JP5745678B2 - Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 - Google Patents
Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5745678B2 JP5745678B2 JP2014202819A JP2014202819A JP5745678B2 JP 5745678 B2 JP5745678 B2 JP 5745678B2 JP 2014202819 A JP2014202819 A JP 2014202819A JP 2014202819 A JP2014202819 A JP 2014202819A JP 5745678 B2 JP5745678 B2 JP 5745678B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gdc
- patient
- combination
- tumor
- mek
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 53
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 title description 27
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 15
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 194
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 193
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 description 73
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 31
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 29
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 29
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 28
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 26
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 26
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 25
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- -1 1H-indazol-4-yl Chemical group 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 14
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 7
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 7
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 3
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 3
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 3
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 230000037364 MAPK/ERK pathway Effects 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032543 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Human genes 0.000 description 1
- 101710132081 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase and dual-specificity protein phosphatase PTEN Proteins 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062264 Raf gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710173511 Tensin homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028654 hypopharynx squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は、ここに記載されたホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋ）の阻害剤とマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）の阻害剤の併用で局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法に関する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケードは、腫瘍細胞内において複数の増殖性及び分化シグナルを伝達する。４種のＭＡＰＫ経路が同定されている：細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ｐ３８キナーゼ、及びＥＲＫ５である（Johnson及びLapadat, Science 2002;298(5600):1911-2）。異なった細胞外シグナルがこれらの経路の一又は複数を刺激しうる。
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路は数多くの細胞外シグナルに応答しての細胞増殖及び分化の媒介に主要な役割を担っている。Ｒａｓ−ＧＴＰはＲａｆキナーゼを活性化し、これがついでＭＥＫ／ＥＲＫ経路を活性化し、細胞分化を駆動する（Downward, Nat Rev Cancer. 2003;3(1):11-22）。細胞増殖を調節するためには、活性化ＥＲＫｓが核に転位置し、数種の重要な転写因子の活性化を通じて遺伝子発現を調節する。ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の異常な調節は、未制御の増殖、浸潤、転移、血管新生、及び減弱したアポトーシスに寄与する。
ＭＥＫの阻害剤は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路からの増殖性シグナルに高度に依存性である腫瘍において最も効果があると予想される。ＥＧＦＲの変異及び／又は過剰発現並びにＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＢＲＡＦ癌遺伝子の変異は多くの癌においてこの経路を活性化する。ＲＡＳは、全ての固形腫瘍のおよそ３０％において変異している（Wellcome Trust Sanger Institute, COSMIC database）。癌遺伝子ＫＲＡＳ変異は膵腺癌（９０％）、結腸直腸腺癌（３０％−５０％）及び非小細胞肺癌（３０％）に高頻度で見出されている（Johnson等, Nature 2001;410:1111-1116）。Ｂ−ＲＡＦ癌遺伝子における活性化体細胞変異（例えばＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅ）が多くの悪性腫瘍で同定され、悪性メラノーマ（６０％−８０％）、乳頭状甲状腺癌（３５％−７０％）、結腸直腸癌（約１０％）、及び子宮内膜癌（１０％−２０％）において最も高い頻度で同定されている。Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅによって形質転換された癌細胞は例外的にＭＥＫ阻害に感受性である。従って、ＭＥＫ阻害剤はＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異を有するメラノーマ及び他の腫瘍において特に臨床的有用性を有している場合がある（Solit, Nature 2006; 441:424-30）。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、例えばヒト上皮増殖因子−２（ＨＥＲ２）、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）、及びインスリン様増殖因子−１レセプターのような、細胞増殖を刺激し、生存を促進し、アポトーシスを阻害するレセプターチロシンキナーゼの主要な下流エフェクターである。この中枢シグナル伝達経路の異常な調節は、非常に多くの癌タイプにおいて同定されており、様々な機序を通して生じている。該経路は多くの腫瘍タイプにおいて腫瘍抑制因子ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）、つまりＰＩ３Ｋのキナーゼ活性に対抗するホスファターゼの消失によって構成的に活性化される（Li等, Science 1997;275:1943-7；Steck等, Nat Genet 1997;15:356-62）。ＰＩ３Ｋの下流の標的であるＡＫＴは幾つかの腫瘍タイプにおいて過剰発現され（Staal, Proc Nat Acad Sci USA 1987;84(14):5034-7；Cheng等, Proc Nat Acad Sci USA 1992;89(19):9267-71；Bella-cosa等, Int J Cancer 1995;64(4):280-5）、癌化することが示されている（Aoki等, Proc Nat Acad Sci USA 1998;95(25):14950-5）。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋファミリーに属するＰＩ３Ｋ−αの活性化変異は多くの異なった腫瘍タイプにおいて観察されている（Bachman等, Cancer Biol Ther 2004;3:772-5；Samuels等, Science 2004;304:554）。
これらの活性化変異はＰＩ３Ｋ阻害剤によって抑止される効果である癌細胞における増殖及び浸潤を促進することが示されている。併せると、これらのヒト癌の治療法策としてのＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達の阻害剤を開発する強い理論的根拠を提供する。
多くの癌（例えばメラノーマ、結腸直腸、膵臓、卵巣、ＮＳＣＬＣ、及び甲状腺癌）ではＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ双方の経路を活性化させる癌遺伝子変異の頻度が高く、オーバーラップする。更に、腫瘍細胞では、一つの活性化された経路の阻害が他の活性化を生じうる；従って、ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ双方の経路の阻害は新しい抗癌方策を表す。よって、ＭＥＫ及びＰＩ３Ｋ阻害の組み合わせは癌の治療に対する刺激的なアプローチ法である。
