NO324621B1 - Farmasoytiske blandinger for forlenget peptidfrigjoring - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen dreier seg om nye faste eller semifaste farmasøytiske blandinger som omfatter et løselig peptidsalt som har evne til å stivne, med et høyt spesifikt overflateområde. Nevnte blandinger kan også omfatte et bindemiddel og/eller vann. Når det først injiseres i en pasient vil blandingene stivne og frigjøre peptidsaltet i løpet av et langt tidsintervall, ikke kortere enn 15 dager.

Description

Oppfinnelsen dreier seg om nye farmasøytiske blandinger beregnet på forlenget frigjøring av peptider.

US patent 5 595 760 har allerede beskrevet faste og semifaste farmasøytiske blandinger som er beregnet på forlenget frigjøring av peptider, som er sammensatt av et vannløselig peptidsalt med evne til å størkne, og eventuelt kombinert med en passende monomer eksipient. Etter tilførsel til en pasient kan disse blandinger størkne og tillate en forlenget frigjøring over en periode på minst tre dager.

Disse blandinger representerer et betydelig fremskritt sammenlignet med tidligere kunnskap, basert på enkel fremstilling og bruk.

Søkeren har nå uventet oppdaget at forbedrede blandinger kan oppnås som, mens de bruker det samme prinsipp, gjør det mulig å oppnå langsommere frigjøring enn de vanlige blandinger, der det er mulig for den nevnte frigjøring å forlenges til en, to, tre eller flere måneder i noen tilfelle. Spesielt er den initiale topp (eller utspruting) redusert.

Videre er oppfinnelsens blandinger lettere å fremstille. Spesielt kan tiden for knusing av peptid og kraften som kreves for blanding bli betydelig redusert. Karakteristika til oppfinnelsens blandinger er også mer homogene.

Med unntak fra fordelene som er beskrevet over har noen av disse blandinger, med samme mengde peptid, fordelen å kreve en lavere injeksjonskraft, slik at de er enklere å benytte. Dette gjør det derfor mulig å bruke sprøyter med en mindre nålediameter enn de som ville være nødvendige for å kunne bruke blandinger fra tidligere.

Det er videre funnet at disse blandingene gir meget gode resultater in vivo testene og at de individuelle eksperimentelle avvik blir redusert, noe som gjør det mulig å behandle en større del av pasientene effektivt.

Alle disse fordeler blir fremskaffet ved å gi peptidet et høyere spesifikt overflateareal enn de i de ikke-matriks (med evne til å størkne) blandinger som er kjent for en person som er øvet i faget og beskrevet i amerikansk patent 5 595 760. Oppfinnelsens blandinger med evne til å størkne benytter fortrinnsvis peptider som har spesifikt overflateareal som har blitt øket til minst 4 m<2> pr. g, og mer fordelaktig til 8 m<2 >pr. g eller mer, der denne egenskap gir dem en langsommere og mer konstant frigjøringsprofil. Oppfinnelsens blandinger blir fremskaffet ved å bruke en spesiell frysetørkingsprosess som omfatter en flash-fryse-fase av en peptidløsning, der den nevnte fremgangsmåte blir beskrevet senere.

Oppfinnelsen dreier seg først og fremst derfor om en fast eller semifast farmasøytisk blanding som omfatter et vannløselig peptidsalt med evne til å danne gel, eventuelt kombinert med en passende eksipient, der nevnte farmasøytiske blanding er kjennetegnet ved at peptidsaltet har et høyt spesifikt overflateareal på minst 4 m2/g og at det, når det først er injisert i en pasient, danner en gel i kontakt med denne pasients kroppssubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.

Høyt spesifikt overflateareal blir forstått som et spesifikt overflateareal som er større enn det som ville fremskaffes ved hjelp av en frysetørring som inkluderer langsom frysing av en peptidsaltløsning. Langsom frysing blir forstått som å bety en fryseprosess som ikke er lynfrysing eller flash-frysing som beskrevet heretter, eller i PCT-patentsøknad WO 98/47489.

Fortrinnsvis har peptidsaltet et spesifikt overflateareal på minst 8 m2 pr. g og, når det først injiseres i en pasient, danner det en gel i kontakt med pasientens kroppsubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.

