CN104470509A - 剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途 - Google Patents

剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104470509A
CN104470509A CN201380021969.0A CN201380021969A CN104470509A CN 104470509 A CN104470509 A CN 104470509A CN 201380021969 A CN201380021969 A CN 201380021969A CN 104470509 A CN104470509 A CN 104470509A
Authority
CN
China
Prior art keywords
μms
cancer
dexanabinol
carcinoma
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380021969.0A
Other languages
English (en)
Inventor
马尔科姆·菲利普·扬
菲利普·麦基翁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
THERAPEUTICS PLC E
E Therapeutics PLC
Original Assignee
THERAPEUTICS PLC E
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by THERAPEUTICS PLC E filed Critical THERAPEUTICS PLC E
Publication of CN104470509A publication Critical patent/CN104470509A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种治疗患者癌症的方法，其中所述方法包括基于所述患者的体重，施用约2mg/kg至约30mg/kg的地塞米诺或其衍生物。

Description

剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途
技术领域
本发明供了用于治疗癌症的药物和方法，并且包括降低细胞增殖和/或癌症细胞凋亡。
更具体而言，本发明提供了特定剂量的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途。
背景技术
美国专利No.4,876,276中公开的地塞米诺(dexanabinol)为1,1二甲基庚基-(3S,4S)-7-羟基-Δ6-四氢大麻酚。地塞米诺是一种不影响精神状态的大麻素(cannabinoid)，之前已经证明其能够在体外快速杀死黑素瘤细胞。国际专利申请WO 2009/007700描述了地塞米诺在治疗黑素瘤癌细胞中的用途。其描述了地塞米诺的致凋亡作用，但没有公开其作用机制，并且在当时也没有完全理解该作用机制。因此，此前也就无法预见该药物在用于除黑素瘤以外的其它癌细胞中的可应用性。在该已有申请中，公开了地塞米诺是通过抑制黑素瘤细胞的核因子κ-B(NFκB)，从而治疗黑素瘤的。此外，也已经证明了地塞米诺在黑素瘤中既诱导凋亡，又抑制细胞的增殖。
然而，地塞米诺的作用机制要比仅通过与NFκB结合更为复杂。国际专利申请WO2011/030106描述了当施用足以使血浆浓度达到10μM至20μM浓度的地塞米诺时，地塞米诺对蛋白质N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和核因子-κB(NFκB)、细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)和法尼基转移酶有作用。
国际专利申请No.WO 03/077832描述了地塞米诺在降低癌细胞增殖中的用途。此外，还描述了该增殖的降低与炎症相关基因的调控有关。
然而，我们惊讶地发现施用特定剂量的地塞米诺或其衍生物、及其给药方案相比于现有技术而言是有益的并且是新颖的。
发明内容
人们已经发现，施用特定剂量的地塞米诺或其衍生物是有效的治疗癌症的疗法，其可诱导癌细胞凋亡和/或降低细胞增殖。
地塞米诺的已知的直接和间接的靶标为：
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体
地塞米诺原本被开发为神经保护剂。其神经保护作用是由于其能够阻断NMDA受体。它立体特异性地阻断NMDA受体，这通过与这样的位点发生相互作用，该位点接近但区别于非竞争性NMDA受体拮抗剂的位点，并区别于谷氨酸、甘氨酸和聚胺的识别位点。与其它一些非竞争性NMDA受体拮抗剂不同的是，地塞米诺不会产生影响精神状态的效果，并且通常在人体中具有良好的耐受性。
环氧合酶-2(COX-2)
地塞米诺具有与其NMDA受体阻断能力无关的抗炎症以及抗氧化特性。该抗炎症活性与地塞米诺能够减少由环氧合酶-2(COX-2)产生的PGE2的分泌有关。COX-2是环氧合酶同工型中的一种，其中所述环氧合酶同工型与花生四烯酸(AA)代谢为前列腺素(PG)和其它类花生酸有关，其中类花生酸是一个已知的表现出炎症性质并且与炎症有关的化合物家族。大多数常见的NSAID(非甾族抗炎症药物)通过对酶活性位点进行修饰来抑制COX的活性，从而防止AA底物转化为PGE2(参见文献Hinz B等，J.Pharm.Exp.Ther.300:367-375,2002)。WO 2003/077832公开了地塞米诺所显示出的PGE2抑制活性不是在COX-2酶活性的水平上，而是发生在基因调控的水平上。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)
已发现地塞米诺能够阻断TNF-α的产生或作用。这种抑制作用最可能发生在转录后的水平上。
如国际专利申请WO 97/11668和WO 01/98289所公开的，已发现地塞米诺阻断了TNF-α的产生或作用。由于在头部损伤模型中地塞米诺未影响TNF-α的mRNA水平，因此推测对细胞因子的抑制发生在转录后阶段(参见文献Shohami E.等，J.Neuroimmuno.72:169-77,1997)。
人TNF-α首先被翻译成一个27kd的跨膜前体蛋白，其被TNF-α转化酶(TACE)切割成17kd的分泌形式。在RT-PCR实验的基础上，Shoshany等人报道了地塞米诺对TNF-α的mRNA没有显著影响，但是却显著降低了TACE的mRNA水平，这支持了该药物在分泌抑制的水平上发挥作用的假设。
核因子κB(NFκB)
有实验证据表明，地塞米诺通过抑制IKB2的磷酸化和降解，来间接抑制核因子κB(NFκB)。
Juttler,E等人(2004)(Neuropharmacology 47(4):580-92)提供了地塞米诺抑制NFκB的证据。地塞米诺抑制了(1)NF-κB抑制剂IκBα的磷酸化和降解，以及NF-κB向细胞核的转运；地塞米诺降低了(2)NF-κB的转录活性以及(3)NF-κB靶基因肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6(TNF-α和IL-6)的mRNA累积。
细胞周期蛋白依赖性激酶：CDK2/A和CDK5/p25
直接检测时，地塞米诺在抗CDK2和CDK5方面没有显著的直接活性。然而我们相信，在存在更多的可能介导该作用的细胞内网络的情况下，CDK会受到间接的影响。
组蛋白乙酰转移酶(HAT)
组蛋白乙酰转移酶是一个已知的癌症靶标。没有检测数据表明地塞米诺是否在抗该靶标方面具有活性，但是在该靶标处具有预测活性，因此这将是有利的。
法尼基转移酶
法尼基转移酶是一个已知的癌症靶标。没有检测数据表明地塞米诺是否在抗该靶标方面具有活性，但是在该靶标处具有预测活性。
此外，地塞米诺或其衍生物可能影响以下生物标志物中的一种或多种：
肿瘤抑素、血管内皮生长因子A(VEGF-A)、血管内皮生长因子D(VEGF-D)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sVEGFRl)、可溶性血管内皮生长因子受体2(sVEGFR2)、胎盘生长因子(P1GF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质细胞衍生因子la(SDFlα)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍化生长因子(PDGF-AA)、血小板衍化生长因子(PDGF-AB)、血小板衍化生长因子(PDGF-BB)、血管生成素-1、血小板反应蛋白-1和/或白介素8(IL-8)。
