)在THF(200mL)、MeOH(100mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(12.33g，293.77mmol，3.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌1h。将混合物然后在减压下浓缩以除去THF和MeOH。将水相用0.5N HCl中和并且通过过滤分离所得沉淀物。将固体滤饼用H2O(3x 20mL)洗涤以得到呈白色固体的所希望的产物(25g，74％产率)。
步骤5：(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4-羰基)-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)磺酰基)-2-甲基苯甲酸(9.7g，28.25mmol，1.0当量)和5-(2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-7-基)吡啶-2-胺(8.88g，28.25mmol，1.0当量，2HCl)在DMF(120mL)中的溶液中添加HATU(16.11g，42.37mmol，1.5当量)和DIPEA(18.25g，141.24mmol，24.60mL，5.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，此时将反应混合物倒入H2O(1000mL)中。将混合物搅拌5min并且通过过滤收集所得沉淀物以给出粗产物。将粗产物与EtOAc(100mL)一起研磨，过滤，并且将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(14g，87％产率)。
步骤6：(4-((2-氨基乙基)磺酰基)-2-甲基苯基)(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-基)甲酮的合成
将(2-((4-(7-(6-氨基吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-4-羰基)-3-甲基苯基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19g，33.53mmol，1.0当量)在TFA(100mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后将溶液在减压下浓缩。将残余物与MeCN(30mL)一起研磨并且然后滴入MTBE(600mL)中并且搅拌20min。将悬浮液过滤并且将所得固体溶解在MeCN(30mL)中并且在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的所希望的产物(24g，TFA盐)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H26N4O4S:467.18的计算值；实测值467.1。
单体AF.5-(4-氨基-1-((5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺。
Figure BDA0002857351090001901
步骤1：(Z)-叔丁基3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯的合成
将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，75.28mmol，1.0当量)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(11.00mL，82.81mmol，1.1当量)在DMF(105mL)中的溶液在95℃下搅拌12h。将反应混合物然后在减压下浓缩并且将所得残余物溶解在EtOAc(30mL)中并且用盐水(3x 30mL)洗涤。将水相用EtOAc(50mL)萃取，并且将合并的有机相干燥并且在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所希望的产物(10.1g，53％产率)。
步骤2：2-(羟甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向NaOEt(1.98g，29.10mmol，1.0当量)在EtOH(70mL)中的溶液中添加(Z)-叔丁基3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(7.4g，29.10mmol，1.0当量)和2-羟基乙脒盐酸盐(3.54g，32.01mmol，1.1当量)。将反应混合物加热至90℃持续12h，此时将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc(40mL)分配并且用饱和NaHCO3(40mL)洗涤。将水相用EtOAc(3x 20mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(2x 50mL)洗涤，干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(25％EtOAc/石油醚)得到呈黄色固体的所希望的产物(7.24g，94％产率)。
步骤3：2-(溴甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-(羟甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6.24g，23.52mmol，1.0当量)和PPh3(12.34g，47.04mmol，2.0当量)在DCM(140mL)中的溶液中添加CBr4(14.82g，44.69mmol，1.9当量)。将混合物在室温下搅拌3h，此时将混合物在减压下浓缩。将残余物分配在EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间，将水相用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 50mL)洗涤，干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(14％EtOAc/石油醚)得到呈黄色固体的所希望的产物(3.6g，47％产率)。
步骤4：2-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.59g，6.09mmol，1.0当量)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(243.73mg，6.09mmol，60wt.％，1.0当量)。将悬浮液搅拌30min并且然后添加2-(溴甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(2.2g，6.70mmol，1.1当量)。将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。在0℃下将混合物倒入H2O中并且通过过滤收集沉淀物以得到呈棕色固体的所希望的产物(2.5g，66％产率)。
步骤5：2-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.55g，8.95mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(2.79g，10.74mmol，1.2当量)和Na2CO3(4.74g，44.76mmol，5.0当量)在二噁烷(70mL)和H2O(35mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.03g，895.11μmol，0.1当量)。将反应混合物加热至110℃持续3h，此时在0℃下将混合物冷却至室温并且倒入H2O中。将沉淀物过滤，并且将固体滤饼在减压下干燥。将粗产物用EtOAc(50mL)洗涤以得到呈淡黄色固体的所希望的产物(3.14g，68％产率)。
步骤6：5-(4-氨基-1-((5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
将2-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(3.14g，6.10mmol，1.0当量)在TFA(20mL)中的溶液在室温下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩并且添加所得残余物溶解在MeCN(7mL)中并且添加到MTBE(700mL)中。通过过滤收集沉淀物以得到呈棕色固体的所希望的产物(4.25g，92％产率，3TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H18N10O的计算值：415.18；实测值415.1。
单体AG.5-(4-氨基-1-((2-((2-氨基乙基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺。
Figure BDA0002857351090001921
步骤1：N-Boc牛磺酸四丁基铵盐的合成
向2-氨基乙磺酸(10.00mL，79.91mmol，1.0当量)在THF(60mL)和NaOH水溶液(2M，40mL，1.0当量)中的溶液中添加Boc2O(18.31g，83.90mmol，1.05当量)。将混合物在室温下搅拌15h，此时将混合物用EtOAc(10mL)萃取。将水相用H2O(450mL)稀释，用LiOH·H2O(3.35g，79.83mmol，1.0当量)和nBu4NHSO4(27.13g 79.90mmol，1.0当量)处理并且搅拌30min。将此混合物用DCM(3x 80mL)萃取，并且将合并的有机相干燥并且在减压下浓缩以得到呈无色油状物的所希望的产物(34.26g，91％产率)。
步骤2：(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向N-Boc牛磺酸四丁基铵盐(4.7g，10.05mmol，1.0当量)在DCM(42mL)中的溶液中添加DMF(77.32μL，1.00mmol，0.1当量)，然后添加三光气(0.5M，8.04mL，0.4当量)在DCM中的溶液。将混合物温热至室温并且搅拌30min。(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.45g，粗品)在DCM中的溶液直接用于下一步骤。
步骤3：(2-((6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向5-(4-氨基-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(6.04g，9.44mmol，1.0当量，2TFA)在DMF(40mL)中的溶液中添加Et3N(7.88mL，56.63mmol，6.0当量)。在0℃下添加(2-(氯磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在DCM(42mL)中的溶液。将混合物温热至室温并且搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩以除去DCM并且将所得溶液通过反相色谱法纯化(15％→45％MeCN/H2O)以得到呈白色固体的所希望的产物(5.8g，83％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C29H33N9O5S的计算值：620.24；实测值620.3。
步骤4：5-(4-氨基-1-((2-((2-氨基乙基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
将(2-((6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)磺酰基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.8g，9.36mmol，1.0当量)在TFA(48mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h，此时将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物溶解在MeCN(30mL)中并且逐滴添加到MTBE(200mL)中。将混合物搅拌5min并且过滤，将滤饼在减压下干燥以得到呈黄色固体的所希望的产物(3.6g，62％产率，2.2TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H25N9O3S的计算值：520.19；实测值520.1。
单体AH.((5-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090001931
步骤1：甲磺酸(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)甲酯的合成
在0℃下向((5-(羟甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，17.55mmol，1.0当量)在DCM(42mL)中的溶液中添加Et3N(7.33mL，52.66mmol，3.0当量)，然后添加MsCl(2.41g，21.06mmol，1.63mL，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌10min，并且然后添加H2O(15mL)。将反应混合物用DCM(5x 10mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到呈无色固体的所希望的产物(5.5g，98.7％产率)。
步骤2：((5-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向甲磺酸(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-5-基)甲酯(5.47g，17.24mmol，1.2当量)和3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.75g，14.37mmol，1.0当量)在DMF(55mL)中的溶液中添加K2CO3(5.96g，43.10mmol，3当量)。将混合物在80℃下搅拌5h，此时将H2O(100mL)和盐水(20mL)倒入反应混合物中。将溶液用EtOAc(10x 30mL)萃取并且将合并的有机相干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→30％EtOAc/MeOH)得到呈黄色固体的所希望的产物(2g，28.9％产率)。
步骤3：((5-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((5-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g，4.15mmol，1.0当量)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑-2-胺(1.13g，4.35mmol，1.05当量)和Na2CO3(688.39mg，8.29mmol，2.0当量)在二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(479.21mg，414.70μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌1h，此时将混合物冷却至室温，过滤，并且将固体滤饼用MeOH(3x 10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩以除去MeOH并且然后逐滴添加到H2O(50mL)中。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼用H2O(3x 10mL)洗涤。将固体滤饼在MeOH(20mL)中搅拌30min。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼用MeOH(3x 8mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(1.03g，48.9％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C23H24N10O3的计算值：489.21；实测值489.2。
步骤4：5-(4-氨基-1-{[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-2-胺的合成
向((5-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol，1.0当量)中添加浓HCl(850μL，10.2mmol，50当量)。将反应搅拌1h并且然后倒入丙酮(3mL)中。过滤所得沉淀物，用丙酮洗涤，并且在减压下干燥以得到呈棕色固体的所希望的产物(80mg，92％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C18H16N10O的计算值：389.16；实测值389.0。
单体AI.5-(4-(二甲基氨基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺三氟乙酸盐。
Figure BDA0002857351090001951
步骤1：6-((4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向3-碘-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.6g，12.45mmol，1.0当量)在DMF(36mL)中的溶液中添加NaH(523.00mg，13.08mmol，60wt.％，1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下向反应混合物中添加6-(溴甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.47g，13.70mmol，1.1当量)在DMF(18mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物添加到冷H2O(200mL)中并且搅拌30min。通过过滤收集所得沉淀物以得到呈白色固体的所希望的产物(6g，71.9％产率)。
步骤2：6-((3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
向6-((4-(二甲基氨基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2g，2.96mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺(922.81mg，3.55mmol，1.2当量)在二噁烷(24mL)和H2O(12mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.57g，14.78mmol，5.0当量)和Pd(PPh3)4(341.66mg，295.66μmol，0.1当量)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物然后倒入冷H2O(200mL)中并且搅拌30min。通过过滤收集所得沉淀物。通过硅胶色谱法纯化(5％→100％石油醚/EtOAc)得到呈黄色固体的所希望的产物(1.2g，72.3％产率)。
步骤3：5-(4-(二甲基氨基)-1-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
将6-((3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.7g，3.14mmol，1.0当量)在TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物添加到MeCN(10mL)中并且将溶液逐滴添加到MTBE(200mL)中。将所得固体溶解在MeCN(30mL)中并且将溶液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所希望的产物(1.67g，92.9％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H24N8O的计算值：441.22；实测值441.2。
单体AJ.4-氨基-5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-7-甲酸。
Figure BDA0002857351090001961
此单体可以从7-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇通过苄基氧化为羧酸，转化为乙酯，然后用四氟硼酸三乙基氧鎓进行O-乙基化而制备。钯介导的芳基化，然后进行酯水解和最终的氨水解，提供单体。
单体AK.4-氨基-5-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-甲酸。
Figure BDA0002857351090001962
此单体可以按照与制备先前单体相似的途径制备，但是使用来自8-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇的异构体起始材料。苄基氧化成羧酸，转化成乙酯，然后用四氟硼酸三乙基氧鎓和钯介导的芳基化O-乙基化，然后进行酯水解和最终的氨水解，提供单体。
单体AL.3-(2,4-双((S)-3-甲基吗啉代)-4a,8a-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酸。
Figure BDA0002857351090001971
步骤1：(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]3-甲基-吗啉的合成
向2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(4.0g，17.06mmol，1.0当量)在DMA(10mL)中的溶液中添加(3S)-3-甲基吗啉(4.31g，42.65mmol，2.5当量)和DIPEA(5.51g，42.65mmol，7.43mL，2.5当量)。将反应溶液加热至70℃持续48h。将反应悬浮液冷却至室温，倒入冷H2O(50mL)中以沉淀出固体。将固体过滤并且将滤饼用H2O冲洗，并且在减压下干燥以给出粗产物，将其通过在硅胶上的柱色谱纯化(0→100％石油醚/EtOAc)以给出呈黄色固体的(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]3-甲基-吗啉(3.5g，56.4％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H22ClN5O2的计算值：364.15；实测值364.2。
步骤2：3-[2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸的合成
向(3S)-4-[7-氯-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-吗啉(2g，5.50mmol，1.0当量)和3-羧基苯硼酸(1.09g，6.60mmol，1.2当量)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加K2CO3(911.65mg，6.60mmol，1.2当量)在H2O(4mL)中的溶液，然后添加Pd(PPh3)4(317.60mg，274.85μmol，0.05当量)。将溶液脱气10min并且用N2再填充，然后在N2下将反应混合物加热至100℃5h。将反应冷却至室温并且过滤。将滤液通过HCl(2N)酸化至pH 3，并且将水层用EtOAc(3x 20mL)洗涤。然后，将水相在减压下浓缩以给出残余物，将其通过在硅胶上的柱色谱纯化(50％→100％石油醚/EtOAc)以给出呈黄色固体的3-[2,4-双[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]苯甲酸盐酸盐(2.5g，89.9％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H27N5O4的计算值：450.21；实测值450.2。
制备此单体的参考文献：Menear,K.；Smith,G.C.M.；Malagu,K.；Duggan,H.M.E.；Martin,N.M.B.；Leroux,F.G.M.2012.Pyrido-,pyrazo-and pyrimido-pyrimidinederivatives as mTOR inhibitors.US8101602.Kudos Pharmaceuticals,Ltd，将其通过引用以其整体并入。
单体AM.(1r,4r)-4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷-1-甲酸
Figure BDA0002857351090001981
此单体也称为OSI-027(CAS#＝936890-98-1)，是可商购的化合物。在制备本申请时，它可以从多家供应商处购买。
单体AN.2-(4-(4-(8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090001982
此单体的制备通过以下方式进行：使BGT226与2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯反应，然后进行酯水解以给出标题单体。
单体AO.4-氨基-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-8-甲酸。
Figure BDA0002857351090001991
此单体可以从7-甲基-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-醇通过苄基氧化为羧酸，转化为乙酯，然后用四氟硼酸三乙基氧鎓进行O-乙基化而制备。钯介导的芳基化，然后进行酯水解和最终的氨水解，提供单体。
前接头和后接头的制备
结构单元A.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090001992
步骤1：5-(溴甲基)-2-氯嘧啶的合成
向2-氯-5-甲基嘧啶(92g，715.62mmol，1.0当量)在CCl4(1000mL)中的溶液中添加NBS(178.31g，1.00mol，1.4当量)和过氧化苯甲酰(3.47g，14.31mmol，0.02当量)。将混合物在76℃下搅拌18h。将反应混合物然后冷却至室温并且在减压下浓缩。将反应混合物过滤并且将固体滤饼用DCM(150mL)洗涤。将所得溶液在减压下浓缩以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc)以给出呈黄色油状物的产物(70.8g，47.7％粗产率)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C5H4BrClN2的计算值：206.93；实测值206.9。
步骤2：N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(36.89g，169.79mmol，0.74当量)在DMF(750mL)中的溶液中添加NaH(6.88g，172.09mmol，60wt.％，0.75当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下添加5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(47.6g，229.45mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌15.5h。然后将混合物倒入H2O(1600mL)中并且将水相用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc)以给出产物(70g，粗品)呈黄色固体，其直接用于下一步骤。
步骤3：N-叔丁氧基羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向1-苄基哌嗪(30.44g，122.16mmol，1.0当量，2HCl)在MeCN(550mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(42g，122.16mmol，1.0当量)和K2CO3(84.42g，610.81mmol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌61h。然后将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并且将混合物过滤。将所得溶液在减压下浓缩以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc)以给出呈白色固体的产物(45g，74％产率)。
步骤4：N-叔丁氧基羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在氩气下向N-[[2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(24g，49.63mmol，1.0当量)在MeOH(600mL)中的溶液中添加Pd/C(24g，47.56mmol，10wt.％，1.0当量)。将混合物在减压下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(50psi)下在50℃下搅拌19h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并且将滤饼用MeOH(500mL)洗涤。将所得溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1EtOAc/MeOH)以给出呈白色固体的产物(25.5g，68％产率)。
结构单元B.2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002011
步骤1：2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.37g，12.71mmol，1.0当量)和N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5g，12.71mmol，1.0当量)在MeCN(80mL)中的溶液中添加K2CO3(5.27g，38.12mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。然后将反应混合物倒入H2O(200mL)中并且将悬浮液过滤。将滤液用H2O(80mL)洗涤并且在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(6.1g，87％产率)。
步骤2：2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，9.20mmol，1.0当量)在H2O(50mL)、EtOH(15mL)和THF(50mL)的溶液中添加LiOH·H2O(1.54g，36.79mmol，4.0当量)。将反应混合物在55℃下搅拌16h。然后将混合物浓缩以除去THF和EtOH并且然后将混合物用H2O(55mL)稀释并且用HCl水溶液(1N)酸化(pH＝3)。将混合物过滤并且将滤饼用H2O(36mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(2.7g，69.3％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H25N7O4的计算值：416.21；实测值416.1。
结构单元C.2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002012
步骤1：2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(15g，55.61mmol，1.0当量)在MeCN(150mL)中的溶液中添加1-苄基哌嗪(11.76g，66.73mmol，1.2当量)和K2CO3(46.12g，333.67mmol，6.0当量)。将混合物在80℃下搅拌27h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc)以给出呈白色固体的产物(20.2g，80％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C23H31N5O2的计算值：410.26；实测值410.1。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
在氩气下向2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(8g，19.53mmol，1.0当量)在MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd/C(8g，19.53mmol，10wt.％，1.0当量)。将混合物脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(50psi)下在50℃下搅拌19h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(150mL)洗涤。将所得溶液在减压下浓缩并且将粗产物用石油醚(60mL)洗涤以给出呈白色固体的产物(9.25g，72％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C16H25N5O2的计算值：320.21；实测值320.2。
结构单元D.2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002021