Oppfinnelsen dreier seg derfor fortrinnsvis om en fast eller semisolid farmasøytisk blanding som omfatter et størknende og løselig peptidsalt eventuelt kombinert med et passende bindemiddel, der nevnte farmasøytiske blanding er karakterisert i at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 4 eller 5 m2 pr. g, fortrinnsvis 8 m2 pr. g, og i at det, når det først er injisert i en pasient, danner en gel i kontakt med denne pasientens kroppsubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.

Peptid blir forstått som enten et peptid eller et protein. Peptidsaltene som kan benyttes for oppfinnelsen kan velges spesielt fra en gruppe som omfatter saltene til de følgende substanser: triptorelin, lanreotid, oktreotid (som beskrevet for eksempel i patent EP 29 579), en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med en lignende aktivitet som en GPIIb/llla antagonist, erytropoietin (EPO) eller en av dets analoger, de ulike typer av interferon-a, interferon-p eller -y, somatostatin, et somatostatinderivat slik som det som er beskrevet i europeisk patent EP 215 171, en somatostatinanalog slik som den som er beskrevet i amerikansk patent US 5 552 520 (dette patent selv inneholder en liste med andre patenter som beskriver somatostatinanaloger, som herved inkluderes i den foreliggende søknad som referanse), insulin, et veksthormon (GH), en veksthormonfrigjørende faktor (GHRF), et veksthormonfrigjørende peptid (GHRP), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocytstimulerende hormon (MSH), et tyriotropinfrigjørende hormon (TRH), eller et av dets derivater, et tyroidstimulerende hormon (TSH), et lutiiniserende hormon (LH), et follikelstimulerende hormon (FSH), et paratyroidhormon (PTH) eller et av dets derivater, et lysozymhydroklorid, et paratyroidhormonrelatert peptid (PTHrp), et N-terminalt peptidfragment (posisjon 1-»34) fra humant PTH, vasopressin eller ett av dets derivater, oksytocin, kalcitonin, et kalcitoninderivat med en lignende aktivitet til kalcitonin, et kalcitonin genrelatert peptid (CGRP), glukagon, et peptid likt glukagon (GLP), gastrin, et gastrinfrigjørende peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humant placentalt laktogen, humant korionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, et enkefalinderivat, kolonistiumulerende faktor (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiner, for eksempel interleukin-2, tuftsin, tymopoietin, tymostimulin, tymisk humoralfaktor (THF), tymisk serumfaktor (TSF), et derivat av tymisk serumfaktor (TSF), tymosin, tymisk faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller et av dets derivater, slik som de som er beskrevet i amerikansk patent US 5 552 520 (dette patentet inneholder i seg selv en liste med andre patenter som beskriver bombesinderivater, som herved blir inkorporert i den foreliggende søknad som referanse), prolaktin, nevrotensin, dynorfin, cearulin, substans P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nervevekstfaktor, en blodkoagulasjonsfaktor, polymiksin B, kolistin, gramicidin, basitracin, et proteinsyntesestimulerende peptid, en endotelinantagonist eller ett av dets derivater, et vasoaktivt intestinal polypeptid (VIP), adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller et av dets fragmenter, en blodplate avledet vekstfaktor (PDGF), et benmorfogonetisk protein (BMP), et hypofyseadenylatcyklaseaktiverende polypeptid (PACAP), nevropeptid Y

(NPY), peptid YY (PYY), og et gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP). Et hvert vannløselig peptid eller proteinsalt kan også benyttes av en person som er øvet i faget dersom de finner dette riktig.

Peptidsaltene benyttet for oppfinnelsen vil fortrinnsvis utvelges fra en gruppe som omfatter salter av somatostatin eller dets analoger, spesielt lanreotidacetat eller oktreotidacetat, triptorelinsalter, spesielt triptorelinacetat, salter av kalcitonin eller dets analoger, salter av LH-RH hormonanaloger, salter av GH, GHRF, PTH eller PTHrp peptid, og analoger av det siste.

Peptidsaltene som kan brukes for oppfinnelsen er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter av organisk syre. Slik som de av eddiksyre, melkesyre, eplesyre, askorbinsyre, ravsyre, benzosyre, metansulfonsyre eller toluensulfonsyre, eller farmasøytisk akseptable salter av uorganiske syrer, slik som de fra saltsyre, bromsyre, iodsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Spesielt kan de være acetater av de nevnte peptider. Imidlertid må peptidsalter løselighet være nokså høy for å tillate frysing av peptidsaltet med en liten mengde løsemiddel.