地塞米诺可作用于不止一种被认为在癌症和癌症治疗中重要的蛋白。在这些作用中，有些是直接的，而有些是间接的。有着重要意义的是，地塞米诺可作用于很多靶标，这使该化合物在一系列癌症中是有益的。
因此，根据本发明的第一个方面，提供了一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括：基于所述患者的体重，施用约2mg/kg至约30mg/kg的地塞米诺或其衍生物。
因此，地塞米诺或其衍生物的剂量(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且基于所述患者的体重，所述剂量为约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg。
根据本发明的又一个方面，提供了一种治疗患者癌症的方法，其中所述方法包括施用足以使地塞米诺的血浆浓度达到约10μM至约100μM的量的地塞米诺或其衍生物。
优选地，根据本发明的这一方面的方法包括：施用足以使地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM的量的地塞米诺或其衍生物。
地塞米诺或其衍生物的量(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且可为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
更具体而言，如前所述，所述方法包括施用有效量的地塞米诺或其衍生物，从而使所述患者体内的地塞米诺或其衍生物的血浆浓度维持至少2小时。
本领域技术人员将能够理解，前述药物治疗方案和施药频率(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且可(例如)通常基于以下给药方案：在为期三周的周期中给药一周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。或者，所述药物治疗方案可大致基于以下给药方案：在为期三周的周期中给药两周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。或者，所述药物治疗方案可大致基于以下给药方案：在为期三周的周期中给药三周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。或者，所述药物治疗方案可大致基于以下给药方案：在为期四周的周期中给药一周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。或者，所述药物治疗方案可大致基于以下给药方案：在为期四周的周期中给药两周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。或者，所述药物治疗方案可大致基于以下给药方案：在为期四周的周期中给药三周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。或者，所述药物治疗方案可大致基于以下给药方案：在为期四周的周期中给药四周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
一个疗程可包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个周期。根据患者个体的反应来构想进一步的连续治疗。
当通过输注施用地塞米诺或其衍生物时，输注的持续时间可不同。因此，可通过在每个周期中的每个治疗日进行静脉输注15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时或6小时，从而进行输注给药。
根据本发明的又一个方面，提供了一种包含地塞米诺或其衍生物的治疗剂，基于所述患者的体重，该地塞米诺或其衍生物的可施用量为约2mg/kg至约30mg/kg。
因此，所述包含地塞米诺或其衍生物的治疗剂(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且基于患者的体重，可包含约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg的地塞米诺或其衍生物。
根据本发明这一方面的治疗剂包括施用地塞米诺或其衍生物，该地塞米诺或其衍生物的量足以使地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM。
根据本发明这一方面的地塞米诺或其衍生物的剂量(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且可为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
本发明还提供了地塞米诺或其衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中基于患者的体重，所述药物中地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
因此，在地塞米诺或其衍生物在制备如上所述的药物中的用途中，地塞米诺或其衍生物的量(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且基于患者的体重，可含有约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg的地塞米诺或其衍生物。
本发明还提供了地塞米诺或其衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物中地塞米诺或其衍生物的量足以使患者体内地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM的浓度。
根据本发明这一方面，所述药物中地塞米诺或其衍生物的量(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且可为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
根据本发明的又一个方面，提供了一种药物组合物，其包含与可药用的佐剂、稀释剂或载体混合的地塞米诺或其衍生物，其中基于患者的体重，所述地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
根据本发明这一方面，基于患者的体重，所述药物组合物可包含约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg的地塞米诺或其衍生物。
另外，根据本发明这一方面，提供了一种药物组合物，其包含与可药用的佐剂、稀释剂或载体混合的地塞米诺或其衍生物，其中所述地塞米诺或其衍生物的量足以使患者体内地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM。
根据本发明这一方面，所述药物组合物中地塞米诺或其衍生物的量为(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且可为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
根据本发明这一方面，所述药物组合物可包含与可药用的佐剂、稀释剂或载体混合的地塞米诺或其衍生物，其中所述地塞米诺或其衍生物的量为约200mg至约2,000mg。
根据本发明这一方面，所述药物组合物中地塞米诺或其衍生物的量(尤其)可以根据癌症的严重性、癌症的性质、患者的性别(即男性或女性)等等进行改变，并且可为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约1,050mg、约1,100mg、约1,150mg、约1,200mg、约1,250mg、约1,300mg、约1,350mg、约1,400mg、约1,450mg、约1,500mg、约l,550mg、约1,600mg、约1,650mg、约1,700mg、约1,750mg、约1,800mg、约1,850mg、约1,900mg、约1,950mg或约2,000mg。
应当理解，地塞米诺或其衍生物可同时、依次、或分别地作用于以下蛋白：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、核因子-κB(NFκB)、细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)和法尼基转移酶。