步骤1：2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.09g，21.92mmol，1.0当量)在二噁烷(80mL)中的溶液中添加2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(7g，21.92mmol，1.0当量)和Et3N(9.15mL，65.75mmol，3.0当量)。将混合物在90℃下搅拌64h。将溶液倒入H2O(200mL)中并且然后将混合物过滤并且将滤饼用H2O(100mL)洗涤，然后添加石油醚(60mL)。将滤饼在减压下干燥以给出呈棕色固体的产物(10.1g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C23H31N7O4的计算值：470.25；实测值470.4。
步骤2：2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(6.0g，12.78mmol，1.0当量)在THF(40mL)、EtOH(20mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.07g，25.56mmol，2.0当量)。将反应混合物在35℃下搅拌15h。然后将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH。然后将混合物用H2O(500mL)稀释并且用HCl水溶液(1N)调节至pH 3。将混合物过滤并且将滤饼用H2O(80mL)洗涤，然后用石油醚(80mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(3.8g，65％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C21H27N7O4的计算值：442.22；实测值442.3。
结构单元E.甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002031
步骤1：(2-氯嘧啶-5-基)甲胺的合成
向N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(28g，81.44mmol，1.0当量)在EtOAc(30mL)中的溶液中添加在EtOAc中的HCl(260mL)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将固体滤饼在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(14.3g，96.6％产率)。
步骤2：((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(2-氯嘧啶-5-基)甲胺(13g，72.21mmol，1.0当量，HCl)在DCM(130mL)中的溶液中添加DIPEA(20.41mL，144.42mmol，1.8当量)和Boc2O(16.59mL，72.21mmol，1.0当量)，然后将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物添加到H2O(100mL)中并且然后分离水层并且用DCM(2x 100mL)萃取。然后将合并的有机相用饱和NH4Cl(2x 200mL)和盐水(2x 200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至1/1石油醚/EtOAc)以给出呈白色固体的产物(12g，68.2％产率)。
步骤3：((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11g，45.14mmol，1.0当量)和MeI(14.05mL，225.70mmol，5.0当量)在THF(150mL)中的溶液中添加NaH(1.99g，49.65mmol，60wt.％，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌3h并且然后将反应用H2O(100mL)淬灭。将水相用EtOAc(3x 150mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至3/1石油醚/EtOAc)以给出呈白色固体的产物(9g，77.4％产率)。
步骤4：((2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((2-氯嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9g，34.92mmol，1.0当量)在MeCN(90mL)中的溶液中添加1-苄基哌嗪(8.70g，34.92mmol，1.0当量，2HCl)和K2CO3(24.13g，174.61mmol，5.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌20h。将混合物然后过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至1/1石油醚/EtOAc)以给出呈黄色油状物的产物(12g，86.4％产率)。
步骤5：甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向((2-(4-苄基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12g，30.19mmol，1.0当量)在MeOH(120mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10wt.％)。将悬浮液脱气并且用吹扫H2并且然后将混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化1/0至1/1石油醚/EtOAc)以给出呈黄色油状物的半纯材料(9g)。将石油醚添加到残余物中并且将溶液在-60℃下搅拌直到出现固体。将悬浮液过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的产物(4.07g，55.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C15H25N5O2的计算值：308.21；实测值308.1。
结构单元F.2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002041
步骤1：2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向甲基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.3g，13.99mmol，1.0当量)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.87g，15.39mmol，1.1当量)在MeCN(20mL)中的混合物中添加K2CO3(3.87g，27.98mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。反应混合物然后冷却至室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且将粗产物通过硅胶色谱法纯化(1/0至1/1石油醚/EtOAc)以给出呈白色固体的产物(4.7g，71.3％产率)。
步骤2：2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(6g，13.11mmol，1.0当量)在THF(100mL)、EtOH(30mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.10g，26.23mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH并且然后通过添加1N HCl中和。通过过滤收集所得沉淀物以给出呈白色固体的产物(5.11g，90.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H27N7O4的计算值：430.22；实测值430.2。
结构单元G.N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002051
步骤1：N-((2-(4-苄基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(18.33g，53.32mmol，1.1当量)和(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(10g，48.48mmol，1.0当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加K2CO3(13.40g，96.95mmol，2.0当量)。将混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物然后冷却至室温并且添加H2O(100mL)。将水层用EtOAc(2x 150mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的产物(7.3g，29.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C27H39N5O5的计算值：514.31；实测值514.5
步骤2：N-((2-(4-苄基-2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-((2-(4-苄基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，4.48mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中添加咪唑(609.69mg，8.96mmol，2.0当量)和TBDPSCl(1.73mL，6.72mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物用H2O(100mL)洗涤并且将水相用EtOAc(2x 60mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(20/1至3/1石油醚/EtOAc)以给出呈黄色油状物的产物(4g，59.4％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C43H57N5O5Si的计算值：752.42；实测值752.4。
步骤3：N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-((2-(4-苄基-2-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.3g，4.39mmol，1.0当量)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(1g，10wt.％)。将混合物在H2(30psi)下加热至50℃持续30h。将混合物然后冷却至室温，通过硅藻土过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(20/1至3/1EtOAc/EtOH)以给出呈黄色固体的产物(1.44g，45.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C36H51N5O5Si的计算值：662.38；实测值662.3。
结构单元H.2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002061
步骤1：N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-((2-(4-苄基-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3g，5.84mmol，1.0当量)在EtOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10wt.％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫，然后在H2(50psi)下在30℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤并且然后在减压下浓缩以给出呈黄色油状物的产物(1.6g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H33N5O5的计算值：424.26；实测值424.3。
步骤2：2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向N-叔丁氧基羰基-N-((2-(2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.31mmol，1.0当量)在MeCN(20mL)中的溶液中添加K2CO3(2.28g，16.53mmol，5.0当量)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(616.84mg，3.31mmol，1.0当量)。将溶液在80℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温并且倒入H2O(30mL)中。将水层用EtOAc(2x 30mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将混合物通过硅胶色谱法纯化(20/1至3/1石油醚/EtOAc)以给出呈淡黄色固体的产物(1.6g，66.7％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C27H39N7O7的计算值：574.30；实测值574.4。
步骤3：2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
在0℃下向2-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.4g，2.44mmol，1.0当量)在THF(6mL)和EtOH(6mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(512.07mg，12.20mmol，5.0当量)在H2O(3mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。然后将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将水相用0.1M HCl调节至pH 3并且将所得悬浮液过滤。将固体滤饼在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(613.14mg，55.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H27N7O5的计算值：446.22；实测值446.2。
结构单元I.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002081
步骤1：(R)-叔丁基-N-叔丁氧基羰基-((2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)-oxy)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯的合成
向叔丁基-N-叔丁氧基羰基-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(24.24g，70.51mmol，1.0当量)在MeCN(300mL)中的溶液中添加(R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪(25g，70.51mmol，1.0当量)和K2CO3(29.24g，211.53mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物然后冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(46.5g，94％产率)。
步骤2：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-叔丁基-N-叔丁氧基羰基-((2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(12g，18.13mmol，1.0当量)在THF(120mL)中的溶液中添加TBAF(1M，23.93mL，1.3当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倒入H2O(300mL)中并且将水相用EtOAc(3x 80mL)萃取。将合并的有机相合并，用盐水(80mL)洗涤，干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/DCM)得到呈黄色固体的所希望的产物(5g，64％产率)。
结构单元J.2-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002082
步骤1：(R)-乙基2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯的合成
向(R)-叔丁基-N-叔丁氧基羰基-N-((2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(31.5g，45.21mmol，1.0当量)在MeCN(350mL)中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(8.44g，45.21mmol，1.0当量)和K2CO3(18.75g，135.63mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物然后冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，并且过滤以除去无机盐。然后将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％EtOAc/石油醚)得到所希望的产物(33.5g，89％产率)。
步骤2：(R)-乙基2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯的合成
向(R)-乙基2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯(36.5g，44.95mmol，1.0当量)在THF(300mL)中的溶液中添加TBAF(1M，59.33mL，1.32当量)。将混合物在室温下搅拌6h，此时将反应混合物倒入H2O(500mL)中。将水相分离并且用EtOAc(3x 150mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％EtOAc/石油醚)得到呈黄色油状物的所希望的产物(17g，64％产率)。
步骤3：(R)-2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向(R)-乙基2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯(17g，29.64mmol，1.0当量)在H2O(160mL)、EtOH(80mL)和THF(160mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(4.97g，118.54mmol，4.0当量)。将反应混合物在55℃下搅拌16h。然后向混合物中添加LiOH·H2O(1.01g，24.00mmol，0.81当量)并且将反应混合物在55℃下搅拌另外9h。将混合物冷却至室温，用H2O(150mL)稀释，并且在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将混合物用1N HCl酸化(pH＝5)，过滤，并且将滤饼用H2O(2x 30mL)洗涤。将滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(9.2g，67％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C20H27N7O5的计算值：446.22；实测值446.1。
结构单元K.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002101
此结构单元通过与用于结构单元I的方法类似的方法通过使用[(2S)-哌嗪-2-基]甲醇来制备。
结构单元L.2-[(2S)-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002102
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法从结构单元K来制备。
结构单元M.2-[(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002103
步骤1：(R)-叔丁基2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
向(R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪(25g，70.51mmol，1.0当量)在MeCN(250mL)中的溶液中添加K2CO3(29.24g，211.53mmol，3.0当量)和2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(17.12g，63.46mmol，0.9当量)。将混合物在80℃下搅拌17h。将反应混合物然后冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(31g，73.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C33H45N5O3Si的计算值：588.34；实测值588.2。
步骤2：(R)-叔丁基2-(3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
向(R)-叔丁基2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(12g，20.41mmol，1.0当量)在THF(120mL)中的混合物中添加TBAF(1.0M，24.50mL，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌5h。将混合物倒入H2O(100mL)中，并且将水相用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→10％MeOH/DCM)得到呈白色固体的所希望的产物(6g，84.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H27N5O3的计算值：350.22；实测值350.2。
结构单元N.2-[(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002111
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法从结构单元M来制备。
结构单元O.2-[(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002112
此结构单元通过与用于结构单元I的方法类似的方法通过使用2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和[(2S)-哌嗪-2-基]甲醇来制备。
结构单元P.2-[(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002113
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法从结构单元O来制备。
结构单元Q.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002121
步骤1：(R)-二苄基2-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸酯的合成
在0℃下向CDI(12.21g，75.30mmol，1.2当量)在DCM(300mL)中的溶液中添加(R)-1,4-双((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(25g，62.75mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，此时添加二甲胺(8.51mL，92.87mmol，1.5当量，HCl)。将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。然后将反应混合物添加到H2O(200mL)中，并且分离水层并且用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 50mL)洗涤，干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(50→100％EtOAc/石油醚)得到呈黄色油状物的所希望的产物(23.5g，88.0％产率)。
步骤2：(S)-二苄基2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯的合成
在0℃下向(R)-二苄基2-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(28g，65.81mmol，1.0当量)在THF(300mL)中的溶液中添加BH3·Me2S(10M，13.16mL，2.0当量)。然后将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并且然后添加MeOH(50mL)。搅拌另外1h后，将混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(50→100％EtOAc/石油醚)得到呈黄色油状物的所希望的产物(18g，66.5％产率)。
步骤3：(R)-N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺的合成
向(S)-二苄基2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(18g，43.74mmol，1.0当量)在EtOAc(200mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g，10wt.％)。将悬浮液在减压下脱气并且用H2吹扫三次。将悬浮液在H2(30psi)下在30℃下搅拌5h。将反应混合物然后通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所希望的产物(6g，95.8％产率)。
步骤4：N-叔丁氧基羰基-N-((2-((3S)-3-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(R)-N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(2.8g，19.55mmol，1.0当量)在MeCN(40mL)中的溶液中添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.72g，19.55mmol，1.0当量)和K2CO3(5.40g，39.10mmol，2.0当量)。将混合物在80℃下搅拌24h。将混合物然后冷却至室温，过滤，并且将滤饼用EtOAc(3x 10mL)洗涤。然后将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％MeOH/EtOAc)得到呈黄色油状物的所希望的产物(5.3g，57.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H38N6O4的计算值：451.31；实测值451.2。
结构单元R.2-[(2S)-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002131
步骤1：(S)-乙基2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯的合成
向(S)-叔丁基-N-叔丁氧基羰基((2-(3-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(3.26g，7.24mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加Et3N(3.02mL，21.71mmol，3.0当量)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.47g，7.86mmol，1.1当量)。将混合物在50℃下搅拌3h并且然后在减压下浓缩以得到呈在DMF(30mL)中的溶液的所希望的产物(4.35g，粗品)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C29H44N8O6的计算值：601.35；实测值601.5。
步骤2：(S)-2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向(S)-乙基2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯(4.35g，7.24mmol，1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中添加DMF(50mL)、EtOH(30mL)和H2O(30mL)。然后在50℃下向溶液中添加LiOH·H2O(3g，71.50mmol，9.9当量)。将反应在50℃下搅拌36h。将混合物然后冷却至室温，用0.5N HCl中和，并且在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化(2→30％MeCN/H2O)得到呈白色固体的所希望的产物(1.15g，34％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H32N8O4的计算值：473.26；实测值473.3。
结构单元S.N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002141
此结构单元通过与用于结构单元I的方法类似的方法通过使用二甲基({[(2S)-哌嗪-2-基]甲基})胺来制备。
结构单元T.2-[(2R)-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002142
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法从结构单元S来制备。
结构单元U.2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002143
向2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.80g，17.80mmol，1.4当量)在MeCN(45mL)中的溶液中添加K2CO3(10.42g，75.40mmol，3.0当量)和(R)-N,N-二甲基-1-(哌嗪-2-基)甲胺(3.6g，25.13mmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌8h。将混合物然后冷却至室温，过滤，并且将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。向有机相中添加H2O(50mL)并且将水相用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(8→67％EtOAc/石油醚)得到呈黄色油状物的所希望的产物(6.5g，63.5％产率)。
结构单元V.2-[(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002151
步骤1：(S)-叔丁基2-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
在0℃下向(S)-叔丁基2-(3-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(3g，7.97mmol，1.0当量)在DMF(70mL)中的溶液中添加NaH(382.44mg，9.56mmol，60wt.％，1.2当量)。将悬浮液在0℃下搅拌0.5h，然后逐滴添加在DMF(50mL)中的2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.49g，7.97mmol，1当量)。将混合物温热至室温并且搅拌5h。将混合物然后冷却至0℃并且倒入H2O(360mL)中。将悬浮液过滤，并且将滤饼用H2O(30mL)洗涤并且在减压下干燥。通过硅胶色谱法纯化(6％→33％EtOAc/石油醚)得到呈棕色油状物的所希望的产物(1.8g，39.6％产率)。
步骤2：(S)-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-((二甲基氨基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向(S)-叔丁基2-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(1.1g，2.09mmol，1.0当量)在THF(5mL)、EtOH(2.5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(175.30mg，4.18mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，此时在0℃下通过添加1N HCl将pH调节至7。将混合物在减压下浓缩以除去THF和MeOH。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼用H2O(5mL)洗涤并且在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(680mg，65.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H34N8O4的计算值：499.28；实测值499.2。
结构单元W.2-[(3R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002152
