TW201625218A - 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法 - Google Patents

製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201625218A
TW201625218A TW104112262A TW104112262A TW201625218A TW 201625218 A TW201625218 A TW 201625218A TW 104112262 A TW104112262 A TW 104112262A TW 104112262 A TW104112262 A TW 104112262A TW 201625218 A TW201625218 A TW 201625218A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydrogen
weight
methyl
mixture
mixing
Prior art date
Application number
TW104112262A
Other languages
English (en)
Inventor
馬克Ｅ 史雲生
Original Assignee
Ｊｂｓ聯合動物保健有限責任公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ｊｂｓ聯合動物保健有限責任公司 filed Critical Ｊｂｓ聯合動物保健有限責任公司
Publication of TW201625218A publication Critical patent/TW201625218A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明係關於用於使動物中之授精時間同步之組合物。更具體而言，本發明係關於製造及穩定用於使動物中之授精時間同步之含GnRH組合物的方法。

Description

製造含GNRH凝膠之方法 相關申請案交叉參考
本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張於2014年4月18日提出申請之美國臨時申請案第61/981370號及於2014年7月18日提出申請之美國臨時申請案第62/026,153號之優先權，該兩個案件之揭示內容皆以引用方式併入本文中。
本發明係關於用於使動物中之授精時間同步之組合物。更具體而言，本發明係關於製造及穩定該等組合物之方法。
促性腺激素釋放激素(GnRH)係10個胺基酸之肽且稱作促黃體形成-激素釋放激素(LHRH)。促性腺激素釋放激素係於下丘腦中產生，且負責濾泡刺激激素及促黃體形成激素自腦垂腺釋放。促性腺激素釋放激素係自下丘腦中之神經元釋放，且在濾泡刺激激素及促黃體形成激素釋放之複雜調節中起作用。濾泡刺激激素及促黃體形成激素組合調節生殖腺用於在睪丸中產生睪固酮及在卵巢中產生孕甾酮及雌激素之功能，並調節配子之產生及成熟。舉例而言，濾泡刺激激素刺激卵巢中未成熟卵泡之生長及招募，且促黃體形成激素觸發排卵。
促性腺激素釋放激素已分離並表徵為十肽。可獲得促性腺激素釋放激素之合成形式且促性腺激素釋放激素之十肽結構之改進形式產生多種促性腺激素釋放激素類似物，其刺激(例如，促性腺激素釋放 激素激動劑)或阻抑(例如，促性腺激素釋放激素拮抗劑)促性腺激素(例如促黃體形成激素及濾泡刺激激素)之釋放。
對於商業豬產生重要的是，最大化繁殖效率以使得豬產生更有利可圖。高度依賴於個別雌性豬之每日發情檢測，其中相關勞動成本均投入於基於小母豬(gilt)或大母豬之每日檢查人工檢測雌性豬之發情以達成(例如)人工授精之最佳結果。使用勞動密集方法(例如每日檢查)之發情檢測增加人工授精之成功機率。因此，用以每日檢查進行發情檢測之投入時間、手動勞動及材料成本係必需的，此乃因不使用需要監測發情檢測之每日方案的方法難以預測發情及排卵之時間(即，為測定最佳授精時間)。因此，需要組合物以最佳化動物授精成功、降低或消除發情檢測之需要、降低勞動成本並增加豬產生之可能性。
申請者已發現凝膠中經由激素投與可用於控制排卵時間之促性腺激素釋放激素組合物，且基於動情期檢測可消除交配並容許豬僅接受一次或兩次授精進行最佳生育及最佳成本消費。需要改良之製造方法以製備較大、均勻商業批次大小之此含GnRH組合物用於使動物中之授精時間同步。申請者已發現製備該含GnRH凝膠組合物之方法，其產生增加之組合物均勻性。
申請者已發現製造含有促性腺激素釋放激素(GnRH)或GnRH激動劑之凝膠組合物(表示為含有促性腺激素釋放激素之凝膠、含GnRH凝膠、含有GnRH藥物產品或含GnRH凝膠組合物)之有效方法。更特定而言，申請者已發現產生均勻較大批次大小之含GnRH凝膠組合物的改良製造方法。該改良方法促進均勻的較大批次大小之含GnRH凝膠的製備。
在含GnRH凝膠之製備中，通常在水中混合促性腺激素釋放激素 及其他可選組份(例如防腐劑、穩定劑、張力劑及緩衝劑)以提供水性混合物。在繼續攪拌下向此混合物中添加膠凝劑(例如甲基纖維素)，且將所得混合物在高剪切混合條件下(例如，以450-570RPM)攪拌以提供混合物，其在本申請案中表示為包括下文步驟a)中所提供者之「初級複合混合物批料」。隨後可在包裝之前將此批料轉移至容納容器。藉由自容納容器中之不同位點(例如於頂部中心處、於頂部邊緣處(以0°、90°、180°及270°)、於中間中心處、於中間邊緣處(以0°、90°、180°及270°)及於底部處)取樣確保批料之均勻性，參見圖1。已發現，在以商業規模(例如以500kg促性腺激素釋放激素之規模)實施程序時，上述高剪切混合步驟可不足以確保容納容器中產物之均勻性。
在本發明之一個實施例中，闡述自藥物產品之初級複合混合物批料製造含有促性腺激素釋放激素之凝膠的方法，其包含以下步驟：利用低剪切混合(例如)使用反向運動混合機、使用反向運動混合(CMM)持續最終複合階段進一步混合(上述)初級複合混合物批料。
在本發明之另一實施例中，闡述製造含有促性腺激素釋放激素之凝膠之方法，其包含使用CMM進一步混合之上述步驟及在冷卻至15℃或以下下使用CMM之又一步驟。
對於包含使用CMM之步驟之上述實施例，又一實施例包含將混合物於2℃至8℃下保持至少約24小時之步驟。
在一個實施例中，闡述製造含有促性腺激素釋放激素之凝膠之方法。該方法包含以下步驟：a)提供包含水性混合物中之促性腺激素釋放激素之藥物產品之初級複合混合物批料，其進一步包含：視情況防腐劑；視情況穩定劑；視情況張力劑；視情況緩衝劑；及膠凝劑；b)使用反向運動混合(CMM)進一步混合該混合物；c)視情況調節混合物之pH；d)在冷卻至15℃或以下下使用反向運動混合(CMM) 進一步混合該混合物；e)視情況過濾該混合物，及；f)將該混合物於2℃至8℃下保持至少24小時。
在上述實施例中，以下特徵或其任一組合適用。在上述實施例中：1)促性腺激素釋放激素可具有下式
或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2在每一情況下皆獨立地係氫，或獨立地選自由以下組成之群：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其各自視情況經取代，或R1及R2與所附接碳形成碳環或雜環；R5係氫或烷基；且X係氫或X係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜烷基、視情況經取代之伸烷基-甲醯胺及HNC(O)NR3R4，其中R3及R4在每一情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、雜烷基及鹵烷基；2)促性腺激素釋放激素可選自由上式化合物組成之群，其中a)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；b)R1係氫，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；c)R1係1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；d)R1係2-甲基丙基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；e)R1係2-萘基甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；f)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係乙基；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；g)R1係苄基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫； 