PL197775B1 - Stała lub półstała kompozycja do podtrzymywanego uwalniania peptydów - Google Patents
Stała lub półstała kompozycja do podtrzymywanego uwalniania peptydówInfo
- Publication number
- PL197775B1 PL197775B1 PL343005A PL34300599A PL197775B1 PL 197775 B1 PL197775 B1 PL 197775B1 PL 343005 A PL343005 A PL 343005A PL 34300599 A PL34300599 A PL 34300599A PL 197775 B1 PL197775 B1 PL 197775B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- peptide
- hormone
- factor
- specific surface
- salt
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 92
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 30
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 9
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 7
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 6
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims description 6
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 6
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 6
- -1 inerferon β or γ Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 6
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 6
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 5
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 5
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 5
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 4
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 4
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 4
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 4
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 claims description 3
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 claims description 3
- JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C(=CC(O)=CC=1C)C)C1=CC=CC=C1 JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N 0.000 claims description 2
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 claims description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 claims description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 2
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 claims description 2
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 claims description 2
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 claims description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 2
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 claims description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 2
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 claims description 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 claims description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 claims description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 2
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 claims description 2
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 claims 3
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 claims 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 claims 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 claims 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 229940073475 lysozyme hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000408495 Iton Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 101710185318 Thymic factor Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Sta la lub pó lsta la kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca zeluj ace i rozpuszczalne w wo- dzie sole peptydów ewentualnie po laczone z odpowiedni a substancj a pomocnicz a, znamienna tym, ze sól peptydu ma du ze pole powierzchni w la sciwej, a ponadto po wstrzykni eciu pacjentowi, w ze- tkni eciu z p lynami ustrojowymi tworzy zel, który ma zdolno sc uwalniania peptydu w przed lu zonym czasie wynosz acym co najmniej 15 dni. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197775 B1 (21) Numer zgłoszema: 343005 (22) Data zgłoszenia: 22.03.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
22.03.1999, PCT/FR99/00667 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
30.09.1999, WO99/48517 PCT Gazette nr 39/99 (51) Int.Cl.
A61K 38/09 (2006.01) A61K 38/31 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) (54) Stała lub półstała kompozycja do podrrzymywaanegouwalniania peptydów
| (30) Pierwszeństwo: 25.03.1998,FR,98/03667 | (73) Uprawniony z patentu: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET □'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.),Paryż,FR |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 30.07.2001 BUP 16/01 | (72) Twórca(y) wynalazku: Marc Pellet,Conde sur Iton,FR Frederic Bismuth,Dreux,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2008 WUP 04/08 | (74) Pełnomocnik: Jolanta Mitura, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) 1. stała lub półstała kompozycja farmaceutyczna zawierająca żelujące i rozpuszczalne w wodzie sole peptydów ewentualnie połączone z odpowiednią substancją pomocniczą, znamienna tym, że sól peptydu ma duże pole powierzchni właściwej, a ponadto po wstrzyknięciu pacjentowi, w zetknięciu z płynami ustrojowymi tworzy żel, który ma zdolność uwalniania peptydu w przedłużonym czasie wynoszącym co najmniej 15 dni.
PL 197 775 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do podtrzymywanego uwalniania peptydów.
W patencie USA nr 5,595,760 opisane zostały stałe i półstałe kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do podtrzymywanego uwalniania peptydów, które składają się z posiadającej zdolność żelowania rozpuszczalnej w wodzie soli peptydu, ewentualnie połączonej z odpowiednią monomeryczną substancją pomocniczą. Po podaniu pacjentowi, kompozycje te ulegają żelowaniu i umożliwiają podtrzymywane uwalnianie przez okres co najmniej trzech dni.
Kompozycje te wniosły znaczący postęp w stosunku do rozwiązań wcześniejszych pod względem łatwości ich wytwarzania i stosowania.
Zgłaszający stwierdził obecnie nieoczekiwanie, że można uzyskać ulepszone kompozycje, które, wykorzystując tę samą zasadę, pozwalają uzyskać wolniejsze uwalnianie niż kompozycje konwencjonalne, przy czym uwalnianie trwa ponad jeden, dwa, trzy miesiące lub w niektórych przypadkach dłużej. W szczególności ograniczeniu ulega wstępny skok (wybuch) uwalniania.
Ponadto, kompozycje według wynalazku wytwarza się w znacznie łatwiejszy sposób. W szczególności można znacznie zmniejszyć czas rozcierania peptydu na proszek i siłę niezbędną do mieszania. Co więcej, charakterystyki kompozycji według wynalazku są bardziej jednorodne.
Oprócz zalet wspomnianych powyżej, niektóre z tych kompozycji przy tej samej ilości peptydu wymagają mniejszej siły wstrzykiwania, tak że są łatwiejsze w stosowaniu. To z kolei umożliwia używanie strzykawek z igłą o mniejszej średnicy niż w przypadku zbliżonych kompozycji znanych ze stanu techniki.
Stwierdzono ponadto, że kompozycje według wynalazku zapewniają bardzo korzystne rezultaty w testach in vivo i że odchylenia w poszczególnych eksperymentach uległy zmniejszeniu, umożliwiając skuteczne leczenie proporcjonalnie większej części pacjentów.
Wszystkie te korzyści uzyskano nadając peptydowi większe pole powierzchni właściwej niż w przypadku niematrycowych (żelujących) kompozycji znanych specjalistom i opisanych w patencie USA nr 5,595,760. W kompozycjach żelujących według wynalazku korzystnie stosuje się peptydy o polu powierzchni właściwej zwiększonym do co najmniej 4 m2/g, bardziej korzystnie do 8 m2/g, która to charakterystyka nadaje im profil wolniejszego i bardziej regularnego uwalniania. Kompozycje według wynalazku otrzymuje się stosując specjalną metodę liofilizacji, obejmującą fazę szybkiego zamrażania roztworu peptydu, który to proces opisano poniżej.