此结构单元通过与用于结构单元I的方法类似的方法通过使用2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和二甲基({[(2S)-哌嗪-2-基]甲基})胺来制备。
结构单元X.2-[(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}-2-[(二甲基氨基)甲基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002161
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法从结构单元W来制备。
结构单元Y.(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-2-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002162
步骤1：(R)-1,4-双((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸的合成
向(R)-哌嗪-2-甲酸(70g，344.71mmol，1.0当量，2HCl)在二噁烷(1120mL)和H2O(700mL)中的溶液中添加50％NaOH水溶液直到将溶液pH＝11。添加氯甲酸苄酯(156.82mL，1.10mol，3.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌12h。然后向溶液中添加H2O(1200mL)并且将水层用MTBE(3x 800mL)洗涤。将水层用浓HCl(12N)调节至pH＝2并且用EtOAc(2x1000mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的所希望的产物(137g，99.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C21H22N2O6的计算值：399.16；实测值399.2。
步骤2：(R)-1,4-二苄基2-叔丁基哌嗪-1,2,4-三甲酸酯的合成
在80℃下向(R)-1,4-双((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(50g，125.50mmol，1.0当量)在甲苯(500mL)中的溶液中添加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(57.17mL，238.45mmol，1.9当量)。将溶液在80℃下搅拌2h，此时将反应混合物冷却至室温并且分配在EtOAc(300mL)与H2O(500mL)之间。将水层用EtOAc(2x 500mL)萃取并且将合并的有机层干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→25％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(35g，61.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C25H30N2O6的计算值：477.20；实测值477.1。
步骤3：(R)-叔丁基哌嗪-2-甲酸酯的合成
向(R)-1,4-二苄基2-叔丁基哌嗪-1,2,4-三甲酸酯(35g，77.01mmol，1.0当量)在EtOAc(350mL)中的溶液中添加Pd/C(10g，10wt.％)。将悬浮液在减压下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(30psi)下在30℃下搅拌4h。将反应混合物然后通过硅藻土过滤，将残余物用MeOH(5x 200mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的所希望的产物(14g，79.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C9H18N2O2的计算值：187.15；实测值187.1。
步骤4：(R)-叔丁基2-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
向(2R)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯(12g，64.43mmol，1.0当量)在MeCN(200mL)中的溶液中添加K2CO3(17.81g，128.86mmol，2.0当量)和2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(17.38g，64.43mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌12h。将反应混合物然后冷却至室温并且过滤，将残余物用EtOAc(3x 150mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→100％EtOAc/石油醚)得到呈黄色固体的所希望的产物(19g，69.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C21H33N5O4的计算值：420.26；实测值420.2。
结构单元Z.4-氨基-2-[(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002171
步骤1：(R)-叔丁基2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
向(R)-叔丁基2-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(12g，28.60mmol，1.0当量)在MeCN(150mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(7.91g，57.20mmol，2.0当量)和4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.92g，34.32mmol，1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12h，此时将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→17％EtOAc/石油醚)得到呈黄色固体的所希望的产物(16g，91.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C28H40N8O6的计算值：585.32；实测值585.1。
步骤2：(R)-4-氨基-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向各含有(R)-叔丁基2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(7g，11.97mmol，1.0当量)在THF(70mL)、EtOH(35mL)和H2O(35mL)中的溶液的平行运行的两个单独批次中添加LiOH·H2O(2.01g，47.89mmol，4.0当量)。将混合物在60℃下搅拌3h，此时将两个反应混合物合并，并且用1N HCl调节至pH＝7。将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH，过滤，并且将残余物在减压下干燥。将残余物在MTBE(100mL)中搅拌10min，过滤，并且将残余物在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(8.02g，55.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C26H36N8O6的计算值：557.29；实测值557.3。
结构单元AA.(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-2-甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002181
此结构单元通过与用于结构单元I的方法类似的方法通过使用2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯和(2S)-哌嗪-2-甲酸叔丁酯来制备。
结构单元AB.4-氨基-2-[(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002182
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法通过使用4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯从结构单元AA来制备。
结构单元AC.4-氨基-2-(4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002191
步骤1：2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(8.3g，25.99mmol，1.0当量)和4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.24g，25.99mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(7.18g，51.97mmol，2.0当量)。将反应在80℃下搅拌12h。将反应然后冷却至室温，添加DCM(100mL)，并且将反应混合物搅拌30min。将悬浮液过滤，并且将滤饼用DCM(6x 100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物与EtOAc(30mL)一起研磨，过滤并且然后将滤饼在减压下干燥以得到呈淡黄色固体的所希望的产物(8.7g，65.9％产率)。
步骤2：4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(8.7g，17.95mmol，1.0当量)在THF(120mL)、EtOH(60mL)和H2O(60mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.51g，35.91mmol，2.0当量)。将混合物在55℃下搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩以除去EtOH和THF，并且将反应混合物通过添加1NHCl调节至pH＝6。将沉淀物过滤，并且将滤饼用H2O(3x 50mL)洗涤并且然后在减压下干燥以得到呈淡黄色固体的所希望的产物(7.3g，89.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C21H28N8O4的计算值：457.23；实测值457.2。
结构单元AD.4-氨基-2-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002201
步骤1：4-氨基-2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向叔丁基-N-叔丁氧基羰基-N-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(8.3g，21.09mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(4.04g，20.04mmol，0.95当量)和K2CO3(8.75g，63.28mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应然后冷却至室温，添加DCM(150mL)，并且将反应混合物搅拌30min。将悬浮液过滤，将滤饼用DCM(3x 100mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→100％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(8.35g，67％产率)。
步骤2：4-氨基-2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向4-氨基-2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(8.3g，14.86mmol，1.0当量)在H2O(70mL)、EtOH(36mL)和THF(80mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.49g，59.43mmol，4.0当量)。将反应混合物在55℃下搅拌16h。然后将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将混合物用H2O(55mL)稀释并且通过添加1N HCl调节至pH＝6。将混合物过滤，并且将滤饼用H2O(2x 20mL)洗涤。将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(5.5g，84％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H26N8O4的计算值：431.22；实测值431.4。
结构单元AE.4-氨基-2-[(2R)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002202
步骤1：(R)-叔丁基2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
向(R)-叔丁基2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(17.2g，29.26mmol，1.0当量)在MeCN(200mL)中的溶液中添加K2CO3(12.13g，87.78mmol，3.0当量)和4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(6.37g，31.60mmol，1.08当量)。将混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物然后冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→33％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(20.3g，90.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C40H52N8O5Si的计算值：753.39；实测值753.4。
步骤2：(R)-4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向(R)-叔丁基2-(4-(4-氨基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(20.3g，26.96mmol，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M，50.75mL，1.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物然后倒入H2O(200mL)中并且将水相用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x 100mL)洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→20％EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(12g，85.7％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H34N8O5的计算值：515.28；实测值515.4。
步骤3：(R)-4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向(R)-4-氨基-2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(12g，23.32mmol，1.0当量)在THF(100mL)、EtOH(30mL)和H2O(30mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(5.87g，139.92mmol，6.0当量)。将混合物在50℃下搅拌22h。然后将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将水相用1N HCl中和并且过滤所得沉淀物。将滤饼用H2O(50mL)洗涤并且在减压下干燥。将滤液用DCM(8x 60mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(2x 50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所得残余物与初始滤饼一起合并并且将固体溶解在DCM(150mL)中并且在减压下浓缩以得到呈白色固体的所希望的产物(9.76g，85.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C22H30N8O5的计算值：487.24；实测值487.2。
结构单元AF.4-氨基-2-[(2S)-4-{6-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}-2-(羟甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0002857351090002221
此结构单元通过与用于结构单元J的方法类似的方法通过使用4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯从结构单元O来制备。
结构单元AG.2-((2-(4-(5-((二-(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)乙酸。
Figure BDA0002857351090002222
向N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.88g，12.39mmol，1.0当量)在EtOAc(40mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉-2,6-二酮(1.6g，12.39mmol，1.0当量)。将反应在室温下搅拌2h，然后将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。将残余物与EtOAc(15mL)一起研磨并且过滤以给出呈白色固体的产物(5.65g，87.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H39N6O7的计算值：523.28；实测值523.3。
结构单元AH.N-叔丁氧基羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0002857351090002223
步骤1：4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
向3-(2-溴乙氧基)丙酸叔丁酯(35g，138.27mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸苄酯(31.14mL，138.27mmol，1.0当量，HCl)在MeCN(420mL)中的溶液中添加K2CO3(57.33g，414.80mmol，3.0当量)。将反应在80℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温并且将悬浮液过滤。将滤饼用EtOAc(3x 50mL)洗涤并且将合并的滤液在减压下浓缩以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(5/1至0/1石油醚/EtOAc)以给出呈黄色油状物的产物(46g，84.8％产率)。
步骤2：3-(2-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸的合成
将4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(21g，53.50mmol，1.0当量)在TFA(160mL)中的溶液在室温下搅拌2h并且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至4/1EtOAc/MeOH)以给出呈黄色油状物的产物(20.4g，84.7％产率，TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C17H24N2O5的计算值：337.18；实测值337.1。
步骤3：4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
向3-(2-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(20.2g，44.85mmol，1.0当量，TFA)在DCM(500mL)中的溶液中添加HATU(25.58g，67.27mmol，1.5当量)和DIPEA(17.39g，134.55mmol，23.44mL，3.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，并且然后添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14.12g，35.88mmol，0.8当量)。将反应混合物搅拌2h并且然后用饱和NH4Cl(500mL)淬灭。将水相用DCM(3x 300mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0/1石油醚/EtOAc至10/1DCM/MeOH)以给出呈黄色油状物的产物(29g，90.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C36H53N7O8的计算值：712.41；实测值712.4。
步骤4：N-叔丁氧基羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸酯(5g，7.02mmol，1.0当量)在EtOAc(150mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10wt.％)。将悬浮液脱气并且用H2吹扫并且然后在H2(30psi)下在30℃下搅拌3h。将悬浮液然后冷却至室温并且通过硅藻土过滤。将滤饼用MeOH(15x 100mL)洗涤并且将合并的滤液在减压下浓缩以给出呈淡黄色油状物的产物(12g，89.9％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C28H47N7O6的计算值：578.37；实测值578.5。
结构单元AI.2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯。
Figure BDA0002857351090002241
步骤1：2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.94g，53.59mmol，1.0当量，HCl)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，53.59mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(7.41g，53.59mmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌17h并且然后倒入H2O(200mL)中。将混合物过滤并且将滤饼用H2O(80mL)洗涤并且在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(15.76g，82％产率)。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
在0℃下向2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15.7g，46.67mmol，1.0当量)在EtOAc(150mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(150mL)。将所得混合物在室温下搅拌9h。将反应混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将固体在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(12.55g，96％产率，HCl)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C11H16N4O2的计算值：237.14；实测值237.3。
结构单元AJ.2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002242
步骤1：2-(4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向2-哌嗪-1-基嘧啶-5-甲酸乙酯(17.92g，75.85mmol，1.2当量)和3-(2-溴乙氧基)丙酸叔丁酯(16g，63.21mmol，1.0当量)在MeCN(200mL)中的溶液中添加K2CO3(17.47g，126.42mmol，2.0当量)。将反应在80℃下搅拌12h并且然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物悬浮在石油醚(200mL)中并且在0℃下搅拌20min并且然后过滤。将固体在减压下干燥以给出呈黄色固体的产物(19.4g，75.1％产率)。
步骤2：3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸的合成
将2-(4-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(19.4g，47.49mmol，1.0当量)在TFA(200mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(50/1至1/1EtOAc/MeOH)以给出呈黄色油状物的产物(18g，81.3％产率)。
步骤3：2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(13g，27.87mmol，1.0当量)在DCM(200mL)中的溶液中添加HATU(15.90g，41.81mmol，1.5当量)和DIPEA(19.42mL，111.49mmol，4.0当量)。然后将反应在室温下搅拌30min并且然后添加N-叔丁氧基羰基-N-[(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(10.97g，27.87mmol，1.0当量)。将混合物搅拌2h并且然后倒入饱和NH4Cl溶液(200mL)中。将水相用DCM(2x 200mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(2x 20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(100/1至9/1EtOAc/MeOH)以给出呈黄色油状物的产物(17g，79％产率)。
步骤4：2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(11g，15.11mmol，1.0当量)在THF(40mL)、EtOH(10mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.27g，30.23mmol，2.0当量)。然后将混合物在35℃下搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(30mL)萃取并且将水相通过添加HCl(1N)调节至pH＝7。然后将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化(20/1至3/1H2O/MeCN)以给出呈白色固体的产物(6.1g，67.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C33H49N9O8的计算值：700.38；实测值700.4。
结构单元AK.2-(4-(2-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002261
向2-(4-(2-(3-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.4g，7.42mmol，1.0当量)在THF(40mL)、EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(933.92mg，22.26mmol，3.0当量)。然后将混合物在30℃下搅拌12h。然后将反应混合物用EtOAc(2x 50mL)萃取并且将水相通过添加HCl(1N)调节至pH＝7。然后将溶液在减压下浓缩。将粗产物通过反相色谱法纯化(20/1至3/1H2O/MeCN)以给出呈白色固体的产物(1.01g，22.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C28H41N9O6的计算值：600.33；实测值600.2。
结构单元AL.4-{4-[2-(3-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-4-氧代丁酸。
Figure BDA0002857351090002262
向N-叔丁氧基羰基-N-((2-(4-(3-(2-哌嗪-1-基乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液中添加琥珀酸酐(1.2当量)和Et3N(2.0当量)。将反应在室温下搅拌直到起始材料被消耗，如通过LCMS分析确定。然后将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。将残余物通过硅胶色谱法纯化以得到产物。
结构单元AM.2-(4-(4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002271
步骤1：2-(4-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯盐酸乙盐(10g，36.67mmol，1.0当量，HCl)和4-溴丁酸叔丁酯(8.18g，36.67mmol，1.0当量)在DMF(100mL)中的溶液中添加Et3N(15.31mL，110.00mmol，3.0当量)。将混合物在130℃下搅拌14h。将混合物然后倒入H2O(400mL)中并且将溶液用EtOAc(3x 150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(5/1至1/1石油醚/EtOAc)以给出呈黄色固体的产物(9.5g，68.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H30N4O4的计算值：379.24；实测值379.2、380.2。
步骤2：4-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸盐酸盐的合成
向2-(4-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(9.5g，25.10mmol，1.0当量)在EtOAc(100mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(500mL)。将混合物在室温下搅拌10h并且然后将溶液在减压下浓缩以给出呈白色固体的产物(9.6g，96.8％产率，2HCl)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C15H22N4O4的计算值：323.17；实测值323.2。
步骤3：乙基2-(4-(4-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向4-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸盐酸盐(5g，15.51mmol，1.0当量)和N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.10g，15.51mmol，1.0当量)在DMF(150mL)中的溶液中添加DIPEA(8.11mL，46.53mmol，3.0当量)和HATU(7.08g，18.61mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h并且然后将溶液倒入H2O(600mL)中。将水层用EtOAc(3x 200mL)萃取并且然后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(50/1至15/1DCM/MeOH)以给出呈黄色固体的产物(6.3g，58.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C34H51N9O7的计算值：698.40；实测值698.6。
步骤4：2-(4-(4-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(4-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.5g，6.45mmol，1.0当量)在EtOH(7mL)和THF(28mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(541.17mg，12.90mmol，2.0当量)在H2O(7mL)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌8h，然后添加另外的LiOH·H2O(541mg，12.90mmol，2.0当量)。在30℃下搅拌另外8h后，将溶液在减压下浓缩。添加H2O(20mL)并且将溶液用1N HCl调节至pH 3。将悬浮液过滤并且将固体在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(3.2g，79.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C27H39N9O5的计算值：570.32；实测值570.3。