在根据本发明的癌症治疗中，所述癌症可为腺瘤、星形细胞瘤、肛门癌、良性肿瘤、胚细胞瘤、脑癌、脑转移瘤、乳腺癌、癌(恶性肿瘤)、基底细胞癌、胆管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、高分级胶质瘤、肝内胆管癌、喉癌、白血病(急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML))、唇癌、骨髓瘤、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、鼻咽癌、垂体瘤、原发癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小细胞肺癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺肿瘤、膀胱癌和子宫癌中的一种或多种。特别是，所述癌症为脑转移瘤和高分级胶质瘤中的一种或多种。
脑转移瘤
脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，发生在10％-30％的癌症患者中，并且是发病率和死亡率的主要原因。在成年人中，肺癌占约一半的病例。其他转移到脑部的主要疾病包括乳腺癌(占病例的15％-20％)、黑素瘤(10％)、肾癌、结肠直肠癌、淋巴瘤以及未知的原发性肿瘤[Norden，2005]。由于许多原因，脑转移瘤的发病率一直在增加，原因包括由于更有效的系统性治疗和增强的检测而具有更长的存活期的转移性原发疾病患者。目前的治疗方法包括外科手术、立体定向射频手术(SRS)、全脑放射(WBRT)和化疗。对于复发的转移性疾病，除了放射治疗外仍然没有经过FDA批准的治疗方法。根据不同的预后因素，患有脑转移瘤的患者的存活期中位数为2.3个月至13.5个月[Gaspar,2000]。
高分级胶质瘤
原发性恶性神经胶质瘤，特别是成胶质细胞瘤(GBM)，代表第二常见的颅内肿瘤。护理标准结果是存活期中位数14个月。尽管在初诊神经胶质瘤患者的治疗中有所进展，几乎所有的病人都会经历疾病复发。对于患有反复发作疾病的患者，常规化疗一般是无效的，其反应率<20％。像脑部的转移性肿瘤，原发性神经胶质瘤存在高频率的扩散和柔脑膜转移。近来的全基因组研究已经证实，GBM为一种异质性疾病，其可通过共同的遗传畸变进行细分[Parsons,2008；McLendon,2008]。这意味着，在某种程度上，潜在的遗传学可以确定对治疗的响应性，并且因此允许进行个性化治疗。由于惨淡的预后和几乎无效的治疗方法，显然新疗法是脑癌患者迫切需要的。
此外，所述癌症可以选自胰腺癌、成胶质细胞瘤、胃癌、食道癌、卵巢癌、肾癌和甲状腺肿瘤中的一种或多种。
因此，地塞米诺或其衍生物应是治疗有效量的。根据本发明，治疗有效量是指癌细胞凋亡、抑制癌细胞增殖、抑制肿瘤生成和/或诱导细胞毒性的有效量。
本发明的方法或用途可包括：施用足以抑制癌细胞的肿瘤生成的治疗有效量的地塞米诺或其衍生物。
可选的或除此以外的是，所述方法或用途可包括：施用足以在癌细胞中诱导细胞毒性的治疗有效量的地塞米诺或其衍生物。
可选的或除此以外的是，所述方法或用途可包括：施用足以在癌细胞中诱导细胞凋亡的治疗有效量的地塞米诺或其衍生物。
本发明预期，癌细胞可以是癌变前的、恶性的、原发的、转移性的、或多重耐药性的。
可选的，所述癌症的治疗包括：通过使癌细胞与有效量的地塞米诺或其衍生物接触，从而抑制癌细胞的肿瘤生成。抑制肿瘤生成还可以包括：在癌细胞中诱导细胞毒性和/或细胞凋亡。
此外，如前所述，本发明的方法或用途是有益的，尤其是因为与目前所使用的化疗剂相比，其显示出毒性的降低、副作用的减少和/或耐药性的降低。
可进一步预期的是，如前所述，可以将第二治疗剂和地塞米诺或其衍生物联合提供至癌细胞，从而治疗和/或抑制癌。第二治疗剂可以包括化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂、或者放射治疗剂。当根据本发明的治疗方法中包含第二治疗剂时，该第二治疗剂可以分别、同时、或依次与地塞米诺或其衍生物联合使用。
虽然多种第二治疗剂或者其它治疗剂可用于与地塞米诺或其衍生物联合使用，但是优选的是，第二治疗剂或其它治疗剂可选自由化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂和放射治疗剂所组成的组中。
根据本发明的又一个方面，地塞米诺或其衍生物可与第二治疗剂分别、同时或者依次联合使用，其中所述第二治疗剂选自由以下中的一种或多种构成的组：化疗治疗剂；烷基化试剂，如卡莫司汀或替莫唑胺；有丝分裂抑制剂，如紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)或长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨)；铂衍生化合物(如卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三核铂(triplatintetranitrate)或赛特铂)；二氢叶酸还原酶抑制剂(如氨喋呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或普拉曲沙)；DNA聚合酶抑制剂(如阿糖胞苷)；核苷酸还原酶抑制剂(如吉西他滨)；胸苷酸合成酶抑制剂(如氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟或氟尿苷)；阿司匹林；非甾体抗炎症试剂(如布洛芬)；甾体抗炎症试剂(如皮质类固醇(例如泼尼松龙或皮质醇))；非药物的肿瘤治疗剂；放射疗法；肿瘤栓塞；手术；和超声。
因此，根据本发明的这一方面，提供了地塞米诺或其衍生物与至少一种第二治疗剂的组合。更具体而言，本发明提供了：
地塞米诺或其衍生物与卡莫司汀或替莫唑胺等烷基化试剂分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与有丝分裂抑制剂分别、同时或者依次联合使用，所述有丝分裂抑制剂例如为紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)或长春花生物碱(如长春花碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨)；
地塞米诺或其衍生物与铂衍生化合物(例如，卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三核铂(triplatin tetranitrate)或赛特铂)分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与二氢叶酸还原酶抑制剂(如氨喋呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或普拉曲沙)分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与DNA聚合酶抑制剂(如阿糖胞苷)分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与核苷酸还原酶抑制剂(如吉西他滨)分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与胸苷酸合成酶抑制剂(如氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟或氟尿苷)分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与阿司匹林分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与非甾体抗炎症试剂(如布洛芬)分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与甾体抗炎症试剂(例如，皮质类固醇(如泼尼松龙或皮质醇))分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与非药物的肿瘤治疗剂分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与放射疗法分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与肿瘤栓塞分别、同时或者依次联合使用；
地塞米诺或其衍生物与手术分别、同时或者依次联合使用；或者
地塞米诺或其衍生物与超声分别、同时或者依次联合使用。