Wynalazek dotyczy zatem po pierwsze i przede wszystkim stałych i półstałych kompozycji farmaceutycznych zawierających żelujące i rozpuszczalne sole peptydów ewentualnie połączone z odpowiednią substancją pomocniczą, przy czym kompozycje te charakteryzują się tym, że sól peptydu posiada dużą powierzchnię właściwą, a ponadto po wstrzyknięciu pacjentowi, w zetknięciu z płynami ustrojowymi tworzą żel, który ma zdolność uwalniania peptydu przez wydłużony okres czasu wynoszący co najmniej 15 dni.
Przez dużą powierzchnię właściwą należy rozumieć powierzchnię właściwą większą niż możliwa do uzyskania metodą liofilizacji obejmującą powolne zamrażanie roztworu soli peptydu. Przez powolne zamrażanie należy rozumieć zamrażanie nie polegające na szybkim zamrażaniu, jak opisane dalej lub w zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/47489.
Korzystnie sól peptydu ma pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 8 m//g i po wstrzyknięciu pacjentowi tworzy przy kontakcie z płynami ustrojowymi wspomniany żel, zdolny do uwalniania peptydu przez wydłużony okres czasu wynoszący co najmniej 15 dni.
Wynalazek odnosi się zatem do stałej lub półstałej kompozycji farmaceutycznej zawierającej żelującą sól peptydu ewentualnie w połączeniu z odpowiednią substancją pomocniczą, która to kompozycja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że sól peptydu posiada pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 4 lub 5 m//g, korzystnie 8 m//g, a ponadto kompozycja po wstrzyknięciu pacjentowi tworzy w kontakcie z płynami ustrojowymi żel, który zdolny jest do uwalniania peptydu przez wydłużony okres czasu wynoszący co najmniej 15 dni.
Pod określeniem peptyd rozumie się peptyd lub białko. Sole peptydów mające zastosowanie w rozwiązaniu według wynalazku mogą być wybrane w szczególności z grupy obejmującej sole następujących substancji: tryptorelina, lanreotyd, oktreotyd (opisany na przykład w patencie europejskim EP Σ9,579), związki o aktywności LH-RH, takie jak tryptorelina, goserelina, leuprorelina lub buserelina, antagoniści LH-RH, antagoniści GPIIb/IIIa, związek o aktywności zbliżonej do antagonisty GPIIb/IIIa,
PL 197 775 B1 erytropoetyna (EPO) lub jeden z jej analogów, różne typy interferonu α, inerferonu β lub γ, somatostatyna, pochodne somatostatyny, takie jak opisane w patencie europejskim EP 215,171, analogi somatostatyny takie jak opisane w patencie USA nr 5,552,520 (patent ten zawiera wykaz innych patentów opisujących analogi somatostatyny, które zostają włączone do obecnego zgłoszenia jako odnośniki), insulina, hormon wzrostu (GH), czynnik uwalniający hormon wzrostu (GHRF), peptyd uwalniający hormon wzrostu (GHRP), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), hormon stymulujący melanocyty (MSH), hormon uwalniający tyreotropinę (TRH) lub jedna z jego pochodnych, hormon stymulujący tarczycę (TSH), hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH), hormon przytarczyc (PTH) lub jedna z jego pochodnych, chlorowodorek lizozymu, peptyd związany z hormonem przytarczyc (PTHrp), N-końcowy fragment peptydu (pozycje 1 >3^4) ludzkiego PTH, wazopresyna lub jedna z jej pochodnych, oksytocyna, kalcytonina, pochodna kalcytoniny o podobnej aktywności, peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), glukagon, peptyd podobny do glukagonu (GLP), gastryna, peptyd uwalniający gastrynę (GRP), sekretyna, pankreozymina, cholecystokinina, angiotensyna, ludzki laktogen łożyskowy, ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG), enkefalina, pochodna enkefaliny, czynnik stymulujący wzrost kolonii (CSF), endorfina, kiotorfina, interleukiny, na przykład interleukina-2, tuftsyna, tymopoetyna, tymostymulina, grasiczy czynnik humoralny (THF), grasiczy czynnik surowiczy (TSF), pochodna grasiczego czynnika surowiczego (TSF), tymozyna, grasiczy czynnik X, czynnik martwicy nowotworu (TNF), motylina, bombezyna lub jedna z jej pochodnych, taka jak opisane w patencie USA nr 5,552,520 (patent ten zawiera wykaz innych patentów opisujących analogi bombezyny, które zostają włączone do obecnego zgłoszenia jako odnośniki), prolaktyna, neurotensyna, dynorfina, ceruleina, substancja P, urokinaza, asparaginaza, bradykinina, kalikreina, czynnik wzrostu nerwu, czynnik krzepliwości krwi, polimiksyna B, kolistyna, gramicydyna, bacytracyna, peptyd stymulujący syntezę białka, antagonista endoteliny lub jedna z jego pochodnych, wazoaktywny polipeptyd jelitowy (VIP), hormon adrenokortykotropowy (ACTH) lub jeden z jego fragmentów, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), białko morfogenetyczne kości (BMP), polipeptyd aktywujący cyklazę adenylową przysadki (PACAP), neuropeptyd Y (NPY), peptyd YY (PYY) i polipeptyd hamujący gastrynę (GIP). Może być również stosowany dowolny peptyd rozpuszczalny w wodzie lub sól białka, jeśli specjalista uzna, że jest on odpowiedni.
Sól peptydu stosowaną zgodnie z wynalazkiem korzystnie wybiera się z grupy obejmującej sole somatostatyny lub jej analogów, szczególnie octanu lanreotydu lub octanu oktreotydu, soli tryptoreliny, szczególnie octanu tryptoreliny, soli kalcytoniny lub jej analogów, soli analogów hormonu LH-RH, soli GH, GHRF, PTH lub peptydu PTHrp i ich analogów.
Sole peptydów stosowane w rozwiązaniu według wynalazku stanowią korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów organicznych, takich jak octowy, mlekowy, jabłkowy, askorbinowy, bursztynowy, benzoesowy, metanosulfonowy lub toluenosulfonowy lub też farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów nieorganicznych, takich jak chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy. siarkowy lub fosforowy. W szczególności, mogą je stanowić octany wymienionych peptydów. Niezbędna jest jednak stosunkowo wysoka rozpuszczalność soli peptydu umożliwiająca zamrażanie soli peptydu z niewielką ilością rozpuszczalnika.
Korzystnie, pole powierzchni właściwej soli peptydu wynosi co najmniej 4 lub 5 m2/g. Bardziej korzystnie, sól peptydu posiada pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 10 lub 15 m2/g. Szczególnie korzystnie, sól peptydu posiada pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 20 m2/g lub nawet 30 m2/g. Takie pola powierzchni właściwej można uzyskać stosując proces opisany poniżej lub w zgłoszeniu patentowym PCT WO 98/47489.
Wspomniane stałe lub półstałe kompozycje mogą zawierać od 0 do 30% substancji pomocniczej. Substancje pomocnicze znajdujące zastosowanie w rozwiązaniu według wynalazku stanowią farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze ułatwiające wytwarzanie kompozycji według wynalazku i/lub ich podawanie. Wybrane substancje pomocnicze powinny być rozpuszczalne w wodzie i ulegać biodegradacji w zetknięciu z płynami ustrojowymi. Godne odnotowania możliwości stanowią polialkohole, takie jak mannitol i sorbitol, cukry, takie jak glukoza i laktoza, surfaktanty, rozpuszczalniki organiczne lub polisacharydy. Jednak składniki te nie mogą stanowić polimerów matrycowych takich jak polimery typu PLGA.
Stosowany do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych sposób charakteryzuje się tym, że obejmuje etap liofilizacji polegający na gwałtownym zanurzeniu rozcieńczonego roztworu soli peptydu w medium o temperaturze poniżej -50°C.
PL 197 775 B1
Przez gwałtowne zanurzenie należy rozumieć kontakt z medium o niskiej temperaturze, powodujący trwałe zamrożenie roztworu substancji rozpuszczonej w wodzie.
Przez rozcieńczony roztwór soli peptydu należy rozumieć roztwór, w którym stężenie soli peptydu jest mniejsze niż połowa stężenia nasycenia, korzystnie mniejsze niż jedna czwarta stężenia nasycenia, przy czym to ostatnie wynosi co najmniej 200 g/l. Otrzymywana tym sposobem sól peptydu posiada duże pole powierzchni właściwej.
W celu liofilizacji, przed przeprowadzeniem liofilizacji roztwór może być zamrożony, na przykład na tacy unoszącej się w zbiorniku z ciekłym azotem.
Korzystnie, gwałtowne zanurzenie uzyskuje się wylewając rozcieńczony roztwór soli peptydu na metalową tacę w bardzo niskiej temperaturze. Temperatura tacy korzystnie wynosi poniżej -70°C, bardziej korzystnie poniżej -80°C lub nawet -120°C. Otrzymywana w ten sposób sól peptydu posiada bardzo duże pole powierzchni właściwej, zgodnie z powyższym opisem.
Bardziej korzystnie, w celu uzyskania maksymalnego pola powierzchni właściwej, gwałtowne zanurzenie roztworu należy poprzedzić etapem mikronizacji roztworu składnika aktywnego.
Jeśli wymagane jest uzyskanie pola powierzchni właściwej większego niż 10 m2/g, proces korzystnie obejmuje etap mikronizacji. Pola powierzchni właściwej substancji aktywnej po liofilizacji korzystnie są większe niż 15 m2/g. Pola powierzchni właściwej bardziej korzystnie są większe niż 20 m2/g lub nawet 30 m2/g. Duże pola powierzchni właściwej są szczególnie korzystne ze względu na możliwość stosowania mniejszej siły wstrzykiwania i możliwość użycia do iniekcji igły o mniejszej średnicy.
Przykładowo, w celu uzyskania bardzo dużej powierzchni właściwej, można atomizować roztwór rozpylając go przez atomizer na tacę o bardzo niskiej temperaturze. Temperatura tacy wynosi poniżej -50°C, korzystnie poniżej -70°C, bardziej korzystnie poniżej -80°C lub nawet -120°C. Temperaturę taką można uzyskać na przykład zanurzając metalową tacę w medium o bardzo niskiej temperaturze, na przykład w ciekłym azocie. W korzystnej odmianie wynalazku metalowa taca jest wydrążona w środku i roztwór rozpyla się wewnątrz tacy za pomocą atomizera.
Można też rozważyć inne techniki zamrażania służące uzyskaniu bardzo dużych pól powierzchni właściwej, na przykład przez atomizację roztworu substancji aktywnej do przechłodzonej kąpieli nierozpuszczalnika w stosunku do soli peptydu. Nierozpuszczalnik korzystnie stanowi ciekły gaz, na przykład ciekły azot.
Inną możliwość stanowi zamrażanie roztworu soli peptydu na chłodzonej obracającej się tarczy (wymrażacz bębnowy). Jak wskazano uprzednio, zamrażanie poprzedzone jest mikronizacją roztworu soli peptydu.
Pole powierzchni właściwej substancji aktywnej stanowi czynnik korzystny dla osiągania uwalniania przez wydłużony okres czasu. W rzeczywistości, cząstki soli peptydu posiadające takie same wymiary, przy różnych polach powierzchni właściwej dają całkowicie inne rezultaty.
W celu zróżnicowania otrzymywanych pól powierzchni właściwej, można zmieniać warunki zamrażania roztworu substancji aktywnej modyfikując różne parametry, takie jak przykładowo szybkość zamrażania lub stężenie roztworu.
Liofilizację prowadzi się w typowych warunkach znanych specjalistom. Po zakończeniu liofilizacji, sól peptydu inkorporuje się, ewentualnie razem z substancją pomocniczą, do stałej lub półstałej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Stałe lub półstałe kompozycje farmaceutyczne można mieszać z wodą zgodnie z opisem patentu USA nr 5,595,760, biorąc pod uwagę w szczególności fakt, że woda powinna być obecna w ilościach mniejszych niż 50% ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia soli peptydu, przy czym ilość jej należy dostosować tak, aby nadać kompozycji konsystencję półstałą.
Korzystnie, w miarę możliwości, ilość dodanej wody jest mniejsza niż 30%, bardziej korzystnie mniejsza niż 10% ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia soli peptydu.
Udział peptydu w kompozycji według wynalazku jest określony pożądanym czasem uwalniania, ale nie powinien przekraczać wartości maksymalnej odpowiadającej granicznemu stężeniu, przy którym stała lub półstała kompozycja nadaje się do wstrzykiwania za pomocą strzykawki zaopatrzonej w igłę o dostępnej w handlu średnicy. Pole powierzchni właściwej peptydu można w razie potrzeby zmieniać w celu zwiększenia wspomnianego stężenia granicznego; im większe jest pole powierzchni właściwej peptydu, tym mniejsza jest siła wstrzykiwania, co umożliwia zredukowanie średnicy igły potrzebnej do iniekcji.
PL 197 775 B1
Przykładowo, w przypadku octanu lanreotydu o dużym polu powierzchni właściwej (na przykład co najmniej 4 m2/g), otrzymanym metodą liofilizacji obejmującej etap szybkiego zamrażania, możliwe jest stosowanie półstałych kompozycji o stężeniach 25 lub 30% wagowych octanu lanreotydu w wodzie (czyli 20,5 lub 24,6% wagowych czystego lanreotydu). Takie kompozycje można łatwo wstrzykiwać za pomocą igły posiadającej średnicę wewnętrzną rzędu 1 mm i długość rzędu 32 mm.
Korzystnie, kompozycje według wynalazku oparte na octanie lanreotydu zawierają od 20 do 35%, bardziej korzystnie od 25 do 30% wagowych octanu lanreotydu.
Mieszanie stałej kompozycji z wodą do uzyskania kompozycji półstałej dogodnie przeprowadza się w urządzeniu składającym się z dwu wzajemnie połączonych strzykawek. Na przykład sól peptydu wprowadza się do jednej strzykawki, którą następnie odpowietrza się, wprowadza się wodę do drugiej strzykawki i mieszaninę homogenizuje się ruchem posuwisto-zwrotnym obu tłoczków. W tym przypadku, specjalista może z powodzeniem skorzystać ze zgłoszenia PCT WO 97/46202.
Jak wskazano powyżej, półstałe kompozycje według wynalazku z powodzeniem stosuje się w dziedzinie farmacji. Kompozycje według wynalazku wstrzykuje się pacjentowi stosując, przykładowo, urządzenie opisane w patencie USA nr 5,595,760.
Po wstrzyknięciu pacjentowi, półstałe kompozycje według wynalazku tworzą w zetknięciu z płynami ustrojowymi pacjenta żel, posiadający zdolność uwalniania peptydu przez wydłużony okres czasu wynoszący co najmniej 15 dni. Okres uwalniania korzystnie wynosi co najmniej 1 miesiąc lub bardziej korzystnie 2 lub nawet 3 miesiące.
Jeśli nie powiedziano inaczej, wszystkie określenia techniczne i naukowe stosowane w opisie mają takie samo znaczenie jak powszechnie stosowane przez przeciętnego specjalistę w tej dziedzinie, do której należy wynalazek. Podobnie, wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inne wspomniane odnośniki zostają niniejszym włączone przez odniesienie.
Następujące przykłady są załączone w celu zilustrowania opisanych procedur i nie powinny w żadnym razie być uważane za ograniczenie zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY:
Metodyka:
Pomiar pola powierzchni właściwej
We wszystkich kolejnych przykładach pola powierzchni właściwej soli peptydów określano tak zwaną metodą BET (absorbcja warstwy monomolekularnej azotu na substancji aktywnej), dobrze znaną specjalistom.
Mieszanie peptydu z wodą
We wszystkich kolejnych przykładach sól peptydu i wodę mieszano w urządzeniu składającym się z dwu wzajemnie połączonych strzykawek. Na przykład, sól peptydu wprowadza się do jednej strzykawki, którą następnie odpowietrza się, wprowadza się wodę do drugiej strzykawki i mieszaninę homogenizuje się ruchem posuwisto-zwrotnym tłoczków.
P r z y k ł a d 1
Octan lanreotydu o polu powierzchni właściwej 0,61 m2/g rozpuszczono w wodzie do uzyskania stężenia 30 g/l i zamrażano, wylewając wodny roztwór na wydrążoną metalową tacę chłodzoną z zewnątrz ciekłym azotem. W ten sposób uzyskano zamrożoną sól peptydu. Następnie przeprowadzono liofilizację, uzyskując octan lanreotydu o polu powierzchni właściwej 5,41 m2/g.
g otrzymanego w ten sposób octanu lanreotydu zmieszano z 6,927 ml wody otrzymując półstałą pastę. Mieszaninę mieszano następnie jak wyżej do uzyskania 10,927 g spoistej, jednolitej, półstałej kompozycji. Kompozycję tę można stosować bezpośrednio do wstrzykiwania osobie poddawanej leczeniu.
P r z y k ł a d 2 g octanu lanreotydu o polu powierzchni właściwej 1,73 m22g rozpuszczono w 300 ml wody. Roztwór rozpryskiwano za pomocą atomizera na wydrążonej metalowej tacy, zanurzonej od dołu w ciekłym azocie. W ten sposób uzyskano zamrożoną sól peptydu. Następnie przeprowadzono liofilizację uzyskując octan lanreotydu o polu powierzchni właściwej 28,2 m2/g.
g otrzymanego w ten sposób octanu lanreotydu zmieszano z 7,183 ml wody, otrzymując półstałą pastę. Mieszaninę mieszano następnie jak wyżej do uzyskania 10,183 g spoistej, jednolitej, półstałej kompozycji. Kompozycję tę można stosować bezpośrednio do wstrzykiwania osobie poddawanej leczeniu.
P r z y k ł a d y 3 i 4
Ten sam sposób postępowania zastosowano w dwu kolejnych przykładach.
PL 197 775 B1 g octanu lanreotydu rozpuszczono w wyjałowionej wodzie, uzyskując roztwór o wybranym stężeniu. Roztwór ten atomizowano za pomocą 500 ml rozpryskiwacza z inżektorem dobranym tak, aby uzyskać najmniejsze z możliwych kropli. Otrzymane krople rozpryskiwano na tacę, zanurzoną od dołu w ciekłym azocie. Uprzednio do tacy wprowadzono dwa czujniki umożliwiające śledzenie zmian temperatury produktu.
Po zamrożeniu produktu, tacę wprowadzono do liofilizatora o temperaturze tacy około -54°C.
Pozostawiono całość na 1 godzinę do wyrównania się temperatur produktu i tacy. Nastąpiła faza sublimacji (temperatura tacy nastawiona na 20°C, ciśnienie w zbiorniku 100 μ bar). Faza ta trwała około 30 godzin. Średnia temperatura końcowa produktu wynosiła około 13°C. Z kolei drugi proces wysychania (ciśnienie w zbiorniku obniżone do 50 μ bar) trwał około 24 godzin. Średnia temperatura końcowa produktu wynosiła 20°C.
Charakterystyki stosowanych reagentów i otrzymanych produktów zebrano w tabeli poniżej:
| Charakterystyka | Przykład 3 | Przykład 4 |
| Ciężar stosowanego octanu lanreotydu (g) | 5,00 | 5,00 |
| Stężenie roztworu (g/l) | 30 | 10 |
| Ciężar uzyskanego octanu lanreotydu (g) | 4,54 | 4,10 |
| Uzyskane pole powierzchni właściwej (m2/g) | 36 | 43 |
Podobnie jak octan lanreotydu z przykładów 1 i 2, octan lanreotydu z przykładów 3 i 4 można wprowadzić do półstałych kompozycji farmaceutycznych przez proste zmieszanie z odpowiednią ilością wody.
Badanie właściwości kompozycji według wynalazku
Przeprowadzono trzy testy. Pierwszy dotyczył siły wymaganej do wstrzyknięcia dawki kompozycji otrzymanej zgodnie z przykładem 2, drugi profilu uwalniania in vitro tej samej kompozycji, a trzeci profilu uwalniania kompozycji według przykładów 1 i 2 u psa, w porównaniu z uzyskanymi dla analogicznych kompozycji zawierających peptyd o małym polu powierzchni właściwej.
Porównanie
Jako odniesienie dla pomiaru siły wstrzykiwania w testach in vitro wybrano kompozycję otrzymaną zgodnie z następującym schematem:
Octan lanreotydu rozpuszczono w wodzie do uzyskania roztworu o stężeniu 30 g/l, który wylano na wydrążoną tacę zanurzoną uprzednio w ciekłym azocie. Zamrożony octan lanreotydu liofilizowano i inkorporowano do stałej kompozycji zgodnie z opisem w przykładzie 2, dodając 6,817 ml wody do 3 g octanu lanreotydu do uzyskania 9,817 g półstałej kompozycji.
Pomiar siły koniecznej do wstrzyknięcia
Do pomiaru siły wywieranej na tłok strzykawki w celu jego przesunięcia względem przesunięcia tłoka (ilość wstrzykiwanej półstałej kompozycji: około 280 mg; zgodnie z przykładem 2, próbka porównawcza zawiera około 0,25 mg octanu lanreotydu na mg półstałej kompozycji) zastosowano dynamometr. Wyrażając przesunięcie tłoka w milimetrach (mm) w zależności od wywieranej siły w Niutonach (N), uzyskano trójfazową krzywą, z której wybrano 8 znaczących wartości i wykorzystano do obliczenia średniej wartości siły wymaganej do wstrzyknięcia. Wartości zarejestrowane dla każdej próby stanowią średnią z 5 pomiarów wykonanych dla tej samej kompozycji.
Profil uwalniania in vitro
W celu uzyskania znaczących rezultatów, każdą badaną kompozycję podzielono na 6 próbek i zarejestrowano średnią z 6 próbek.
W każdym przypadku, badaną półstałą kompozycję umieszczono w cylindrycznej rurce do dializy wyposażonej w syntetyczną błonę półprzepuszczalną. Obydwa końce rurki zamknięto. Rurkę umieszczono w 20 ml 0,9% wodnego roztworu HCl, w temp. nastawionej na 37°C. Medium mieszano mieszadłem magnetycznym. Po pół godzinie, 1, 2, 3, 4, 24, 48 i 72 godzinach od rozpoczęcia testu, pobrano próbki roztworu NaCl i określono za pomocą analizy UV (długość fali 280 nm) zawartość lanreotydu.
Po zakończeniu testu (po 96 godzinach dla próbki porównawczej), określono pozostałą ilość peptydu zawartego w rurce do dializy, tak że rezultaty można wyrazić w postaci stosunku peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej.
PL 197 775 B1
Wyniki
Uzyskane wyniki zebrano w tabeli I: T a b e l a I
| Mierzony parametr | Porównanie | Przykład 2 |
| Ilość lanreotydu w 1 mg żelu (w mg) | 0,252 | 0,250 |
| Pole powierzchni właściwej wprowadzanego octanu lanreotydu (m2/g) | 3,64 | 28,6 |
| Siła wymagana do wstrzyknięcia (N) | 41,0 | 27,3 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 0,5 godz. | 1,5 | 1,0 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 1 godz. | 2,7 | 2,1 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 2 godz. | 5,1 | 4,0 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 3 godz. | 7,2 | 6,1 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 4 godz. | 9,5 | 8,0 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 14 godz. | 39,3 | 29,9 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 48 godz. | 62,6 | 38,8 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 72 godz. | 77,5 | 44,7 |
| Stosunek peptydu uwolnionego do całkowitej ilości początkowej po 96 godz. | 88,4 | 50,3 |
Dla przykładu 2 wykonano dodatkowe pomiary, które wykazały 57,7% peptydu rozpuszczonego po 144 godzinach, 66,8% po 216 godzinach i 77,7% po 334 godzinach.
Można zauważyć, że kompozycja według przykładu 2, różniąca się od kompozycji porównawczej blisko dziesięciokrotnie większą powierzchnią właściwą, uwalnia peptyd znacznie wolniej niż kompozycja porównawcza. Ponadto, kompozycja według przykładu 2 wymaga mniejszej siły wstrzykiwania niż kompozycja porównawcza.
Profil uwalniania in vivo u psów
Kompozycja porównawcza zawierała 30% wagowych octanu lanreotydu o polu powierzchni właściwej 0,8 m2/g (otrzymanego metodą liofilizacji polegającej na powolnym zamrażaniu), resztę kompozycji stanowiła woda. Stężenie czystego lanreotydu w kompozycji porównawczej i kompozycji według przykładu 2 wynosiło zatem 246 mg na gram kompozycji.
Test przeprowadzono na dwu grupach po 6 psów rasy beagle, z których każdy otrzymywał domięśniowo zastrzyk 60 mg kompozycji porównawczej lub kompozycji według przykładu 2.
Rezultaty
Stężenia w osoczu zmierzone dla kompozycji z przykładów 1 i 2 (wyrażone w ng/ml) odnotowano w tabeli II poniżej:
PL 197 775 B1
T a b e l a II
| Średnia | |||
| Czas | Porównanie | Przykład 1 | Przykład 2 |
| 0 | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
| 0,083 godz. | 4,909 | 4,365 | 3,642 |
| 0,25 godz. | 20,930 | 11,348 | 14,591 |
| 0,5 godz. | 32,215 | 22,711 | 17,637 |
| 1 godz. | 43,215 | 26,863 | 24,847 |
| 2 godz. | 45,208 | 32,831 | 29,262 |
| 4 godz. | 44,129 | 30,112 | 29,696 |
| 8 godz. | 58,362 | 30,218 | 26,713 |
| 12 godz. | 48,041 | 20,831 | 18,235 |
| 1 dzień | 29,462 | 20,771 | 16,977 |
| 2 dni | 13,677 | 7,731 | 13,105 |
| 3 dni | 9,974 | 8,000 | 12,248 |
| 4 dni | 6,683 | 6,716 | 6,520 |
| 8 dni | 3,583 | 2,564 | 3,179 |
| 11 dni | 3,225 | 2,305 | 2,513 |
| 15 dni | 1,786 | 2,280 | 2,075 |
| 18 dni | 1,305 | 2,553 | 1,481 |
| 22 dni | 1,329 | 2,317 | 1,097 |
| 25 dni | 1,182 | 1,582 | 1,605 |
| 29 dni | 1,024 | 0,983 | 0,951 |
| 32 dni | 0,685 | 0,696 | 0,924 |
| 36 dni | 0,362 | 0,486 | 0,714 |
| 39 dni | 0,194 | 0,521 | 0,792 |
| 43 dni | 0,217 | 0,443 | 0,715 |
| 46 dni | 0,189 | 0,332 | 0,768 |
| 50 dni | 0,153 | 0,337 | 0,511 |
| 53 dni | 0,148 | 0,297 | 0,513 |
| 57 dni | 0,150 | 0,228 | 0,466 |
| 60 dni | 0,131 | 0,254 | 0,411 |
| 65 dni | 0,094 | 0,191 | 0,281 |
| 72 dni | 0,093 | 0,120 | 0,312 |
| 79 dni | 0,044 | 0,147 | 0,157 |
| 86 dni | 0,063 | 0,068 | 0,200 |
| 93 dni | 0,050 | 0,072 | 0,167 |
| 100 dni | 0,046 | 0,052 | 0,137 |
| 107 dni | 0,000 | 0,064 | 0,107 |
| 114 dni | 0,000 | 0,057 | 0,062 |
| 122 dni | 0,000 | 0,034 | 0,067 |
| 128 dni | 0,000 | 0,030 | 0,048 |
| 135 dni | 0,000 | - | 0,000 |
PL 197 775 B1
Testy in vivo potwierdzają, że wstępny skok (lub wybuch) uwalniania ulega znaczącemu ograniczeniu w przypadku kompozycji z przykładów 1 i 2, w porównaniu z analogicznymi kompozycjami zawierającymi peptyd o mniejszej powierzchni właściwej. Ponadto, w przypadku kompozycji porównawczej uwalnianie okazuje się zbyt niskie po 60 dniach, podczas gdy kompozycje z przykładów 1 i 2 w sposób wystarczający zapewniają poziom w osoczu powyżej 0,1 ng/ml przez co najmniej 79 dni i 107 dni, odpowiednio.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Stała lub półstała kompozycja farmaceutyczna żelujące i rozpuszczalne w wodzie sole peptydów ewentualnie połączone z odpowiednią substancją pomocniczą, znamienna tym, że sól peptydu ma duże pole powierzchni właściwej, a ponadto po wstrzyknięciu pacjentowi, w zetknięciu z płynami ustrojowymi tworzy żel, który ma zdolność uwalniania peptydu w przedłużonym czasie wynoszącym co najmniej 15 dni.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna ινθ(:%.ΐ9Ζ35Τζ. 1, znamienna tym, że żel powstającc po podaniu pacjentowi ma zdolność uwalniania peptydu przez czas wynoszący co najmniej 1 miesiąc.
- 3. Kompozyaca farmaceutyczna według zas^z. 2, tym, że żel powssający po podaniu pacjentowi ma zdolność uwalniania peptydu przez czas wynoszący co najmniej 2 miesiące, a korzystnie co najmniej 3 miesiące.
- 4. Kompozy^a według 1 albo 2 albo 3, znamienna tym, że sól peptydu ma pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 4 m2/g, korzystnie co najmniej 8 m2/g.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że sól peptydu ma pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 10 m2/g, korzystnie co najmniej 15 m2/g.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że sól peptydu ma pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 20 m2/g.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że sól peptydu ma pole powierzchni właściwej wynoszące co najmniej 30 m2/g.
- 8. Kompozycca ίθπτθοει^οζηθ według zas^z. 1, znamienna tym, że substancja p<^rm^c^jΉc^^a stanowi najwyżej 30% kompozycji.
- 9. Kompozycca farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 8, znamienna tym, że substancca pomocnicza wybrana jest z grupy związków obejmujących polialkohole, takie jak mannitol i sorbitol, cukry, takie jak glukoza i laktoza, surfaktanty, rozpuszczalniki organiczne i polisacharydy.
- 10. Kompozy^a farmaceutycznawedług zas^z. 1, znamienna tym. że dodatkowo zawierawodę w ilości poniżej 50% ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia soli peptydu, i dobranej tak, aby nadać kompozycji konsystencję półstałą.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że sól peptydu wybrana jest spośród soli następujących substancji: tryptorelina, lanreotyd, oktreotyd, związki o aktywności LH-RH, takie jak tryptorelina, goserelina, leuprorelina lub buserelina, antagoniści LH-RH, antagoniści GPIIb/IIIa, związek o aktywności zbliżonej do antagonisty GPIIb/IIIa, erytropoetyna (EPO) lub jeden z jej analogów, różne typy interferonu α, inerferonu β lub γ, somatostatyna, pochodne somatostatyny, analogi somatostatyny, insulina, hormon wzrostu (GH), czynnik uwalniający hormon wzrostu (GHRF), peptyd uwalniający hormon wzrostu (GHRP), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), hormon stymulujący melanocyty (MSH), hormon uwalniający tyreotropinę (TRH) lub jedna z jego pochodnych, hormon stymulujący tarczycę (TSH), hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH), hormon przytarczyc (PTH) lub jedna z jego pochodnych, chlorowodorek lizozymu, peptyd związany z hormonem przytarczyc (PTHrp), N-końcowy fragment peptydu (pozycje 1 >34) ludzkiego PTH, wazopresyna lub jedna z jej pochodnych, oksytocyna, kalcytonina, pochodna kalcytoniny o podobnej aktywności, peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), glukagon, peptyd podobny do glukagonu (GLP), gastryna, peptyd uwalniający gastrynę (GRP), sekretyna, pankreozymina, cholecystokinina, angiotensyna, ludzki laktogen łożyskowy, ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG), enkefalina, pochodna enkefaliny, czynnik stymulujący wzrost kolonii (CSF), endorfina, kiotorfina, interleukiny, na przykład interleukina-2, tuftsyna, tymopoetyna, tymostymulina, grasiczy czynnik humoralny (THF), grasiczy czynnik surowiczy (TSF), pochodna grasiczego czynnika surowiczego (TSF), tymozyna, grasiczy czynnik X, czynnik martwicy nowotworu (TNF), motylina, bombezyna lub jedna z jej pochodnych, prolaktyna, neurotensyna, dynorfina, ceruleina, substancja P, urokinaza, asparaginaza, bradykinina, kalikreina, czynnikPL 197 775 B1 wzrostu nerwu, czynnik krzepliwości krwi, polimiksyna B, kolistyna, gramicydyna, bacytracyna, peptyd stymulujący syntezę białka, antagonista endoteliny lub jedna z jego pochodnych, wazoaktywny polipeptyd jelitowy (VIP), hormon adrenokortykotropowy (ACTH) lub jeden z jego fragmentów, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), białko morfogenetyczne kości (BMP), polipeptyd aktywujący cyklazę adenylową przysadki (PACAP), neuropeptyd Y (NPY), peptyd YY (PYY) i polipeptyd hamujący gastrynę (GIP).
- 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że peptyd jest z grupy obejmującej sole somatostatyny lub jej analogów, w szczególności octan lanreotydu lub octan oktreotydu, sole tryptoreliny, w szczególności octan tryptoreliny, sole kalcytoniny lub jej analogów, sole analogów hormonu LH-RH, sole GH, GHRF, PTH oraz peptyd PTHrp i jego analogi.
- 13. Kc^rm^c^^\^c^j£a fr^r^r^r^c^^Lut^c^^na wedługzastrz. 11 albo 12, znamiennntym. że peptyd stanowi octan tryptoreliny.
- 14. Kc^rm^t^^\^c^ja f£^r^r^£^c^^Ltt^c^^na wedługzastrz. 11 albo 12, znamiennatym, że peppyd ssanowi octan lanreotydu lub octan oktreotydu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803667A FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| PCT/FR1999/000667 WO1999048517A1 (fr) | 1998-03-25 | 1999-03-22 | Compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343005A1 PL343005A1 (en) | 2001-07-30 |
| PL197775B1 true PL197775B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=9524472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343005A PL197775B1 (pl) | 1998-03-25 | 1999-03-22 | Stała lub półstała kompozycja do podtrzymywanego uwalniania peptydów |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503534B1 (pl) |
| EP (1) | EP1066049B1 (pl) |
| JP (1) | JP4162381B2 (pl) |
| AR (1) | AR020062A1 (pl) |
| AT (1) | ATE241377T1 (pl) |
| AU (1) | AU756148B2 (pl) |
| CA (1) | CA2324901C (pl) |
| CZ (1) | CZ298941B6 (pl) |
| DE (1) | DE69908326T2 (pl) |
| DK (1) | DK1066049T3 (pl) |
| ES (1) | ES2200507T3 (pl) |
| FR (1) | FR2776520B1 (pl) |
| HU (1) | HU228903B1 (pl) |
| IL (2) | IL138533A0 (pl) |
| NO (1) | NO324621B1 (pl) |
| PL (1) | PL197775B1 (pl) |
| PT (1) | PT1066049E (pl) |
| RU (1) | RU2224538C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999048517A1 (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| NZ538928A (en) * | 2002-09-27 | 2006-10-27 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release of active ingredient, and method for the production thereof |
| WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| EP3025722B1 (en) | 2003-10-03 | 2020-05-27 | Thorn BioScience, LLC | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
| CA2550695A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| US20090023644A1 (en) * | 2004-01-13 | 2009-01-22 | Southard Jeffery L | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
| CA2552677A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications |
| TW200538148A (en) * | 2004-01-13 | 2005-12-01 | Vasogenix Pharmaceuticals Inc | Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| GB0428151D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511269D0 (en) * | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| EP1912724A2 (en) * | 2005-07-28 | 2008-04-23 | Global Research Technologies, LLC | Removal of carbon dioxide from air |
| GB0517627D0 (en) | 2005-08-30 | 2005-10-05 | Tyco Electronics Ltd Uk | Bus-bar and connector |
| US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US8334257B2 (en) | 2005-12-20 | 2012-12-18 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
| US20070219811A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Kim John S | Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace |
| ES2447516T3 (es) * | 2006-12-21 | 2014-03-12 | Stryker Corporation | Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7 |
| EP2142207A4 (en) * | 2007-04-04 | 2013-01-16 | Theratechnologies Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF GHRH MOLECULES |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| CA2953975C (en) | 2008-06-27 | 2019-11-26 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| ES2661240T3 (es) | 2009-04-23 | 2018-03-28 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Método y composición para sincronizar el momento de inseminación |
| KR101795643B1 (ko) | 2009-05-01 | 2017-11-09 | 훼링 비.브이. | 전립선암 치료용 조성물 |
| TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| EP2464370B1 (en) | 2009-08-14 | 2017-03-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Modified vasoactive intestinal peptides |
| TWI536999B (zh) * | 2010-01-13 | 2016-06-11 | 艾普森藥品公司 | 製備持續釋放生長激素抑制素類似物之醫藥組成物之方法 |
| HUE031113T2 (en) | 2010-10-27 | 2017-06-28 | Ferring Bv | Procedure for the preparation of Degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| CA2873553C (en) | 2011-06-06 | 2020-01-28 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| CN107569456A (zh) | 2012-06-01 | 2018-01-12 | 辉凌公司 | 制造地加瑞克 |
| ES2808409T3 (es) | 2012-11-28 | 2021-02-26 | United Ah Ii Llc | Método para sincronizar el tiempo de inseminación en cerdas primerizas |
| EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| TW201605488A (zh) | 2013-10-15 | 2016-02-16 | 大塚製藥股份有限公司 | 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物 |
| EP2910255A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-26 | MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG | Methods for the production of biopolymers with defined average molecular weight |
| TW201625218A (zh) * | 2014-04-18 | 2016-07-16 | Ｊｂｓ聯合動物保健有限責任公司 | 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法 |
| EP3139949B1 (en) | 2014-05-08 | 2020-07-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising a vip-elp fusion protein for use in treating cystic fibrosis |
| US10688156B2 (en) | 2015-02-09 | 2020-06-23 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating muscle disease and disorders |
| WO2020170185A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Substantially pure lanreotide or its salt & process thereof |
| GR1009814B (el) * | 2019-07-29 | 2020-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης |
| CN110577567A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-12-17 | 杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司 | 一种制备高比表面积活性多肽或蛋白的方法 |
| CN118302211A (zh) * | 2021-11-22 | 2024-07-05 | Specgx有限责任公司 | 可注射缓释药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013285A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-15 | Enzytech, Inc. | Process for producing small particles of biologically active molecules |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-25 FR FR9803667A patent/FR2776520B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-22 US US09/646,519 patent/US6503534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AU AU29384/99A patent/AU756148B2/en not_active Expired
- 1999-03-22 WO PCT/FR1999/000667 patent/WO1999048517A1/fr active IP Right Grant
- 1999-03-22 DE DE69908326T patent/DE69908326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 RU RU2000126755/15A patent/RU2224538C2/ru active
- 1999-03-22 JP JP2000537564A patent/JP4162381B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 PL PL343005A patent/PL197775B1/pl unknown
- 1999-03-22 PT PT99910418T patent/PT1066049E/pt unknown
- 1999-03-22 IL IL13853399A patent/IL138533A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-22 CZ CZ20003432A patent/CZ298941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 CA CA2324901A patent/CA2324901C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 EP EP99910418A patent/EP1066049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 DK DK99910418T patent/DK1066049T3/da active
- 1999-03-22 ES ES99910418T patent/ES2200507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AT AT99910418T patent/ATE241377T1/de active
- 1999-03-22 HU HU0101545A patent/HU228903B1/hu unknown
- 1999-03-23 AR ARP990101275A patent/AR020062A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-18 IL IL138533A patent/IL138533A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 NO NO20004741A patent/NO324621B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1066049B1 (fr) | 2003-05-28 |
| DE69908326D1 (de) | 2003-07-03 |
| PL343005A1 (en) | 2001-07-30 |
| HUP0101545A3 (en) | 2001-12-28 |
| FR2776520A1 (fr) | 1999-10-01 |
| CA2324901C (fr) | 2012-01-24 |
| JP4162381B2 (ja) | 2008-10-08 |
| FR2776520B1 (fr) | 2000-05-05 |
| AU756148B2 (en) | 2003-01-02 |
| DE69908326T2 (de) | 2004-03-25 |
| US6503534B1 (en) | 2003-01-07 |
| CA2324901A1 (fr) | 1999-09-30 |
| RU2224538C2 (ru) | 2004-02-27 |
| CZ20003432A3 (cs) | 2001-02-14 |
| ATE241377T1 (de) | 2003-06-15 |
| PT1066049E (pt) | 2003-10-31 |
| AR020062A1 (es) | 2002-04-10 |
| NO20004741L (no) | 2000-11-22 |
| IL138533A (en) | 2006-12-31 |
| NO20004741D0 (no) | 2000-09-22 |
| IL138533A0 (en) | 2001-10-31 |
| ES2200507T3 (es) | 2004-03-01 |
| WO1999048517A1 (fr) | 1999-09-30 |
| AU2938499A (en) | 1999-10-18 |
| NO324621B1 (no) | 2007-11-26 |
| HUP0101545A1 (hu) | 2001-11-28 |
| DK1066049T3 (da) | 2003-09-29 |
| HU228903B1 (en) | 2013-06-28 |
| EP1066049A1 (fr) | 2001-01-10 |
| CZ298941B6 (cs) | 2008-03-19 |
| JP2002507578A (ja) | 2002-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197775B1 (pl) | Stała lub półstała kompozycja do podtrzymywanego uwalniania peptydów | |
| ES2303353T3 (es) | Composiciones que presentan una liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion. | |
| US9744207B2 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
| KR100446924B1 (ko) | 약제 조성물의 펩티드 지속 방출 | |
| EP0909175B1 (en) | Non-aqueous protic peptide formulations | |
| EP1208846A2 (en) | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations | |
| PT601799E (pt) | Preparacao para libertacao continua | |
| JP6811270B2 (ja) | ランレオチドの持続放出用の医薬組成物 | |
| CA2657911A1 (en) | Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides | |
| SK284640B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok zahŕňajúci LHRH agonistu, antagonistu alebo GRF | |
| MXPA99009496A (en) | Sustained-release compositions and method for preparing same | |
| BRPI0706558B1 (pt) | Composição polimérica injetável, métodos para preparar uma composição polimérica injetável e métodos para preparar um sal de um análogo de hormônio de liberação de hormônio luteínico (lhrh) |