Fortrinnsvis vil det spesifikke overflatearealet til peptidsaltet være minst 4 eller 5 m2 pr. g. Mer fordelaktig vil peptidsaltet ha et spesifikt overflatearela på minst 10 eller 15 m2 pr. g. Spesielt fordelaktig vil peptidsaltet ha et spesifikt overflateareal på minst 20 m<2 >pr. g eller til og med 30 m<2> pr. g. Disse spesifikke overflatearealer kan oppnås ved å bruke fremgangsmåtene beskrevet nedenfor eller i PCT-patentsøknad WO 98/ 47489.

Nevnte faste eller semifaste blandinger kan omfatte fra 0 til 30% av et hjelpestoff. Eksipienter som kan brukes for oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som gjør det lettere å fremstille oppfinnelsens blandinger og/eller gjør deres tilførsel lettere. De valgte eksipienter må være vannløselige og biodegraderbare i kontakt med kroppsubstanser. Kjente muligheter er polyalkoholer slik som mannitol og sorbitol, sukkere slik som glukose og laktose, overflatemidler, organiske løsningsmidler eller polysakkarider. Disse hjelpestoffene vil imidlertid ikke være matrikspolymerer slik som polymerer av PLGA-typen.

Fremgangsmåten som vil benyttes for å fremstille oppfinnelsens farmasøytiske blandinger er karakterisert i at den har et frysetørringstrinn som omfatter rask nedførsel av en fortynnet løsning av peptidsaltet i et medium som har en temperatur på under -50°C.

Rask nedføring må forstås som kontakt med et lavt temperatursmedium, som fører til øyeblikkelig frysing av løsningen av vannløselig substans.

Fortynnet løsning av peptidsaltet blir forstått som å bety en løsning der konsentrasjonen av nevnte peptidsalt er mindre enn halve metningskonsentrasjonen, og fortrinnsvis mindre enn en fjæredel av nevnte metningskonsentrasjon når den siste konsentrasjon er på minst 200 g pr. I. Peptidsaltet som kan fremskaffes ved hjelp av denne fremgangsmåte har et høyt spesifikt overflateareal.

For frysetørking kan løsning for eksempel fryses i et brett som flyter i en tank med flytende nitrogen før selve frysetørkingen utføres.

Fortrinnsvis vil den raske nedføring utføres ved å helle en fortynnet løsning av peptidsaltet på en metallplate ved meget lav temperatur. Temperaturen av platen vil fortrinnsvis være under -70°C og mer fordelaktig -80°C eller til og med -120°C. Peptidsaltet som kan oppnås ved denne nedføring har et meget høyt spesifikt overflateareal, som beskrevet over.

For å oppnå det maksimale spesifikke overflateareal vil mer fordelaktig den raske nedføring av løsningen forutgås av en mikronisering av løsningen med aktiv substans.

Dersom et spesifikt overflateareal på mer enn 10 m2 pr. g kreves, vil fremgangsmåten som inkluderer et mikroniseringstrinn fortrinnsvis bli benyttet. Det spesifikke overflateareal oppnådd for den aktive substans etter lyofilisering vil fortrinnsvis være større enn 15 m<2> pr. g. Dette spesifikke overflateareal vil enda mer fordelaktig være mer enn 20 m<2> pr. g eller til og med 30 m<2> pr. g. De høye spesifikke overflatearealer vil være spesielt hensiktsmessige siden kraften som kreves for injeksjon vil være lavere, og det vil være mulig å benytte injeksjonsnåler som har mindre diametere.

For eksempel kan det for å oppnå et meget høyt spesifikt overflateareal bli valgt å atomisere løsningen ved å spraye den gjennom en atomisør på en plate ved meget lav temperatur. Temperaturen av platen vil være under -50°C, fortrinnsvis -70°C og mer fordelaktig under -80°C eller til og med -120°C. Denne temperatur kan for eksempel oppnås ved å senke metallplaten i et medium med meget lav temperatur, for eksempel flytende nitrogen. I en foretrukket variant av oppfinnelsen er metallplaten hul og løsningen blir sprayet på innsiden av nevnte plate ved hjelp av en atomisør.

Andre fryseteknikker kan bli vurdert for å oppnå et mer spesifikt overflateareal, for eksempel atomisering av løsningen av aktiv substans inn i et på forhånd nedkjølt bad av et middel som ikke løser peptidsaltet. Det ikke løsende middel vil fortrinnsvis være en flytende gass, for eksempel flytende nitrogen.