本発明は、ここに記載されたＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、その双方がＰＩ３Ｋを阻害するＧＤＣ−０９４１としてもも知られている４-(２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ[３,２-ｄ]-ピリミジン-４-イル)モルホリン（Ｉ）、又は(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-プロパン-１-オン（ＩＩ）（米国特許出願公開第２００８／００７６７６８号；国際公開第２００６／０４６０３１号）を用いて局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法に関する。本発明は更にＩ又はＩＩとＭＥＫ阻害剤の併用療法に関し、ここで、該阻害剤はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩＩ）としても知られている[３,４-ジフルオロ-２-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フェニル]-((Ｓ)-３-ヒドロキシ-３-ピペリジン-２-イル-アゼチジン-１-イル)-メタノンである。
本発明はＩ又はＩＩ及びＩＩＩでの併用療法を実施するのに有用な併用療法及び投薬レジメンにおいて使用することができるＩ又はＩＩ及びＩＩＩの投薬量に更に関する。
以下、その例が付随する構造及び式に例証される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙する実施態様について記載されるが、それらの実施態様は、本発明を限定することを意図するものではないことが理解される。反対に、本発明は、本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、変形例及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用されうるここに記載のものに類似し又は均等な多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用された文献、特許、及び類似の資料の一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術等を含み、この出願と異なるか又はこの出願に矛盾する場合は、この出願が優先する。
この明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、「含有する」、「含有してなる」、「含む」及び「含んでなる」という語は、述べられた特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図し、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は付加を排除するものではない。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的処置と、目的が例えば癌の増殖、発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的手段の双方を意味する。治療を必要とする者は、既に疾患を持つ者並びに疾患になりやすい者又は疾患が防止されるべき者を含む。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的であろうと完全であろうと）を含む。「治療する」及び「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することをまた意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
「局所進行又は転移性固形腫瘍」なる用語は、メラノーマ、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌及び卵巣癌を含む。
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝を通して生産される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、この発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝産物を含む。
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（つまり、１,１’-メチレン-ビス(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート)）塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な又は許容可能な塩を形成するのに適していると一般に考えられる酸は、例えば、Stahl等, Camille(編) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 19;Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 217；Anderson等, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; Remington’s Pharmaceutical Sciences, １８版, (1995) Mack Publishing Co., Easton PA；及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.のウェブサイト)に記載されている。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩の例証する例は、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩を含む。
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合体又は複合体を意味する。本発明の化合物は未溶媒和並びに溶媒和形態で存在しうる。溶媒和物を形成する溶媒の例に、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む様々な度合いのイオン及び共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば一又は複数の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれている場合に分離することができる。溶媒和物の調製は一般に、例えばCaira等, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 611 (2004)に知られている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製法は、van Tonder等, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)；及びBingham等, Chem. Commun., 603 604 (2001)に記載されている。典型的な非限定的方法は、雰囲気温度よりも高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機又は水又はその混合物）に本発明の化合物を溶解させ、ついで標準的な方法によって単離される結晶を形成するのに十分な割合で溶液を冷却することを含む。分析技術、例えばＩＲ分光法は、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中における溶媒（又は水）の存在を示す。
ヒト腫瘍プロファイリング及びそれらが最初に開発された疾患の歴史を変えた標的治療剤の開発に至る小分子及び大分子薬剤デザインにおける最近の進歩にかかわらず、腫瘍学における標的化剤の全成功率はしかし尚かなり低く、これは、多くの癌の多様性並びに複数の重複性経路及び多くの分子経路間のクロストークを含む標的が作用する複雑な経路によって部分的に説明されうる。
この問題に対する一つのアプローチ法は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の双方を標的とするように、標的薬剤の組合せで腫瘍を治療することである。これらは、多くの腫瘍において増殖を独立して一緒に駆動し、通常は多くのゲノム事象によって腫瘍において活性化される経路である。このアプローチ法は二重の利点を有している：複数の発癌事象によって駆動される腫瘍における初期の腫瘍奏効率を増加させ、並びに何れかの薬剤単独で生じうる獲得抵抗率を減少させる潜在性を有している。これは、活性化代償性経路の阻害のためであり、これがついで何れかの薬剤単独で見られる活性に対して組合せの活性を延長するであろう。
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路活性化は数タイプの癌に関係している（Ward等, Chem Biol 2003;10:207-13；Cantley, In: The Harvey Lectures, Series 100, 2004-2005. Hobo-ken: John Wiley and Sons Inc.,2006:103-22）。ＰＩ３Ｋのｐ１１０αにおける活性化及びトランスフォーミング変異は一般に腫瘍において見出されている（Bachman等, Cancer Biol Ther 2004; 3:772-5；Samuels等, Science 2004;304:554；Karakas等, Br J Cancer 2006; 94:455-9）。また、該経路はレセプターチロシンキナーゼシグナル伝達、ＲＡＳ変異、又はホスファターゼＰＴＥＮの消失によって数多くのタイプの癌において活性化される（Cantley, Science 2002;296:1655-7）。
これらの経路の何れかを標的とするとシグナル伝達を個々に減弱することができ、幾つかの動物モデルにおいて効果があることが示されている（Folkes等, J Med Chem 2008;51:5522-32；Hoeflich等, Clin Cancer Res, 2009 15(14):4649-4664)）。しかしながら、多くの腫瘍では、しばしばメラノーマ、肺癌、及び結腸直腸癌に見られるように、ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ経路の同時の活性化を伴う腫瘍におけるように、細胞増殖及び生存は複数のエフェクター経路を通して駆動される。これらの場合では、これらの経路の双方を標的とすることは、何れかの経路を単独で標的とするよりも有意により効果があることが非臨床的に示されている。例えば、ＭＥＫ及びＰＩ３Ｋ阻害剤は、単剤の場合と比較して肺癌又は乳癌のＫＲＡＳ変異マウスモデルにおいて改善された併用効果が証明されている（Engelman等, Nat Med 2008;14:1351-6；Hoeflich等, Clin Cancer Res, 2009 15(14):4649-4664)）。ＭＥＫ阻害剤とＰＩ３Ｋ阻害剤のインビトロ及びインビボ併用効果を証明する非臨床データは本明細書及びその内容が出典明示によりここに援用される米国特許出願公開第２００９／００９８１３５号に記載されている。非臨床モデルは、ＰＩ３Ｋ及びＭＥＫ経路双方の阻害が特にＲＡＦ及びＲＡＳ変異遺伝子型において改善された効果を生じる。よって、ＭＥＫ（例えばＧＤＣ−０９７３）及びＰＩ３Ｋ（例えばＧＤＣ−０９４１）阻害剤の組合せ局所進行又は転移性固形腫瘍のＲＡＳ／ＲＡＦ変異患者において特に有益である。