本文所使用的术语“衍生物”应包括地塞米诺的任何通常已知的衍生物，例如(尤其是)溶剂化物。制备、纯化和/或处理本文所述的化合物的相应溶剂化物可能是方便的或合乎需要的，其可以用于任何一种所述的用途/方法中。本文所使用的术语溶剂化物是指溶质(例如化合物或化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以称为水合物，例如，根据每分子底物中所存在的水分子的数量，可以为一水合物、二水合物、三水合物等。术语衍生物应尤其包括盐。合适的地塞米诺的盐是公知的，并且在现有技术中进行了描述。有机酸和无机酸以及碱的盐可以用于制备可药用的盐。所述酸包括但不限于氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸和棕榈酸。所述碱包括诸如氢氧化钠和氢氧化铵这样的化合物。本领域的技术人员熟知可以用于制备地塞米诺的可药用季铵衍生物的季铵化剂。其包括但不限于碘甲烷和碘乙烷以及硫酸盐。
地塞米诺、其衍生物和/或它们的组合物本身是已知的，并且可以利用本领域技术人员已知的方法进行制备，或者可以通过商购获得。特别是，美国专利No.4,876,276公开了地塞米诺及其制备方法。
可以以多种方式施用地塞米诺或其衍生物，并且根据(尤其是)待治疗的癌症的性质以任意常规和恰当的方式进行施用。因此，可以通过局部、透皮、皮下、静脉、肌肉、经口、肠道外、鞘内、直肠或鼻内的方式施用地塞米诺或其衍生物。
如前所述，我们尤其提供了地塞米诺或其衍生物的方法或用途，其包括静脉(IV)施用地塞米诺或其衍生物。
如前所述，通过静脉施用本发明的药物组合物可包括：溶剂(如醇，例如乙醇)、以及表面活性剂(例如非离子表面活性剂)。优选的非离子表面活性剂为聚乙氧基化的蓖麻油，如可购自BASF的Cremophor(聚乙氧基化35蓖麻油)。本发明的药物组合物也可包含抗氧化剂，如依地酸(EDTA酸)和/或维生素E(DL-α-生育酚)
地塞米诺是高度亲脂性的，因此，本发明的治疗方法还可以包括在施用地塞米诺治疗之前的预处理步骤。根据本发明，地塞米诺或其衍生物可以(例如)溶解在和乙醇的共溶剂混合物中。因此，在静脉输注地塞米诺或其衍生物以施用地塞米诺大约30分钟之前，可预先施用预处理药物，然后用含有的抗癌药物进行预防过敏的标准制度操作。
因此，举例说明，这样的预处理可由以下的一种或多种组成：
抗炎症/免疫抑制剂，如甾类化合物，例如地塞米松(IV)；
组胺H2-受体拮抗剂，如雷尼替丁(IV)、西咪替丁(IV)等；以及
抗组胺剂，如苯海拉明(IV)或氯苯那敏(IV)。
当本发明的方法包括如前所述的预处理时，所述预处理的量(尤其)可以根据待施用的地塞米诺或其衍生物的量、预处理的性质等等进行改变。然而，所述预处理最好包括以下的一种或多种：
约1mg至约50mg的抗炎症/免疫抑制剂，如甾类化合物，例如10mg或20mg地塞米松(IV)；
约10mg至约100mg的组胺H2-受体拮抗剂，如50mg雷尼替丁(IV)或50mg西咪替丁(IV)等；以及
约1mg至约100mg的抗组胺剂，如50mg苯海拉明(IV)或10mg氯苯那敏(IV)。
根据本发明的又一个方面，提供了一种试剂盒，其包括：
如前所述的药物组合物；以及
如前所述的预处理。
因此，在本发明的用途、方法和/或组合物中，可以以下形式提供化合物：片剂、胶囊、糖衣药丸、栓剂、悬浮液、溶液、注射液(例如静脉注射液、肌肉注射液、或腹膜内注射液)、植入剂、局部(例如透皮)制剂(例如，凝胶、乳剂、药膏、气雾剂、或聚合物体系)、或者吸入剂(例如气雾剂或粉末制剂)。
适合经口施用的组合物包括片剂、胶囊、糖衣药丸、悬浮液、溶液和糖浆剂；
适合对皮肤局部施用的组合物包括乳剂(例如水包油乳剂、油包水乳剂)、药膏、凝胶、洗剂、软膏、润肤剂、胶态分散体、悬浮液、乳液、油、喷雾剂、泡沫、摩丝等。适合局部施用的组合物还可以包括(例如)由脂类或专用洗涤剂制成的脂质体载体。
其它的佐剂、稀释剂、或载体的例子为：
用于片剂和糖衣药丸的是：填充剂，例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、滑石和硬脂酸；润滑剂/助流剂，例如硬脂酸镁和胶体二氧化硅；崩解剂，例如淀粉乙醇酸钠和羧甲基纤维素钠；
用于胶囊的是：预糊化淀粉或乳糖；
用于口腔或可注射溶液或灌肠剂的是：水、二醇类、醇类、甘油、植物油；
用于栓剂的是：天然油或氢化油，或者蜡。
可以通过(例如)透皮给药装置或合适的媒介物，或者通过(例如)结合至缓释膏药的软膏基质，来透皮施用所述的化合物或衍生物和/或它们的组合物，或者上述任何组合形式。这些装置是有益的，这是因为与(例如)口服或静脉注射药物相比，它们可以延长治疗期。
透皮给药装置的例子可包括(例如)适于通过患者的皮肤释放化合物或物质的膏药、敷料、绷带或石膏。本领域技术人员熟知可用于透皮递送化合物或物质的材料和技术，并且GB2185187、US3249109、US3598122、US4144317、US4262003和US4307717给出了示例性的透皮给药装置。
下面仅通过实施例的方式对本发明进行说明。
发明详述
实施例1
剂型/制剂
地塞米诺药品是澄清的、淡黄色溶液，将其配制为溶于乙醇和EL(聚乙氧基化35蓖麻油)共溶剂载液的5％(w/v)浓度的静脉(IV)注射液，其中还包含作为抗氧化剂的依地酸(EDTA酸)和维生素E(DL-α-生育酚)。
在施用药物之前，用灭菌0.9％的氯化钠稀释地塞米诺药品至终浓度0.2mg/L-4mg/L。
实施例2
预处理药物
地塞米诺是高度亲脂性的。其溶于EL和乙醇的共溶剂；因此，在进行各地塞米诺输注大约30分钟之前给予如下预处理药物，然后用含有的抗癌药物进行预防过敏的标准制度操作。
预处理药物包括：
10mg地塞米松IV；
50mg雷尼替丁IV(或相当量)；以及
50mg苯海拉明IV。
或
20mg地塞米松IV；
50mg雷尼替丁IV(或相当量)；以及
10mg氯苯那敏TV
实施例3
在药物动力学引导下进行一期剂量递增研究，从而评估地塞米诺在患有晚期实体肿瘤的患者中的安全性和耐受性
这是对地塞米诺在晚期实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和药物动力学(PK)一期非盲的剂量递增研究。合适的参与者将登记在施用地塞米诺的3患者组中，所述地塞米诺用/乙醇配制，在为期3周的周期中的第1天、第8天和第15天进行3小时的输注，同时监测安全性和DLT。
主要结果评估：
·最大耐受剂量(MTD)[时间范围：每个患者将被跟踪观察22天]
依次向患者分配增大剂量的地塞米诺，从而建立MTD(施予患者的最大安全剂量)，或是最大给药剂量(MAD)。
3位患者记为一组来评价各剂量水平。当前一组中所有患者已经完成了第一个周期时，即前三次给药后观察至第22天而未发生剂量限制性毒性(DLT)，对3位新患者组的剂量递增。
根据NCI常见术语标准版4.03来评价DLT的严重性
次要结果评估：
·地塞米诺和Cremophor的曲线下面积(Area Under Curve，AUC)
[时间范围：第1周期的第1天和第8天：预处理(0小时)；输注开始后1、2、3小时；输注结束后5、10、15、30分钟；输注结束后1、2、3、4、6、8、10和24小时。第15天：输注前和输注结束时。]
·地塞米诺和Cremophor的最大浓度(Cmax)
[时间范围：第1周期-第1天和第8天：预处理(0小时)；输注开始后1、2、3小时；输注结束后5、10、15、30分钟；输注结束后1、2、3、4、6、8、10和24小时。第15天：输注前和输注结束时。]
·地塞米诺和Cremophor的最小浓度(Cmin)
[时间范围：第1周期-第1天和第8天：预处理(0小时)；输注开始后1、2、3小时；输注结束后5、10、15、30分钟；输注结束后1、2、3、4、6、8、10和24小时。第15天：输注前和输注结束时。]
·不良事件(AE)数量[时间范围：从最后一次输注结束后30+/-3天]
根据癌症临床试验的NCI CTCAE v4.03评价AE。
·肿瘤响应[时间范围：筛选以及治疗的每两个周期之后(+/-1周)][定义为安全问题：编号]
使用RECIST 1.1评价肿瘤响应(由CT扫描或MRI评估)。进行另外的扫描以确定完全响应(CR)或部分响应(PR)。在合适处评价肿瘤标志物。
实施例4
在脑癌患者中进行地塞米诺的安全性和CNS药物动力学的一期顺序组非盲的剂量递增研究
该研究为在之前治疗无效的脑癌患者中对地塞米诺进行非盲的单一机构的阶段I 3+3剂量递增研究。治疗周期(28天)将由每周一次在第1天、第8天、第15天和第22天进行3小时的地塞米诺静脉施用构成。
主要目的
在患有复发性神经胶质瘤或脑转移瘤的患者中，确定静脉施用地塞米诺的安全性和/或耐受性以及推荐的二期剂量(RP2D)。
次要目的
·评价脑脊液(CSF)和血清暴露于地塞米诺。
·通过总存活率、无病存活率和目的肿瘤响应的测量来评价对地塞米诺的响应的初步证据。
·研究分子表型与患者响应和存活率之间的关系。
·使用FACT-Br仪器研究疾病相关的患者报告的结果。

Claims (75)