结构单元AN.2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002281
步骤1：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
向哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(41.09g，160.04mmol，1.0当量，HCl)在MeCN(200mL)中的溶液中添加K2CO3(66.36g，480.13mmol，3.0当量)和2-溴乙醇(20g，160.04mmol，1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16h，此时将其冷却至室温并且过滤。将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤并且然后将滤液用H2O(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(3x 50mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5→25％MeOH/EtOAc)得到呈黄色固体的所希望的产物(20g，47％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C14H20N2O3的计算值：265.16；实测值264.9。
步骤2：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(198.72g，1.07mol，1.0当量)在MeCN(1500mL)中的溶液中添加2-溴乙醇(240g，1.92mol，1.8当量)和K2CO3(221.19g，1.60mol，1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16h，此时将混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→14％MeOH/EtOAc)得到呈白色固体的所希望的产物(146g，59％产率)。
步骤3：4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45g，195.39mmol，1.0当量)在THF(600mL)中的溶液中添加三苯基膦(97.38g，371.25mmol，1.9当量)和CBr4(116.64g，351.71mmol，1.8当量)。将混合物在室温下搅拌3h。将两个单独批次合并，并且将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(1％→25％EtOAc/石油醚)得到呈淡黄色固体的所希望的产物(31g，27％产率)。
步骤4：4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
向4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(18g，68.10mmol，1.0当量)在甲苯(200mL)中的溶液中添加NaNH2(26.57g，680.99mmol，10.0当量)。添加4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25g，85.27mmol，1.25当量)并且将混合物加热至90℃持续18h。在0℃下将混合物冷却至室温并且倒入H2O(700mL)中。将水相用EtOAc(3x 240mL)萃取并且将合并的有机相用H2O(350mL)和饱和盐水(2x 200mL)依序洗涤，干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→12％MeOH/EtOAc)得到呈淡黄色油状物的所希望的产物(20g，62％产率)。
步骤5：4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(20g，41.96mmol，1.0当量)在EtOAc(180mL)中的溶液中添加Pd/C(8g，10wt.％)。将悬浮液在减压下脱气并且用H2吹扫三次。将混合物在H2(30psi)下在35℃下搅拌12h。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％MeOH/EtOAc)得到呈无色油状物的所希望的产物(10.8g，75％产率)。
步骤6：2-(4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.8g，31.54mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(13.08g，94.61mmol，3.0当量)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(5.88g，31.54mmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12h，此时将反应冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→9％MeOH/DCM)得到呈白色固体的所希望的产物(13.6g，85％产率)。
步骤7：2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并-[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(2-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(13.6g，27.61mmol，1.0当量)在MeOH(50mL)中的溶液中添加HCl在MeOH中的溶液(4M，150mL，21.7当量)。将反应在室温下搅拌4h，此时将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的所希望的粗产物(13.8g，4HCl)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H32N6O3的计算值：393.26；实测值393.3。
步骤8：2-(4-(2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸(10.2g，18.95mmol，1.0当量，4HCl)和DIPEA(16.50mL，94.74mmol，5.0当量)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(5.11g，18.95mmol，1.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物然后冷却至室温并且添加到EtOAc(200mL)和H2O(400mL)中。将水相用EtOAc(2x 100mL)萃取并且将合并的有机相用NH4Cl水溶液(4x100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→9％MeOH/DCM)得到呈白色固体的所希望的产物(5.4g，45％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C31H47N9O5的计算值：626.38；实测值626.3。
步骤9：2-(4-(2-(2-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(5.4g，8.63mmol，1.0当量)在THF(50mL)、EtOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.09g，25.89mmol，3.0当量)。将反应混合物在35℃下搅拌12h，此时将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将水相用0.5N HCl中和至pH＝7并且在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化得到呈白色固体的所希望的产物(4.72g，92％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C29H43N9O5的计算值：598.35；实测值598.3。
结构单元AO.1'-[(叔丁氧基)羰基]-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸。
Figure BDA0002857351090002311
在本申请时，此结构单元是可商购的(CAS#201810-59-5)。
结构单元AP.2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐。
Figure BDA0002857351090002312
步骤1：2-氯-5-(二溴甲基)嘧啶的合成
向2-氯-5-甲基嘧啶(100g，777.85mmol，1.0当量)在CCl4(1200mL)中的溶液中添加NBS(304.58g，1.71mol，2.2当量)和AIBN(51.09g，311.14mmol，0.4当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应溶液然后冷却至室温，过滤，并且将滤液倒入H2O(1500mL)中。将溶液用DCM(3x 250mL)稀释并且将有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出呈棕色油状物的粗产物，其直接用于下一步骤。
步骤2：5-(溴甲基)-2-氯嘧啶的合成
向2-氯-5-(二溴甲基)嘧啶(229g，799.72mmol，1.0当量)在THF(600mL)中的溶液中添加DIPEA(111.44mL，639.77mmol，0.8当量)和1-乙氧基膦酰氧基乙烷(82.57mL，639.77mmol，0.8当量)。将混合物在室温下搅拌19h。然后将混合物倒入H2O(1200mL)中并且将水相用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(1/0至0/1石油醚/EtOAc)以给出呈棕色油状物的产物，其直接用于下一步骤。
步骤3：2-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在0℃下向异吲哚啉-1,3-二酮(15g，101.95mmol，1.0当量)在DMF(126mL)中的混合物中添加NaH(4.89g，122.34mmol，60wt.％，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下将5-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(30.21g，101.95mmol，1.0当量)在DMF(24mL)中的溶液逐滴添加到以上混合物中。将混合物在室温下搅拌2h并且然后冷却至0℃并且用饱和NH4Cl(600mL)淬灭。将悬浮液过滤并且将固体在减压下干燥以给出呈灰色固体的粗产物(27.4g，98.2％产率)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C13H8ClN3O2的计算值：274.04；实测值274.0。
步骤4：4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向2-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(27g，98.66mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.21g，108.52mmol，1.1当量)在DMF(270mL)中的溶液中添加K2CO3(34.09g，246.64mmol，2.5当量)。将混合物在80℃下搅拌3h并且然后将反应冷却至室温并且倒入H2O(1200mL)中。将悬浮液过滤并且将固体在减压下干燥以给出呈白色固体的粗产物(35.58g，85.2％产率)，其直接用于下一步骤。
步骤5：2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，35.42mmol，1当量)在HCl/EtOAc(150mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物过滤并且然后将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤并且在减压下干燥以给出呈白色固体的产物(42.53g，92.5％产率)。
结构单元AQ.2-[(2-{4-[2-(3-{4-[5-({双[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙氧基)乙基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)(甲基)氨基]乙酸
Figure BDA0002857351090002331
在0℃下向N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{[2-(4-{3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]丙酰基}哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，519μmol，1.0当量)在吡啶(8mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉-2,6-二酮(80.3mg，622μmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并且然后温热至室温并且搅拌另外12h。在减压下浓缩溶剂并且将固体分配在DCM与H2O之间。将有机层分离，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩溶剂以给出产物(23.0mg，6.28％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C33H54N8O9的计算值：707.41；实测值707.4。
结构单元AR.2-(4-(2-(3-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002332
步骤1：2-(4-(3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯的合成
向3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酸(6g，12.86mmol，1.0当量，TFA)在DMF(55mL)中的溶液中添加HATU(6.36g，16.72mmol，1.3当量)和DIPEA(11.20mL，64.32mmol，5.0当量)。0.5h后，添加2-(哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(4.11g，12.86mmol，1.0当量)。将混合物搅拌3h，此时将其过滤并且将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(7.5g，89％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C32H47N9O6的计算值：654.37；实测值654.4。
步骤2：2-(4-(2-(3-(4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(3-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸叔丁酯(7.2g，11.01mmol，1.0当量)在THF(72mL)、EtOH(36mL)和H2O(36mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.85g，44.05mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h，此时将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将水相用1N HCl中和至pH＝7，并且然后在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化(30％MeCN/H2O)得到呈白色固体的所希望的产物(3.85g，54％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C30H43N9O6的计算值：626.34；实测值626.3。
结构单元AS.2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((二-叔丁氧基羰基氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002341
步骤1：3-(2-(2-(4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1yl)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
将2-(4-(2-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4g，8.84mmol，1.0当量)在TFA(12.29mL，166.00mmol，18.8当量)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/EtOAc)得到呈棕色油状物的所希望的产物(4.35g，95％产率，TFA盐)。
步骤2：2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向3-(2-(2-(4-(5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)丙酸(3.8g，7.44mmol，1.0当量，TFA)在DCM(30mL)中的溶液中添加HATU(4.25g，11.17mmol，1.5当量)和DIPEA(6.48mL，37.22mmol，5.0当量)。将反应在室温下搅拌30min，并且然后添加N-叔丁氧基羰基-N-((2-哌嗪-1yl嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.93g，7.44mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3.5h，此时将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/EtOAc)得到呈棕色油状物的所希望的产物(4.14g，70％产率)。
步骤3：2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((二-叔丁氧基羰基氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代-丙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.4g，1.81mmol，1.0当量)在THF(28mL)、EtOH(14mL)和H2O(14mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(304.44mg，7.25mmol，4.0当量)。将混合物在40℃下搅拌30min，此时将反应混合物在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化(10％→40％MeCN/H2O)得到呈黄色固体的所希望的产物(500mg，43％产率)。
结构单元AT.2-{4-[2-(2-{4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002351
步骤1：2-(4-(2-(2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
向2-(4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐(7.3g，13.56mmol，1.0当量，4HCl)在DMF(75mL)中的溶液中添加DIPEA(14.17mL，81.36mmol，6.0当量)和叔丁基-N-叔丁氧基羰基-N-[(2-氯嘧啶-5-基)甲基]氨基甲酸酯(5.59g，16.27mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物然后冷却至室温并且倒入H2O(300mL)中。将水相用EtOAc(3x 80mL)萃取。将合并的有机相用饱和NH4Cl(4x80mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→17％MeOH/EtOAc)得到呈淡黄色油状物的所希望的产物(7.7g，81.1％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C34H53N9O7的计算值：722.40；实测值722.4。
步骤2：2-(4-(2-(2-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向2-(4-(2-(2-(4-(5-(((二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(7.7g，11.00mmol，1.0当量)在THF(80mL)、EtOH(20mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.31g，55.01mmol，5.0当量)。将混合物在50℃下搅拌26h。然后将混合物在减压下浓缩以除去THF和EtOH。将水相用0.5N HCl中和，并且在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化得到呈白色固体的所希望的产物(4.67g，74.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M-H]，针对C27H41N9O5的计算值：570.31；实测值570.3。
结构单元AU.(R)-叔丁基4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸酯。
Figure BDA0002857351090002361
步骤1：(R)-1,4-双((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸的合成
向含有(2R)-哌嗪-2-甲酸(70g，344.71mmol，1当量，2HCl)在H2O(700mL)和二噁烷(1120mL)中的溶液的两个单独批次中添加50％饱和NaOH直到pH＝11。添加氯甲酸苄酯(156.82mL，1.10mol，3.2当量)并且将反应在室温下搅拌12h。将两个反应混合物合并并且添加H2O(1200mL)。将水层用MTBE(3x 1000mL)萃取，用浓HCl调节至pH＝2，并且然后用EtOAc(2x 1000mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，并且在减压下浓缩以得到所希望的产物(280g，86％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C21H22N2O6的计算值：399.16；实测值399.0。
步骤2：(R)-1,4-二苄基2-叔丁基哌嗪-1,2,4-三甲酸酯的合成
在80℃下向(R)-1,4-双((苄氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸(70g，175.70mmol，1.0当量)在甲苯(700mL)中的溶液中添加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基-甲胺(80.04mL，333.83mmol，1.9当量)。将反应在80℃下搅拌2h，此时将其冷却至室温并且分配在EtOAc(300mL)与H2O(500mL)之间。将水层用EtOAc(2x 500mL)萃取并且将合并的有机层干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→25EtOAc/石油醚)得到呈白色固体的所希望的产物(50g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C25H30N2O6的计算值：477.20；实测值476.9。
步骤3：(R)-叔丁基哌嗪-2-甲酸酯的合成
向(R)-1,4-二苄基2-叔丁基哌嗪-1,2,4-三甲酸酯(50g，110.01mmol，1当量)在EtOAc(20mL)中的溶液中添加Pd/C(15g，10wt.％)。将悬浮液在减压下脱气并且用H2吹扫三次。将悬浮液在H2(30psi)下在30℃下搅拌4h。然后将反应混合物过滤，将残余物用MeOH(5x200mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的所希望的产物(17g，81％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C9H18N2O2的计算值：187.15；实测值187.1。
步骤4：(R)-叔丁基4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸酯的合成
向(R)-叔丁基哌嗪-2-甲酸酯(8g，23.27mmol，1.0当量)和叔丁基-N-叔丁氧基羰基((2-氯嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(5.20g，27.92mmol，1.2当量)在MeCN(100mL)中的悬浮液中添加K2CO3(6.43g，46.54mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至80℃持续12h，此时将其冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→100％EtOAc/石油醚)得到呈黄色固体的所希望的产物(9.2g，73％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H39N5O6的计算值：494.30；实测值494.1。
结构单元AV.(S)-叔丁基4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸酯。
Figure BDA0002857351090002371
此结构单元通过与用于结构单元AU的方法类似的方法通过使用(2S)-哌嗪-2-甲酸来制备。
结构单元AW.(R)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002381
步骤1：(R)-乙基2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯的合成
向(R)-叔丁基4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸酯(5.3g，11.36mmol，1.0当量，TFA)在DCM(80mL)中的溶液中添加HATU(6.48g，17.05mmol，1.5当量)和DIPEA(7.92mL，45.45mmol，4.0当量)。将反应在室温下搅拌30min并且然后添加(2R)-4-(5-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸叔丁酯(5.61g，11.36mmol，1.0当量)。将混合物搅拌1h，此时添加饱和NH4Cl(80mL)。将有机相用饱和NH4Cl(5x 80mL)洗涤，干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→9％MeOH/EtOAc)得到呈黄色固体的所希望的产物(8.4g，85％产率)。
步骤2：(R)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向含有(R)-乙基2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸酯(3.4g，4.11mmol，1.0当量)在THF(16mL)、EtOH(8mL)和H2O(8mL)中的溶液溶液的两个单独批次中添加LiOH·H2O(344.61mg，8.21mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后将两个反应混合物合并，并且用1N HCl调节pH＝7。将溶液在减压下浓缩以除去THF和EtOH。然后将溶液过滤，并且将所得固体通过反相色谱法纯化以得到呈白色固体的所希望的产物(4g，59％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C38H57N9O10的计算值：800.43；实测值800.3。
结构单元AX.(S)-2-(4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(((叔丁氧基羰基-N-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002391
此结构单元通过与用于结构单元AW的方法类似的方法从结构单元AV来制备。
结构单元AY.1'-(2-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸。
Figure BDA0002857351090002392
步骤1：1'-叔丁基4-乙基[1,4'-联哌啶]-1',4-二甲酸酯的合成
向哌啶-4-甲酸乙酯(30g，150.57mmol，1.0当量)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(23.67g，150.57mmol，1.0当量)在DCM(300mL)中的溶液中添加HOAc(6.00mL，104.95mmol，0.7当量)。将混合物在室温下搅拌30min，并且然后添加NaBH(OAc)3(63.82g，301.13mmol，2.0当量)。将混合物搅拌16h，此时添加H2O(50mL)。将水相用DCM(3x 15mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(8→100MeOH/EtOAc)得到呈黄色油状物的所希望的产物(30g，59％产率)。
步骤2：[1,4'-联哌啶]-4-甲酸乙酯的合成
向HCl在EtOAc(200mL)中的溶液中添加1'-叔丁基4-乙基[1,4'-联哌啶]-1',4-二甲酸酯(20g，58.74mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物在减压下浓缩以得到呈白色固体的希望的粗产物(15g，HCl盐)。
步骤3：1'-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸乙酯的合成
向3-(2-溴乙氧基)丙酸叔丁酯(6.46g，25.54mmol，1.0当量)在DMF(240mL)中的溶液中添加K2CO3(10.59g，76.61mmol，3.0当量)和[1,4'-联哌啶]-4-甲酸乙酯(8g，25.54mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物在120℃下搅拌12h，此时将反应冷却至室温，过滤，将滤饼用H2O(20mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→11％MeOH/EtOAc)得到呈黄色油状物的所希望的产物(6.6g，63％产率)。
步骤4：3-(2-(4-(乙氧基羰基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)乙氧基)丙酸的合成
向HCl在EtOAc(70mL)中的溶液中添加1'-(2-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸乙酯(6.6g，16.00mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h，此时将反应在减压下浓缩以得到呈白色固体的所希望的产物(6.5g，95％产率，2HCl)。
步骤5：1'-(2-(3-(4-(5-(((N,N-二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸乙酯的合成
向叔丁基-叔丁氧基羰基((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基甲酸酯(2.49g，6.33mmol，1.5当量)在DMF(40mL)中的溶液中添加DIPEA(9.74mL，55.89mmol，6.0当量)和HATU(5.31g，13.97mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌30min，并且然后添加3-(2-(4-(乙氧基羰基)-[1,4'-联哌啶]-1'-基)乙氧基)丙酸(4g，9.32mmol，1.0当量，2HCl)。将混合物搅拌1.5h，此时添加H2O(5mL)和EtOAc(20mL)。将水相用EtOAc(3x 10mL)萃取并且将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化得到呈棕色油状物的所希望的产物(1.6g，23％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C37H61N7O8的计算值：732.47；实测值732.6。
步骤6：1'-(2-(3-(4-(5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸的合成