En annen mulighet er å fryse løsningen av peptidsaltet på en roterende kjølefelle (trommefrysing). Som tidligere indikert vil denne frysing fortrinnsvis bli gjort etter en mikronisering av peptidsaltløsningen.

Det spesifikke overflateareal av den aktive substans er en viktig positiv faktor for å oppnå langvarig frigjøring. Faktisk vil partikler av et peptidsalt som har samme størrelse men ulike spesifikke overflatearealer gi totalt ulike resultater.

For å variere de spesifikke overflatearealer som oppnås kan betingelsene for frysing av løsningen av aktiv substans varieres ved å modifisere parametere, slik som for eksempel hastighet av frysing eller konsentrasjon av løsningen.

Frysetørkingen vil utføres under vanlige betingelser som er kjent for en person som er øvet i faget. Når frysetørkingen er avsluttet, blir peptidsaltet inkorporert, eventuelt med et bindemiddel, i en fast eller semifast farmasøytisk blanding som beskrevet over. Denne faste eller semifaste blanding kan blandes med vann som beskrevet i amerikansk patent 5 595 760, der man tar spesielt hensyn til faktum at vann kan være tilstede i en mengde som er mindre enn 50% av mengden som behøves for å totalt løse opp peptidsaltet, der det også er nødvendig å adaptere nevnte mengde slik at nevnte blanding får en halvfast konsistens.

Der det er mulig vil mengde av vann tilsatt fortrinnsvis være mindre enn 30% og mer fordelaktig mindre enn 10% av mengden som behøves for å løse opp peptidsaltet totalt.

Proporsjonen av peptid i blandingene ifølge oppfinnelsen vil bestemmes av tiden for frigjøring som man ønske å oppnå, men kan ikke overstige en maksimalverdi som tilsvarer den begrensede konsentrasjon som tillater injeksjon av den faste eller semifaste blanding med en sprøyte som var en nål med standarddiameter. Peptidets spesifikke overflateareal kan varieres for å øke den nevnte begrensede konsentrasjon om det er nødvendig, jo høyere spesifikt overflateareal av peptidet, jo lavere injeksjonskraft, noe som gjør det mulig å redusere diameteren til nålen som må benyttes til injeksjonen.

For eksempel vil det, for lanreotidacetat med et høyt spesifikt overflateareal (for eksempel på minst 4 m<2> pr. g) fremskaffet med en frysetørkingsprosess som inkluderer et lynfrysingstrinn, være mulig å bruke semifaste blandinger med konsentrasjoner på 25 eller 30% pr. vekt med lanreotidacetat i vann (det vil si 20,5 eller 24,6% pr. vekt av rent lanreotid). Slike blandinger kan lett bli injisert med nåler som har en indre diameter i området 1 mm og en lengde i området 32 mm.

Fortrinnsvis vil oppfinnelsens blandinger basert på lanreotidacetat omfatte fra 20 til 35% og mer fordelaktig fra 25 til 30% pr. vektenhet pr. lanreotidacetat.

Sammenblanding av den faste blanding og vann for å gi semifaste blandinger blir fortrinnsvis utført i et apparat som består av to sammenkoblede sprøyter. For eksempel blir peptidsaltet innført i en av sprøytene, som deretter blir tømt, vannet blir introdusert i den andre sprøyten og blandingen blir homogenisert ved å føre de to stempler frem og tilbake. I denne sammenheng kan en person som er øvet i faget hensiktsmessig konsultere PCT-patentsøknad WO 97/46202.

Som indikert over blir de semifaste blandinger ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis benyttet i det farmasøytiske felt. Blandingene ifølge oppfinnelsen kan injiseres inn i en pasient, for eksempel ved å bruke innretningene beskrevet i US patent nr. 5 595 760.

Når det først er injisert i en pasient, vil de semifaste blandinger ifølge oppfinnelsen danne en gel i kontakt med denne pasients kroppssubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptider i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager. Frigjøringsperioden vil fortrinnsvis være minst 1 måned og mer fordelaktig 2 eller 3 måneder.

Om intet annet er definert, har alle de tekniske og vitenskapelige begreper som benyttes her de samme meninger som de som vanligvis blir forstått av en ordinær spesialist i faget der denne oppfinnelsen hører hjemme. På samme måte blir alle publikasjoner, patentsøknader, patenter og andre referanser som nevnes her inkorporert som referanse.