本発明は、その内容の全体が出典明示によりここに援用される米国特許出願公開第２００９／０１５６５７６号に記載されたＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、その双方がＰＩ３Ｋを阻害するＧＤＣ−０９４１としても知られている４-(２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ[３,２-ｄ]-ピリミジン-４-イル)モルホリン（Ｉ）、又は(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-プロパン-１-オン（ＩＩ）（米国特許出願公開第２００８／００７６７６８号；国際公開第２００６／０４６０３１号）で局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法に関する。
ＧＤＣ−０９４１又はＩＩは、米国特許出願公開第２００８／００７６７６８号、米国特許出願公開第２００８／０２０７６０９号、米国特許出願公開第２００８／０２０７６１１号及び米国特許出願公開第２００９／０１３１４２９号（これらの内容はその全体が出典明示によりここに援用される）に記載された方法に従って調製されうる。
ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩＩ）を含む、ここでの方法において記載された局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療するために、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＧＤＣ−０９４１と組み合わせるのに有用なＭＥＫ阻害剤は以下の表１に列挙する。ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１のＭＥＫ阻害剤は、米国特許出願公開第２００９／０１５６５７６号に記載された方法に従って調製されうる。
本発明の一実施態様では、ここに記載されたＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＧＤＣ−０９４１としても知られている４-(２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンで局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせてＧＤＣ−０９４１を同時に患者に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法が提供される。
本発明の一実施態様では、ここに記載されたＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤の(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン（ＩＩ）で局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＩＩを患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９４１（Ｉ）及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩＩ）を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法に関する。
他の実施態様では、本発明は、ＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩＩ）を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法に関する。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩＩ）を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＧＤＣ−０９４１（Ｉ）を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＧＤＣ−０９４１を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＧＤＣ−０９４１を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択される２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩを同時に患者に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を同時に患者に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩＩ）を含む、表１から選択される２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択される２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ここに記載されたＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋの阻害剤ＧＤＣ−０９４１としても知られている４-(２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンでＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ここに記載されたＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋの阻害剤(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノ-ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン（ＩＩ）でＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせてＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、治療剤組合わせを併用製剤として又は交互に哺乳動物に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、治療剤組合わせは、治療的に有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物、又はＩ又はＩＩの薬学的に許容可能な塩と、治療的に有効な量の式ＩＩＩの化合物、又はＩＩＩの薬学的に許容可能な塩を含み、上記局所進行又は転移性固形腫瘍がＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の異常な調節を受けている方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、治療剤組合わせを併用製剤として又は交互に哺乳動物に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、治療剤組合わせは、治療的に有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物、又はＩ又はＩＩの薬学的に許容可能な塩と、治療的に有効な量の式ＩＩＩの化合物、又はＩＩＩの薬学的に許容可能な塩を含み、上記局所進行又は転移性固形腫瘍がＲＡＳ又はＲＡＦ遺伝子の変異を発現する方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、治療剤組合わせを併用製剤として又は交互に哺乳動物に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、治療剤組合わせは、治療的に有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物、又はＩ又はＩＩの薬学的に許容可能な塩と、治療的に有効な量の式ＩＩＩの化合物、又はＩＩＩの薬学的に許容可能な塩を含み、上記局所進行又は転移性固形腫瘍がＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の異常な調節を受けている方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、治療剤組合わせを併用製剤として又は交互に哺乳動物に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、治療剤組合わせは、治療的に有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物、又はＩ又はＩＩの薬学的に許容可能な塩と、治療的に有効な量の式ＩＩＩの化合物、又はＩＩＩの薬学的に許容可能な塩を含み、上記局所進行又は転移性固形腫瘍がＰＩ３Ｋ又はＡｋｔを過剰発現し、例えば、上記局所進行又は転移性固形腫瘍がＰＩ３Ｋ遺伝子を過剰発現し、又は上記局所進行又は転移性固形腫瘍が腫瘍抑制因子ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の消失を示す方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、治療剤組合わせを併用製剤として又は交互に哺乳動物に投与することを含む局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、治療剤組合わせは、治療的に有効な量の式Ｉ又はＩＩの化合物、又はＩ又はＩＩの薬学的に許容可能な塩と、治療的に有効な量の式ＩＩＩの化合物、又はＩＩＩの薬学的に許容可能な塩を含み、上記局所進行又は転移性固形腫瘍が、膵臓腺癌、結腸直腸腺癌、非小細胞肺癌、悪性メラノーマ、乳頭状甲状腺癌、乳癌、卵巣癌及び子宮内膜癌からなる群から選択される方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択されるＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、ＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択される２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択される２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
他の態様では、本発明は、ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む、表１から選択される２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩを患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤が投与されない２８日サイクルにある方法に関する。