向1'-(2-(3-(4-(5-(((N,N-二-叔丁氧基羰基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙氧基)乙基)-[1,4'-联哌啶]-4-甲酸乙酯(1.4g，1.91mmol，1.0当量)在THF(7.5mL)、EtOH(3.8mL)和H2O(3.8mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(321.07mg，7.65mmol，4.0当量)。将混合物在室温下搅拌2h，此时将混合物在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化(5％→38％MeCN/H2O)得到呈黄色固体的所希望的产物(325mg，22％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C30H49N7O6的计算值：604.38；实测值604.3。
结构单元AZ.1-(4-{2-[2-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸。
Figure BDA0002857351090002411
步骤1：(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
在0℃下向(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(10g，35.30mmol，1.0当量)在DCM(300mL)中的溶液中添加PPh3(13.79g，52.59mmol，1.49当量)和CBr4(17.44g，52.59mmol，1.49当量)。然后将混合物温热至室温并且搅拌12h。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(1％→25％EtOAc/石油醚)得到呈黄色油状物的所希望的产物(10.8g，88.4％产率)。
步骤2：4-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(10.8g，31.19mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.81g，31.19mmol，1.0当量)在MeCN(100mL)中的溶液中添加K2CO3(4.31g，31.19mmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌1h。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→50％MeOH/EtOAc)得到呈黄色油状物的所希望的产物(13.1g，93.0％产率)。
步骤3：(2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
将4-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.64g，12.49mmol，1.0当量)在HCl/EtOAc(50mL，4M)中的溶液在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的所希望的产物(5.23g，粗品，HCl盐)。
步骤4：1-(4-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯的合成
向(2-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(13.3g，31.34mmol，1.0当量，2HCl)和1-溴-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯在MeCN(150mL)中的溶液中添加K2CO3(21.66g，156.71mmol，5.0当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(1％→17％MeOH/DCM)得到呈黄色油状物的所希望的产物(5.4g，26.3％产率)。
步骤5：1-(4-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸的合成
将1-(4-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(2.4g，3.66mmol，1.0当量)在TFA(20mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后将反应混合物在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的所希望的产物(3.03g，TFA盐)。
结构单元BA.(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002421
步骤1：(R)-叔丁基2-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯的合成
向各含有(R)-叔丁基2-(3-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(6g，14.30mmol，1.0当量)和K2CO3(3.95g，28.60mmol，2.0当量)在MeCN(80mL)中的溶液的平行运行的两个单独批次中添加2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.20g，17.16mmol，1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将两个反应混合物合并并且过滤，将残余物用EtOAc(3x 50mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0％→17％MeOH/EtOAc)得到呈黄色固体的所希望的产物(15g，91.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C28H39N7O6的计算值：570.31；实测值570.1。
步骤2：(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成
向(R)-叔丁基2-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲酸酯(15g，26.33mmol，1.0当量)在THF(80mL)、EtOH(40mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2.21g，52.66mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌6h。然后将反应混合物用1N HCl调节至pH＝6。将所得悬浮液过滤，并且将固体滤饼在减压下干燥以得到呈白色固体的所希望的产物(10.87g，75.9％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C26H35N7O6的计算值：542.27；实测值542.1。
结构单元BB.(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(叔丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002431
此结构单元通过与用于结构单元BA的方法类似的方法从结构单元AA来制备。
结构单元BC.2-[(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002432
此结构单元通过与用于结构单元BA的方法类似的方法从结构单元AU来制备。
结构单元BD.2-[(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-4-[5-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酸。
Figure BDA0002857351090002441
此结构单元通过与用于结构单元BA的方法类似的方法从结构单元AV来制备。
结构单元BE.15-(6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-((1S,4S)-5-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酮。
Figure BDA0002857351090002442
步骤1：(1S,4S)-叔丁基5-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯的合成
向(1S,4S)-叔丁基2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(2.85g，14.37mmol，1.0当量)在MeCN(50mL)中的溶液中添加K2CO3(3.97g，28.75mmol，2.0当量)和(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(4.98g，14.37mmol，1.0当量)。将混合物在80℃下搅拌24h。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→10％MeOH/EtOAc)得到呈无色油状物的所希望的产物(6.2g，93.0％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C24H37N3O6的计算值：464.27；实测值464.2。
步骤2：(2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯的合成
向(1S,4S)-叔丁基5-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(6.2g，13.37mmol，1.0当量)在DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(20.7mL，279.12mmol，20.9当量)。将反应搅拌2h，此时将混合物在45℃下在减压下浓缩以得到呈淡棕色油状物的所希望的粗产物(10.5g，4TFA)，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C19H29N3O4的计算值：364.22；实测值364.2。
步骤3：1-((1S,4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯的合成
向(2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸苄酯(5g，6.10mmol，1.0当量，4TFA)在MeCN(80mL)中的溶液中添加K2CO3(5.06g，36.61mmol，6.0当量)和1-溴-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(2.35g，6.10mmol，1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。然后将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→15％MeOH/EtOAc)得到呈淡黄色油状物的所希望的产物(5.2g，92.8％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C34H57N3O10的计算值：668.4；实测值668.4。
步骤4：1-((1S,4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸的合成
将1-((1S,4S)-5-(3-氧代-1-苯基-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(5.2g，5.66mmol，1.0当量)在TFA(47.3mL，638.27mmol，112.75当量)中的溶液在室温下搅拌30min。然后在45℃下将混合物在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化(2→35％MeCN/H2O(0.05％NH4OH))得到呈淡棕色油状物的所希望的产物(1.88g，54.3％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C30H49N3O10的计算值：612.34；实测值612.3。
结构单元BF.21-(6-((4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-(哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酮。
Figure BDA0002857351090002451
步骤1：4-(23,23-二甲基-21-氧代-3,6,9,12,15,18,22-七氧杂二十四烷基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
向1-溴-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酸叔丁酯(5g，10.56mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸苄酯(2.62mL，11.62mmol，1.1当量，HCl)在MeCN(50mL)中的溶液中添加K2CO3(4.38g，31.69mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌10h。然后将混合物过滤，固体滤饼用EtOAc(3x 3mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0→10％MeOH/EtOAc)得到呈红色液体的所希望的产物(4g，61.8％产率)。
步骤2：1-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-1-酸的合成
向4-(23,23-二甲基-21-氧代-3,6,9,12,15,18,22-七氧杂二十四烷基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.8g，2.94mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将溶液搅拌0.5h。然后将溶液在减压下浓缩。向残余物中添加DCM(30mL)并且然后将溶液在减压下浓缩以得到呈红色液体的所希望的产物(1.6g，2.87mmol，TFA)。
雷帕霉素单体的制备。
单体1. 32(R)-羟基26-氨基氧乙酸雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002461
步骤1：32(R)-羟基雷帕霉素的合成
将32(R)-羟基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(3.64g，3.18mmol，1当量)在THF(41.8mL)中的溶液用吡啶(20.8mL，258mmol，81当量)处理并且将反应混合物冷却至0℃。将溶液用70％HF-吡啶(4.60mL，159mmol，50当量)逐滴处理并且将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后温热至室温。5h后，将反应混合物冷却回0℃并且小心地添加到冰冷饱和NaHCO3溶液(400mL)中。将混合物用EtOAc(2x 100mL)萃取并且将有机相用75mL部分的H2O、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以产生淡黄色油状物，其在减压下产生刚性泡沫。将粗材料通过硅胶色谱法纯化(20％→40％丙酮/hex)以产生呈白色无定形固体的所希望的产物(1.66g，57％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C51H81NO13的计算值：938.56；实测值938.7；m/z:[M-H]，针对C51H81NO13的计算值：914.56；实测值914.7。
步骤2：32(R)-羟基26-氨基氧乙酸雷帕霉素的合成
在室温下向干燥反应烧瓶中添加32(R)-羟基雷帕霉素(3.39g，3.70mmol，1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(1.62g，7.40mmol，2.0当量)，然后添加吡啶(18mL)。添加吡啶盐酸盐(2.99g，25.9mmol，7.0当量)并且然后将反应混合物加热至50℃。1.5天，在减压下除去溶剂并且将半固体材料通过反相色谱法纯化(15％→90％MeCN/H2O，无TFA)以得到呈白色粉末的产物(E/Z肟异构体的混合物)(1.51g，41％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C53H84N2O15的计算值：1011.58；实测值1011.6。
单体2. 32(R)-甲氧基26-氨基氧乙酸雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002471
步骤1：32(R)-甲氧基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素的合成
向32(R)-羟基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(3.83g，3.34mmol，1.0当量)在氯仿(95.8mL)中的搅拌溶液中添加Proton
Figure BDA0002857351090002472
(7.17g，33.5mmol，10.0当量)同时添加新鲜干燥的
Figure BDA0002857351090002481
分子筛(4g)。在室温下将溶液搅拌1h，然后添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(4.95g，33.5mmol，10.0当量，使用前通过在减压下在50℃下加热1h干燥)。将反应混合物搅拌18h，并且然后将反应混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液顺序地用1M HCl水溶液(2x)、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10％→20％EtOAc/己烷)得到被3wt.％Proton Sponge污染的呈黄色油状物的所希望的产物。将残余物吸收在MTBE中并且用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并且然后在减压下浓缩以提供黄色泡沫(3.15g，81.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M-TES+H2O]，针对C64H111NO13Si2的计算值：1061.68；实测值1061.9。
步骤2：32(R)-甲氧基雷帕霉素的合成
在0℃下向在塑料小瓶中的32(R)-甲氧基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(1.11g，0.958mmol，1.0当量)在THF(12.6mL)和吡啶(6.30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加70％HF-吡啶(2.22mL，76.6mmol，80.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后温热至室温持续3h。将反应混合物冷却至0℃并且缓慢倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将水层用EtOAc(3x)萃取并且将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，并且在减压下浓缩。将黄色残余物溶解在MeOH(5mL)中并且逐滴添加到H2O(50mL)中以产生白色沉淀物。搅拌15min后，在中等孔隙率漏斗上过滤浆料，并且将滤饼用H2O(2x)洗涤。然后将固体溶解在MeCN(50mL)中并且冻干过夜以提供呈白色固体的产物(780mg，87％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C52H83NO13的计算值：952.58；实测值952.4。
步骤3：32(R)-甲氧基26-氨基氧乙酸雷帕霉素的合成
在室温下向干燥反应烧瓶中添加32(R)-甲氧基雷帕霉素(118mg，0.127mmol，1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(137mg，0.634mmol，5.0当量)，然后添加吡啶(0.59mL)。添加吡啶盐酸盐(0.103g，0.888mmol，7.0当量)并且然后将反应混合物加热至50℃。1.5天，将反应混合物冷却至室温并且逐滴添加到H2O(25mL)中，然后将混合物冷却至0℃。将沉淀的固体过滤，用H2O洗涤两次并且干燥以得到呈白色粉末的产物(E/Z肟异构体的混合物)(99mg，77％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M-H]，针对C54H86N2O15的计算值：1001.59；实测值1001.7。
单体3. 32(R)-乙氧基26-氨基氧乙酸雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002491
步骤1：32(R)-乙氧基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素的合成
将32(R)-羟基羟基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(773mg，0.675mmol，1.0当量)在氯仿(19mL)中的溶液用N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(1.85g，8.63mmol，12.8当量)以及新鲜干燥的
Figure BDA0002857351090002492
分子筛处理。在室温下将混合物在室温下搅拌1h并且一次性用三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.51g，7.95mmol，11.8当量)处理。将反应混合物搅拌3h，此时将反应混合物用DCM稀释并且通过硅藻土过滤，将过滤垫用另外的DCM洗涤。将合并的滤液用1M HCl洗涤两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，并且经Na2SO4干燥。将溶液过滤并且浓缩至残余物。将粗残余物用MTBE处理并且过滤以除去极性不溶性材料。将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法纯化(5％→25％EtOAc/hex)以得到呈泡沫的产物(516mg，65％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C65H113NO13Si2的计算值1194.77；实测值1194.6。
步骤2：32(R)-乙氧基雷帕霉素的合成
在0℃下向32(R)-乙氧基-28,40-双三乙基甲硅烷基雷帕霉素(131mg，0.112mmol，1.0当量)在THF(1.3mL)中的溶液中添加吡啶(271μL，3.35mmol，3.4当量)，然后添加70％HF-吡啶(51μL，1.8mmol，1.8当量)。将反应烧瓶加盖并且在冰箱中储存3天，此时将反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3(20mL)中。将水层用EtOAc(3x 20mL)萃取并且将合并的有机层用1M HCl(2x 20mL)、饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将残余物吸收在MeOH(1.5mL)中并且逐滴添加到H2O(20mL)中。将固体过滤并且用另外的H2O洗涤以提供呈白色粉末的产物(53mg，51％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C53H85NO13的计算值：966.59；实测值966.5。
步骤3：32(R)-乙氧基26-氨基氧乙酸雷帕霉素的合成
在室温下向干燥反应烧瓶中添加32(R)-乙氧基雷帕霉素(1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(5.0当量)，然后添加吡啶。添加吡啶盐酸盐(7.0当量)并且然后将反应混合物加热至50℃。1.5天，将反应混合物冷却至室温并且逐滴添加到H2O中，然后将混合物冷却至0℃。将沉淀的固体过滤，用H2O洗涤两次并且干燥以得到产物(E/Z肟异构体混合物)。
单体4. 32(R)-羟基26-(3-氨基氧基苯甲酸)雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002501
向32(R)-羟基雷帕霉素(0.500g，0.546mmol，1.0当量)和3-(氨基氧基)苯甲酸(0.207g，1.35mmol，2.5当量)在吡啶(2.6mL)中的溶液中添加吡啶盐酸盐(0.442g，3.82mmol，7.0当量)。将反应混合物加热至50℃。43h后，添加在二噁烷(0.136mL，0.54mmol，1.0当量)中的另外的3-(氨基氧基)苯甲酸(0.103g，0.67mmol，1.2当量)和4M HCl。24h后，将反应冷却至室温并且将溶液分配在EtOAc与1M HCl之间。将水层用EtOAc萃取并且将合并的有机层用2M HCl、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(15→50％丙酮/DCM，然后5％MeOH/DCM)以提供半纯产物。通过制备型板硅胶色谱法纯化(50％丙酮/DCM)提供呈白色泡沫的产物(0.089g，16％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C58H86N2O15的计算值：1073.59；实测值1073.5。
单体5. 32(R)-羟基26-(2-氨基氧基-2-甲基丙酸)雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002511
向32(R)-羟基雷帕霉素(0.500g，0.546mmol，1.0当量)和2-(氨基氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(0.340g，2.18mmol，4.0当量)在吡啶(2.6mL)中的溶液中添加吡啶盐酸盐(0.504g，4.36mmol，8.0当量)。将反应混合物加热至50℃持续64h。将反应混合物然后冷却至室温并且分配在EtOAc与2N HCl之间。将水层用EtOAc萃取并且然后将合并的有机层用2NHCl、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(20％→50％丙酮/DCM)以提供半纯产物(0.275g)。与50％Et2O/己烷(40mL)一起研磨得到呈白色固体的纯化产物(0.127g，23％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C55H88N2O15的计算值：1039.61；实测值1039.6。
单体6. 26-氨基氧乙酸雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002512
步骤1：32-(1,3-二硫戊环)雷帕霉素的合成
向雷帕霉素(1.0当量)在氯仿中的溶液中添加1,2-乙二硫醇(1.1当量)，然后添加碘(0.1当量)。将溶液在室温下搅拌直到雷帕霉素被消耗，如通过LCMS分析确定。水性后处理后，将粗材料通过硅胶色谱法纯化以提供产物。
步骤2：32-(1,3-二硫戊环)26-氨基氧乙酸雷帕霉素的合成
在室温下向干燥反应烧瓶中添加32-(1,3-二硫戊环)雷帕霉素(1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(5.0当量)，然后添加吡啶。添加吡啶盐酸盐(7.0当量)并且然后将反应混合物加热至50℃。1.5天，将反应混合物冷却至室温并且逐滴添加到H2O中，然后将混合物冷却至0℃。将沉淀的固体过滤，用H2O洗涤两次并且干燥以得到产物(E/Z肟异构体混合物)。
步骤3：26-氨基氧乙酸雷帕霉素的合成
在室温下向32-(1,3-二硫戊环)26-氨基氧乙酸雷帕霉素在MeCN和H2O中的溶液中添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯。将溶液在室温下搅拌直到起始材料被消耗，如通过LCMS分析确定。水性后处理后，将粗材料通过硅胶色谱法纯化以提供产物。
单体7. 32-脱氧26-氨基氧乙酸雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002521
向32-脱氧雷帕霉素(880mg，0.978mmol，1.0当量)和羧甲氧基胺半盐酸盐(430mg，2.0mmol)在吡啶(10.4mL)中的溶液中添加吡啶盐酸盐(791.7mg，6.851mmol，7.0当量)并且然后将反应混合物加热至50℃。67h后，将反应混合物冷却至室温并且添加到H2O(100mL)中。水层是萃取的EtOAc(2x 100mL)并且将合并的有机层用H2O(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过反相色谱法纯化(15％→100％MeCN/H2O)得到呈无色蓬松固体的所希望的产物(190mg，20％)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C53H84N2O14的计算值：995.58；实测值995.7；[M-H]，针对C53H84N2O14的计算值：971.58；实测值972.0。
单体8. 32(R)-甲氧基26-氨基氧乙酸40(R)-[[(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基甲酸酯]雷帕霉素。
Figure BDA0002857351090002531
步骤1：32(R)-甲氧基26-(2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}-2-氧代乙氧基)亚氨基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素的合成
向32(R)-甲氧基26-氨基氧乙酸雷帕霉素(300mg，0.299mmol，1.0当量)在DCM(10.6mL)中的溶液中添加
Figure BDA0002857351090002532
分子筛(300mg)。将悬浮液搅拌1h并且然后添加吡啶(239μL，2.98mmol，10.0当量)。将反应冷却至0℃并且然后添加O-(4-硝基苯基)氯甲酸酯(153mg，0.897mmol，3.0当量)。将反应温热至室温并且搅拌2h，此时在减压下除去溶剂以提供粗白色固体，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C68H92N4O23的计算值：1333.63；实测值1333.6。
步骤2：32(R)-甲氧基26-氨基氧乙酸40(R)-[[(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基甲酸酯]雷帕霉素的合成
向32(R)-甲氧基26-(2-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}-2-氧代乙氧基)亚氨基40(R)-(4-硝基苯基)碳酸酯雷帕霉素(0.270g，0.2024mmol，1.0当量)在DMA(1.0mL)中的溶液中添加吡啶(161μL，2.02mmol，10.0当量)和H2O(1.09mL，60.7mmol，300当量)。将反应在50℃下搅拌8h，此时将反应冷却至室温并且搅拌另外12h。然后向反应混合物中添加3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(63.6mg，0.4048mmol，2.0当量)并且将反应搅拌1h，此时将混合物通过反相色谱法纯化(10％→100％MeCN/H2O)以得到呈白色固体的所希望的产物(17.0mg，7％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C63H103N5O16的计算值：1186.75；实测值1186.8。
通用程序和具体实施例。
通用程序1：羧酸和胺的偶联，然后进行N-Boc脱保护。
Figure BDA0002857351090002541
步骤1：
向羧酸(1.0当量)在DMA中的0.1M溶液中添加胺(1.2当量)、DIPEA(4.0当量)和PyBOP(1.3当量)。允许搅拌反应直到羧酸被消耗，如通过LCMS所指示。然后将反应混合物通过硅胶色谱法纯化以得到产物。
步骤2：
向N-Boc保护的胺(1.0当量)在二噁烷中的0.03M溶液中添加HCl(在二噁烷中4M，10当量)。允许搅拌反应直到N-Boc保护的胺被消耗，如通过LCMS所指示。然后将反应在减压下浓缩，将所得油与DCM共沸以得到产物。
中间体A1-1. 1-氨基-N-{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-2λ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]丁基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧二十七烷-27-酰胺盐酸盐
Figure BDA0002857351090002542
步骤1：N-[26-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-2λ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]丁基}氨基甲酰基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧二十六烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向1-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧二十七烷-27-酸(250mg，0.4615mmol，1.0当量)和5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]-噁唑-2-胺三氟乙酸盐(375mg，0.8307mmol，1.8当量)在DMA(4.61mL)中的溶液中添加DIPEA(239μL，1.38mmol，3.0当量)，然后添加PyBOP(312mg，0.599mmol，1.3当量)。将均匀的反应混合物在室温下搅拌。3h后，将粗反应溶液通过制备型HPLC纯化(10％→99％MeCN/H2O)以提供呈粉色固体的产物(127mg，31％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C40H63N9O12的计算值：862.47；实测值862.3。