且R1附接之碳之構形係R；h)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；i)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；j)R1係甲基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；k)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；R5係甲基；且R1附接之碳之構形係R；l)R1係甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；m)R1係4-胺基丁基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；n)R1係甲基，R2係甲基，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；且o)R1係乙基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；3)促性腺激素釋放激素可為曲普瑞林(triptorelin)；4)激素可呈乙酸鹽形式；5)混合物可包含防腐劑，其中防腐劑係選自由以下組成之群：對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；6)混合物可包含穩定劑，其中穩定劑係L-甲硫胺酸；7)混合物可包含張力劑，其中張力劑係氯化鈉；8)混合物可包含緩衝劑，其中緩衝劑係檸檬酸鈉-檸檬酸；9)膠凝劑可為選自由以下組成之群之多糖：纖維素、聚葡萄糖及海藻酸鹽；10)膠凝劑可為纖維素；11)纖維素可為甲基纖維素；12)混合物可包含約0.5重量%至約4.0重量%甲基纖維素；13)混合物可包含約1.2重量%甲基纖維素；14)混合物可包含曲普瑞林、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、L-甲硫胺酸、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸及甲基纖維素；15)混合物可包含約0.01重量%/體積之量之曲普瑞林(呈乙酸鹽形式)、約0.09重量%/體積之量之對羥基苯甲酸甲酯、約0.01重量%/體積之量之對羥基苯甲酸丙酯、約0.91重量%/體積之量之氯化鈉、約0.1重量%/體積之量之L-甲硫胺酸、約0.186重量%/體積之量之檸檬酸鈉、約0.07重量%/體積之量之檸檬酸及約1.2重量%/體積之量之甲基纖維素；16)混合物可具有約5至約6之pH；17)可將步驟b)中之混合物混合約90分鐘至約100分鐘之時段；18)可藉由添加檸 檬酸水溶液將pH調節至約5.3至約5.7；19)進一步混合步驟d)可在冷卻至15℃或以下下實施約70分鐘至約80分鐘之時段；20)促性腺激素釋放激素之濃度可為約50μg/mL至約200μg/mL；21)該方法可提供100μg曲普瑞林/mL之濃度(以乙酸曲普瑞林形式計)之曲普瑞林凝膠。
圖1. 容納容器中之塊體均勻性取樣位置。
圖2. 容納容器中之替代實例取樣位置。
圖3. 在第0、7、21及30天針對曲普瑞林之方法驗證批料之分析結果。
圖4. 在第0、7、21及30天針對對羥基苯甲酸甲酯之方法驗證批料之分析結果。
圖5. 在第0、7、21及30天針對對羥基苯甲酸丙酯之方法驗證批料之分析結果。
圖6. 在第0、7、14、21及30天針對曲普瑞林之方法驗證批料之分析結果。
圖7. 在第0、7、14、21及30天針對對羥基苯甲酸甲酯之方法驗證批料之分析結果。
圖8. 在第0、7、14、21及30天針對對羥基苯甲酸丙酯之方法驗證批料之分析結果。
圖9A及圖9B. 所提出(A)及經改良(經改進)(B)商業方法之比較。製造係於阻斷或不發射UV-A、UV-B及UV-C波長之室內執行。
以下條款中亦提供以下各個實施例。
1.一種自藥物產品之初級複合混合物批料製造含有促性腺激素釋放激素之凝膠的方法，其包含使用反向運動混合(CMM)進一步混合該 初級複合混合物批料之步驟。
2.如條款1之方法，其中該促性腺激素釋放激素具有下式 或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2在每一情況下皆獨立地係氫，或獨立地選自由以下組成之群：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其各自視情況經取代，或R1及R2與所附接碳形成碳環或雜環；R5係氫或烷基；且X係氫，或X係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜烷基、視情況經取代之伸烷基-甲醯胺及HNC(O)NR3R4，其中R3及R4在每一情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、雜烷基及鹵烷基。
3.如條款2之方法，其中該促性腺激素釋放激素係選自由以下組成之群：條款2之該式之化合物，其中a)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；b)R1係氫，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；c)R1係1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；d)R1係2-甲基丙基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫； e)R1係2-萘基甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；f)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係乙基；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；g)R1係苄基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；h)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；i)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；j)R1係甲基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；k)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；R5係甲基；且R1附接之碳之構形係R；l)R1係甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；m)R1係4-胺基丁基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；n)R1係甲基，R2係甲基，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；且o)R1係乙基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
4.如條款1之方法，其中該促性腺激素釋放激素係曲普瑞林。
5.如條款1至4中任一項之方法，其中該激素係呈乙酸鹽形式。
6.如條款1至5中任一項之方法，其中該混合物包含防腐劑，其中該防腐劑係選自由以下組成之群：對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
7.如條款1至6中任一項之方法，其中該混合物包含穩定劑，其中該穩定劑係L-甲硫胺酸。
8.如條款1至7中任一項之方法，其中該混合物包含張力劑，其中 該張力劑係氯化鈉。
9.如條款1至8中任一項之方法，其中該混合物包含緩衝劑，其中該緩衝劑係檸檬酸鈉-檸檬酸。
10.如條款1至9中任一項之方法，其中膠凝劑係選自由以下組成之群之多糖：纖維素、聚葡萄糖及海藻酸鹽。
11.如條款10之方法，其中該膠凝劑係纖維素且該纖維素係甲基纖維素。
12.如條款11之方法，其中該混合物包含約0.5重量%至約4.0重量%甲基纖維素。
12.1.如條款11之方法，其中該混合物包含約1重量%至約1.4重量%甲基纖維素。
13.如條款12之方法，其中該混合物包含約1.2重量%甲基纖維素。
14.如條款1至5中任一項之方法，其中該混合物包含曲普瑞林、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、L-甲硫胺酸、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸及甲基纖維素。
15.如條款14之方法，其中該混合物包含約0.01重量%/體積之量之曲普瑞林(呈乙酸鹽形式)、約0.09重量%/體積之量之對羥基苯甲酸甲酯、約0.01重量%/體積之量之對羥基苯甲酸丙酯、約0.91重量%/體積之量之氯化鈉、約0.1重量%/體積之量之L-甲硫胺酸、約0.186重量%/體積之量之檸檬酸鈉、約0.07重量%/體積之量之檸檬酸及約1.2重量%/體積之量之甲基纖維素。
16.如條款1至15中任一項之方法，其中該混合物具有約5至約6之PH。
17.如條款1至16中任一項之方法，其中該促性腺激素釋放激素之濃度為約50μg/mL至約200μg/mL。
18.如條款1至17中任一項之方法，其中該方法提供100μg曲普瑞林/mL之濃度(以乙酸曲普瑞林形式計)之曲普瑞林凝膠。
19.如條款1至18中任一項之方法，其中該甲基纖維素係以提供約250cP至約400cP之黏度之量存在。
20.如條款1至19中任一項之方法，其包含使用CMM混合該混合物達約90分鐘至約100分鐘之時段。
21.如條款1至20中任一項之方法，其中使用CMM之該混合物之該混合係以約15RPM實施。
22.如條款1至21中任一項之方法，其中使用CMM之該混合物之該混合係在被動真空下實施。
23.如條款1至22中任一項之方法，其包含在冷卻至15℃或以下下使用CMM混合該混合物之又一步驟。
23a.如條款23之方法，其中冷卻下之該混合實施至少約70分鐘之時段。
24.如條款23之方法，其中冷卻下之該混合實施約70分鐘至約80分鐘之時段。
25.如條款23、23a或24之方法，其中冷卻下使用CMM之該混合係以約15RPM實施。
26.如條款23至25中任一項之方法，其中冷卻下使用CMM之該混合係在被動真空下實施。
27.如條款1至26中任一項之方法，其包含將該混合物於2℃至8℃下保持至少約24小時之又一步驟。
101.一種製造含有促性腺激素釋放激素之凝膠之方法，其包含以下步驟：a)提供包含水性混合物中之促性腺激素釋放激素之藥物產品之初級複合混合物批料，其進一步包含： 視情況防腐劑；視情況穩定劑；視情況張力劑；視情況緩衝劑；及膠凝劑；b)使用反向運動混合(CMM)進一步混合該混合物；c)視情況調節該混合物之pH；d)在冷卻至15℃或以下下使用反向運動混合(CMM)進一步混合該混合物；e)視情況過濾該混合物，及；f)將該混合物於2℃至8℃下保持至少24小時。
102.如條款101之方法，其中該促性腺激素釋放激素具有下式 或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2在每一情況下皆獨立地係氫，或獨立地選自由以下組成之群：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其各自視情況經取代，或R1及R2與所附接碳形成碳環或雜環；R5係氫或烷基；且X係氫，或X係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜烷基、 視情況經取代之伸烷基-甲醯胺及HNC(O)NR3R4，其中R3及R4在每一情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、雜烷基及鹵烷基。
103.如條款102之方法，其中該促性腺激素釋放激素選自由以下組成之群：條款102之該式之化合物，其中a)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；b)R1係氫，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；c)R1係1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；d)R1係2-甲基丙基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；e)R1係2-萘基甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；f)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係乙基；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；g)R1係苄基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；h)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；i)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；j)R1係甲基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；k)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；R5係甲基；且R1附接之碳之構形係R；l)R1係甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；m)R1係4-胺基丁基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；n)R1係甲基，R2係甲基，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；且 o)R1係乙基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
104.如條款101之方法，其中該促性腺激素釋放激素係曲普瑞林。
105.如條款101至104中任一項之方法，其中該激素係呈乙酸鹽形式。
106.如條款101至105中任一項之方法，其中該混合物包含防腐劑，其中該防腐劑係選自由以下組成之群：對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
107.如條款101至106中任一項之方法，其中該混合物包含穩定劑，其中該穩定劑係L-甲硫胺酸。
108.如條款101至107中任一項之方法，其中該混合物包含張力劑，其中該張力劑係氯化鈉。
109.如條款101至108中任一項之方法，其中該混合物包含緩衝劑，其中該緩衝劑係檸檬酸鈉-檸檬酸。
110.如條款101至109中任一項之方法，其中該膠凝劑係選自由以下組成之群之多糖：纖維素、聚葡萄糖及海藻酸鹽。
111.如條款110之方法，其中該膠凝劑係纖維素且該纖維素係甲基纖維素。
112.如條款111之方法，其中該混合物包含約0.5重量%至約4.0重量%甲基纖維素。
112.1.如條款111之方法，其中該混合物包含約1重量%至約1.4重量%甲基纖維素。
113.如條款112之方法，其中該混合物包含約1.2重量%甲基纖維素。
114.如條款101至105中任一項之方法，其中該混合物包含曲普 瑞林、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、L-甲硫胺酸、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸及甲基纖維素。
115.如條款114之方法，其中該混合物包含約0.01重量%/體積之量之曲普瑞林(呈乙酸鹽形式)、約0.09重量%/體積之量之對羥基苯甲酸甲酯、約0.01重量%/體積之量之對羥基苯甲酸丙酯、約0.91重量%/體積之量之氯化鈉、約0.1重量%/體積之量之L-甲硫胺酸、約0.186重量%/體積之量之檸檬酸鈉、約0.07重量%/體積之量之檸檬酸及約1.2重量%/體積之量之甲基纖維素。
116.如條款101至115中任一項之方法，其中該混合物具有約5至約6之pH。
117.如條款101至116中任一項之方法，其包含混合步驟b)中該混合物達約90分鐘至約100分鐘之時段。
118.如條款101至117中任一項之方法，其包含步驟c)，其中藉由添加檸檬酸水溶液將該pH調節至5.3至5.7。
119.如條款101至118中任一項之方法，其中在冷卻至15℃或以下下之該進一步混合步驟d)實施約70分鐘至約80分鐘之時段。
120.如條款101至119中任一項之方法，其中該促性腺激素釋放激素之濃度為約50μg/mL至約200μg/mL。
121.如條款101至119中任一項之方法，其中該方法提供100μg曲普瑞林/mL之濃度(以乙酸曲普瑞林形式計)之曲普瑞林凝膠。
122.如條款101至121中任一項之方法，其中該甲基纖維素係以提供約250cP至約400cP之黏度之量存在。
123.如條款101至122中任一項之方法，其中該混合物之該混合係在被動真空下實施。
124.如條款101至123中任一項之方法，其中該混合物之該混合係使用低剪切混合、例如使用反向運動混合機、例如以15RPM實 施。
125.如條款1至124中任一項之方法，其中使用60目網篩過濾該混合物。
126.如條款1至125中任一項之方法，其中使用幫浦、例如使用低剪切旋轉葉片轉移幫浦將該藥物產品之該初級複合混合物批料轉移至用於最終複合階段之容器。
127.如條款1至126中任一項之方法，其中使用幫浦、例如使用低剪切旋轉葉片轉移幫浦該藥物產品之該最終複合階段批料轉移至用於最終保持階段之容器。
闡釋性實施例之詳細說明
在一個實施例中，闡述製造含GnRH凝膠之方法。該方法包含以下步驟：a)提供包含水性混合物中之促性腺激素釋放激素之藥物產品之初級複合混合物批料，其進一步包含：視情況防腐劑；視情況穩定劑；視情況張力劑；視情況緩衝劑；及膠凝劑；b)進一步混合該混合物；c)視情況調節混合物之pH；d)在冷卻至15℃或以下下進一步混合該混合物；e)視情況過濾該混合物，及；f)將該混合物於2℃至8℃下保持至少24小時。
下文所述所有闡釋性實施例、改進形式及替代形式皆可適於此【實施方式】部分之前述段落中所述之實施例及【發明內容】中所述之實施例。
在本文所述任一實施例中，含GnRH凝膠組合物可包含：a)激素；及b)醫藥上可接受之pH緩衝劑以提供介於約pH 4至約pH 9範圍內之pH。本文所述組合物之pH可介於約4至約9之範圍內。在其他實施例中，pH可介於約4至約8、約4至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、約5至約6或約5.3至5.7之範圍內。
此外，混合物可根據劑型經由如下方法產生：藉由適當地與添 加劑混合、用添加劑稀釋或溶解於添加劑中，該添加劑係例如各種賦形劑、崩解劑、黏合劑、鹽、潤滑劑、局部麻醉劑(例如，利多卡因(lidocaine))、稀釋劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑、張力劑、消毒劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、溶液佐劑或其組合。
闡釋性地，含GnRH凝膠可具有(例如)約10(厘泊)cP至約300,000cP之黏度。在各個闡釋性實施例中，黏度可為約100cP至約100,000cP、約250cP至約400cP、約300cP至約400cP、約500cP至約100,000cP、約700cP至約100,000cP、約200cP至約20,000cP、約200cP至約10,000cP、約200cP至約5,000cP、約200至約1,000cP、約200cP至約600cP、約100cP至約600cP、約100cP至約500cP、約200cP至約500cP、約200cP至約450cP或約100,000cP至約250,000cP。根據本文所述各個實施例，黏度可為約200cP、約250cP、約300cP、約400cP、約500cP、約1,000cP、約15,000cP、約20,000cP、約30,000cP、約40,000cP、約50,000cP、約75,000cP、約100,000cP、約200,000cP或約300,000cP。溶液之黏度可使用黏度計(例如流變儀)基於業內熟知之技術量測。
通常，如本文所述含GnRH凝膠組合物可包含約0.001至約3.0%重量/重量(w/w)GnRH或其鹽、更通常約0.5-5.0%(w/w)或約0.1-5.0%(w/w)GnRH或其鹽、防腐劑、膠凝劑(即，黏度改良劑)、維持pH介於約5至約6之間之緩衝劑及維持張力介於約200至約400mOsm/kG之間之張力劑。
根據本文所述任一實施例，含GnRH凝膠組合物之黏度足以使得組合物保持黏著至靶標組織足夠時間以遞送有效量之GnRH，及/或含GnRH凝膠組合物可有效，此乃因含GnRH凝膠組合物之黏度類似於細胞內黏度。典型黏度將取決於諸如GnRH之滲透速率及所施加激素之量等因素而定。適宜膠凝劑包括(但不限於)離子及非離子水溶性聚合 物；交聯丙烯酸聚合物；親水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及聚乙烯醇；纖維素聚合物及纖維素聚合物衍生物，例如羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素及醚化纖維素；膠，例如黃蓍膠及黃原膠；海藻酸鈉；明膠、玻尿酸及其鹽、殼聚糖、結蘭膠或其任一組合。
膠凝劑可呈凝膠、膏糊、乳霜、軟膏劑及諸如此類形式。在一個實施例中，含GnRH凝膠組合物包含激素及凝膠作為黏度改良劑。在一個實施例中，凝膠係水凝膠、脂質體或黏性溶膠。在另一實施例中，凝膠係水凝膠。凝膠可使用業內已知之方法(例如彼等闡述於美國專利第6,908,623號及第7,456,207號中者，其以引用方式併入本文中)製備。具體而言，凝膠可如本文所述製備。
在本文所述任一實施例中，膠凝劑(即，黏度改良劑)包含多糖。根據本文所述組合物，多糖可包括(例如)海藻酸鹽及葡萄糖，例如肝糖、澱粉(例如，直鏈澱粉及支鏈澱粉)、纖維素及聚葡萄糖。多糖可為(例如)甲基、乙基或丙基纖維素酯、醚、羥基-醚、羥基-烷基或羥基-酯。為獲得期望黏度，可使用足夠量之一或多種多糖。通常，約0.25重量%至約10重量%多糖(基於組合物之總重量)係合意的。在另一實施例中，多糖之重量%係約0.25重量%至約3.0重量%、約1.0重量%至約7重量%、約1.0重量%至約4.0重量%或約1.0重量%至約2.0重量%。在其他實施例中，多糖之重量%係約0.1%、約0.5%、約0.75%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.4%、約1.8%、約2.0%、約5%、約8%或約10%(所有皆以重量/重量表示)。為增加組合物之黏度，多糖可結合一或多種業內已知之多糖增黏劑結合使用。可結合一或多種多糖使用之可能非多糖增黏劑之實例包括黃原膠、海藻酸及其鹽、矽酸鎂鋁、糊精、蔗糖及其衍生物及其混合物。端視期望 黏度而定，非多糖增黏劑(若存在)之量可為約0.1重量%至約10重量%。
在本文所述任一實施例中，膠凝劑包含纖維素。如本文所述，纖維素之闡釋性實施例包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及羥基乙基甲基纖維素。纖維素可為纖維素衍生物、較佳非離子纖維素酯、醚、羥基-醚、或羥基-酯或非離子澱粉衍生物。通常，約0.25重量%至約10重量%纖維素(基於組合物之總重量)係合意的。在另一實施例中，纖維素之重量%係約0.25重量%至約3.0重量%、約0.5重量%至約3.0重量%、約0.5重量%至約4.0重量%、約1.0重量%至約7重量%、約1.0重量%至約4.0重量%或約1.0重量%至約2.0重量%。在其他實施例中，纖維素之重量%係約0.1%、約0.5%、約0.75%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.4%、約1.8%、約2.0%、約5%、約8%或約10%(所有皆以重量/重量表示)。若期望均勻凝膠，則可添加分散劑(例如醇、山梨醇或甘油)，或可藉由研磨、機械混合或攪拌或其組合分散膠凝劑。
用於所述組合物中之可接受之穩定劑包括L-胺基酸及L-甲硫胺酸。在其他實施例中，可使用之穩定劑包括(但不限於)多糖(例如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、瓜爾膠及黃蓍膠、明膠)及合成及半合成聚合物(例如卡波姆(carbomer)樹脂、纖維素醚及羧基甲基殼多糖)。穩定劑之量通常係約0.05至約10%、約0.05至約5%、約0.05至約2.0%、約0.05至約1.0%、約0.05至約0.5%、約0.05至約0.2%、約0.1至約5%、約0.1至約10%、約0.1至約20%、約1至約5%、約1至約10%、約1至約20%(所有皆以重量/體積表示)。在一個實施例中，在如本文所述穩定劑存在下，組合物之儲放壽命可為至少12個月、至少18個月或至少24個月。在另一實施例中，組合物可於介於約2℃至約8℃範圍內之溫度下儲存。亦可包括惰性載劑，例如乳糖、澱粉、糊精、磷酸二鈣及硫 酸鈣。在包括穩定劑之一個實施例中，組合物在化學上穩定且保持至少99%純、至少99.5%純或至少99.7%純達至少三個月。
張力劑可為非離子或離子型。闡釋性地，用於所述方法及組合物中之可接受之張力劑包括(例如)離子試劑，例如氯化鈉、氯化鉀或平衡鹽溶液。根據一個實施例，張力劑係以獲得介於約200-400mOsm/kG、約220-380mOsm/kG或約250-340mOsm/kG之間之張力之量存在。非離子張力劑包括二醇，例如甘油、甘露醇、赤蘚醇、聚乙烯二醇、丙二醇；及糖，例如蔗糖及右旋糖。張力劑之量通常係約0.05%至約10%、約0.05%至約5%、約0.05%至約2.0%、約0.05%至約1.0%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.2%、約0.1%至約5%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、0.5%至約2.0%、約0.6%至約2.0%、約0.5%至約1.8%、約0.6%至約1.8%、約1.0%至約5.0%、約1.0%至約10%或約1.0%至約20%(所有皆以重量/體積表示)。
在本文所述任一實施例中，用於本文所述組合物中之緩衝劑係熟習此項技術者已知之作為pH緩衝劑或組合物之彼等試劑且包括(例如)乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽緩衝劑、以及各種生物緩衝劑(例如TAPS、二羥乙甘胺酸、Tris、Tricine、HEPES、TES、MOPS、PIPES、Cacodylate及MES)。其他緩衝劑包括鹽酸、氫氧化鈉、氧化鎂、磷酸二氫鉀、碳酸氫鹽、氨、碳酸、檸檬酸鈉、檸檬酸、乙酸、磷酸氫二鈉、硼砂(borax)、硼酸及諸如此類。緩衝劑之量通常係約0.01%至約10%、約0.02%至約10%、約0.02%至約5%、約0.02%至約2.0%、約0.02%至約1.0%、約0.02%至約0.5%、約0.05%至約10.0%、約0.05%至約1.0%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.2%、約0.1%至約5%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約20%(所有皆以重量/體積表示)。
本文所述含GnRH凝膠組合物中所用之緩衝劑可以獲得期望pH範 圍所需之任一濃度使用。舉例而言，緩衝劑可以約0.001M至約1M、約0.001M至約2M、約0.001M至約5M、約0.05M至約0.1M、約0.05M至約0.2M、約0.05M至約1M、0.05M至約2M、約0.05至約5M、約0.1M至約1M、約0.1M至約2M、約0.1M至約5M之濃度使用。本文所述調配物中可使用獲得期望pH範圍所需之緩衝劑之任何量。通常，可使用醫藥上可接受之緩衝劑以提供介於約pH 4至約pH 9範圍內之pH。本文所述組合物之pH可介於約3至約10或約4至約9之範圍內。在本文所述任一實施例中，pH可介於約4至約8、約4至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、from約5至約6、約5至約5.5、約4至約6、約4.5至約5.5或約5.3至5.7之範圍內。
在本文所述任一實施例中，本文所述含GnRH凝膠組合物包含一或多種醫藥上可接受之防腐劑。如本文所用術語「防腐劑」包括有助於穩定組合物、抑制微生物生長或二者之試劑或試劑之組合。適宜防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸之甲基、乙基、丙基及丁基酯)、沒食子酸丙基酯、山梨酸及其鈉及鉀鹽、丙酸及其鈣及鈉鹽、「Dioxin」(6-乙醯氧基-2,4-二甲基-間-二噁烷)、「Bronopol」(2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇)及柳基醯胺苯(例如雙溴柳基醯胺苯、三溴柳基醯胺苯)、「Cinaryl」100及200或「Dowicil」100及200(1-(3-氯烯丙基-3,5,7-三氮雜-1-氮雜金剛烷氯化物之順式異構物)、六氯酚、苯甲酸鈉、檸檬酸、乙二胺四乙酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、酚系化合物(例如氯-及溴甲酚及氯-及溴-二甲酚)、四級銨化合物(如氯化苄烷銨)、芳香族醇(例如苯基乙基醇、苄醇等)、氯丁醇、喹啉衍生物(例如碘氯羥基喹啉)及諸如此類。防腐劑(在存在時)之總量係約0.005重量%至約2重量%、約0.001重量% to 1.0重量%、約0.005重量%至約0.25重量%、或約0.05重量%至約0.2重量%、通常約0.01重量%至約0.1重量%(所有皆以 重量/重量表示)。
在本文所述任一實施例中，含GnRH凝膠組合物可包含螯合劑，例如熟習此項技術者已知之彼等螯合劑，例如乙二胺四乙酸鹽(EDTA)、二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)及N,N-雙(羧基甲基)甘胺酸(NTA)或其鹽。含GnRH凝膠組合物可含有約0.003重量%至約1.0重量%、約0.02重量%至約0.2重量%、約0.01重量%至約1.0重量%或約0.02重量%至約0.5重量%(所有皆以重量/體積表示)螯合劑。
在本文所述任一實施例中，本文所述含GnRH凝膠組合物中可包括抗微生物劑。該等試劑可包括(但不限於)5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚、8-羥基喹啉、銅II化合物、苯二甲酸、氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、海克替啶(hexetidine)、血根鹼(sanguinarine)、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、柳基醯胺苯、溴化度米芬(domiphen bromide)、氯化十六烷基吡啶鎓、氯化十四烷基吡啶鎓、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓、奧替尼啶(octenidine)、碘、磺醯胺、雙聯胍(bisbiguanide)、酚、地莫匹醇(delmopinol)、辛哌醇(octapinol)、及其他六氫吡啶基衍生物、及乳鏈菌肽(nicin)製劑、任何適宜抗生素(例如力百汀(augmentin)、阿莫西林(amoxicillin)、四環素、多西環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、甲硝唑(metronidazole)、新黴素(neomycin)、卡那黴素(kanamycin)及克林黴素(clindamycin))、及該等化合物中之任一者之任何鹽(若適當)及該等化合物之任何組合。在另一實施例中，可包括單獨抗真菌化合物或與上述抗微生物劑中之任一者之組合。適於用於本文所述含GnRH凝膠組合物中之抗真菌劑包括(但不限於)製黴菌素(nystatin)、咪康唑(miconazole)、硝酸益康唑(econazole nitrate)、克黴唑(clotrimazole)及氟胞嘧啶(flucytosine)。可以約0.01%至約10%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.0%、約0.01%至約1.0%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至 約0.2%、0.05%至約10%、約0.05%至約5%、約0.05%至約2.0%、約0.05%至約1.0%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.2%、約0.1%至約5%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約20%(所有皆以重量/體積表示)之量向本文所述調配物中添加抗微生物劑或抗真菌劑。
在本文所述任一實施例中，亦可向含GnRH凝膠組合物中添加抗氧化劑。舉例而言，本文所用抗氧化劑可包括β-胡蘿蔔素、維生素E、維生素C、維生素A、生育酚、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、第三丁基氫醌、沒食子酸丙基酯、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、尿酸、類胡蘿蔔素、類黃酮、褪黑激素及乙氧喹(ethoxyquin)。可以約0.01%至約10%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.0%、約0.01%至約1.0%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至約0.2%、0.05%至約10%、約0.05%至約5%、約0.05%至約2.0%、約0.05%至約1.0%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.2%、約0.1%至約5%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約20%(所有皆以重量/體積表示)之量向本文所述調配物中添加抗氧化劑。
含GnRH凝膠組合物亦可包含適宜固相或凝膠相載劑或賦形劑。該等載劑或賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(例如聚乙二醇)。
如本文所述，含GnRH凝膠組合物含有在無發情檢測情況下有效使豬之授精時間同步之量的促性腺激素釋放激素或其衍生物或類似物及其組合。激素可呈乙酸鹽形式。此外，激素可為促性腺激素釋放激素。如本文所用之「促性腺激素釋放激素」(GnRH)係指任何促性腺激素釋放激素，包括促性腺激素釋放激素類似物及衍生物及促性腺激素釋放激素激動劑。在一個實施例中，促性腺激素釋放激素可為合成的。在另一實施例中，促性腺激素釋放激素可為pGlu-His-Trp-Ser- Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2(例如，參見美國專利第5,688,506號，其以引用方式併入本文中)或曲普瑞林。
本文使用之促性腺激素釋放激素之實例包括(但不限於)柳培林(leuprolide)、那法瑞林(nafarelin)、布舍瑞林(buserelin)、[DAla6,des Gly-NH2 10]GnRH,[DLys6]GnRH、[DAla6]GnRH,[2-Me-Ala6]GnRH、[D-α-胺基丁醯基6,des-GlyNH2 10]GnRH、曲普瑞林、黃體瑞林(lutrelin)、戈舍瑞林(goserelin)、地洛瑞林(deslorelin)及組胺瑞林(histrelin)。通常，促性腺激素釋放激素係按照通常於6位及10位處具有特異性胺基酸取代之天然促性腺激素釋放激素十肽建模。曲普瑞林係僅於6位處具有單一取代之促性腺激素釋放激素之實例。
在本文所述任一實施例中，可使用式(I)之促性腺激素釋放激素
或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2在每一情況下皆獨立地係氫，或獨立地選自由以下組成之群：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其各自視情況經取代，或R1及R2與所附接碳形成碳環或雜環；R5係氫或烷基；且X係氫，或X係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜烷基、視情況經取代之伸烷基-甲醯胺及HNC(O)NR3R4，其中R3及R4在每一 情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、雜烷基及鹵烷基。
在另一實施例中，R1係亞甲基-芳基。在另一實施例中，芳基係苯基或4-羥基苯基。在另一實施例中，R1係亞甲基-雜芳基。在另一實施例中，雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、噻唑基、噠唑基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、苯并吡唑基及苯并咪唑基；且R2係氫或甲基。在各種其他實施例中，R1係2-甲基丙基，R1係2-萘基甲基，R1係第三丁氧基甲基，R1係甲基，R1係4-胺基丁基，R1係乙基，R1及R2係甲基，R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R1係1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，或R1係苄基。
在其他實施例中，R2係氫，R2係氫且促性腺激素釋放激素於附接R1之碳處具有R-構形，R2係氫且促性腺激素釋放激素於附接R1之碳處具有S-構形，或R2係氫且促性腺激素釋放激素係於附接R1之碳處具有R-構形及於附接R1之碳處具有S-構形之促性腺激素釋放激素之混合物。
在又一些實施例中，X係CH2(CO)NH2，X係HN(CO)NH2，X係乙基，X係氫，R5係氫，或R5係甲基。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係氫，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係2-甲基丙基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫。
在另一實施例中，提供前述實施例中之任一者，其中X係 CH2C(O)NH2。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係2-萘基甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係乙基；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係苄基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；且R5係氫。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係甲基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；R5係甲基；且R1附接之碳之構形係R。
在另一實施例中，促性腺激素釋放激素係式I之激素，其中R1係甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
本文所用之促性腺激素釋放激素及其類似物(例如上式中所述之類似物)可以醫藥上可接受之非毒性鹽或錯合物形式投與。鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、鞣酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、海藻酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽及諸如 此類。錯合物可為與金屬(例如鋅、鋇、鈣、鎂、鋁及諸如此類)之錯合物。
根據本文所述方法及組合物有效使用之GnRH之量端視許多參數而定，該等參數包括激素之分子量、其投與途徑及其是否呈其天然形式。
在一個實施例中，本文所述方法之改進包括利用反向運動混合機及批料冷卻之作為最終複合過程步驟之額外混合步驟。在另一實施例中，在初級複合階段中添加並混合所有化學組份後，將初級複合批料轉移至具有反向運動混合能力之容器，在被動真空下混合，且隨後利用冷凍水冷卻至15℃或以下。在另一闡釋性態樣中，將批料於冷儲存(2℃至8℃)中儲存至少24小時直至準備用於包裝。
在另一實施例中，對於500kg批料，最終混合步驟可在具有反向運動混合機之圓底夾套不鏽鋼1500L壓力/真空釜中實施。在另一實施例中，在用冷凍水冷卻至15℃或以下後，隨後將批料轉移至作為最終容納釜之圓底夾套不鏽鋼700L釜並於冷儲存(2℃至8℃)中保持至少24小時直至準備用於包裝。
在另一闡釋性實施例中，對於500kg批料，對於混合提供初級複合批料之初級複合階段，圓底夾套不鏽鋼700L釜之分散攪拌機葉片可為14-英吋分散攪拌機葉片以更充分地混合較大體積之產物，且由於較大體積之產物，可使用幫浦將對羥基苯甲酸酯階段轉移至最終複合階段。
在另一闡釋性態樣中，在如本文所述最終複合階段中，由於較大批次大小，額外混合及冷卻提供充分混合及足夠時間以冷卻批料及水合物及甲基纖維素。在另一實施例中，被動真空有助於使產物脫氣。在另一闡釋性實施例中，已顯示額外混合及冷卻對藥物產品之標識、強度、品質、純度或效能無不良效應，如藉由利用經改進方法製 造之500-kg批料之穩定性數據證明。如本文所用，被動真空係在將容器抽空至指定設定能級、隨後關閉真空幫浦直至或除非真空能級接近較低規範限值時獲得的壓力，於該規範限值下，打開幫浦以重新確立之真空設定能級。真空之設定能級可為(例如)約12英吋汞，且具有較低規範限值，例如約0英吋汞。
在另一實施例中，在製造後，所述含GnRH凝膠組合物可包裝於主要容器(例如，玻璃小瓶，例如具有橡膠塞及/或鋁可撕封條之琥珀玻璃小瓶)中。在另一實施例中，主要容器可為塑膠或鋁，且可密封主要容器。在另一實施例中，主要容器可包含於次要容器內以進一步保護組合物免受光影響。次要容器可為(例如)卡紙板。
實例 實例
含GnRH藥物產品之所提出製造方法概述於圖9A中。較小規模之方法闡述於WO 2010/124220 A1中。在圖9A中，(**)指示步驟之改進形式。對於表1至4中列舉為「未定義」之所提出方法之特定值，參見下文實例1之值。
可行性實例 500-KG藥物產品製造方法
使用類似於圖9A中概述之製造方法，製備用於曲普瑞林凝膠之商業規模之可行性批料，100μg/mL。將批料轉移至不鏽鋼儲存容器中儲存。關於以下規範對批料實施初步(0-時間)測試及塊體於室溫下保持後之測試。
黏度(250-400cp)
曲普瑞林(90%-110% L，L=0.010% w/v)L=標示需求(label claim)
對羥基苯甲酸甲酯(鈉鹽)(80%-120% F，F=0.089% w/v)F= 配方
對羥基苯甲酸丙酯(鈉鹽)(80%-120% F，F=0.010% w/v)F=配方
對於均勻性測試，自散裝容器於以下位置處拉出試樣，如圖1中所示：TE 0°、TE 180°、TC、ME 0°、MC及B。
於0-時間(初始時間)，針對黏度測定自頂部、中間及底部試樣位置之結果且其在規範內：
黏度(250-400cp)
T 385
M 356
B 345
曲普瑞林之結果不滿足規範。
使可行性批料於室溫下經受塊體保持研究，且報導以下結果：
以下實例包括圖9B中反映之以下變化中之一或多者：在初級複合階段(compounding phase)，在初級複合階段中改進設備以稍微增加(自12英吋至14英吋)。使用轉移幫浦用於在最終複合階段中向攪拌混合物中添加對羥基苯甲酸酯階段。在轉移之前將批料冷卻至15℃或以下。在轉移後，將批料於冷儲存中保持至少24小時。
實例1 商業500-KG藥物產品之經改進製造方法之說明
闡述如初始用於提供安慰劑調配物之含GnRH藥物產品之經改良(經改進)製造方法。此方法例示表1及表2中省略之「所提出方法」之時間及混合速度，但添加表3之第一CMM步驟，另外，其提供表4之產物轉移至保持步驟之混合速度。
貫穿pH檢查階段及在產物轉移至保持中，此經改進方法概述於圖9B中。在圖9B中，(**)指示步驟之改進形式，且(*)指示新步驟。對羥基苯甲酸酯階段、初級複合階段、最終複合階段、pH調節階段及轉移/過濾至保持階段係在阻斷或不發射UV-A、UV-B及UV-C波長之照明下實施，此乃因原料藥應避光。在複合後且直至需要包裝為止，塊體產物避光且儲存於冷室中。下文提供各階段之說明。
對羥基苯甲酸酯階段：對羥基苯甲酸酯階段係在裝有約245kg純化水USP/EP之700L圓底夾套不鏽鋼釜中準備。將此放置於具有10英吋標準溶解器葉片之60 HP Dissolver下。該階段係以420RPM混合，同時添加對羥基苯甲酸甲酯鈉鹽(445g)及對羥基苯甲酸丙酯鈉鹽(50.0g)。以420RPM繼續混合5分鐘。添加氯化鈉USP(4.51kg)並以450RPM繼續混合5分鐘。向批料中添加L-甲硫胺酸USP(495g)並以450RPM繼續混合5分鐘。添加檸檬酸鈉USP(920g)並使該階段以450RPM混合10分鐘。
初級複合階段：初級複合階段係在裝有219kg之純化水USP/EP 之700L圓底夾套不鏽鋼釜中準備。將此放置於具有14英吋分散攪拌機葉片之60 HP Dissolver下。此階段係以383RPM混合，同時添加檸檬酸USP(345g)。以383RPM繼續混合5分鐘。針對安慰劑省略乙酸曲普瑞林；否則添加約50.0g乙酸曲普瑞林(針對效能調節)。此之後用純化水USP/EP(1000g)沖洗乙酸曲普瑞林容器。以300-400RPM繼續混合10-20分鐘。使用60GPM轉移幫浦將對羥基苯甲酸酯階段轉移至初級複合階段。此之後用純化水USP/EP(7.50kg)沖洗。以383RPM繼續混合5分鐘。在以383RPM至505RPM混合下向批料中緩慢添加約6.00kg甲基纖維素USP(針對黏度調節)。以505RPM繼續混合15分鐘。
最終複合階段：將藥物產品轉移至反向運動混合(CMM)之1500L圓底夾套不鏽鋼壓力/真空釜用於最終複合階段。藉由被動真空將批料轉移至最終複合釜。此之後使用被動真空同時在以12RPM混合CMM下用10.0kg純化水USP/EP沖洗。將批料在被動真空下且利用CMM以15RPM混合60-90分鐘。取樣用於過程中pH檢查(規範範圍：5.3-5.7)。若無需調節，向批料中添加5.00kg純化水USP/EP，並在被動真空、15RPM CMM下繼續混合70分鐘。
pH檢查階段：若需要pH調節，則將所需量之檸檬酸USP溶解於5.00kg上述純化水USP/EP中，之後添加至批料中。
轉移/保持：在批料調解後，利用10RPM CMM且使用具有60-目網篩之1-ft圓筒過濾器之60GPM轉移幫浦將批料轉移至700L圓底不鏽鋼釜中。在填充之前取樣塊體藥物產品並測試。
實例2 商業500-KG藥物產品之經改進製造方法之說明
闡述含GnRH藥物產品之經改良(經改進)製造方法。經改進方法概述於圖9B中。較小規模之方法闡述於WO 2010/124220 A1中。在圖 9B中，(**)指示步驟之改進形式，且(*)指示新步驟。對羥基苯甲酸酯階段、初級複合階段、最終複合階段、pH調節階段及轉移/過濾至保持階段係在阻斷或不發射UV-A、UV-B及UV-C波長之照明下實施，此乃因原料藥應避光。在複合後且直至包裝所需為止，塊體產物避光且儲存於冷室中。下文提供各階段之說明。
對羥基苯甲酸酯階段：對羥基苯甲酸酯階段係在裝有約245kg純化水USP/EP之700L圓底夾套不鏽鋼釜中準備。將此放置於具有10英吋標準溶解器葉片之60 HP Dissolver下。該階段係以525-575RPM混合，同時添加對羥基苯甲酸甲酯鈉鹽(445g)及對羥基苯甲酸丙酯鈉鹽(50.0g)。以525-575RPM繼續混合5-10分鐘。添加氯化鈉USP(4.51kg)並以525-575RPM繼續混合10-15分鐘。向批料中添加L-甲硫胺酸USP(495g)並以525-575RPM繼續混合5-10分鐘。添加檸檬酸鈉USP(920g)且該階段係以525-575RPM混合10-20分鐘。
初級複合階段：初級複合階段係在裝有219kg之純化水USP/EP之700L圓底夾套不鏽鋼釜中準備。將此放置於具有14英吋分散攪拌機葉片之60 HP Dissolver下。此階段係以300-400RPM混合，同時添加檸檬酸USP(345g)。以300-400RPM繼續混合5-10分鐘。添加約50.0g乙酸曲普瑞林(針對效能調節)。此之後用純化水USP/EP(1000g)沖洗乙酸曲普瑞林容器。以300-400RPM繼續混合10-20分鐘。使用60GPM轉移幫浦將對羥基苯甲酸酯階段轉移至初級複合階段。此之後用純化水USP/EP(7.50kg)沖洗。以300-400RPM繼續混合5-10分鐘。向批料中緩慢添加約6.00kg甲基纖維素USP(針對黏度調節)。以450-570RPM繼續混合30-60分鐘。
最終複合階段：將藥物產品轉移至反向運動混合(CMM)之1500L圓底夾套不鏽鋼壓力/真空釜用於最終複合階段。藉由被動真空將批料轉移至最終複合釜。此之後使用被動真空同時在以12RPM混合 CMM下用10.0kg純化水USP/EP沖洗。將批料在被動真空下且利用CMM以15RPM混合90-100分鐘。取樣用於過程中pH檢查(規範範圍：5.3-5.7)。若無需調節，向批料中添加5.00kg純化水USP/EP，並在被動真空、15RPM CMM且用冷凍水冷卻至15℃或以下之下繼續混合70-80分鐘。
pH檢查階段：若需要pH調節，則將所需量之檸檬酸USP溶解於5.00kg上述純化水USP/EP中，之後添加至批料中。在冷卻完成後，若需要pH調節，則拉出試樣用於最終pH檢查。
轉移/保持：在批料調解後，利用10RPM CMM且使用具有60-目網篩之1-ft圓筒過濾器之60GPM轉移幫浦將批料轉移至700L圓底不鏽鋼釜中。在取樣用於初步測試之前，將此批料於冷室中儲存至少24小時。自容納釜之頂部、中間及底部中之每一者收集試樣用於測試。將試樣及批料返回至冷使。在填充之前取樣塊體藥物產品並測試。
根據上述方案之500kg規模之安慰劑(無活性)及活性之研發批次之塊體保持報導及500kg規模之製程驗證研究滿足產品規範，而不缺乏穩定性或均勻性，如下表中所顯現，該等表顯示於環境溫度下保持後自最終容納釜轉移至較小不鏽鋼容器(在冷室中至少24小時保持後)且如圖2中所指示取樣之部分的結果：
曲普瑞林凝膠安慰劑
(70L圓底夾套釜中之約50kg凝膠)
*說明-稀薄澄清至稍微渾濁凝膠.
曲普瑞林凝膠100μg/mL
(30L圓底夾套釜中之約20kg凝膠)
*說明-稀薄澄清至稍微渾濁凝膠.
曲普瑞林凝膠100μg/mL
(70L圓底不鏽鋼儲存容器中之約60kg凝膠)
針對曲普瑞林、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯之第0、7、21及30天批料EMCR之分析結果分別示於下文及圖3、4及5中。(由於設施工作係在複合區域中實施，故不採取第14天試樣。該區域閉合且存取受限。)
曲普瑞林凝膠100μg/mL
(70L圓底不鏽鋼儲存容器中之約50kg凝膠)
針對曲普瑞林、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯之第0、7、14、21及30天批料FECC之分析結果分別示於下文及圖6、7及8中。
第0天
L=標示需求；F=配方
7)第0天結果係製程驗證初步取樣結果
8)稀薄澄清至稍微渾濁凝膠
9)DV-III型Brookfield流變儀，CP-40轉軸，以5RPM，於25℃下
第7天
L=標示需求；F=配方
11)稀薄澄清至稍微渾濁凝膠
12)DV-III型Brookfield流變儀，CP-40轉軸，以5RPM，於25℃下
第14天
L=標示需求；F=配方
13)未取試樣，參見上文
14)稀薄澄清至稍微渾濁凝膠
15)DV-III型Brookfield流變儀，CP-40轉軸，以5RPM，於25℃下
第21天
L=標示需求；F=配方
16)稀薄澄清至稍微渾濁凝膠
17)DV-III型Brookfield流變儀，CP-40轉軸，以5RPM，於25℃下
第30天
L=標示需求；F=配方
18)稀薄澄清至稍微渾濁凝膠
19)DV-III型Brookfield流變儀，CP-40轉軸，以5RPM，於25℃下
實例 500-KG商業批次大小(OVUGEL TM ，曲普瑞林凝膠100μG/ML)之製造方法及方法對照之說明
如上文實例2中所述改進500-kg商業批次大小之曲普瑞林凝膠之製造方法。改進容許製備較大批次大小且需要額外混合及冷卻。調配物、規範、方法及原材料或製造位點無變化。批料之初步(塊體)釋放及穩定數據指示，藉由改進製造方法對藥物產品之標識、強度、品質、純度或效能無不良效應。
方法之改進包括利用反向運動混合機及批料冷卻之作為最終複合過程步驟之額外混合步驟。在初級複合階段中添加並混合所有化學組份後，將批料轉移至具有反向運動混合能力之容器，在被動真空下混合，且隨後利用冷凍水冷卻至15℃或以下。隨後將批料轉移至700L容器。將批料於冷儲存(2℃至8℃)中儲存至少24小時直至準備用於包裝。另外，用於初級複合階段之分散攪拌機葉片之大小增加至14-英吋分散攪拌機葉片以更充分地混合較大體積之產物，且由於較大體積之產物，使用幫浦將對羥基苯甲酸酯階段轉移至最終複合階段。由於較大批次大小，額外混合及冷卻提供充分混合及足夠時間以冷卻批料及水合物及甲基纖維素。被動真空有助於使產物脫氣。
已顯示額外混合及冷卻對藥物產品之標識、強度、品質、純度或效能無不良效應，如藉由利用經修正方法製造之兩個500-kg批料之穩定性數據證明。
所提出500-kg藥物產品製造方法及經改進500-kg商業方法之方法及設備比較提供於表1-4中。

Claims (23)

  1. 一種自藥物產品之初級複合混合物批料製造含有促性腺激素釋放激素之凝膠的方法，其包含使用反向運動混合(CMM)進一步混合該初級複合混合物批料之步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中該促性腺激素釋放激素具有下式 或其溶劑合物、水合物或醫藥上可接受之鹽，其中R1及R2在每一情況下皆獨立地係氫，或獨立地選自由以下組成之群：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其各自視情況經取代，或R1及R2與所附接碳形成碳環或雜環；R5係氫或烷基；且X係氫，或X係選自由以下組成之群：烷基、環烷基、雜烷基、視情況經取代之伸烷基-甲醯胺及HNC(O)NR3R4，其中R3及R4在每一情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、雜烷基及鹵烷基。
  3. 如請求項2之方法，其中該促性腺激素釋放激素係選自由以下組成之群：如請求項2之該式之化合物，其中a)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係 氫；且R1附接之碳之構形係R；b)R1係氫，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；c)R1係1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；d)R1係2-甲基丙基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；e)R1係2-萘基甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；且R5係氫；f)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係乙基；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；g)R1係苄基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；h)R1係第三丁氧基甲基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；i)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；且R5係氫；j)R1係甲基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；k)R1係1H-吲哚-3-基-甲基，R2係氫，X係乙基；R5係甲基；且R1附接之碳之構形係R；l)R1係甲基，R2係氫，X係CH2(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；m)R1係4-胺基丁基，R2係氫，X係HN(CO)NH2；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R；n)R1係甲基，R2係甲基，X係HN(CO)NH2；且R5係氫；且o)R1係乙基，R2係氫，X係氫；R5係氫；且R1附接之碳之構形係R。
  4. 如請求項1之方法，其中該促性腺激素釋放激素係曲普瑞林(triptorelin)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該激素係呈乙酸鹽形式。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該混合物包含防腐劑，其中該防腐劑係選自由以下組成之群：對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該混合物包含穩定劑，其中該穩定劑係L-甲硫胺酸。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該混合物包含張力劑，其中該張力劑係氯化鈉。
  9. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該混合物包含緩衝劑，其中該緩衝劑係檸檬酸鈉-檸檬酸。
  10. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該膠凝劑係選自由以下組成之群之多糖：纖維素、聚葡萄糖及海藻酸鹽。
  11. 如請求項10之方法，其中該膠凝劑係纖維素且該纖維素係甲基纖維素。
  12. 如請求項11之方法，其中該混合物包含約0.5重量%至約4.0重量%甲基纖維素。
  13. 如請求項11之方法，其中該混合物包含約1重量%至約1.4重量%甲基纖維素。
  14. 如請求項12之方法，其中該混合物包含約1.2重量%甲基纖維素。
  15. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該混合物包含曲普瑞林、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、L-甲硫胺酸、氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸及甲基纖維素。
  16. 如請求項15之方法，其中該混合物包含約0.01重量%/體積之量之曲普瑞林(呈乙酸鹽形式)、約0.09重量%/體積之量之對羥基苯甲酸甲酯、約0.01重量%/體積之量之對羥基苯甲酸丙酯、約0.91重量%/體積之量之氯化鈉、約0.1重量%/體積之量之L-甲硫胺酸、 約0.186重量%/體積之量之檸檬酸鈉、約0.07重量%/體積之量之檸檬酸及約1.2重量%/體積之量之甲基纖維素。
  17. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該混合物具有約5至約6之pH。
  18. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該促性腺激素釋放激素之濃度為約50μg/mL至約200μg/mL。
  19. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法提供100μg曲普瑞林/mL之濃度(以乙酸曲普瑞林形式計)之曲普瑞林凝膠。
  20. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該甲基纖維素係以提供約250cP至約400cP之黏度之量存在。
  21. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含使用CMM混合該混合物達約90分鐘至約100分鐘之時段。
  22. 如請求項1至4中任一項之方法，其中使用CMM之該混合物之該混合係以約15RPM實施。
  23. 如請求項1至4中任一項之方法，其中使用CMM之該混合物之該混合係在被動真空下實施。
TW104112262A 2014-04-18 2015-04-16 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法 TW201625218A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461981370P 2014-04-18 2014-04-18
US201462026153P 2014-07-18 2014-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201625218A true TW201625218A (zh) 2016-07-16

Family

ID=54324639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104112262A TW201625218A (zh) 2014-04-18 2015-04-16 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10286031B2 (zh)
EP (1) EP3131567B1 (zh)
CN (1) CN106659756B (zh)
DK (1) DK3131567T3 (zh)
ES (1) ES2732840T3 (zh)
TW (1) TW201625218A (zh)
WO (1) WO2015161263A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7205281B2 (en) 2003-10-03 2007-04-17 Thorn Bioscience, Llc Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection
US8905913B2 (en) 2009-04-23 2014-12-09 Jbs United Animal Health Ii Llc Method and composition for synchronizing time of insemination
DK2925339T3 (da) 2012-11-28 2020-07-20 United Ah Ii Llc Fremgangsmåde til synkronisering af inseminationstidspunkt hos gylte

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
GB0117057D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
EP2065032A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-03 Galderma Research & Development A method for producing adapalene gels
US8905913B2 (en) * 2009-04-23 2014-12-09 Jbs United Animal Health Ii Llc Method and composition for synchronizing time of insemination
JP2015506978A (ja) * 2012-02-08 2015-03-05 ダウ コーニング コーポレーションＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヘルスケア有効成分の送達用シリコーンエマルション

Also Published As

Publication number Publication date
CN106659756A (zh) 2017-05-10
WO2015161263A1 (en) 2015-10-22
EP3131567A1 (en) 2017-02-22
US10286031B2 (en) 2019-05-14
US20170035834A1 (en) 2017-02-09
ES2732840T3 (es) 2019-11-26
EP3131567A4 (en) 2017-11-15
EP3131567B1 (en) 2019-04-10
CN106659756B (zh) 2021-08-24
DK3131567T3 (da) 2019-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200345806A1 (en) Method and composition for synchronizing time of inseminaton
US10376558B2 (en) Method and compositions for synchronizing time of insemination in gilts
WO2015081157A1 (en) Method and composition for synchronizing time of insemination in gilts
CA2520312A1 (en) Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
TW201625218A (zh) 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法
EP0318146B1 (en) Antibiotic solutions and the lyophilization thereof
CN101511358A (zh) 1-甲基碳青霉烯化合物的冻干制剂
JP2017210422A (ja) 医薬組成物、医薬組成物の製造方法、及び非晶質体の安定性を向上させる方法