De følgende eksempler blir gitt for å illustrere de ovennevnte prosedyrer.

EKSEMPLER

Fremgangsmåter:

Måling av det spesifikke overflateareal

For alle de følgende eksempler ble det spesifikke overflateareal av peptidsaltet bestemt ved hjelp av en den såkalte B.E.T. fremgangsmåte (absorpsjon av et nitrogenmonolag på den aktive substans), en fremgangsmåte som er vel kjent for en person som er øvet i faget.

Blanding av peptidet og vannet

For alle de følgende eksempler ble peptidsaltet og vannet blandet i en innretning som består av to sammenkoblede 50 ml sprøyter. Peptidsaltet blir ført inn i en av sprøytene, som deretter blir tømt, vannet blir ført inn i den andre sprøyte, og blandingen blir homogenisert ved resiproke bevegelser av de to stempler.

Eksempel 1:

Lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 0,61 m<2> pr. g blir løst opp i vann til en konsentrasjon på 30 g pr. I, og blir frosset ved å helle den vandige løsning som er fremskaffet inn i en hul metallkontainer som er kjølt på utsiden av flytende nitrogen. Dette fryser peptidsaltet. Frysetørken blir deretter utført og lanreotidacetat med spesifikt overflateareal på 5,41 m<2> pr. g blir gjenvunnet. 3 g lanreotidacetat fremskaffet på denne måte blir blandet med 6,927 ml vann for å gi en semifast pasta. Blandingen blir deretter blandet som indikert over for å gi 10,927 g av en kompakt homogen, semifast blanding. Denne blanding kan benyttes direkte til injeksjon inn i individet som skal behandles.

Eksempel 2:

9,0 g lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 1,73 m<2> pr. g blir oppløst i 300 ml vann. Denne løsningen blir deretter sprayet med en atomisør inn i en hul metallkontainer som har sin bunn dykket ned i flytende nitrogen. Dette fryser peptidsaltet. Frysetørking blir deretter utført og 8,7 g lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 28,2 m<2> pr. g blir gjenvunnet. 3 g lanreotidacetat fremskaffet på denne måte blir blandet med 7,183 ml vann for å gi en semifast pasta. Blandingen blir deretter blandet som indikert over for å gi 10,183 g av en kompakt, homogen og semifast blanding. Denne blanding kan benyttes direkte til injeksjon inn i individet som skal behandles.

Eksemplene 3 og 4:

Den samme protokoll benyttes for disse to eksempler:

5 g lanreotidacetat blir løst opp i sterilt vann for å gi en løsning med den ønskede konsentrasjon. Denne løsning blir atomisert med en 500 ml sprayflaske som er justert slik at de finest mulige dråper blir produsert. Dråpene som fremskaffes blir sprayet inn i en kontainer som har bunnen nedsunket i flytende nitrogen. To temperaturmålere blir introdusert i kontaineren på forhånd slik at endring i temperatur av produktet kan følges.

Når produktet er frosset, blir kontaineren ført inn i en frysetørker som har en plate på omtrent -54°C.

Temperaturen til produktene og platen tillates å ekvilibrere i en time. Dette fører til sublimeringsfasen (temperaturen på platen blir deretter satt på 20°C og trykket i tanken blir satt til 100 ut>ar). Denne fase varer i omtrent 30 timer. Den gjennomsnittlige sluttemperatur blir omtrent 13°C. Den sekundære opptørring som følger (trykket blir redusert til 50 |j.bar i tanken) varer i omtrent 24 timer. Gjennomsnitts sluttemperatur på produktet blir 20°C.

Karakteristika til reagensene benyttes og produktene som fremskaffes blir sammenslått i tabellen nedenfor:

Som lanreotidacetat i eksemplene 1 og 2 kan lanreotidacetatet fra eksemplene 3 og 4 inkorporeres i semifaste farmasøytiske blandinger ved enkelt nok å bli blandet med en passende mengde med vann.

Studie av egenskaper til blandinger ifølge oppfinnelsen

Tre forsøk ble utført. Det første dreier seg om kraften som kreves for å injisere en dose av blandingen fremskaffet ifølge eksempel 2, det andre forsøk dreier seg om in wfrofrigjøringsprofilen til den samme blanding, og det tredje dreier seg om frigjøringsprofilen til blandingene fra eksemplene 1 og 2 hos hunder, sammenlignet med det som fremskaffes for en blanding som er analog men som inneholder et peptid med lavere spesifikt overflateareal.