本発明の他の実施態様では、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続２１日間投与され、次の連続７日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
本発明の他の実施態様では、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇのＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及び２０ｍｇ、４０ｍｇ又は６０ｍｇのＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を患者に同時に投与することを含むＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の患者の治療方法であって、上記患者が、該患者にＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８の双方が連続１４日間投与され、次の連続１４日間はＧＤＣ−０９４１又はＩＩ又はＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８が投与されない２８日サイクルにある方法が提供される。
他の態様では、本発明の治療方法は、様々な薬学的に許容可能な塩及び／又は薬学的組成物の形態で、ＧＤＣ−０９４１又はＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含む表１から選択されるＭＥＫ阻害剤を投与することを含むものを含む。
ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１（Ｉ）、ＩＩ及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８（ＩＩ）を含む表１のもののようなここに記載のＭＥＫ阻害剤は、そのあらゆる立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物及び薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明の薬学的組成物は薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を更に含有しうる。
局所進行又は転移性固形腫瘍の患者におけるＲＡＳ／ＲＡＦ変異状態は、例えば上述のＢＲａｆ（例えば、ＢＲａｆＶ６００Ｅ）、ＮＲａｓ又はＫＲａｓ変異の有無を確認するために当該技術分野で知られている方法を使用して患者からの腫瘍組織試料から決定することができる。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８を含むＭＥＫ阻害剤は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の双方を包含することが意図される。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８を含むＭＥＫ阻害剤はまた異なった互変異性体形態で存在し得、そのような全形態が本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互に転換可能である異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移行互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を包含する。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかの再編成による相互変換を包含する。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８を含むＭＥＫ阻害剤はまた同位体標識され得、つまり、一又は複数の原子が天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。特定される任意の特定の原子の全ての同位体が本発明の化合物、及びその用途の範囲にあると考えられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８を含むＭＥＫ阻害剤に導入することができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性及び検出性のために有用である。更に、重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体との置換は、より大なる代謝安定性から生じる所定の診断上の利点（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した投薬必要量）をもたらし得、よってある状況下では好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって一般に調製することができる。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８を含むＭＥＫ阻害剤は、ＧＤＣ−０９４１を含有する薬学的組成物及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８を含むＭＥＫ阻害剤を含有する薬学的組成物の形態で投与され得、ここで、上記薬学的組成物は一又は複数の薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤を含有する。
適切な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般には、哺乳動物に投与した際に安全（ＧＲＡＳ）であると当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びその混合物を含む。また組成物は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、フレーバー剤、及び薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するための又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
組成物は、常套的な溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物又は本化合物の安定化形態（例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の一又は複数の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解させる。
薬学的組成物はここに詳細に記載する投与経路に適したものを含む。組成物は簡便には単位投薬形態で提供され得、薬学の技術分野でよく知られている方法の何れかによって調製することができる。一般に技術及び製剤化は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版 (1995)Mack Publishing Co., Easton, PAに見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は細かに分断された固形担体又はその双方と均一かつ密に混合し、ついで必要ならば生成物を成形することにより、調製される。
この発明の範囲にまた入るものは、上述のレジメンに従って、ＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３／ＸＬ−５１８を含むここに記載のＭＥＫ阻害剤のインビボ代謝産物の組み合わせで局所進行又は転移性固形腫瘍の患者を治療する方法である。そのような産物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じうる。
本発明を例証するために、次の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は発明を限定するものではなく、発明を実施する方法を示唆することを意味するだけのものであることが理解されなければならない。
実施例１：４日のＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ生存率アッセイを使用するメラノーマ及びＮＳＣＬＣ細胞株のセットにおけるＧＤＣ−０９４１及びＧＤＣ−０９７３のインビトロ併用効果
相乗作用を計算するＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ（１９８４）法を利用するプログラムであるＣａｌｃｕｓｙｎを使用して、併用指数を計算し、よって相乗作用のレベルを決定した（図１）。≦０．３の併用指数値によって示される強い相乗作用が、大半のメラノーマ細胞株（その内の約６０％がＢＲＡＦに発癌性変異を有する）において観察された。≦０．７の併用指数値によって示される相乗作用、又は強い相乗作用が、一つを除く全てのＮＳＣＬＣ細胞株（その内の約半分がＫＲＡＳに発癌性変異を有する）において観察された。
相乗作用を計算するＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ（１９８４）法を利用するプログラムであるＣａｌｃｕｓｙｎを使用して、併用指数を計算し、よって相乗作用のレベルを決定した（図１）。≦０．３の併用指数値によって示される強い相乗作用が、大半のメラノーマ細胞株（その内の約６０％がＢＲＡＦに発癌性変異を有する）において観察された。≦０．７の併用指数値によって示される相乗作用、又は強い相乗作用が、一つを除く全てのＮＳＣＬＣ細胞株（その内の約半分がＫＲＡＳに発癌性変異を有する）において観察された。
実施例２：ＮＣＩ−Ｈ２１２２（ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ ＷＴ）及びＡ２０５８（メラノーマ、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ、ＰＴＥＮｎｕｌｌ）異種移植モデルにおける治療剤としてのＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１