步骤2：1-氨基-N-{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-2λ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]丁基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧二十七烷-27-酰胺盐酸盐的合成
向N-[26-({4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-2λ-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]丁基}氨基甲酰基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧二十六烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯(124mg，0.1436mmol，1.0当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4N HCl(2mL)。将均匀的溶液剧烈搅拌2h，此时将反应混合物在减压下浓缩。将产物溶解在H2O中并且冻干以得到呈淡粉色胶的产物(132mg，115％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C35H55N9O10的计算值：762.42；实测值762.3。
按照通用程序1，但使用表2中的适当的含胺活性位点抑制剂和PEG羧酸，制备表5中的中间体A1：
表5.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002551
Figure BDA0002857351090002561
Figure BDA0002857351090002571
Figure BDA0002857351090002581
Figure BDA0002857351090002591
Figure BDA0002857351090002601
Figure BDA0002857351090002611
按照通用程序1，但使用表5中的适当中间体A1和PEG羧酸，制备表6中的中间体A2：
表6.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002612
Figure BDA0002857351090002621
通用程序2：含羧酸的雷帕霉素单体与具有伯胺或仲胺的含活性位点抑制剂的中间体的偶联。
Figure BDA0002857351090002622
向雷帕霉素羧酸单体(1.0当量)和含活性位点抑制剂的中间体(1.5当量)在DMA中的0.05M溶液中添加DIPEA(5.0当量)，然后添加PyBOP(1.8当量)。将所得均匀溶液在氮气下在室温下搅拌。如通过LCMS分析确定完成后，将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化以提供产物。
实施例1：系列1二价雷帕霉素化合物的合成。
Figure BDA0002857351090002623
向32(R)-羟基26-氨基氧乙酸雷帕霉素(28mg，28.30μmol，1.0当量)和1-氨基-N-{4-[4-氨基-3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]丁基}-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧二十七烷-27-酰胺盐酸盐(33.8mg，42.33μmol，1.5当量)在DMA(566μL)中的溶液中添加DIPEA(24.5μL，141.5μmol，5.0当量)，然后添加PyBOP(26.5mg，50.94μmol，1.8当量)。将所得均匀溶液在室温下搅拌。5h后，将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化(40％→99％MeCN/H2O)以提供呈蓬松白色固体的产物(21mg，42％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C88H137N11O24的计算值：1732.99；实测值1732.9。
按照通用程序2，但使用表1中的适当雷帕霉素羧酸单体以及来自表5和6中的中间体A1和A2，合成表7中的系列1二价类似物：
表7.系列1二价化合物：
Figure BDA0002857351090002631
Figure BDA0002857351090002641
Figure BDA0002857351090002651
通用程序3：含卤化物的PEG酯与含胺的前接头的偶联，然后进行酯脱保护。
Figure BDA0002857351090002661
步骤1：
向含胺的前接头(1.0当量)在MeCN中的0.1M溶液中添加K2CO3(2.0当量)，然后添加含卤化物的PEG酯(1.0当量)。将反应在80℃下搅拌直到含胺的前接头被消耗，如通过LCMS分析所指示。然后将反应通过硅胶色谱法纯化以得到产物。
步骤2：
向PEG叔丁酯(1.0当量)在EtOAc中的0.1M溶液中添加HCl在EtOAc中的溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌直到PEG酯被消耗，如通过LCMS分析所指示。然后将反应在减压下浓缩以得到产物。
中间体B1-1. 1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸
Figure BDA0002857351090002662
步骤1：1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯的合成
向2-((2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.97g，24.66mmol，1.0当量)在MeCN(200mL)中的混合物中添加K2CO3(6.82g，49.31mmol，2.0当量)，然后添加1-溴-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(9.5g，24.66mmol，1.0当量)。将反应混合物加热至85℃并且搅拌15h。将混合物然后冷却至室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(0→20％EtOAc/MeOH)以给出呈淡黄色液体的产物(11.5g，74.3％产率)。
步骤2：1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸的合成
向1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸叔丁酯(3.5g，5.58mmol，1.0当量)在EtOAc(50mL)中的溶液中添加HCl在EtOAc中的溶液(500mL)。将混合物在室温下搅拌3h。然后将混合物在减压下浓缩以给出呈白色固体的产物(5.3g，78.2％产率，HCl)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C28H37N5O8的计算值：572.27；实测值572.4。
按照通用程序3，但使用适当的含卤化物的PEG和表4中的含胺的前接头，制备表8中的中间体B1：
表8.制备的另外的保护的胺
Figure BDA0002857351090002671
通用程序4：PEG羧酸与含胺的活性位点抑制剂的偶联，然后进行胺脱保护。
Figure BDA0002857351090002672
步骤1：
向PEG羧酸(1.0当量)在DMF中的0.15M溶液中添加HATU(1.3当量)和DIPEA(5.0当量)。搅拌30min后，添加含胺的活性位点抑制剂(1.2当量)。将反应在室温下搅拌直到PEG羧酸被消耗，如通过LCMS所指示。然后将反应通过反相色谱法纯化以得到产物。
步骤2：
在0℃下向邻苯二甲酰亚胺保护的胺(1.0当量)在MeOH中的0.1M溶液中添加NH2NH2·H2O(4.0当量)。将所得混合物在60℃下搅拌直到邻苯二甲酰亚胺保护的胺被消耗，如通过LCMS分析所指示。然后将反应通过反相色谱法纯化以得到产物。
中间体B2-1.N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺
Figure BDA0002857351090002681
步骤1：N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺的合成
向1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酸(3g，4.93mmol，1.0当量，HCl)在DMF(30mL)中的混合物中添加HATU(12.11μL，6.41mmol，1.3当量)和DIPEA(4.30mL，24.67mmol，5.0当量)。30min后，添加5-(4-氨基-1-(4-氨基丁基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯并[d]噁唑-2-胺(4.03g，5.92mmol，1.2当量，3TFA)。将混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O)以给出呈淡红色固体的产物(5.4g，81.2％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+2H]/2，针对C44H53N13O8的计算值：446.71；实测值447.0。
步骤2：N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-(氨基甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺的合成
在0℃下向N-(4-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丁基)-1-(4-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3,6,9,12-四氧杂十五烷-15-酰胺(4g，2.97mmol，1.0当量，4TFA)在MeOH(25mL)中的混合物中添加NH2NH2·H2O(588.63μL，11.87mmol，4.0当量)。将混合物在60℃下搅拌2h。将混合物然后冷却至室温并且过滤，并且将滤饼用MeOH(5mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O)以给出呈白色固体的产物(700mg，24.5％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+2H]/2，针对C36H51N13O6的计算值：381.71；实测值381.8。
按照通用程序4，但使用表8中的适当中间体B1和表2中的含胺的活性位点抑制剂，制备表9中的中间体B2：
表9.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002691
通用程序5：含卤化物的PEG羧酸与含胺的活性位点抑制剂的偶联。
Figure BDA0002857351090002692
向含胺的活性位点抑制剂(1.0当量)和含PEG的羧酸(1.2当量)在DMA中的0.1M溶液中添加DIPEA(4.0当量)，然后添加PyBOP(1.3当量)。将反应搅拌直到含胺的活性位点抑制剂被消耗，如通过LCMS所指示。然后将反应通过反相HPLC纯化以得到产物。
中间体B3-1. 18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-1-溴-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酮
Figure BDA0002857351090002693
向1-溴-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸(105mg，282μmol，1.2当量)和3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1-[(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(120mg，235μmol，1.0当量)在DMA(2.34mL)中的溶液中添加DIPEA(163μL，940μmol，4.0当量)，然后添加PyBOP(158mg，305μmol，1.3当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，然后通过反相HPLC纯化(10％→98％MeCN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)以得到产物(82.7mg，47％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C35H43BrN8O6的计算值：751.26；实测值751.2。
按照通用程序5，但使用适当的含卤化物的PEG羧酸和表2中的含胺的活性位点抑制剂，制备表10中的中间体B3：
表10.制备的另外的PEG卤化物
Figure BDA0002857351090002701
通用程序6：将PEG卤化物用含胺的后接头取代，并且进行胺的脱保护。
Figure BDA0002857351090002702
步骤1：
向含卤化物的PEG(1.0当量)在MeCN中的0.1M溶液中添加K2CO3(3.0当量)，然后添加含胺的后接头(1.2当量)。将所得悬浮液加热至80℃并且搅拌直到PEG卤化物被消耗，如通过LCMS分析所指示。将反应冷却至室温并且然后通过硅胶色谱法纯化以得到产物。
步骤2：
向N-Boc保护的胺(1.0当量)在二噁烷中的0.07M溶液中添加HCl(在二噁烷中4M，10.0当量)。将反应搅拌直到N-Boc保护的胺被消耗，如通过LCMS分析所指示。然后将反应在减压下浓缩以得到产物。
中间体B2-4. 18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酮
Figure BDA0002857351090002711
步骤1：2-[4-(18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-1-基)哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成
向18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-1-溴-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酮(82.7mg，110μmol，1.0当量)在MeCN(1.09mL)中的悬浮液中添加K2CO3(45.6mg，330μmol，3.0当量)，然后添加2-(哌嗪-1-基)-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(42.1mg，132μmol，1.2当量)。将所得悬浮液加热至80℃持续8h，然后通过硅胶色谱法纯化(0→20％MeOH/DCM)以得到产物(75.1mg，70％产率)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]，针对C51H67N13O8的计算值：990.53；实测值990.5。
步骤2：18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-1-(4-{5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基)-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酮的合成
向2-[4-(18-{6-[(4-氨基-3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基}-18-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-1-基)哌嗪-1-基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(75.1mg，75.8μmol，1.0当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中添加HCl(在二噁烷中4M，472μL，1.89mmol，10.0当量)。将溶液在室温下搅拌45min，然后在减压下浓缩以得到产物。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]，针对C46H59N13O6的计算值：912.46；实测值912.5。
按照通用程序6，但使用适当的PEG羧酸和表2中的含胺的活性位点抑制剂，制备表11中的中间体B2：
表11.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002721
按照通用程序1，但使用适当的羧酸PEG叔丁酯和表2中的含胺的活性位点抑制剂，制备表12中的中间体B4：
表12.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002722
按照通用程序1，但使用表12中的适当中间体B4和表4中的含胺的前接头，制备表13中的中间体B2：
表13.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002723
按照通用程序1，但使用适当的中间体A1和表4中的含胺的前接头，制备表14中的中间体B2：
表14.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002724
Figure BDA0002857351090002731
Figure BDA0002857351090002741
Figure BDA0002857351090002751
Figure BDA0002857351090002761
Figure BDA0002857351090002771
按照通用程序2，但使用表1中的适当雷帕霉素羧酸单体以及来自表9、11以及13和14的中间体B2，合成表15中的系列2二价类似物：
表15.系列2二价化合物：
Figure BDA0002857351090002772
Figure BDA0002857351090002781
Figure BDA0002857351090002791
按照通用程序1，但使用表2中的适当的含胺的活性位点抑制剂和表4中的含胺的前接头，制备表16中的中间体C1：
表16.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002792
Figure BDA0002857351090002801
Figure BDA0002857351090002811
按照通用程序1，但使用PEG羧酸和表16中的中间体C1，制备表17中的中间体C2：
表17.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002812
Figure BDA0002857351090002821
按照通用程序2，但使用表1中的适当的雷帕霉素羧酸单体和来自表17的中间体C2，合成表18中的系列3二价类似物：
表18.系列3二价化合物
Figure BDA0002857351090002822
Figure BDA0002857351090002831
按照通用程序1，但使用表17中的适当中间体C2和表4中的含胺的前接头，制备表19中的中间体D1：
表19.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002832
按照通用程序1，但使用表2中的适当的含胺的活性位点抑制剂和表4中的含胺的前接头，制备表20中的中间体D1：
表20.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002833
Figure BDA0002857351090002841
Figure BDA0002857351090002851
Figure BDA0002857351090002861
按照通用程序2，但使用表1中的适当的雷帕霉素羧酸单体和来自表19和20的中间体D1，合成表21中的系列4二价类似物：
表21.系列4二价化合物
Figure BDA0002857351090002871
Figure BDA0002857351090002881
Figure BDA0002857351090002891
按照通用程序1，但使用表16中的适当中间体C1和表4中的含胺的前接头，制备表22中的中间体E1：
表22.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002892
Figure BDA0002857351090002901
Figure BDA0002857351090002911
按照通用程序2，但使用表1中的适当的雷帕霉素羧酸单体和来自表22的中间体E1，合成表23中的系列5二价类似物：
表23.系列5二价化合物：
Figure BDA0002857351090002912
表24.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002913
Figure BDA0002857351090002921
按照通用程序2，但使用表1中的适当的雷帕霉素羧酸单体和来自表24的中间体F1，合成表25中的系列6二价类似物：
表25.系列6二价化合物：
Figure BDA0002857351090002922
按照通用程序1，但使用表5中的适当中间体A1和表4中的含胺的前接头，制备表26中的中间体G1：
表26.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002923
Figure BDA0002857351090002931
按照通用程序6，但使用表10中的适当中间体B3和表4中的含胺的前接头，制备表27中的中间体G1：
表27.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002932
按照通用程序2，但使用表1中的适当的雷帕霉素羧酸单体和来自表26和27的中间体G1，合成表28中的系列7二价类似物：
表28.系列7二价化合物
Figure BDA0002857351090002933
按照通用程序1，但使用表19和20中的适当中间体D1和PEG羧酸，制备表29中的中间体H1：
表29.制备的另外的胺
Figure BDA0002857351090002941
按照通用程序2，但使用表1中的适当的雷帕霉素羧酸单体和来自表29的中间体H1，合成表30中的系列8二价类似物：
表30.系列8二价化合物：
Figure BDA0002857351090002942
Figure BDA0002857351090002951
生物实施例
用于确定在MDA-MB-468细胞中抑制P-Akt(S473)、P-4E-BP1(T37/46)和P-P70S6K(T389)的IC50的基于细胞的AlphaLISA测定
mTOR激酶细胞测定
为了测量mTORC1和mTORC2在细胞中的功能活性，使用AlphaLisa SureFire Ultra试剂盒(Perkin Elmer)监测4EBP1(Thr37/46)和P70S6K(Thr389)和AKT1/2/3(Ser473)的磷酸化。在96孔组织培养板中培养MDA-MB-468细胞(
Figure BDA0002857351090002953
HTB-132)，并且在37℃下用从0.017-1,000nM变化的浓度的本公开文本的化合物处理2至4小时。通过除去测定缓冲液并且添加测定试剂盒提供的裂解缓冲液终止孵育。按照制造商的说明加工样品。使用酶标仪(Envision，Perkin-Elmer或Spectramax M5，分子装置)一式两份地测量来自相应磷蛋白的α信号。使用与基于对照的归一化拟合的归一化IC50回归曲线分析抑制剂浓度响应曲线。
例如，下面报告了所选化合物的测量IC50值：
Figure BDA0002857351090002952
Figure BDA0002857351090002961
Figure BDA0002857351090002971
Figure BDA0002857351090002981
注：
Figure BDA0002857351090002982
等效形式
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本公开文本，但是其许多替换、修改和其他变型对本领域普通技术人员将是清楚的。所有此类替换、修改和变型旨在落在本公开文本的精神和范围内。
序列表
<110> 锐新医药公司
<120> 作为MTOR抑制剂的C26-连接的雷帕霉素类似物
<130> REME-009/01WO 323913-2133
<150> US 62/836,040
<151> 2019-04-18
<150> US 62/752,881
<151> 2018-10-30
<150> US 62/665,426
<151> 2018-05-01
<160> 5
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 2549
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Leu Gly Thr Gly Pro Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ser
1 5 10 15
Ser Asn Val Ser Val Leu Gln Gln Phe Ala Ser Gly Leu Lys Ser Arg
20 25 30
Asn Glu Glu Thr Arg Ala Lys Ala Ala Lys Glu Leu Gln His Tyr Val
35 40 45
Thr Met Glu Leu Arg Glu Met Ser Gln Glu Glu Ser Thr Arg Phe Tyr
50 55 60
Asp Gln Leu Asn His His Ile Phe Glu Leu Val Ser Ser Ser Asp Ala
65 70 75 80
Asn Glu Arg Lys Gly Gly Ile Leu Ala Ile Ala Ser Leu Ile Gly Val
85 90 95
Glu Gly Gly Asn Ala Thr Arg Ile Gly Arg Phe Ala Asn Tyr Leu Arg
100 105 110
Asn Leu Leu Pro Ser Asn Asp Pro Val Val Met Glu Met Ala Ser Lys
115 120 125
Ala Ile Gly Arg Leu Ala Met Ala Gly Asp Thr Phe Thr Ala Glu Tyr
130 135 140
Val Glu Phe Glu Val Lys Arg Ala Leu Glu Trp Leu Gly Ala Asp Arg
145 150 155 160
Asn Glu Gly Arg Arg His Ala Ala Val Leu Val Leu Arg Glu Leu Ala
165 170 175
Ile Ser Val Pro Thr Phe Phe Phe Gln Gln Val Gln Pro Phe Phe Asp
180 185 190
Asn Ile Phe Val Ala Val Trp Asp Pro Lys Gln Ala Ile Arg Glu Gly
195 200 205
Ala Val Ala Ala Leu Arg Ala Cys Leu Ile Leu Thr Thr Gln Arg Glu
210 215 220
Pro Lys Glu Met Gln Lys Pro Gln Trp Tyr Arg His Thr Phe Glu Glu
225 230 235 240
Ala Glu Lys Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Lys Glu Lys Gly Met Asn
245 250 255
Arg Asp Asp Arg Ile His Gly Ala Leu Leu Ile Leu Asn Glu Leu Val
260 265 270
Arg Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu Arg Leu Arg Glu Glu Met Glu Glu
275 280 285
Ile Thr Gln Gln Gln Leu Val His Asp Lys Tyr Cys Lys Asp Leu Met
290 295 300
Gly Phe Gly Thr Lys Pro Arg His Ile Thr Pro Phe Thr Ser Phe Gln
305 310 315 320
Ala Val Gln Pro Gln Gln Ser Asn Ala Leu Val Gly Leu Leu Gly Tyr
325 330 335
Ser Ser His Gln Gly Leu Met Gly Phe Gly Thr Ser Pro Ser Pro Ala
340 345 350
Lys Ser Thr Leu Val Glu Ser Arg Cys Cys Arg Asp Leu Met Glu Glu
355 360 365
Lys Phe Asp Gln Val Cys Gln Trp Val Leu Lys Cys Arg Asn Ser Lys
370 375 380
Asn Ser Leu Ile Gln Met Thr Ile Leu Asn Leu Leu Pro Arg Leu Ala
385 390 395 400
Ala Phe Arg Pro Ser Ala Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Leu Gln Asp Thr
405 410 415
Met Asn His Val Leu Ser Cys Val Lys Lys Glu Lys Glu Arg Thr Ala
420 425 430
Ala Phe Gln Ala Leu Gly Leu Leu Ser Val Ala Val Arg Ser Glu Phe
435 440 445
Lys Val Tyr Leu Pro Arg Val Leu Asp Ile Ile Arg Ala Ala Leu Pro
450 455 460
Pro Lys Asp Phe Ala His Lys Arg Gln Lys Ala Met Gln Val Asp Ala
465 470 475 480
Thr Val Phe Thr Cys Ile Ser Met Leu Ala Arg Ala Met Gly Pro Gly
485 490 495
Ile Gln Gln Asp Ile Lys Glu Leu Leu Glu Pro Met Leu Ala Val Gly
500 505 510
Leu Ser Pro Ala Leu Thr Ala Val Leu Tyr Asp Leu Ser Arg Gln Ile
515 520 525
Pro Gln Leu Lys Lys Asp Ile Gln Asp Gly Leu Leu Lys Met Leu Ser
530 535 540
Leu Val Leu Met His Lys Pro Leu Arg His Pro Gly Met Pro Lys Gly
545 550 555 560
Leu Ala His Gln Leu Ala Ser Pro Gly Leu Thr Thr Leu Pro Glu Ala
565 570 575
Ser Asp Val Gly Ser Ile Thr Leu Ala Leu Arg Thr Leu Gly Ser Phe
580 585 590
Glu Phe Glu Gly His Ser Leu Thr Gln Phe Val Arg His Cys Ala Asp
595 600 605
His Phe Leu Asn Ser Glu His Lys Glu Ile Arg Met Glu Ala Ala Arg
610 615 620
Thr Cys Ser Arg Leu Leu Thr Pro Ser Ile His Leu Ile Ser Gly His
625 630 635 640
Ala His Val Val Ser Gln Thr Ala Val Gln Val Val Ala Asp Val Leu
645 650 655
Ser Lys Leu Leu Val Val Gly Ile Thr Asp Pro Asp Pro Asp Ile Arg
660 665 670
Tyr Cys Val Leu Ala Ser Leu Asp Glu Arg Phe Asp Ala His Leu Ala
675 680 685
Gln Ala Glu Asn Leu Gln Ala Leu Phe Val Ala Leu Asn Asp Gln Val
690 695 700
Phe Glu Ile Arg Glu Leu Ala Ile Cys Thr Val Gly Arg Leu Ser Ser
705 710 715 720
Met Asn Pro Ala Phe Val Met Pro Phe Leu Arg Lys Met Leu Ile Gln
725 730 735
Ile Leu Thr Glu Leu Glu His Ser Gly Ile Gly Arg Ile Lys Glu Gln
740 745 750
Ser Ala Arg Met Leu Gly His Leu Val Ser Asn Ala Pro Arg Leu Ile
755 760 765
Arg Pro Tyr Met Glu Pro Ile Leu Lys Ala Leu Ile Leu Lys Leu Lys
770 775 780
Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asn Pro Gly Val Ile Asn Asn Val Leu Ala
785 790 795 800
Thr Ile Gly Glu Leu Ala Gln Val Ser Gly Leu Glu Met Arg Lys Trp
805 810 815
Val Asp Glu Leu Phe Ile Ile Ile Met Asp Met Leu Gln Asp Ser Ser
820 825 830
Leu Leu Ala Lys Arg Gln Val Ala Leu Trp Thr Leu Gly Gln Leu Val
835 840 845
Ala Ser Thr Gly Tyr Val Val Glu Pro Tyr Arg Lys Tyr Pro Thr Leu
850 855 860
Leu Glu Val Leu Leu Asn Phe Leu Lys Thr Glu Gln Asn Gln Gly Thr
865 870 875 880
Arg Arg Glu Ala Ile Arg Val Leu Gly Leu Leu Gly Ala Leu Asp Pro
885 890 895
Tyr Lys His Lys Val Asn Ile Gly Met Ile Asp Gln Ser Arg Asp Ala
900 905 910
Ser Ala Val Ser Leu Ser Glu Ser Lys Ser Ser Gln Asp Ser Ser Asp
915 920 925
Tyr Ser Thr Ser Glu Met Leu Val Asn Met Gly Asn Leu Pro Leu Asp
930 935 940
Glu Phe Tyr Pro Ala Val Ser Met Val Ala Leu Met Arg Ile Phe Arg
945 950 955 960
Asp Gln Ser Leu Ser His His His Thr Met Val Val Gln Ala Ile Thr
965 970 975
Phe Ile Phe Lys Ser Leu Gly Leu Lys Cys Val Gln Phe Leu Pro Gln
980 985 990
Val Met Pro Thr Phe Leu Asn Val Ile Arg Val Cys Asp Gly Ala Ile
995 1000 1005
Arg Glu Phe Leu Phe Gln Gln Leu Gly Met Leu Val Ser Phe Val
1010 1015 1020
Lys Ser His Ile Arg Pro Tyr Met Asp Glu Ile Val Thr Leu Met
1025 1030 1035
Arg Glu Phe Trp Val Met Asn Thr Ser Ile Gln Ser Thr Ile Ile
1040 1045 1050
Leu Leu Ile Glu Gln Ile Val Val Ala Leu Gly Gly Glu Phe Lys
1055 1060 1065
Leu Tyr Leu Pro Gln Leu Ile Pro His Met Leu Arg Val Phe Met
1070 1075 1080
His Asp Asn Ser Pro Gly Arg Ile Val Ser Ile Lys Leu Leu Ala
1085 1090 1095
Ala Ile Gln Leu Phe Gly Ala Asn Leu Asp Asp Tyr Leu His Leu
1100 1105 1110
Leu Leu Pro Pro Ile Val Lys Leu Phe Asp Ala Pro Glu Ala Pro
1115 1120 1125
Leu Pro Ser Arg Lys Ala Ala Leu Glu Thr Val Asp Arg Leu Thr
1130 1135 1140
Glu Ser Leu Asp Phe Thr Asp Tyr Ala Ser Arg Ile Ile His Pro
1145 1150 1155
Ile Val Arg Thr Leu Asp Gln Ser Pro Glu Leu Arg Ser Thr Ala
1160 1165 1170
Met Asp Thr Leu Ser Ser Leu Val Phe Gln Leu Gly Lys Lys Tyr
1175 1180 1185
Gln Ile Phe Ile Pro Met Val Asn Lys Val Leu Val Arg His Arg
1190 1195 1200
Ile Asn His Gln Arg Tyr Asp Val Leu Ile Cys Arg Ile Val Lys
1205 1210 1215
Gly Tyr Thr Leu Ala Asp Glu Glu Glu Asp Pro Leu Ile Tyr Gln
1220 1225 1230
His Arg Met Leu Arg Ser Gly Gln Gly Asp Ala Leu Ala Ser Gly
1235 1240 1245
Pro Val Glu Thr Gly Pro Met Lys Lys Leu His Val Ser Thr Ile
1250 1255 1260
Asn Leu Gln Lys Ala Trp Gly Ala Ala Arg Arg Val Ser Lys Asp
1265 1270 1275
Asp Trp Leu Glu Trp Leu Arg Arg Leu Ser Leu Glu Leu Leu Lys
1280 1285 1290
Asp Ser Ser Ser Pro Ser Leu Arg Ser Cys Trp Ala Leu Ala Gln
1295 1300 1305
Ala Tyr Asn Pro Met Ala Arg Asp Leu Phe Asn Ala Ala Phe Val
1310 1315 1320
Ser Cys Trp Ser Glu Leu Asn Glu Asp Gln Gln Asp Glu Leu Ile
1325 1330 1335
Arg Ser Ile Glu Leu Ala Leu Thr Ser Gln Asp Ile Ala Glu Val
1340 1345 1350
Thr Gln Thr Leu Leu Asn Leu Ala Glu Phe Met Glu His Ser Asp
1355 1360 1365
Lys Gly Pro Leu Pro Leu Arg Asp Asp Asn Gly Ile Val Leu Leu
1370 1375 1380
Gly Glu Arg Ala Ala Lys Cys Arg Ala Tyr Ala Lys Ala Leu His
1385 1390 1395
Tyr Lys Glu Leu Glu Phe Gln Lys Gly Pro Thr Pro Ala Ile Leu
1400 1405 1410
Glu Ser Leu Ile Ser Ile Asn Asn Lys Leu Gln Gln Pro Glu Ala
1415 1420 1425
Ala Ala Gly Val Leu Glu Tyr Ala Met Lys His Phe Gly Glu Leu
1430 1435 1440
Glu Ile Gln Ala Thr Trp Tyr Glu Lys Leu His Glu Trp Glu Asp
1445 1450 1455
Ala Leu Val Ala Tyr Asp Lys Lys Met Asp Thr Asn Lys Asp Asp
1460 1465 1470
Pro Glu Leu Met Leu Gly Arg Met Arg Cys Leu Glu Ala Leu Gly
1475 1480 1485
Glu Trp Gly Gln Leu His Gln Gln Cys Cys Glu Lys Trp Thr Leu
1490 1495 1500
Val Asn Asp Glu Thr Gln Ala Lys Met Ala Arg Met Ala Ala Ala
1505 1510 1515
Ala Ala Trp Gly Leu Gly Gln Trp Asp Ser Met Glu Glu Tyr Thr
1520 1525 1530
Cys Met Ile Pro Arg Asp Thr His Asp Gly Ala Phe Tyr Arg Ala
1535 1540 1545
Val Leu Ala Leu His Gln Asp Leu Phe Ser Leu Ala Gln Gln Cys
1550 1555 1560
Ile Asp Lys Ala Arg Asp Leu Leu Asp Ala Glu Leu Thr Ala Met
1565 1570 1575
Ala Gly Glu Ser Tyr Ser Arg Ala Tyr Gly Ala Met Val Ser Cys
1580 1585 1590
His Met Leu Ser Glu Leu Glu Glu Val Ile Gln Tyr Lys Leu Val
1595 1600 1605
Pro Glu Arg Arg Glu Ile Ile Arg Gln Ile Trp Trp Glu Arg Leu
1610 1615 1620
Gln Gly Cys Gln Arg Ile Val Glu Asp Trp Gln Lys Ile Leu Met
1625 1630 1635
Val Arg Ser Leu Val Val Ser Pro His Glu Asp Met Arg Thr Trp
1640 1645 1650
Leu Lys Tyr Ala Ser Leu Cys Gly Lys Ser Gly Arg Leu Ala Leu
1655 1660 1665
Ala His Lys Thr Leu Val Leu Leu Leu Gly Val Asp Pro Ser Arg
1670 1675 1680
Gln Leu Asp His Pro Leu Pro Thr Val His Pro Gln Val Thr Tyr
1685 1690 1695
Ala Tyr Met Lys Asn Met Trp Lys Ser Ala Arg Lys Ile Asp Ala
1700 1705 1710
Phe Gln His Met Gln His Phe Val Gln Thr Met Gln Gln Gln Ala
1715 1720 1725
Gln His Ala Ile Ala Thr Glu Asp Gln Gln His Lys Gln Glu Leu
1730 1735 1740
His Lys Leu Met Ala Arg Cys Phe Leu Lys Leu Gly Glu Trp Gln
1745 1750 1755
Leu Asn Leu Gln Gly Ile Asn Glu Ser Thr Ile Pro Lys Val Leu
1760 1765 1770
Gln Tyr Tyr Ser Ala Ala Thr Glu His Asp Arg Ser Trp Tyr Lys
1775 1780 1785
Ala Trp His Ala Trp Ala Val Met Asn Phe Glu Ala Val Leu His
1790 1795 1800
Tyr Lys His Gln Asn Gln Ala Arg Asp Glu Lys Lys Lys Leu Arg
1805 1810 1815
His Ala Ser Gly Ala Asn Ile Thr Asn Ala Thr Thr Ala Ala Thr
1820 1825 1830
Thr Ala Ala Thr Ala Thr Thr Thr Ala Ser Thr Glu Gly Ser Asn
1835 1840 1845
Ser Glu Ser Glu Ala Glu Ser Thr Glu Asn Ser Pro Thr Pro Ser
1850 1855 1860
Pro Leu Gln Lys Lys Val Thr Glu Asp Leu Ser Lys Thr Leu Leu
1865 1870 1875
Met Tyr Thr Val Pro Ala Val Gln Gly Phe Phe Arg Ser Ile Ser
1880 1885 1890
Leu Ser Arg Gly Asn Asn Leu Gln Asp Thr Leu Arg Val Leu Thr
1895 1900 1905
Leu Trp Phe Asp Tyr Gly His Trp Pro Asp Val Asn Glu Ala Leu
1910 1915 1920
Val Glu Gly Val Lys Ala Ile Gln Ile Asp Thr Trp Leu Gln Val
1925 1930 1935
Ile Pro Gln Leu Ile Ala Arg Ile Asp Thr Pro Arg Pro Leu Val
1940 1945 1950
Gly Arg Leu Ile His Gln Leu Leu Thr Asp Ile Gly Arg Tyr His
1955 1960 1965
Pro Gln Ala Leu Ile Tyr Pro Leu Thr Val Ala Ser Lys Ser Thr
1970 1975 1980
Thr Thr Ala Arg His Asn Ala Ala Asn Lys Ile Leu Lys Asn Met
1985 1990 1995
Cys Glu His Ser Asn Thr Leu Val Gln Gln Ala Met Met Val Ser
2000 2005 2010
Glu Glu Leu Ile Arg Val Ala Ile Leu Trp His Glu Met Trp His
2015 2020 2025
Glu Gly Leu Glu Glu Ala Ser Arg Leu Tyr Phe Gly Glu Arg Asn
2030 2035 2040
Val Lys Gly Met Phe Glu Val Leu Glu Pro Leu His Ala Met Met
2045 2050 2055
Glu Arg Gly Pro Gln Thr Leu Lys Glu Thr Ser Phe Asn Gln Ala
2060 2065 2070
Tyr Gly Arg Asp Leu Met Glu Ala Gln Glu Trp Cys Arg Lys Tyr
2075 2080 2085
Met Lys Ser Gly Asn Val Lys Asp Leu Thr Gln Ala Trp Asp Leu
2090 2095 2100
Tyr Tyr His Val Phe Arg Arg Ile Ser Lys Gln Leu Pro Gln Leu
2105 2110 2115
Thr Ser Leu Glu Leu Gln Tyr Val Ser Pro Lys Leu Leu Met Cys
2120 2125 2130
Arg Asp Leu Glu Leu Ala Val Pro Gly Thr Tyr Asp Pro Asn Gln
2135 2140 2145
Pro Ile Ile Arg Ile Gln Ser Ile Ala Pro Ser Leu Gln Val Ile
2150 2155 2160
Thr Ser Lys Gln Arg Pro Arg Lys Leu Thr Leu Met Gly Ser Asn
2165 2170 2175
Gly His Glu Phe Val Phe Leu Leu Lys Gly His Glu Asp Leu Arg
2180 2185 2190
Gln Asp Glu Arg Val Met Gln Leu Phe Gly Leu Val Asn Thr Leu
2195 2200 2205
Leu Ala Asn Asp Pro Thr Ser Leu Arg Lys Asn Leu Ser Ile Gln
2210 2215 2220
Arg Tyr Ala Val Ile Pro Leu Ser Thr Asn Ser Gly Leu Ile Gly
2225 2230 2235
Trp Val Pro His Cys Asp Thr Leu His Ala Leu Ile Arg Asp Tyr
2240 2245 2250
Arg Glu Lys Lys Lys Ile Leu Leu Asn Ile Glu His Arg Ile Met
2255 2260 2265
Leu Arg Met Ala Pro Asp Tyr Asp His Leu Thr Leu Met Gln Lys
2270 2275 2280
Val Glu Val Phe Glu His Ala Val Asn Asn Thr Ala Gly Asp Asp
2285 2290 2295
Leu Ala Lys Leu Leu Trp Leu Lys Ser Pro Ser Ser Glu Val Trp
2300 2305 2310
Phe Asp Arg Arg Thr Asn Tyr Thr Arg Ser Leu Ala Val Met Ser
2315 2320 2325
Met Val Gly Tyr Ile Leu Gly Leu Gly Asp Arg His Pro Ser Asn
2330 2335 2340
Leu Met Leu Asp Arg Leu Ser Gly Lys Ile Leu His Ile Asp Phe
2345 2350 2355
Gly Asp Cys Phe Glu Val Ala Met Thr Arg Glu Lys Phe Pro Glu
2360 2365 2370
Lys Ile Pro Phe Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Asn Ala Met Glu
2375 2380 2385
Val Thr Gly Leu Asp Gly Asn Tyr Arg Ile Thr Cys His Thr Val
2390 2395 2400
Met Glu Val Leu Arg Glu His Lys Asp Ser Val Met Ala Val Leu
2405 2410 2415
Glu Ala Phe Val Tyr Asp Pro Leu Leu Asn Trp Arg Leu Met Asp
2420 2425 2430
Thr Asn Thr Lys Gly Asn Lys Arg Ser Arg Thr Arg Thr Asp Ser
2435 2440 2445
Tyr Ser Ala Gly Gln Ser Val Glu Ile Leu Asp Gly Val Glu Leu
2450 2455 2460
Gly Glu Pro Ala His Lys Lys Thr Gly Thr Thr Val Pro Glu Ser
2465 2470 2475
Ile His Ser Phe Ile Gly Asp Gly Leu Val Lys Pro Glu Ala Leu
2480 2485 2490
Asn Lys Lys Ala Ile Gln Ile Ile Asn Arg Val Arg Asp Lys Leu
2495 2500 2505
Thr Gly Arg Asp Phe Ser His Asp Asp Thr Leu Asp Val Pro Thr
2510 2515 2520
Gln Val Glu Leu Leu Ile Lys Gln Ala Thr Ser His Glu Asn Leu
2525 2530 2535
Cys Gln Cys Tyr Ile Gly Trp Cys Pro Phe Trp
2540 2545
<210> 2
<211> 8733
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
gctcccggct tagaggacag cggggaaggc gggcggtggg gcagggggcc tgaagcggcg 60
gtaccggtgc tggcggcggc agctgaggcc ttggccgaag ccgcgcgaac ctcagggcaa 120
gatgcttgga accggacctg ccgccgccac caccgctgcc accacatcta gcaatgtgag 180
cgtcctgcag cagtttgcca gtggcctaaa gagccggaat gaggaaacca gggccaaagc 240
cgccaaggag ctccagcact atgtcaccat ggaactccga gagatgagtc aagaggagtc 300
tactcgcttc tatgaccaac tgaaccatca catttttgaa ttggtttcca gctcagatgc 360
caatgagagg aaaggtggca tcttggccat agctagcctc ataggagtgg aaggtgggaa 420
tgccacccga attggcagat ttgccaacta tcttcggaac ctcctcccct ccaatgaccc 480
agttgtcatg gaaatggcat ccaaggccat tggccgtctt gccatggcag gggacacttt 540
taccgctgag tacgtggaat ttgaggtgaa gcgagccctg gaatggctgg gtgctgaccg 600
caatgagggc cggagacatg cagctgtcct ggttctccgt gagctggcca tcagcgtccc 660
taccttcttc ttccagcaag tgcaaccctt ctttgacaac atttttgtgg ccgtgtggga 720
ccccaaacag gccatccgtg agggagctgt agccgccctt cgtgcctgtc tgattctcac 780
aacccagcgt gagccgaagg agatgcagaa gcctcagtgg tacaggcaca catttgaaga 840
agcagagaag ggatttgatg agaccttggc caaagagaag ggcatgaatc gggatgatcg 900
gatccatgga gccttgttga tccttaacga gctggtccga atcagcagca tggagggaga 960
gcgtctgaga gaagaaatgg aagaaatcac acagcagcag ctggtacacg acaagtactg 1020
caaagatctc atgggcttcg gaacaaaacc tcgtcacatt acccccttca ccagtttcca 1080
ggctgtacag ccccagcagt caaatgcctt ggtggggctg ctggggtaca gctctcacca 1140
aggcctcatg ggatttggga cctcccccag tccagctaag tccaccctgg tggagagccg 1200
gtgttgcaga gacttgatgg aggagaaatt tgatcaggtg tgccagtggg tgctgaaatg 1260
caggaatagc aagaactcgc tgatccaaat gacaatcctt aatttgttgc cccgcttggc 1320
tgcattccga ccttctgcct tcacagatac ccagtatctc caagatacca tgaaccatgt 1380
cctaagctgt gtcaagaagg agaaggaacg tacagcggcc ttccaagccc tggggctact 1440
ttctgtggct gtgaggtctg agtttaaggt ctatttgcct cgcgtgctgg acatcatccg 1500
agcggccctg cccccaaagg acttcgccca taagaggcag aaggcaatgc aggtggatgc 1560
cacagtcttc acttgcatca gcatgctggc tcgagcaatg gggccaggca tccagcagga 1620
tatcaaggag ctgctggagc ccatgctggc agtgggacta agccctgccc tcactgcagt 1680
gctctacgac ctgagccgtc agattccaca gctaaagaag gacattcaag atgggctact 1740
gaaaatgctg tccctggtcc ttatgcacaa accccttcgc cacccaggca tgcccaaggg 1800
cctggcccat cagctggcct ctcctggcct cacgaccctc cctgaggcca gcgatgtggg 1860
cagcatcact cttgccctcc gaacgcttgg cagctttgaa tttgaaggcc actctctgac 1920
ccaatttgtt cgccactgtg cggatcattt cctgaacagt gagcacaagg agatccgcat 1980
ggaggctgcc cgcacctgct cccgcctgct cacaccctcc atccacctca tcagtggcca 2040
tgctcatgtg gttagccaga ccgcagtgca agtggtggca gatgtgctta gcaaactgct 2100
cgtagttggg ataacagatc ctgaccctga cattcgctac tgtgtcttgg cgtccctgga 2160
cgagcgcttt gatgcacacc tggcccaggc ggagaacttg caggccttgt ttgtggctct 2220
gaatgaccag gtgtttgaga tccgggagct ggccatctgc actgtgggcc gactcagtag 2280
catgaaccct gcctttgtca tgcctttcct gcgcaagatg ctcatccaga ttttgacaga 2340
gttggagcac agtgggattg gaagaatcaa agagcagagt gcccgcatgc tggggcacct 2400
ggtctccaat gccccccgac tcatccgccc ctacatggag cctattctga aggcattaat 2460
tttgaaactg aaagatccag accctgatcc aaacccaggt gtgatcaata atgtcctggc 2520
aacaatagga gaattggcac aggttagtgg cctggaaatg aggaaatggg ttgatgaact 2580
ttttattatc atcatggaca tgctccagga ttcctctttg ttggccaaaa ggcaggtggc 2640
tctgtggacc ctgggacagt tggtggccag cactggctat gtagtagagc cctacaggaa 2700
gtaccctact ttgcttgagg tgctactgaa ttttctgaag actgagcaga accagggtac 2760
acgcagagag gccatccgtg tgttagggct tttaggggct ttggatcctt acaagcacaa 2820
agtgaacatt ggcatgatag accagtcccg ggatgcctct gctgtcagcc tgtcagaatc 2880
caagtcaagt caggattcct ctgactatag cactagtgaa atgctggtca acatgggaaa 2940
cttgcctctg gatgagttct acccagctgt gtccatggtg gccctgatgc ggatcttccg 3000
agaccagtca ctctctcatc atcacaccat ggttgtccag gccatcacct tcatcttcaa 3060
gtccctggga ctcaaatgtg tgcagttcct gccccaggtc atgcccacgt tccttaacgt 3120
cattcgagtc tgtgatgggg ccatccggga atttttgttc cagcagctgg gaatgttggt 3180
gtcctttgtg aagagccaca tcagacctta tatggatgaa atagtcaccc tcatgagaga 3240
attctgggtc atgaacacct caattcagag cacgatcatt cttctcattg agcaaattgt 3300
ggtagctctt gggggtgaat ttaagctcta cctgccccag ctgatcccac acatgctgcg 3360
tgtcttcatg catgacaaca gcccaggccg cattgtctct atcaagttac tggctgcaat 3420
ccagctgttt ggcgccaacc tggatgacta cctgcattta ctgctgcctc ctattgttaa 3480
gttgtttgat gcccctgaag ctccactgcc atctcgaaag gcagcgctag agactgtgga 3540
ccgcctgacg gagtccctgg atttcactga ctatgcctcc cggatcattc accctattgt 3600
tcgaacactg gaccagagcc cagaactgcg ctccacagcc atggacacgc tgtcttcact 3660
tgtttttcag ctggggaaga agtaccaaat tttcattcca atggtgaata aagttctggt 3720
gcgacaccga atcaatcatc agcgctatga tgtgctcatc tgcagaattg tcaagggata 3780
cacacttgct gatgaagagg aggatccttt gatttaccag catcggatgc ttaggagtgg 3840
ccaaggggat gcattggcta gtggaccagt ggaaacagga cccatgaaga aactgcacgt 3900
cagcaccatc aacctccaaa aggcctgggg cgctgccagg agggtctcca aagatgactg 3960
gctggaatgg ctgagacggc tgagcctgga gctgctgaag gactcatcat cgccctccct 4020
gcgctcctgc tgggccctgg cacaggccta caacccgatg gccagggatc tcttcaatgc 4080
tgcatttgtg tcctgctggt ctgaactgaa tgaagatcaa caggatgagc tcatcagaag 4140
catcgagttg gccctcacct cacaagacat cgctgaagtc acacagaccc tcttaaactt 4200
ggctgaattc atggaacaca gtgacaaggg ccccctgcca ctgagagatg acaatggcat 4260
tgttctgctg ggtgagagag ctgccaagtg ccgagcatat gccaaagcac tacactacaa 4320
agaactggag ttccagaaag gccccacccc tgccattcta gaatctctca tcagcattaa 4380
taataagcta cagcagccgg aggcagcggc cggagtgtta gaatatgcca tgaaacactt 4440
tggagagctg gagatccagg ctacctggta tgagaaactg cacgagtggg aggatgccct 4500
tgtggcctat gacaagaaaa tggacaccaa caaggacgac ccagagctga tgctgggccg 4560
catgcgctgc ctcgaggcct tgggggaatg gggtcaactc caccagcagt gctgtgaaaa 4620
gtggaccctg gttaatgatg agacccaagc caagatggcc cggatggctg ctgcagctgc 4680
atggggttta ggtcagtggg acagcatgga agaatacacc tgtatgatcc ctcgggacac 4740
ccatgatggg gcattttata gagctgtgct ggcactgcat caggacctct tctccttggc 4800
acaacagtgc attgacaagg ccagggacct gctggatgct gaattaactg cgatggcagg 4860
agagagttac agtcgggcat atggggccat ggtttcttgc cacatgctgt ccgagctgga 4920
ggaggttatc cagtacaaac ttgtccccga gcgacgagag atcatccgcc agatctggtg 4980
ggagagactg cagggctgcc agcgtatcgt agaggactgg cagaaaatcc ttatggtgcg 5040
gtcccttgtg gtcagccctc atgaagacat gagaacctgg ctcaagtatg caagcctgtg 5100
cggcaagagt ggcaggctgg ctcttgctca taaaacttta gtgttgctcc tgggagttga 5160
tccgtctcgg caacttgacc atcctctgcc aacagttcac cctcaggtga cctatgccta 5220
catgaaaaac atgtggaaga gtgcccgcaa gatcgatgcc ttccagcaca tgcagcattt 5280
tgtccagacc atgcagcaac aggcccagca tgccatcgct actgaggacc agcagcataa 5340
gcaggaactg cacaagctca tggcccgatg cttcctgaaa cttggagagt ggcagctgaa 5400
tctacagggc atcaatgaga gcacaatccc caaagtgctg cagtactaca gcgccgccac 5460
agagcacgac cgcagctggt acaaggcctg gcatgcgtgg gcagtgatga acttcgaagc 5520
tgtgctacac tacaaacatc agaaccaagc ccgcgatgag aagaagaaac tgcgtcatgc 5580
cagcggggcc aacatcacca acgccaccac tgccgccacc acggccgcca ctgccaccac 5640
cactgccagc accgagggca gcaacagtga gagcgaggcc gagagcaccg agaacagccc 5700
caccccatcg ccgctgcaga agaaggtcac tgaggatctg tccaaaaccc tcctgatgta 5760
cacggtgcct gccgtccagg gcttcttccg ttccatctcc ttgtcacgag gcaacaacct 5820
ccaggataca ctcagagttc tcaccttatg gtttgattat ggtcactggc cagatgtcaa 5880
tgaggcctta gtggaggggg tgaaagccat ccagattgat acctggctac aggttatacc 5940
tcagctcatt gcaagaattg atacgcccag acccttggtg ggacgtctca ttcaccagct 6000
tctcacagac attggtcggt accaccccca ggccctcatc tacccactga cagtggcttc 6060
taagtctacc acgacagccc ggcacaatgc agccaacaag attctgaaga acatgtgtga 6120
gcacagcaac accctggtcc agcaggccat gatggtgagc gaggagctga tccgagtggc 6180
catcctctgg catgagatgt ggcatgaagg cctggaagag gcatctcgtt tgtactttgg 6240
ggaaaggaac gtgaaaggca tgtttgaggt gctggagccc ttgcatgcta tgatggaacg 6300
gggcccccag actctgaagg aaacatcctt taatcaggcc tatggtcgag atttaatgga 6360
ggcccaagag tggtgcagga agtacatgaa atcagggaat gtcaaggacc tcacccaagc 6420
ctgggacctc tattatcatg tgttccgacg aatctcaaag cagctgcctc agctcacatc 6480
cttagagctg caatatgttt ccccaaaact tctgatgtgc cgggaccttg aattggctgt 6540
gccaggaaca tatgacccca accagccaat cattcgcatt cagtccatag caccgtcttt 6600
gcaagtcatc acatccaagc agaggccccg gaaattgaca cttatgggca gcaacggaca 6660
tgagtttgtt ttccttctaa aaggccatga agatctgcgc caggatgagc gtgtgatgca 6720
gctcttcggc ctggttaaca cccttctggc caatgaccca acatctcttc ggaaaaacct 6780
cagcatccag agatacgctg tcatcccttt atcgaccaac tcgggcctca ttggctgggt 6840
tccccactgt gacacactgc acgccctcat ccgggactac agggagaaga agaagatcct 6900
tctcaacatc gagcatcgca tcatgttgcg gatggctccg gactatgacc acttgactct 6960
gatgcagaag gtggaggtgt ttgagcatgc cgtcaataat acagctgggg acgacctggc 7020
caagctgctg tggctgaaaa gccccagctc cgaggtgtgg tttgaccgaa gaaccaatta 7080
tacccgttct ttagcggtca tgtcaatggt tgggtatatt ttaggcctgg gagatagaca 7140
cccatccaac ctgatgctgg accgtctgag tgggaagatc ctgcacattg actttgggga 7200
ctgctttgag gttgctatga cccgagagaa gtttccagag aagattccat ttagactaac 7260
aagaatgttg accaatgcta tggaggttac aggcctggat ggcaactaca gaatcacatg 7320
ccacacagtg atggaggtgc tgcgagagca caaggacagt gtcatggccg tgctggaagc 7380
ctttgtctat gaccccttgc tgaactggag gctgatggac acaaatacca aaggcaacaa 7440
gcgatcccga acgaggacgg attcctactc tgctggccag tcagtcgaaa ttttggacgg 7500
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tattaacagg gttcgagata agctcactgg tcgggacttc tctcatgatg acactttgga 7680
tgttccaacg caagttgagc tgctcatcaa acaagcgaca tcccatgaaa acctctgcca 7740
gtgctatatt ggctggtgcc ctttctggta actggaggcc cagatgtgcc catcacgttt 7800
tttctgaggc ttttgtactt tagtaaatgc ttccactaaa ctgaaaccat ggtgagaaag 7860
tttgactttg ttaaatattt tgaaatgtaa atgaaaagaa ctactgtata ttaaaagttg 7920
gtttgaacca actttctagc tgctgttgaa gaatatattg tcagaaacac aaggcttgat 7980
ttggttccca ggacagtgaa acatagtaat accacgtaaa tcaagccatt cattttgggg 8040
aacagaagat ccataacttt agaaatacgg gttttgactt aactcacaag agaactcatc 8100
ataagtactt gctgatggaa gaatgaccta gttgctcctc tcaacatggg tacagcaaac 8160
tcagcacagc caagaagcct caggtcgtgg agaacatgga ttaggatcct agactgtaaa 8220
gacacagaag atgctgacct cacccctgcc acctatccca agacctcact ggtctgtgga 8280
cagcagcaga aatgtttgca agataggcca aaatgagtac aaaaggtctg tcttccatca 8340
gacccagtga tgctgcgact cacacgcttc aattcaagac ctgaccgcta gtagggaggt 8400
ttattcagat cgctggcagc ctcggctgag cagatgcaca gaggggatca ctgtgcagtg 8460
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tctgtttaga gcaagggctc agaaaacaga aatactgtca tggaggtgct gaacacaggg 8580
aaggtctggt acatattgga aattatgagc agaacaaata ctcaactaaa tgcacaaagt 8640
ataaagtgta gccatgtcta gacaccatgt tgtatcagaa taatttttgt gccaataaat 8700
gacatcagaa ttttaaacat atgtaaaaaa aaa 8733
<210> 3
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
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Pro Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu
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Tyr Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala
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Thr Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Leu Glu
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<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Ser Gly Gly Ser Ser Cys Ser Gln Thr Pro Ser Arg Ala Ile Pro
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Ala Thr Arg Arg Val Val Leu Gly Asp Gly Val Gln Leu Pro Pro Gly
20 25 30
Asp Tyr Ser Thr Thr Pro Gly Gly Thr Leu Phe Ser Thr Thr Pro Gly
35 40 45
Gly Thr Arg Ile Ile Tyr Asp Arg Lys Phe Leu Met Glu Cys Arg Asn
50 55 60
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65 70 75 80
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His Leu Arg Asn Ser Pro Glu Asp Lys Arg Ala Gly Gly Glu Glu Ser
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Gln Phe Glu Met Asp Ile
115
<210> 5
<211> 480
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Met Ser Asp Val Ala Ile Val Lys Glu Gly Trp Leu His Lys Arg Gly
1 5 10 15
Glu Tyr Ile Lys Thr Trp Arg Pro Arg Tyr Phe Leu Leu Lys Asn Asp
20 25 30
Gly Thr Phe Ile Gly Tyr Lys Glu Arg Pro Gln Asp Val Asp Gln Arg
35 40 45
Glu Ala Pro Leu Asn Asn Phe Ser Val Ala Gln Cys Gln Leu Met Lys
50 55 60
Thr Glu Arg Pro Arg Pro Asn Thr Phe Ile Ile Arg Cys Leu Gln Trp
65 70 75 80
Thr Thr Val Ile Glu Arg Thr Phe His Val Glu Thr Pro Glu Glu Arg
85 90 95
Glu Glu Trp Thr Thr Ala Ile Gln Thr Val Ala Asp Gly Leu Lys Lys
100 105 110
Gln Glu Glu Glu Glu Met Asp Phe Arg Ser Gly Ser Pro Ser Asp Asn
115 120 125
Ser Gly Ala Glu Glu Met Glu Val Ser Leu Ala Lys Pro Lys His Arg
130 135 140
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145 150 155 160
Phe Gly Lys Val Ile Leu Val Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Tyr Tyr
165 170 175
Ala Met Lys Ile Leu Lys Lys Glu Val Ile Val Ala Lys Asp Glu Val
180 185 190
Ala His Thr Leu Thr Glu Asn Arg Val Leu Gln Asn Ser Arg His Pro
195 200 205
Phe Leu Thr Ala Leu Lys Tyr Ser Phe Gln Thr His Asp Arg Leu Cys
210 215 220
Phe Val Met Glu Tyr Ala Asn Gly Gly Glu Leu Phe Phe His Leu Ser
225 230 235 240
Arg Glu Arg Val Phe Ser Glu Asp Arg Ala Arg Phe Tyr Gly Ala Glu
245 250 255
Ile Val Ser Ala Leu Asp Tyr Leu His Ser Glu Lys Asn Val Val Tyr
260 265 270
Arg Asp Leu Lys Leu Glu Asn Leu Met Leu Asp Lys Asp Gly His Ile
275 280 285
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Cys Lys Glu Gly Ile Lys Asp Gly Ala
290 295 300
Thr Met Lys Thr Phe Cys Gly Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Pro Glu Val
305 310 315 320
Leu Glu Asp Asn Asp Tyr Gly Arg Ala Val Asp Trp Trp Gly Leu Gly
325 330 335
Val Val Met Tyr Glu Met Met Cys Gly Arg Leu Pro Phe Tyr Asn Gln
340 345 350
Asp His Glu Lys Leu Phe Glu Leu Ile Leu Met Glu Glu Ile Arg Phe
355 360 365
Pro Arg Thr Leu Gly Pro Glu Ala Lys Ser Leu Leu Ser Gly Leu Leu
370 375 380
Lys Lys Asp Pro Lys Gln Arg Leu Gly Gly Gly Ser Glu Asp Ala Lys
385 390 395 400
Glu Ile Met Gln His Arg Phe Phe Ala Gly Ile Val Trp Gln His Val
405 410 415
Tyr Glu Lys Lys Leu Ser Pro Pro Phe Lys Pro Gln Val Thr Ser Glu
420 425 430
Thr Asp Thr Arg Tyr Phe Asp Glu Glu Phe Thr Ala Gln Met Ile Thr
435 440 445
Ile Thr Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Met Glu Cys Val Asp Ser Glu
450 455 460
Arg Arg Pro His Phe Pro Gln Phe Ser Tyr Ser Ala Ser Gly Thr Ala
465 470 475 480

Claims (67)

1.一种式Ia化合物：
Figure FDA0002857351080000011
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
R32是H、＝O、-OR3、或-N3；
A3是-[C(R3)2]n-、(C6-C10)亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；
R26是-A1-L1-A2-B；-A1-A2-B；-L2-A1-L1-A2-L3-B；或-OH；
A1和A2独立地是不存在的或独立地选自
Figure FDA0002857351080000012
Figure FDA0002857351080000021
其中如所绘示的在A1左侧的键与-C(＝O)-或L2结合；并且其中如所绘示的在A2部分右侧的键与B或L3结合；
每个Q独立地是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至3个环；
每个X独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个X1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个W独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的1至2个环；
每个W1独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个G独立地是不存在的或是选自亚芳基、亚环烷基、杂亚芳基、和杂亚环基的环；
G1和G2各自独立地是杂亚芳基或杂亚环基环；
每个L1独立地选自
Figure FDA0002857351080000022
Figure FDA0002857351080000031
L2和L3独立地是不存在的或独立地选自
Figure FDA0002857351080000032
每个B独立地选自
Figure FDA0002857351080000033
每个B1独立地选自
Figure FDA0002857351080000034
NR3-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002857351080000035
NR3-(C(R3)2)n-(C6-C10)亚芳基-(C(R3)2)n-、
Figure FDA0002857351080000036
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-、
Figure FDA0002857351080000037
(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA0002857351080000038
NR3-(C(R3)2)n-NR3C(O)-、
Figure FDA0002857351080000039
NR3-(C(R3)2)n-杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA00028573510800000310
杂亚芳基-杂亚环基-(C6-C10)亚芳基-、
Figure FDA00028573510800000311
Figure FDA00028573510800000312
杂亚芳基-、
Figure FDA00028573510800000313
Figure FDA0002857351080000041
Figure FDA0002857351080000042
亚芳基-、
Figure FDA0002857351080000043
Figure FDA0002857351080000044
杂亚芳基-、
Figure FDA0002857351080000045
杂亚环基-亚芳基-和
Figure FDA0002857351080000046
NR3-(C(R3)2)n-S(O)2-亚芳基-C(O)-，其中如所绘示的在B1左侧的
Figure FDA0002857351080000047
键与A2或L1结合；并且其中所述杂亚芳基、杂亚环基、和亚芳基各自独立地任选地被烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、或羟基取代；
每个R3独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R4独立地是H、(C1-C6)烷基、卤素、5-12元杂芳基、5-12元杂环基、(C6-C10)芳基，其中所述杂芳基、杂环基、和芳基各自独立地任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、-C(O)NR3-杂芳基、或-C(O)NR3-杂环基取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R6独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R7独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个R8独立地是H、(C1-C6)烷基、-C(O)OR3、或-N(R3)2，其中所述(C1-C6)烷基的烷基任选地被-N(R3)2或-OR3取代；
每个Y独立地是C(R3)2或键；
每个n独立地是从1至12的整数；
每个o独立地是从0至30的整数；
每个p独立地是从0至12的整数；
每个Q独立地是从0至30的整数；并且
每个r独立地是从1至6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32是＝O。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R32是-OR3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A3是-[C(R3)2]n-。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A3是-(C6-C10)亚芳基-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A1和A2不存在。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A2不存在。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-A1-L1-A2-B，其中A1不存在。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-A1-L1-A2-B。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-A1-A2-B。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-L2-A1-L1-A2-L3-B。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R26是-OH。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000051
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000052
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000053
Figure FDA0002857351080000054
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000061
17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000062
18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000063
19.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000064
20.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000065
21.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L1是
Figure FDA0002857351080000066
22.根据权利要求1-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1不存在。
23.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000067
24.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000068
25.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000071
26.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000072
27.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000073
28.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000074
29.根据权利要求1-5、7、9-11和13-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A1是
Figure FDA0002857351080000075
30.根据权利要求1-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2不存在。
31.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000076
32.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000077
33.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000081
34.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000082
35.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000083
36.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000084
37.根据权利要求1-5、8-11和13-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中A2是
Figure FDA0002857351080000085
38.根据权利要求1-11和13-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B是
Figure FDA0002857351080000086
39.根据权利要求1-11和13-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B是
Figure FDA0002857351080000087
40.根据权利要求1-11和13-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B1是
Figure FDA0002857351080000089
NR3-(C(R3)2)n-。
41.根据权利要求1-11和13-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中B1是
Figure FDA0002857351080000088
42.根据权利要求1-11和13-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中R4是5-12元杂芳基，其任选地被-N(R3)2、-OR3、卤素、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-杂芳基、-(C1-C6)亚烷基-CN、或-C(O)NR3-杂芳基取代。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中化合物具有下式：
Figure FDA0002857351080000091
44.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002857351080000092
Figure FDA0002857351080000101
Figure FDA0002857351080000111
Figure FDA0002857351080000121
Figure FDA0002857351080000131
Figure FDA0002857351080000141
Figure FDA0002857351080000151
Figure FDA0002857351080000161
Figure FDA0002857351080000171
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
45.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002857351080000181
Figure FDA0002857351080000191
Figure FDA0002857351080000201
Figure FDA0002857351080000211
Figure FDA0002857351080000221
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
46.一种化合物，其选自：
Figure FDA0002857351080000222
Figure FDA0002857351080000231
或其药学上可接受的盐或互变异构体。
47.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
48.一种治疗由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
49.一种预防由mTOR介导的疾病或障碍的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
50.一种降低由mTOR介导的疾病或障碍的风险的方法，其包括向患有或易于发展由mTOR介导的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症或免疫介导的疾病。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
54.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述癌症选自脑和神经血管肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤、淋巴癌、胃癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、卵巢子宫内膜异位症、睾丸癌、胃肠道癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤癌、黑素瘤、神经癌、脾癌、胰腺癌、血液增生性障碍、淋巴瘤、白血病、子宫内膜癌、子宫颈癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、骨癌、肌肉癌、软组织癌、肠道或直肠癌、肛门癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、胃肠道间质瘤、和神经内分泌肿瘤。
56.一种治疗免疫介导的疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述免疫介导的疾病选自由心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠(intestinum tenue)、肢、肌肉、神经、十二指肠、小肠(small-bowel)、或胰岛细胞的移植引起的抗性；由骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、和肾小球性肾炎。
58.一种治疗年龄相关病症的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的根据权利要求1-46中任一项所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述年龄相关病症选自肌肉减少症、皮肤萎缩症、肌肉耗损、脑萎缩症、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、痴呆、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、白内障、年龄相关性黄斑变性、前列腺癌、中风、预期寿命缩短、肾脏功能受损、和年龄相关听力损失、年龄相关行动残疾(例如，脆弱)、认知下降、年龄相关痴呆、记忆损害、肌腱僵硬、诸如心脏肥大以及收缩和舒张功能障碍的心脏功能障碍、免疫衰老、癌症、肥胖症、和糖尿病。
60.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或病症或降低其风险。
61.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗、预防由mTOR介导的疾病或障碍或降低其风险的药剂中的用途。
62.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
63.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
64.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗免疫介导的疾病。
65.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗免疫介导的疾病的药剂中的用途。
66.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗年龄相关病症。
67.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗年龄相关病症的药剂中的用途。
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