Referanse

En blanding fremstilt ifølge den følgende protokoll ble valgt for å benyttes som referanse for injeksjonskraftmålinger og in vitro analysen.

Lanreotidacetat blir løst opp i vann for å gi en løsning med en konsentrasjon på 30 g pr. I, som helles inn i en hul kontainer som er nedsunket i flytende nitrogen på forhånd. Det trossede lanreotidacetat blir deretter frysetørket og inkorporert i en fast blanding som beskrevet i eksempel 2 over, der 6,817 ml vann blir tilført 3 g lanreotidacetat for å gi 9,817 g av semifast blanding.

Måling av kraften krevet for injeksjon

Et dynamometer blir benyttet for å måle kraften som blir påført stemplet i sprøyten for å bevege stemplet fremover sammenlignet med forskyving av stemplet (mengde semifast blanding injisert: omtrent 280 mg; som i eksempel 2, referansen inneholder omtrent 0,25 mg lanreotidacetat pr. mg semifast blanding). Ved å uttrykke forskyving av stemplet i mm som en funksjon av den påførte kraft i N, blir en tre-fase profil fremskaffet, fra denne tas 8 viktige verdier og de benyttes for å kalkulere en gjennomsnittsverdi for kraften som kreves for injeksjon. Verdien som blir avlest i hver test er gjennomsnitt av 5 målinger utført på samme blanding.

In vitro frigjøringsprofil

For å fremskaffe meningsfylte resultater ble hver blanding som ble testet delt i 6 prøver og gjennomsnitt av de 6 prøver blir notert.

I hvert tilfelle ble den semifaste blanding som skulle testes plassert i et sylindrisk dialyserør utstyrt med en semipermiabel syntetisk membran. Begge ender av røret er lukket. Dette røret blir plassert i 20 ml 0,9% vandig NaCI løsning, og temperaturen blir satt på 37°C. Mediumet blir omrørt med magnetrører.

Etter en halv time, 1 time, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 24 timer, 48 timer og 72 timer fra starten av analysen ble prøver av NaCI-løsningen tatt og lanreotidinnholdet blir bestemt med UV analyse (bølgelengde: 280 nm).

Ved analysens slutt (etter 96 timer for referansen) ble den gjenværende mengde peptid som var inneholdt i dialyserøret bestemt slik at resultatene kan uttrykkes som fraksjon av peptidet som blir frigjort sammenlignet med den totale initiale mengde.

Resultater

Resultatene blir vist i tabell I nedenfor:

Ytterligere målinger ble gjort for eksempel 2 og viste fraksjoner oppløst på 57,7% etter 144 timer, 66,8% etter 216 timer og 77,7% etter 334 timer.

Det sees derfor at blandingen fra eksempel 2, som skiller seg fra referanseblandingen ved å ha nesten 10 ganger så høyt spesifikt overflateareal, frigjør peptidet betydelig mye mer langsomt enn referanseblandingen. Videre krever blandingen fra eksempel 2 en lavere injeksjonskraft enn referanseblandingen.

In vivo frigjøringsprofil hos hunder

Referanseblandingen for denne test inneholder 30% av vektenhet med lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 0,8 m<2> pr. g /fremskaffet ved en lyofiliseringsprosess som inkluderer langsom frysing), der den gjenværende del av blandingen består av vann. Konsentrasjonen av rent lanreotid i referanseblandingen og blandingen fra eksempel 2 er derfor 246 mg pr. g blanding.

Analysen blir utført på to grupper med seks beagle-hunder, hver hund mottar en intramuskulær injeksjon på 60 mg referanseblanding eller blanding fra eksempel 2.

Resultater

Plasmakonsentrasjonene målt i eksemplene 1 og 2 (uttrykket i mg pr. ml) blir henholdsvis rapportert i tabell II under:

Disse in vivo forsøkene bekreftet at den initiale topp (eller utsprøyting) er betydelig redusert fra blandingene fra eksemplene 1 og 2 sammenlignet med en tilsvarende blanding som inneholder et peptid med lavere spesifikt overflateareal. Videre blir frigjøringen for lav etter 60 dager for referanseblandingen, mens frigjøring fra blandingene fra eksemplene 1 og 2 er tilstrekkelig for å sikre et plasmanivå på mer enn 0,1 ng pr. ml i minst henholdsvis 79 dager og 107 dager.