これらのモデルの双方は単剤としてのＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１に対して中程度の感受性を示す；しかし、何れの単独の薬剤にも優れた感受性を有しておらず、腫瘍成長の遅延を生じるが、静止又は退縮を生じない。従って、ＭＥＫ及びＰＩ３Ｋの双方に対する経路活性は各モデルにおいて明らかであり、これらの関連モデルを作製してＭＥＫ及びＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせを試験する。ＮＣＩ−Ｈ２１２２腫瘍を有する動物をＧＤＣ−０９７３（５ｍｇ／ｋｇ、一日）、ＧＤＣ−０９４１（５０ｍｇ／ｋｇ、一日）又は組み合わせで治療した。ＮＣＩ−Ｈ２１２２腫瘍は単剤ＧＤＣ−０９７３に対して感受性を示し、５ｍｇ／ｋｇ ＱＤアームで５７％の腫瘍増殖阻害（ビヒクルコントロールに対するＴＧＩ）であった（図２）。同様に、ＮＣＩ−Ｈ２１２２腫瘍はまた単剤ＧＤＣ−０９４１に感受性であり、３０ｍｇ／ｋｇアームで７３％のＴＧＩであった（図２）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは、双方の用量レベルで何れの単剤に対しても顕著な効果の改善を示し、９８％のＴＧＩ、又は腫瘍静止を生じた（図２）。二つの薬剤の組み合わせに対して中程度の用量のＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１を比較するスチューデントｔ検定は、抗腫瘍効果が統計的に有意であったことを明らかにしている（２１日目にそれぞれスチューデントｔ検定ｐ＝０．０３２、ｐ＝０．０４６；図２）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１は、単独で、及び併用で投与されたとき、１日１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９７３と１日１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１の高用量においてさえ十分に耐容性を示した（データは示さず）。これらのデータは、ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１が組み合わせて使用される場合、ＮＣＩ−Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおける腫瘍成長に有意な影響を有していることを示している。
これらのモデルの双方は単剤としてのＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１に対して中程度の感受性を示す；しかし、何れの単独の薬剤にも優れた感受性を有しておらず、腫瘍成長の遅延を生じるが、静止又は退縮を生じない。従って、ＭＥＫ及びＰＩ３Ｋの双方に対する経路活性は各モデルにおいて明らかであり、これらの関連モデルを作製してＭＥＫ及びＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせを試験する。ＮＣＩ−Ｈ２１２２腫瘍を有する動物をＧＤＣ−０９７３（５ｍｇ／ｋｇ、一日）、ＧＤＣ−０９４１（５０ｍｇ／ｋｇ、一日）又は組み合わせで治療した。ＮＣＩ−Ｈ２１２２腫瘍は単剤ＧＤＣ−０９７３に対して感受性を示し、５ｍｇ／ｋｇ ＱＤアームで５７％の腫瘍増殖阻害（ビヒクルコントロールに対するＴＧＩ）であった（図２）。同様に、ＮＣＩ−Ｈ２１２２腫瘍はまた単剤ＧＤＣ−０９４１に感受性であり、３０ｍｇ／ｋｇアームで７３％のＴＧＩであった（図２）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは、双方の用量レベルで何れの単剤に対しても顕著な効果の改善を示し、９８％のＴＧＩ、又は腫瘍静止を生じた（図２）。二つの薬剤の組み合わせに対して中程度の用量のＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１を比較するスチューデントｔ検定は、抗腫瘍効果が統計的に有意であったことを明らかにしている（２１日目にそれぞれスチューデントｔ検定ｐ＝０．０３２、ｐ＝０．０４６；図２）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１は、単独で、及び併用で投与されたとき、１日１０ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９７３と１日１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１の高用量においてさえ十分に耐容性を示した（データは示さず）。これらのデータは、ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１が組み合わせて使用される場合、ＮＣＩ−Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおける腫瘍成長に有意な影響を有していることを示している。
実施例３：Ａ２０５８腫瘍を有する動物における中程度及び高用量のＧＤＣ−０９７３（６及び１０ｍｇ／ｋｇ、１日）及びＧＤＣ−０９４１（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ、１日）並びに低用量と高用量の組み合わせ
ＮＣＩ−Ｈ２１２２と同様に、Ａ２０５８腫瘍は単剤ＧＤＣ−０９７３に対して中程度の感受性を示し、６ｍｇ／ｋｇで４１％、１０ｍｇ／ｋｇで６２％のＴＧＩであった（それぞれ図３Ａ及びＢ）。同様に、Ａ２０５８腫瘍は単剤 ＧＤＣ−０９４１に対してまた中程度の感受性であり、３０ｍｇ／ｋｇで１８％、１００ｍｇ／ｋｇで５６％のＴＧＩであった（それぞれ図３Ａ及びＢ）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の併用は何れの単剤に対しても顕著な効果の改善を生じ、低用量で６９％のＴＧＩ、高用量で９０％のＴＧＩの改善を生じ、腫瘍静止に近づいている（ぞれぞれ図３Ａ及びＢ）。二つの薬剤の組み合わせに対して中程度の用量のＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１を比較するスチューデントｔ検定は、抗腫瘍効果が統計的に有意であったことを明らかにしている（１７日目にそれぞれｐ＝０．０４８、ｐ＝０．００８）。同様に、組み合わせに対して高用量のＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１の比較は有意差を明らかにした（１７日目にそれぞれｐ＝０．００１、ｐ＝０．００４のスチューデントｔ検定）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せはマウスに対して如何なる明らかな副作用も生じなかった。
ＮＣＩ−Ｈ２１２２と同様に、Ａ２０５８腫瘍は単剤ＧＤＣ−０９７３に対して中程度の感受性を示し、６ｍｇ／ｋｇで４１％、１０ｍｇ／ｋｇで６２％のＴＧＩであった（それぞれ図３Ａ及びＢ）。同様に、Ａ２０５８腫瘍は単剤 ＧＤＣ−０９４１に対してまた中程度の感受性であり、３０ｍｇ／ｋｇで１８％、１００ｍｇ／ｋｇで５６％のＴＧＩであった（それぞれ図３Ａ及びＢ）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の併用は何れの単剤に対しても顕著な効果の改善を生じ、低用量で６９％のＴＧＩ、高用量で９０％のＴＧＩの改善を生じ、腫瘍静止に近づいている（ぞれぞれ図３Ａ及びＢ）。二つの薬剤の組み合わせに対して中程度の用量のＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１を比較するスチューデントｔ検定は、抗腫瘍効果が統計的に有意であったことを明らかにしている（１７日目にそれぞれｐ＝０．０４８、ｐ＝０．００８）。同様に、組み合わせに対して高用量のＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１の比較は有意差を明らかにした（１７日目にそれぞれｐ＝０．００１、ｐ＝０．００４のスチューデントｔ検定）。ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せはマウスに対して如何なる明らかな副作用も生じなかった。
実施例４：何れかの単剤ＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１又はその二つの組み合わせを用いたＦａＤｕ（ＨＮＳＣＣ）腫瘍を有する動物の治療
ＦａＤｕ腫瘍は、４１％の腫瘍増殖阻害パーセント（％ＴＧＩ）で１日５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９７３に対して中程度の感受性を示す（図４Ａ）。同様に、ＦａＤｕ腫瘍は、３３％の％ＴＧＩで１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１に対して中程度の応答性を示す（図４Ａ）。これらの同じ用量のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは何れかの単剤に対して顕著な効果の改善を生じ、９６％ＴＧＩまでの％ＴＧＩの改善を生じる（図４Ａ）。改善された併用の効果は単剤ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１に対して統計的に有意であった（１８日目にそれぞれｐ＝０．０２８１及びｐ＝０．００３４）。
ＦａＤｕ腫瘍は、４１％の腫瘍増殖阻害パーセント（％ＴＧＩ）で１日５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９７３に対して中程度の感受性を示す（図４Ａ）。同様に、ＦａＤｕ腫瘍は、３３％の％ＴＧＩで１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１に対して中程度の応答性を示す（図４Ａ）。これらの同じ用量のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは何れかの単剤に対して顕著な効果の改善を生じ、９６％ＴＧＩまでの％ＴＧＩの改善を生じる（図４Ａ）。改善された併用の効果は単剤ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１に対して統計的に有意であった（１８日目にそれぞれｐ＝０．０２８１及びｐ＝０．００３４）。
実施例５：何れかの単剤ＧＤＣ−０９７３（１０ｍｇ／ｋｇ、一日）又はＧＤＣ−０９４１（１００ｍｇ／ｋｇ、一日）又はその二つの組み合わせを用いたＳＫＯＶ−３（卵巣）腫瘍を有する動物の治療
ＳＫＯＶ−３腫瘍は、５１％の％ＴＧＩで１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１に対して中程度の応答を示す（図４Ｂ）。これらの同じ用量のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは何れかの単剤に対して顕著な効果の改善を生じ、９１％ＴＧＩまでの％ＴＧＩの改善を生じる（図４Ｂ）。改善された併用の効果は単剤ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１に対して統計的に有意であった（２２日目にそれぞれｐ＝０．００１７及びｐ＝０．０２８３）。
ＳＫＯＶ−３腫瘍は、５１％の％ＴＧＩで１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９４１に対して中程度の応答を示す（図４Ｂ）。これらの同じ用量のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは何れかの単剤に対して顕著な効果の改善を生じ、９１％ＴＧＩまでの％ＴＧＩの改善を生じる（図４Ｂ）。改善された併用の効果は単剤ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１に対して統計的に有意であった（２２日目にそれぞれｐ＝０．００１７及びｐ＝０．０２８３）。
実施例６：何れかの単剤ＧＤＣ−０９７３又はＧＤＣ−０９４１又はその二つの組み合わせを用いたＭＯＬＭ−１６（ＡＭＬ）腫瘍を有する動物の治療