1.一种治疗患者癌症的方法，其中所述方法包括：基于所述患者的体重，施用约2mg/kg至约30mg/kg的地塞米诺或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中基于所述患者的体重，所述地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg。
3.一种治疗患者癌症的方法，其中所述方法包括施用足以使地塞米诺的血浆浓度达到约10μM至约100μM的量的地塞米诺或其衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述方法包括施用足以使地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM的量的地塞米诺或其衍生物。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述地塞米诺或其衍生物的量为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
6.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其中所述地塞米诺或其衍生物的剂量足以使所述患者体内的地塞米诺或其衍生物的血浆浓度维持至少2小时。
7.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期3周的周期中给药一周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期3周的周期中给药两周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期3周的周期中给药三周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
10.根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期4周的周期中给药一周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
11.根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期4周的周期中给药两周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
12.根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期4周的周期中给药三周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
13.根据权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括在为期4周的周期中给药四周，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每天一次。
14.根据权利要求7至13中任意一项所述的方法，其中所述给药方案包括施用包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个周期的疗程。
15.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其中所述方法包括输注给药。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述输注为静脉输注。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中在每个周期中的每个治疗日内，所述输注给药的时间为15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、或6小时。
18.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其中所述癌症选自腺瘤、星细胞瘤、肛门癌、良性肿瘤、胚细胞瘤、脑癌、脑转移瘤、乳腺癌、癌(恶性肿瘤)、基底细胞癌、胆管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、高分级胶质瘤、肝内胆管癌、喉癌、白血病(ALL、AML、CLL、CML)、唇癌、骨髓瘤、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、鼻咽癌、垂体瘤、原发癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小细胞肺癌、胃肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺肿瘤、膀胱癌和子宫癌中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症选自脑转移瘤和高分级胶质瘤中的一种或多种。
20.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其中所述方法包括分别、同时或者依次进行的第二治疗剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二治疗剂选自化疗治疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂和放射治疗剂中的一种或多种。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由以下中的一种或多种构成的组：化疗治疗剂；烷基化试剂，如卡莫司汀或替莫唑胺；有丝分裂抑制剂，如紫杉醇或多西紫杉醇等紫杉烷，或者长春花碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨等长春花生物碱；铂衍生化合物，如卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三核铂(triplatintetranitrate)或赛特铂；二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨喋呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或普拉曲沙；DNA聚合酶抑制剂，如阿糖胞苷；核苷酸还原酶抑制剂，如吉西他滨；胸苷酸合成酶抑制剂，如氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟或氟尿苷；阿司匹林；非甾体抗炎症试剂，如布洛芬；甾体抗炎症试剂，如皮质类固醇，例如泼尼松龙或皮质醇；非药物的肿瘤治疗剂；放射疗法；肿瘤栓塞；手术；和超声。
23.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其中所述方法包括进行预处理。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述预处理包括施用以下中的一种或多种：
抗炎症/免疫抑制剂；
组胺H2-受体拮抗剂；以及
抗组胺剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗炎症/免疫抑制剂为甾类化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述甾类化合物为地塞米松。
27.根据权利要求24至26中任意一项所述的方法，其中所述预处理中抗炎症/免疫抑制剂的量为约1mg至约50mg。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述组胺H2-受体拮抗剂选自雷尼替丁(IV)和西咪替丁(IV)中的一种或多种。
29.根据权利要求24至27中任意一项所述的方法，其中所述预处理中H2-受体拮抗剂的量为约10mg至约100mg。
30.根据权利要求24所述的方法，其中所述抗组胺剂选自苯海拉明(IV)和氯苯那敏(IV)中的一种或多种。
31.根据权利要求24至30中任意一项所述的方法，其中所述预处理中所述抗组胺剂的量为约1mg至约100mg。
32.一种治疗剂，包括地塞米诺或其衍生物，基于患者的体重，该地塞米诺或其衍生物的可向患者施用的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
33.根据权利要求32所述的治疗剂，其中基于患者的体重，所述地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg。
34.根据权利要求32或33所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括施用足以使地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM的量的地塞米诺或其衍生物。
35.根据权利要求34所述的治疗剂，其中所述地塞米诺或其衍生物的量为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
36.根据权利要求32至35中任意一项权利要求所述的治疗剂，其中所述癌症选自腺瘤、星细胞瘤、肛门癌、良性肿瘤、胚细胞瘤、脑癌、脑转移瘤、乳腺癌、癌(恶性肿瘤)、基底细胞癌、胆管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、高分级胶质瘤、肝内胆管癌、喉癌、白血病(ALL、AML、CLL、CML)、唇癌、骨髓瘤、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、鼻咽癌、垂体瘤、原发癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小细胞肺癌、胃肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺肿瘤、膀胱癌和子宫癌中的一种或多种。
37.根据权利要求36所述的治疗剂，其中所述癌症选自脑转移瘤和高分级胶质瘤中的一种或多种。
38.根据权利要求32至37中任意一项所述的治疗剂，其中给药方案包括输注给药。
39.根据权利要求38所述的治疗剂，其中所述输注为静脉输注。
40.根据权利要求39所述的治疗剂，其中所述静脉输注包括溶于溶剂的地塞米诺或其衍生物、表面活性剂、以及可选的抗氧化剂。
41.根据权利要求40所述的治疗剂，其中所述溶剂为乙醇。
42.根据权利要求40或41所述的治疗剂，其中所述表面活性剂为(聚乙氧基化35蓖麻油)表面活性剂。
43.根据权利要求40至42中任意一项所述的治疗剂，其中所述抗氧化剂选自依地酸(EDTA酸)和维生素E(DL-α-生育酚)中的一种或多种。
44.地塞米诺或其衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中基于患者的体重，所述药物中地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
45.根据权利要求44所述的用途，其中基于所述患者的体重，所述地塞米诺或其衍生物的量包括约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg。
46.根据权利要求44或45所述的用途，其中所述药物中地塞米诺或其衍生物的量足以使患者体内地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物中地塞米诺或其衍生物的量足以使患者体内地塞米诺的血浆浓度达到约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
48.根据权利要求44至47中任意一项所述的用途，其中所述癌症选自腺瘤、星细胞瘤、肛门癌、良性肿瘤、胚细胞瘤、脑癌、脑转移瘤、乳腺癌、癌(恶性肿瘤)、基底细胞癌、胆管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、高分级胶质瘤、肝内胆管癌、喉癌、白血病(ALL、AML、CLL、CML)、唇癌、骨髓瘤、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、鼻咽癌、垂体瘤、原发癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小细胞肺癌、胃肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺肿瘤、膀胱癌和子宫癌中的一种或多种。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述癌症选自脑转移瘤和高分级胶质瘤中的一种或多种。
50.根据权利要求44至49中任意一项所述的用途，其中所述给药方案包括输注给药。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述输注为静脉输注。
52.根据权利要求51所述的用途，其中所述静脉输注包括溶于溶剂的地塞米诺或其衍生物、表面活性剂、以及可选的抗氧化剂。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述溶剂为乙醇。
54.根据权利要求52或53所述的用途，其中所述表面活性剂为(聚乙氧基化35蓖麻油)表面活性剂。
55.根据权利要求52至54中任意一项所述的用途，其中所述抗氧化剂选自依地酸(EDTA酸)和维生素E(DL-α-生育酚)中的一种或多种。
56.一种药物组合物，其包含与可药用的佐剂、稀释剂或载体混合的地塞米诺或其衍生物，其中基于患者的体重，所述地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg至约30mg/kg。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中基于所述患者的体重，所述地塞米诺或其衍生物的量为约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg或约30mg/kg。
58.根据权利要求56或57所述的药物组合物，其中所述地塞米诺或其衍生物的量足以使患者体内地塞米诺的血浆浓度达到大于约20μM至约100μM。
59.根据权利要求58所述的药物组合物，其中所述地塞米诺或其衍生物的量为约21μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM或约100μM。
60.一种药物组合物，其包含地塞米诺或其衍生物，其中所述地塞米诺或其衍生物以约200mg至约2,000mg的量与可药用的佐剂、稀释剂或载体混合。
61.根据权利要求60所述的药物组合物，其中所述地塞米诺或其衍生物的量为约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1,000mg、约1,050mg、约1,100mg、约1,150mg、约1,200mg、约1,250mg、约1,300mg、约1,350mg、约1,400mg、约1,450mg、约1,500mg、约l,550mg、约1,600mg、约1,650mg、约1,700mg、约1,750mg、约1,800mg、约1,850mg、约1,900mg、约1,950mg或约2,000mg。
62.根据权利要求56至61中任意一项所述的药物组合物，其中所述癌症选自腺瘤、星细胞瘤、肛门癌、良性肿瘤、胚细胞瘤、脑癌、脑转移瘤、乳腺癌、癌(恶性肿瘤)、基底细胞癌、胆管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、上皮瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、高分级胶质瘤、肝内胆管癌、喉癌、白血病(ALL、AML、CLL、CML)、唇癌、骨髓瘤、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性肿瘤、骨髓瘤、非小细胞肺癌、食道癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、鼻咽癌、垂体瘤、原发癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、小细胞肺癌、胃肿瘤、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺肿瘤、膀胱癌和子宫癌中的一种或多种。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，其中所述癌症选自脑转移瘤和高分级胶质瘤中的一种或多种。
64.根据权利要求56至63中任意一项所述的药物组合物，其中所述组合物包括第二治疗剂。
65.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自化疗治疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂和放射治疗剂中的一种或多种。