Claims (14)

1. Fast eller semifast farmasøytisk blanding som omfatter et vannløselig peptidsalt med evne til å danne gel, eventuelt kombinert med en passende eksipient, der nevnte farmasøytiske blanding er karakterisert ved at peptidsaltet har et høyt spesifikt overflateareal på minst 4 m<2>/g og at det, når det først er injisert i en pasient, danner en gel i kontakt med denne pasients kroppssubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.

2. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert ved at gelen som fremskaffes i pasienten har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en periode på minst 1 måned.

3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at gelen som fremskaffes i pasienten har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en periode på minst 2 måneder og fortrinnsvis minst 3 måneder.

4. Farmasøytisk blanding ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 8 m2 pr. g.

5. Farmasøytisk blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 10 m2 pr. g og fortrinnsvis på minst 15 m<2> pr. g.

6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 20 m<2> pr. g.

7. Farmasøytisk blanding ifølge krav 6, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 30 m<2> pr. g.

8. Farmasøytisk blanding ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at et hjelpestoff er tilstede i en proporsjon på mindre enn eller lik 30%.

9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 8, karakterisert ved at eksipienten er utvalgt fra en gruppe av forbindelser som består av polyalkoholer slik som mannitol og sorbitol, sukkere slik som glukose og laktose, overflateaktive midler, organiske løsningsmidler og polysakkarider.

10. Farmasøytisk blanding ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det også omfatter vann i en mengde som er mindre enn 50% av mengden som er nødvendig for komplett å løse opp peptidsaltet, og som er adaptert for å gi nevnte blanding en semifast konsistens.

11. Farmasøytisk blanding ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at peptidsaltet er utvalgt fra saltene av de følgende substanser: triptorelin, lanreotid, oktreotid, en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med en lignende aktivitet som en GPIIb/llla antagonist, erytropoietin (EPO) eller en av dets analoger, de ulike typer av interferon-a, interferon-p eller -y, somatostatin, et somatostatinderivat, en somatostatinanalog, insulin, et veksthormon (GH), en veksthormonfrigjø rende faktor (GHRF), et veksthormonfrigjø rende peptid (GHRP), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocytstimulerende hormon (MSH), et tyriotropinfrigjørende hormon (TRH), eller et av dets derivater, et tyroidstimulerende hormon (TSH), et lutiiniserende hormon (LH), et follikelstimulerende hormon (FSH), et paratyroidhormon (PTH) eller et av dets derivater, et lysozymhydroklorid, et paratyroidhormonrelatert peptid (PTHrp), et N-terminalt peptidfragment (posisjon 1-»34) fra humant PTH, vasopressin eller ett av dets derivater, oksytocin, kalcitonin, et kalcitoninderivat med en lignende aktivitet til kalcitonin, et kalcitonin genrelatert peptid (CGRP), glukagon, et peptid likt glukagon (GLP), gastrin, et gastrinfrigjørende peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humant placentalt laktogen, humant korionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, et enkefalinderivat, kolonistiumulerende faktor (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiner, for eksempel interleukin-2, tuftsin, tymopoietin, tymostimulin, tymisk humoralfaktor (THF), tymisk serumfaktor (TSF), et derivat av tymisk serumfaktor (TSF), tymosin, tymisk faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller et av dets derivater, prolaktin, nevrotensin, dynorfin, cearulin, substans P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nervevekstfaktor, en blodkoagulasjonsfaktor, polymiksin B, kolistin, gramicidin, basitracin, et proteinsyntesestimulerende peptid, en endotelinantagonist eller ett av dets derivater, et vasoaktivt intestinal polypeptid (VIP), adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller et av dets fragmenter, en blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF), et benmorfogonetisk protein (BMP), et hypofyseadenylatcyklaseaktiverende polypeptid (PACAP), nevropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), og et gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP).

12. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11,karakterisert ved at peptidet er valgt fra en gruppe bestående av saltene av somatostatin eller dets analoger, spesielt lanreotidacetat eller oktreotidacetat, triptorelinsalter, spesielt triptorelinacetat, salter av kalcitonin eller dets analoger, salter av LH-RH hormonanaloger, salter av GH, GHRF, PTH hormoner eller PTHrp peptid, og analoger av de siste.

13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at peptidet er triptorelinacetat.

14. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at peptidet er lanreotidacetat eller oktreotidacetat.