ＭＯＬＭ−１６腫瘍は、５７％の腫瘍増殖阻害パーセント（％ＴＧＩ）で１０ｍｇ／ｋｇの単剤ＧＤＣ−０９７３に対して感受性を示す（図５）。同様に、ＭＯＬＭ−１６腫瘍は、４０％の％ＴＧＩで１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９７３に対して中程度の応答を示す（図５）。これらの同じ用量のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは何れかの単剤に対して顕著な効果の改善を生じ、９６％ＴＧＩまでの％ＴＧＩの改善を生じる（図５）。改善された併用の効果は単剤ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１に対して統計的に有意であった（１１日目にそれぞれｐ＝０．０３８１及びｐ＝０．０１５８）。
ＭＯＬＭ−１６腫瘍は、５７％の腫瘍増殖阻害パーセント（％ＴＧＩ）で１０ｍｇ／ｋｇの単剤ＧＤＣ−０９７３に対して感受性を示す（図５）。同様に、ＭＯＬＭ−１６腫瘍は、４０％の％ＴＧＩで１００ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ−０９７３に対して中程度の応答を示す（図５）。これらの同じ用量のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の組合せは何れかの単剤に対して顕著な効果の改善を生じ、９６％ＴＧＩまでの％ＴＧＩの改善を生じる（図５）。改善された併用の効果は単剤ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１に対して統計的に有意であった（１１日目にそれぞれｐ＝０．０３８１及びｐ＝０．０１５８）。
実施例７：局所進行又は転移性固形腫瘍の患者に併用して投与された場合のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の安全性及び耐容性研究
この研究では、ＲＡＳ／ＲＡＦ野生型、変異、又は未知である局所進行又は転移性固形腫瘍の患者において、組み合わせて投与されるＧＤＣ−０９７３（５ｍｇ又は２５ｍｇカプセル）及びＧＤＣ−０９４１（１５ｍｇ又は５０ｍｇカプセル）の毎日の経口投与を２１日間、続いて研究薬剤なしの７日が続く。アーカイブ腫瘍標本が全ての患者から得られ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ変異状態及びＰＩ３Ｋ変異／ＰＩ３Ｋ増幅／ＰＴＥＮタンパク質状態が確認又は決定される。全ての患者はＰＤバイオマーカー及び抗腫瘍活性の潜在的な初期の読み取りとして連続的ＦＤＧ−ＰＥＴ画像診断を受ける。治療は、１年間まで、又は疾患進行、許容できない毒性又は任意の他の中断基準を満たすまで継続する。同時のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１投与は、図６ａ及び６ｂの次の投薬スキームの一つに従って２８日サイクルの連続２１日の間、ＱＤ（１日１回）である。交互投薬レジメン及びスケジュールは、ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１双方で１４日と続いて１４日ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１双方を止め又は間欠投与スケジュール（例えばＱ２Ｄ（２日毎）及びＱ４Ｄ（４日毎）でありうる。表１−Ａ及び１−Ｂは、ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の同時の経口投与に対する別の治療スケジュールを示す。
この研究では、ＲＡＳ／ＲＡＦ野生型、変異、又は未知である局所進行又は転移性固形腫瘍の患者において、組み合わせて投与されるＧＤＣ−０９７３（５ｍｇ又は２５ｍｇカプセル）及びＧＤＣ−０９４１（１５ｍｇ又は５０ｍｇカプセル）の毎日の経口投与を２１日間、続いて研究薬剤なしの７日が続く。アーカイブ腫瘍標本が全ての患者から得られ、ＢＲＡＦ、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ変異状態及びＰＩ３Ｋ変異／ＰＩ３Ｋ増幅／ＰＴＥＮタンパク質状態が確認又は決定される。全ての患者はＰＤバイオマーカー及び抗腫瘍活性の潜在的な初期の読み取りとして連続的ＦＤＧ−ＰＥＴ画像診断を受ける。治療は、１年間まで、又は疾患進行、許容できない毒性又は任意の他の中断基準を満たすまで継続する。同時のＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１投与は、図６ａ及び６ｂの次の投薬スキームの一つに従って２８日サイクルの連続２１日の間、ＱＤ（１日１回）である。交互投薬レジメン及びスケジュールは、ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１双方で１４日と続いて１４日ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１双方を止め又は間欠投与スケジュール（例えばＱ２Ｄ（２日毎）及びＱ４Ｄ（４日毎）でありうる。表１−Ａ及び１−Ｂは、ＧＤＣ−０９７３及びＧＤＣ−０９４１の同時の経口投与に対する別の治療スケジュールを示す。
（その局所進行又は転移性癌に対して）４以下の全身性療法を前に受けたＲＡＳ／ＲＡＦ変異の局所進行又は転移性固形腫瘍の更なる患者が、表１−Ａ及び１−Ｂの治療スケジュール及び図６ａ及び６ｂの投薬スキームの一つで更なる安全性、ＰＫ及びＰＤデータを集めるために登録される。ＰＤバイオマーカー分析のための治療前及び治療後の腫瘍バイオプシー試料を全患者から集める。全ての患者は抗腫瘍活性の潜在的な初期の読み取りとして連続的ＦＤＧ−ＰＥＴ画像診断を受ける。変異状態はアーカイブ腫瘍組織試料の強制収集から遡及的に決定される。
疾患状態を固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価する（Therasse等, New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16）。腫瘍状態は、ＲＥＣＩＳＴに従って完全奏効、部分奏効、安定疾患、又は進行性疾患として分類される。客観的奏効率は、ＲＥＣＩＳＴに従い、最初の証拠文献後≧４週で画像ベース評価又は繰り返し物理検査によって確認される。
上記の説明は発明の原理を単に例示するものと考えられる。更に、数多くの変形及び変更が当業者には直ぐに明らかであるので、発明を上に記載した正確な構成及び方法に限定することは望まれない。従って、あらゆる適切な変形例及び均等物が本発明の範囲に入ると考えられうる。
Claims (5)
- 患者の局所進行又は転移性固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって，
ｉ）下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量と、
ｉｉ）下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量とを含む組成物。
- 上記式（Ｉ）の化合物と上記式（ＩＩＩ）の化合物とを含む、請求項１に記載の組成物。
- 上記式（Ｉ）の化合物を８０ｍｇ、１００ｍｇ、１３０ｍｇ又は１８０ｍｇ含み、上記式（ＩＩＩ）の化合物を２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は６０ｍｇ含む、請求項１又は２に記載の組成物。
- 上記患者に連続２１日間投与され、次の７日間は投与されない２８日サイクルで投与される請求項１から３の何れか一項に記載の組成物。
- 上記患者に連続１４日間投与され、次の１４日間は投与されない２８日サイクルで投与される請求項１から３の何れか一項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25085209P | 2009-10-12 | 2009-10-12 | |
| US61/250,852 | 2009-10-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012533589A Division JP2013507415A (ja) | 2009-10-12 | 2010-10-11 | Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015038110A JP2015038110A (ja) | 2015-02-26 |
| JP5745678B2 true JP5745678B2 (ja) | 2015-07-08 |
Family
ID=43072663
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012533589A Ceased JP2013507415A (ja) | 2009-10-12 | 2010-10-11 | Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 |
| JP2014202819A Expired - Fee Related JP5745678B2 (ja) | 2009-10-12 | 2014-10-01 | Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012533589A Ceased JP2013507415A (ja) | 2009-10-12 | 2010-10-11 | Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110086837A1 (ja) |
| EP (1) | EP2488178B1 (ja) |
| JP (2) | JP2013507415A (ja) |
| KR (1) | KR101489045B1 (ja) |
| CN (1) | CN102740851B (ja) |
| AR (1) | AR078588A1 (ja) |
| AU (1) | AU2010314287A1 (ja) |
| BR (1) | BR112012008483A2 (ja) |
| CA (1) | CA2776944A1 (ja) |
| CL (1) | CL2012000913A1 (ja) |
| CO (1) | CO6531463A2 (ja) |
| CR (1) | CR20120173A (ja) |
| EC (1) | ECSP12011865A (ja) |
| ES (1) | ES2609767T3 (ja) |
| HK (1) | HK1175125A1 (ja) |
| IL (1) | IL219105A0 (ja) |
| MA (1) | MA33974B1 (ja) |
| MX (1) | MX345155B (ja) |
| NZ (1) | NZ599939A (ja) |
| PE (1) | PE20121816A1 (ja) |
| RU (1) | RU2563193C2 (ja) |
| TW (1) | TWI428336B (ja) |
| WO (1) | WO2011054620A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201202618B (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX336723B (es) | 2008-07-11 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek. |