66.根据权利要求64所述的药物组合物，其包括可与地塞米诺或其衍生物分别、同时或者依次联合使用的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂选自由以下中的一种或多种构成的组：化疗治疗剂；烷基化试剂，如卡莫司汀或替莫唑胺；有丝分裂抑制剂，如紫杉醇或多西紫杉醇等紫杉烷，或者长春花碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨等长春花生物碱；铂衍生化合物，如卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三核铂(triplatin tetranitrate)或赛特铂；二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨喋呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或普拉曲沙；DNA聚合酶抑制剂，如阿糖胞苷；核苷酸还原酶抑制剂，如吉西他滨；胸苷酸合成酶抑制剂，如氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟或氟尿苷；阿司匹林；非甾体抗炎症试剂，如布洛芬；甾体抗炎症试剂，如皮质类固醇，例如泼尼松龙或皮质醇；非药物的肿瘤治疗剂；放射疗法；肿瘤栓塞；手术；和超声。
67.根据权利要求57至66中任意一项所述的药物组合物，其中所述组合物可通过输注给药。
68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述输注为静脉输注。
69.根据权利要求67或68所述的药物组合物，其中所述静脉输注包括溶于溶剂的地塞米诺或其衍生物、表面活性剂、以及可选的抗氧化剂。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，其中所述溶剂为乙醇。
71.根据权利要求69或70所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为(聚乙氧基化35蓖麻油)表面活性剂。
72.根据权利要求69或70所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自依地酸(EDTA酸)和维生素E(DL-α-生育酚)中的一种或多种。
73.一种试剂盒，包括：
(i)根据权利要求56所述的药物组合物；以及
(ii)第二治疗剂，该第二治疗剂选自由以下中的一种或多种构成的组：化疗治疗剂；烷基化试剂，如卡莫司汀或替莫唑胺；有丝分裂抑制剂，如紫杉醇或多西紫杉醇等紫杉烷，或者长春花碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨等长春花生物碱；铂衍生化合物，如卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三核铂(triplatin tetranitrate)或赛特铂；二氢叶酸还原酶抑制剂，如氨喋呤、甲氨蝶呤、培美曲塞或普拉曲沙；DNA聚合酶抑制剂，如阿糖胞苷；核苷酸还原酶抑制剂，如吉西他滨；胸苷酸合成酶抑制剂，如氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟或氟尿苷；阿司匹林；非甾体抗炎症试剂，如布洛芬；甾体抗炎症试剂，如皮质类固醇，例如泼尼松龙或皮质醇；以及非药物的肿瘤治疗剂。
74.一种试剂盒，包括：
(i)根据权利要求56所述的药物组合物；以及
(ii)预处理剂，其包括施用以下中的一种或多种：
抗炎症/免疫抑制剂；
组胺H2-受体拮抗剂；以及
抗组胺剂。
75.参照所附实施例，基本上如上文所述的方法、治疗剂、用途、组合物或试剂盒。
CN201380021969.0A 2012-04-26 2013-04-26 剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途 Pending CN104470509A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1207305.2 2012-04-26
GBGB1207305.2A GB201207305D0 (en) 2012-04-26 2012-04-26 Therapy
PCT/GB2013/000183 WO2013160645A1 (en) 2012-04-26 2013-04-26 Dexanabinol or a derivative thereof for use in the treatment of cancer in dose ranges of 2-30 mg/kg

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104470509A true CN104470509A (zh) 2015-03-25

Family

ID=46330386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380021969.0A Pending CN104470509A (zh) 2012-04-26 2013-04-26 剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20150072020A1 (zh)
EP (1) EP2874615A1 (zh)
JP (1) JP2015514796A (zh)
CN (1) CN104470509A (zh)
AU (1) AU2013254468A1 (zh)
CA (1) CA2868677A1 (zh)
GB (1) GB201207305D0 (zh)
WO (1) WO2013160645A1 (zh)
ZA (1) ZA201408641B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020113877A1 (zh) * 2018-12-04 2020-06-11 天津医科大学总医院 E2f6抑制剂的功能与用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
AU2013293087B2 (en) 2012-07-24 2017-08-31 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK)
CA3111682A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Island Breeze Systems Ca, Llc Mdi related products and methods of use
CN107106565A (zh) * 2014-12-23 2017-08-29 药品循环有限责任公司 Btk抑制剂组合和给药方案
WO2017068349A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 E-Therapeutics Plc Cannabinoid for use in immunotherapy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077832A2 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Pharmos Corporation Dexanabinol and dexanabinol analogs regulate inflammation related genes
CN101808636A (zh) * 2007-07-06 2010-08-18 e-生物有限公司 黑色素瘤的治疗
WO2011030106A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 E-Therapeutics Plc Cancer cell apoptosis

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3249109A (en) 1963-11-01 1966-05-03 Maeth Harry Topical dressing
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4144317A (en) 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4262003A (en) 1975-12-08 1981-04-14 Alza Corporation Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally
US4307717A (en) 1977-11-07 1981-12-29 Lectec Corporation Sterile improved bandage containing a medicament
US4725439A (en) 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
IL80411A (en) 1986-10-24 1991-08-16 Raphael Mechoulam Preparation of dibenzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL115245A (en) 1995-09-11 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Tumor necrosis factor inhibiting pharmaceuticals
CA2411585A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pharmos Corporation Novel non-psychotropic cannabinoids
EP1567513A2 (en) * 2002-12-04 2005-08-31 Pharmos Corporation High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical copositions
IL153277A0 (en) * 2002-12-04 2003-07-06 Pharmos Corp High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions
MXPA05012812A (es) * 2003-05-28 2006-02-28 Guilford Pharm Inc Compuestos, metodos y composiciones farmaceuticas para inhibir poli(adenosina-5'-difosfo-ribosa)polimerasa(parp).
EP1838305A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-03 Richard H. Matthews Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
EP3111956B1 (en) * 2008-07-01 2019-05-08 PTC Therapeutics, Inc. Bmi 1 protein expression modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077832A2 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Pharmos Corporation Dexanabinol and dexanabinol analogs regulate inflammation related genes
CN101808636A (zh) * 2007-07-06 2010-08-18 e-生物有限公司 黑色素瘤的治疗
WO2011030106A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 E-Therapeutics Plc Cancer cell apoptosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020113877A1 (zh) * 2018-12-04 2020-06-11 天津医科大学总医院 E2f6抑制剂的功能与用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015514796A (ja) 2015-05-21
CA2868677A1 (en) 2013-10-31
WO2013160645A1 (en) 2013-10-31
EP2874615A1 (en) 2015-05-27
AU2013254468A1 (en) 2014-11-27
ZA201408641B (en) 2016-03-30
US20150072020A1 (en) 2015-03-12
GB201207305D0 (en) 2012-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015278765B2 (en) Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
KR101950044B1 (ko) Ａｋｔ 억제제 화합물 및 베무라페닙의 조합물, 및 사용 방법
RU2496500C2 (ru) Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
KR20240014585A (ko) 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
AU2018258663B2 (en) Treatment of HER2 positive cancers
KR20180042155A (ko) 암을 치료하는 방법
CN104470509A (zh) 剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途
JP2019163288A (ja) 非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療のための抗アンドロゲン剤
KR20200096788A (ko) 화학치료법-내성 난소암 또는 유방암 치료에서 parp 억제제의 용도
CN115845070A (zh) 用notch和pd-1或pd-l1抑制剂的组合治疗
AU2016247319A1 (en) Methods for treating cancer
JP2022544485A (ja) Ａｔｐ競合性ａｋｔ阻害剤、ｃｄｋ４／６阻害剤、およびフルベストラントを含む併用療法を使用した乳がんの処置
JP2022553041A (ja) Ｈｅｒ２陽性乳がんをカペシタビンおよびトラスツズマブと併用してツカチニブで治療する方法
AU2016249157A1 (en) Methods for treating cancer
CN105120663A (zh) 用于利用羧胺三唑乳清酸盐治疗对先前化学治疗药物和靶向药物具有获得性耐药性的癌症的方法和组合物
CN111918656B (zh) 用于联合治疗的抗癌药物组合物
KR20220008870A (ko) 노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
WO2023152337A1 (en) An igf1r inhibitor and an akt inhibitor for use in the treatment of cancer
KR20240046527A (ko) 암치료를 위한 신규 경구용 약학적 조성물
WO2015153866A1 (en) Cancer therapy with ganetespib and an egfr inhibitor
JP4091639B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤が惹起する皮膚障害の予防剤および／または処置剤
JP4322933B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤が惹起する皮膚障害の予防剤および／または処置剤
WO2019230679A1 (ja) 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法
WO2024102650A1 (en) Intermittent dosing regimen for azenosertib in treating cancer
Searle et al. 104th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research (AACR), Washington, DC, USA-March 6-10, 2013

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150325