| TWI558710B (zh) | 2009-01-08 | 2016-11-21 | 古利斯股份有限公司 | 具有鋅連接部位的磷酸肌醇３－激酶抑制劑 |
| CN102791715B (zh) | 2009-12-31 | 2016-04-27 | 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 | 用作激酶抑制剂的三环化合物 |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| HUE028910T2 (en) | 2011-04-01 | 2017-01-30 | Curis Inc | Phosphonoinoside-3-kinase inhibitor with zinc-binding radical |
| PE20190262A1 (es) * | 2011-08-01 | 2019-02-25 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek |
| WO2013066483A1 (en) * | 2011-08-31 | 2013-05-10 | Novartis Ag | Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors |
| US20130096116A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Treatment of pharmacological-induced hypochlorhydria |
| MX2014004991A (es) * | 2011-10-28 | 2014-05-22 | Genentech Inc | Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma. |
| WO2013082511A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists |
| WO2013152165A1 (en) * | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Sanofi | Methods for treating cancer using pi3k inhibitor and mek inhibitor |
| US9566307B2 (en) | 2012-04-19 | 2017-02-14 | Kyushu University, National University Corporation | Pharmaceutical composition |
| NZ702244A (en) | 2012-06-08 | 2017-06-30 | Hoffmann La Roche | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
| CA2879670A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-etbr antibodies and immunoconjugates |
| BR112015002193A2 (pt) | 2012-08-02 | 2017-07-04 | Genentech Inc | anticorpos anti-etbr e imunoconjugados |
| EP2884979B1 (en) * | 2012-08-17 | 2019-06-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafinib |
| WO2014152358A2 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
| US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
| FI3698790T3 (fi) * | 2014-02-07 | 2023-06-06 | Verastem Inc | Menetelmiä epänormaalin solukasvun hoitamiseksi |
| WO2016011160A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Genentech, Inc. | Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
| CN113620978A (zh) * | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| EP3849554A4 (en) | 2018-09-11 | 2022-06-01 | Curis, Inc. | POLYTHERAPY WITH A PHOSPHOINONOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR HAVING A ZINC-BINDING METAL |
| CN110420330B (zh) * | 2019-07-19 | 2020-05-29 | 南京医科大学 | 一种pi3k与mth1靶向药组合物的制药用途 |
| WO2021047783A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer |
| US11873296B2 (en) | 2022-06-07 | 2024-01-16 | Verastem, Inc. | Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470356A1 (de) * | 1964-01-15 | 1970-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE754606A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication |
| BE759493A (fr) * | 1969-11-26 | 1971-05-25 | Thomae Gmbh Dr K | Nouvelles 2-(5-nitro-2-furyl)-thieno(3,2-d) pyrimidines et procedes pour les fabriquer |
| US3763156A (en) * | 1970-01-28 | 1973-10-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines |
| CH592668A5 (ja) * | 1973-10-02 | 1977-10-31 | Delalande Sa | |
| GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
| US4510139A (en) * | 1984-01-06 | 1985-04-09 | Sterling Drug Inc. | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity |
| CN1094487C (zh) * | 1994-04-01 | 2002-11-20 | 盐野义制药株式会社 | 肟衍生物和含有其作为活性成分的杀菌剂 |
| US6974878B2 (en) * | 2001-03-21 | 2005-12-13 | Symyx Technologies, Inc. | Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same |
| US6608053B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
| US7498304B2 (en) * | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| ES2461854T3 (es) * | 2000-07-19 | 2014-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos |
| US7235537B2 (en) * | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
| MXPA05009459A (es) * | 2003-03-03 | 2006-05-17 | Array Biopharma Inc | Inhibidores de p38 y sus metodos de uso. |
| US20050049276A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-03-03 | Warner-Lambert Company, Llc | Imidazopyridines and triazolopyridines |
| US7144907B2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| US7538120B2 (en) * | 2003-09-03 | 2009-05-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treating inflammatory diseases |
| US8084645B2 (en) * | 2003-09-19 | 2011-12-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors |
| US7517994B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP1934174B1 (en) * | 2005-10-07 | 2011-04-06 | Exelixis, Inc. | Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| DK2024372T3 (da) * | 2006-04-26 | 2010-09-20 | Hoffmann La Roche | Thieno[3,2-d]pyrimidin-derivat, der er egnet som P13K inhibitor |
| AU2007284562B2 (en) * | 2006-08-16 | 2013-05-02 | Exelixis, Inc. | Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer |
| MY180595A (en) * | 2006-12-07 | 2020-12-03 | Genentech Inc | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
| ES2537352T3 (es) * | 2007-09-12 | 2015-06-05 | Genentech, Inc. | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso |
| KR20140022053A (ko) * | 2011-04-01 | 2014-02-21 | 제넨테크, 인크. | Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법 |
-
2010
- 2010-10-11 WO PCT/EP2010/065149 patent/WO2011054620A1/en active Application Filing
- 2010-10-11 CA CA2776944A patent/CA2776944A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 MA MA34821A patent/MA33974B1/fr unknown
- 2010-10-11 US US12/902,062 patent/US20110086837A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 KR KR1020127012069A patent/KR101489045B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 BR BR112012008483A patent/BR112012008483A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 MX MX2012004286A patent/MX345155B/es active IP Right Grant
- 2010-10-11 JP JP2012533589A patent/JP2013507415A/ja not_active Ceased
- 2010-10-11 TW TW099134615A patent/TWI428336B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 NZ NZ599939A patent/NZ599939A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 RU RU2012118974/15A patent/RU2563193C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-11 ES ES10768448.2T patent/ES2609767T3/es active Active
- 2010-10-11 PE PE2012000470A patent/PE20121816A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-10-11 EP EP10768448.2A patent/EP2488178B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-11 AU AU2010314287A patent/AU2010314287A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-11 CN CN2010800563069A patent/CN102740851B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-12 AR ARP100103706A patent/AR078588A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-04-05 IL IL219105A patent/IL219105A0/en unknown
- 2012-04-10 CR CR20120173A patent/CR20120173A/es unknown
- 2012-04-11 CL CL2012000913A patent/CL2012000913A1/es unknown
- 2012-04-11 ZA ZA2012/02618A patent/ZA201202618B/en unknown
- 2012-04-20 CO CO12065784A patent/CO6531463A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-03 EC ECSP12011865 patent/ECSP12011865A/es unknown
-
2013
- 2013-03-04 HK HK13102634.3A patent/HK1175125A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-01 JP JP2014202819A patent/JP5745678B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2609767T3 (es) | 2017-04-24 |
| MA33974B1 (fr) | 2013-02-01 |
| US20110086837A1 (en) | 2011-04-14 |
| BR112012008483A2 (pt) | 2019-09-24 |
| JP2015038110A (ja) | 2015-02-26 |
| PE20121816A1 (es) | 2013-01-02 |
| WO2011054620A1 (en) | 2011-05-12 |
| RU2012118974A (ru) | 2013-11-20 |
| CN102740851B (zh) | 2013-12-18 |
| CN102740851A (zh) | 2012-10-17 |
| NZ599939A (en) | 2014-02-28 |
| KR101489045B1 (ko) | 2015-02-02 |
| CO6531463A2 (es) | 2012-09-28 |
| CL2012000913A1 (es) | 2012-09-14 |
| AU2010314287A1 (en) | 2012-05-03 |
| EP2488178B1 (en) | 2016-11-16 |
| AR078588A1 (es) | 2011-11-16 |
| MX345155B (es) | 2017-01-18 |
| KR20120064132A (ko) | 2012-06-18 |
| ZA201202618B (en) | 2014-10-29 |
| AU2010314287A2 (en) | 2012-07-12 |
| CA2776944A1 (en) | 2011-05-12 |
| EP2488178A1 (en) | 2012-08-22 |
| CR20120173A (es) | 2012-07-04 |
| IL219105A0 (en) | 2012-06-28 |
| TWI428336B (zh) | 2014-03-01 |
| TW201118082A (en) | 2011-06-01 |
| HK1175125A1 (en) | 2013-06-28 |
| MX2012004286A (es) | 2012-05-22 |
| RU2563193C2 (ru) | 2015-09-20 |
| JP2013507415A (ja) | 2013-03-04 |
| ECSP12011865A (es) | 2012-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5745678B2 (ja) | Ｐｉ３ｋ阻害剤とｍｅｋ阻害剤の併用 | |
| JP2020019780A (ja) | Ｂ−Ｒａｆ阻害薬、ＥＧＦＲ阻害薬及び場合によってはＰＩ３Ｋ−α阻害薬を含む組合せ医薬 | |
| JP6855243B2 (ja) | 癌治療のためのアピリモド（ａｐｉｌｉｍｏｄ）組成物 | |
| BR112015023483B1 (pt) | Uso de um inibidor de b-raf e um inibidor de mek ½” | |
| JP2019511526A (ja) | がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法 | |
| EP2694073B1 (en) | Combinations of akt and mek inhibitors for treating cancer | |
| US20240016781A1 (en) | Treatment of kras mutant cancers | |
| JP2023022190A (ja) | 癌治療 | |
| JP2023553533A (ja) | 癌の処置のための併用療法 | |
| JP2024526145A (ja) | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤を含む組合せ医薬及び癌の治療のためのその使用 | |
| BR112021010110A2 (pt) | Métodos de tratamento de câncer resistentes aos inibidores de cdk4/6 | |
| JP2023553532A (ja) | 癌の処置のための併用療法 | |
| JP2022519923A (ja) | Ｐｋｍ２モジュレーターを含む組成物およびそれを使用する処置の方法 | |
| TW201806592A (zh) | 治療癌症的方法 | |
| US9566334B2 (en) | Combinations of a PI3K/AKT inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder | |
| WO2014031856A1 (en) | Combination therapy using pi3 kinase and braf inhibitors | |
| US20230090742A1 (en) | Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors | |
| TW202304438A (zh) | 使用貝伐拉非尼及考比替尼或使用貝伐拉非尼、考比替尼及阿替利珠單抗的組合療法 | |
| JP2023086719A (ja) | Ｃｄｋ４及び６阻害剤で以前に治療された患者におけるホルモン受容体陽性でヒト上皮成長因子受容体２陰性の進行性又は転移性乳がんの治療のためのフルベストラントとのｃｄｋ４及び６阻害剤の併用 | |
| CN117083283A (zh) | 用于癌症治疗的联合疗法 | |
| NZ617243B2 (en) | Combinations of akt and mek inhibitor compounds, and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141209 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150225 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150407 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150501 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5745678 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |