NO324621B1 - Farmasoytiske blandinger for forlenget peptidfrigjoring - Google Patents
Farmasoytiske blandinger for forlenget peptidfrigjoring Download PDFInfo
- Publication number
- NO324621B1 NO324621B1 NO20004741A NO20004741A NO324621B1 NO 324621 B1 NO324621 B1 NO 324621B1 NO 20004741 A NO20004741 A NO 20004741A NO 20004741 A NO20004741 A NO 20004741A NO 324621 B1 NO324621 B1 NO 324621B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peptide
- mixture according
- pharmaceutical mixture
- hormone
- factor
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 26
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 9
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 claims description 8
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 8
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 6
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 6
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 6
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 6
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 6
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 6
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 5
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 5
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims description 5
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 4
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 claims description 4
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 4
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 4
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 4
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 3
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 claims description 3
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 claims description 3
- JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C(=CC(O)=CC=1C)C)C1=CC=CC=C1 JVCXXLBLDDZMDG-SDHOMARFSA-N 0.000 claims description 2
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 claims description 2
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 claims description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 2
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 2
- 101710185318 Thymic factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 claims description 2
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 claims description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 claims description 2
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 claims description 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229940073475 lysozyme hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 claims description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 claims description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 2
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 claims description 2
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 claims description 2
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 claims 2
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims 1
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 claims 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002793 bombesin derivative Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen dreier seg om nye faste eller semifaste farmasøytiske blandinger som omfatter et løselig peptidsalt som har evne til å stivne, med et høyt spesifikt overflateområde. Nevnte blandinger kan også omfatte et bindemiddel og/eller vann. Når det først injiseres i en pasient vil blandingene stivne og frigjøre peptidsaltet i løpet av et langt tidsintervall, ikke kortere enn 15 dager.
Description
Oppfinnelsen dreier seg om nye farmasøytiske blandinger beregnet på forlenget frigjøring av peptider.
US patent 5 595 760 har allerede beskrevet faste og semifaste farmasøytiske blandinger som er beregnet på forlenget frigjøring av peptider, som er sammensatt av et vannløselig peptidsalt med evne til å størkne, og eventuelt kombinert med en passende monomer eksipient. Etter tilførsel til en pasient kan disse blandinger størkne og tillate en forlenget frigjøring over en periode på minst tre dager.
Disse blandinger representerer et betydelig fremskritt sammenlignet med tidligere kunnskap, basert på enkel fremstilling og bruk.
Søkeren har nå uventet oppdaget at forbedrede blandinger kan oppnås som, mens de bruker det samme prinsipp, gjør det mulig å oppnå langsommere frigjøring enn de vanlige blandinger, der det er mulig for den nevnte frigjøring å forlenges til en, to, tre eller flere måneder i noen tilfelle. Spesielt er den initiale topp (eller utspruting) redusert.
Videre er oppfinnelsens blandinger lettere å fremstille. Spesielt kan tiden for knusing av peptid og kraften som kreves for blanding bli betydelig redusert. Karakteristika til oppfinnelsens blandinger er også mer homogene.
Med unntak fra fordelene som er beskrevet over har noen av disse blandinger, med samme mengde peptid, fordelen å kreve en lavere injeksjonskraft, slik at de er enklere å benytte. Dette gjør det derfor mulig å bruke sprøyter med en mindre nålediameter enn de som ville være nødvendige for å kunne bruke blandinger fra tidligere.
Det er videre funnet at disse blandingene gir meget gode resultater in vivo testene og at de individuelle eksperimentelle avvik blir redusert, noe som gjør det mulig å behandle en større del av pasientene effektivt.
Alle disse fordeler blir fremskaffet ved å gi peptidet et høyere spesifikt overflateareal enn de i de ikke-matriks (med evne til å størkne) blandinger som er kjent for en person som er øvet i faget og beskrevet i amerikansk patent 5 595 760. Oppfinnelsens blandinger med evne til å størkne benytter fortrinnsvis peptider som har spesifikt overflateareal som har blitt øket til minst 4 m<2> pr. g, og mer fordelaktig til 8 m<2 >pr. g eller mer, der denne egenskap gir dem en langsommere og mer konstant frigjøringsprofil. Oppfinnelsens blandinger blir fremskaffet ved å bruke en spesiell frysetørkingsprosess som omfatter en flash-fryse-fase av en peptidløsning, der den nevnte fremgangsmåte blir beskrevet senere.
Oppfinnelsen dreier seg først og fremst derfor om en fast eller semifast farmasøytisk blanding som omfatter et vannløselig peptidsalt med evne til å danne gel, eventuelt kombinert med en passende eksipient, der nevnte farmasøytiske blanding er kjennetegnet ved at peptidsaltet har et høyt spesifikt overflateareal på minst 4 m2/g og at det, når det først er injisert i en pasient, danner en gel i kontakt med denne pasients kroppssubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.
Høyt spesifikt overflateareal blir forstått som et spesifikt overflateareal som er større enn det som ville fremskaffes ved hjelp av en frysetørring som inkluderer langsom frysing av en peptidsaltløsning. Langsom frysing blir forstått som å bety en fryseprosess som ikke er lynfrysing eller flash-frysing som beskrevet heretter, eller i PCT-patentsøknad WO 98/47489.
Fortrinnsvis har peptidsaltet et spesifikt overflateareal på minst 8 m2 pr. g og, når det først injiseres i en pasient, danner det en gel i kontakt med pasientens kroppsubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.
Oppfinnelsen dreier seg derfor fortrinnsvis om en fast eller semisolid farmasøytisk blanding som omfatter et størknende og løselig peptidsalt eventuelt kombinert med et passende bindemiddel, der nevnte farmasøytiske blanding er karakterisert i at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 4 eller 5 m2 pr. g, fortrinnsvis 8 m2 pr. g, og i at det, når det først er injisert i en pasient, danner en gel i kontakt med denne pasientens kroppsubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.
Peptid blir forstått som enten et peptid eller et protein. Peptidsaltene som kan benyttes for oppfinnelsen kan velges spesielt fra en gruppe som omfatter saltene til de følgende substanser: triptorelin, lanreotid, oktreotid (som beskrevet for eksempel i patent EP 29 579), en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med en lignende aktivitet som en GPIIb/llla antagonist, erytropoietin (EPO) eller en av dets analoger, de ulike typer av interferon-a, interferon-p eller -y, somatostatin, et somatostatinderivat slik som det som er beskrevet i europeisk patent EP 215 171, en somatostatinanalog slik som den som er beskrevet i amerikansk patent US 5 552 520 (dette patent selv inneholder en liste med andre patenter som beskriver somatostatinanaloger, som herved inkluderes i den foreliggende søknad som referanse), insulin, et veksthormon (GH), en veksthormonfrigjørende faktor (GHRF), et veksthormonfrigjørende peptid (GHRP), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocytstimulerende hormon (MSH), et tyriotropinfrigjørende hormon (TRH), eller et av dets derivater, et tyroidstimulerende hormon (TSH), et lutiiniserende hormon (LH), et follikelstimulerende hormon (FSH), et paratyroidhormon (PTH) eller et av dets derivater, et lysozymhydroklorid, et paratyroidhormonrelatert peptid (PTHrp), et N-terminalt peptidfragment (posisjon 1-»34) fra humant PTH, vasopressin eller ett av dets derivater, oksytocin, kalcitonin, et kalcitoninderivat med en lignende aktivitet til kalcitonin, et kalcitonin genrelatert peptid (CGRP), glukagon, et peptid likt glukagon (GLP), gastrin, et gastrinfrigjørende peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humant placentalt laktogen, humant korionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, et enkefalinderivat, kolonistiumulerende faktor (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiner, for eksempel interleukin-2, tuftsin, tymopoietin, tymostimulin, tymisk humoralfaktor (THF), tymisk serumfaktor (TSF), et derivat av tymisk serumfaktor (TSF), tymosin, tymisk faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller et av dets derivater, slik som de som er beskrevet i amerikansk patent US 5 552 520 (dette patentet inneholder i seg selv en liste med andre patenter som beskriver bombesinderivater, som herved blir inkorporert i den foreliggende søknad som referanse), prolaktin, nevrotensin, dynorfin, cearulin, substans P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nervevekstfaktor, en blodkoagulasjonsfaktor, polymiksin B, kolistin, gramicidin, basitracin, et proteinsyntesestimulerende peptid, en endotelinantagonist eller ett av dets derivater, et vasoaktivt intestinal polypeptid (VIP), adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller et av dets fragmenter, en blodplate avledet vekstfaktor (PDGF), et benmorfogonetisk protein (BMP), et hypofyseadenylatcyklaseaktiverende polypeptid (PACAP), nevropeptid Y
(NPY), peptid YY (PYY), og et gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP). Et hvert vannløselig peptid eller proteinsalt kan også benyttes av en person som er øvet i faget dersom de finner dette riktig.
Peptidsaltene benyttet for oppfinnelsen vil fortrinnsvis utvelges fra en gruppe som omfatter salter av somatostatin eller dets analoger, spesielt lanreotidacetat eller oktreotidacetat, triptorelinsalter, spesielt triptorelinacetat, salter av kalcitonin eller dets analoger, salter av LH-RH hormonanaloger, salter av GH, GHRF, PTH eller PTHrp peptid, og analoger av det siste.
Peptidsaltene som kan brukes for oppfinnelsen er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter av organisk syre. Slik som de av eddiksyre, melkesyre, eplesyre, askorbinsyre, ravsyre, benzosyre, metansulfonsyre eller toluensulfonsyre, eller farmasøytisk akseptable salter av uorganiske syrer, slik som de fra saltsyre, bromsyre, iodsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Spesielt kan de være acetater av de nevnte peptider. Imidlertid må peptidsalter løselighet være nokså høy for å tillate frysing av peptidsaltet med en liten mengde løsemiddel.
Fortrinnsvis vil det spesifikke overflatearealet til peptidsaltet være minst 4 eller 5 m2 pr. g. Mer fordelaktig vil peptidsaltet ha et spesifikt overflatearela på minst 10 eller 15 m2 pr. g. Spesielt fordelaktig vil peptidsaltet ha et spesifikt overflateareal på minst 20 m<2 >pr. g eller til og med 30 m<2> pr. g. Disse spesifikke overflatearealer kan oppnås ved å bruke fremgangsmåtene beskrevet nedenfor eller i PCT-patentsøknad WO 98/ 47489.
Nevnte faste eller semifaste blandinger kan omfatte fra 0 til 30% av et hjelpestoff. Eksipienter som kan brukes for oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som gjør det lettere å fremstille oppfinnelsens blandinger og/eller gjør deres tilførsel lettere. De valgte eksipienter må være vannløselige og biodegraderbare i kontakt med kroppsubstanser. Kjente muligheter er polyalkoholer slik som mannitol og sorbitol, sukkere slik som glukose og laktose, overflatemidler, organiske løsningsmidler eller polysakkarider. Disse hjelpestoffene vil imidlertid ikke være matrikspolymerer slik som polymerer av PLGA-typen.
Fremgangsmåten som vil benyttes for å fremstille oppfinnelsens farmasøytiske blandinger er karakterisert i at den har et frysetørringstrinn som omfatter rask nedførsel av en fortynnet løsning av peptidsaltet i et medium som har en temperatur på under -50°C.
Rask nedføring må forstås som kontakt med et lavt temperatursmedium, som fører til øyeblikkelig frysing av løsningen av vannløselig substans.
Fortynnet løsning av peptidsaltet blir forstått som å bety en løsning der konsentrasjonen av nevnte peptidsalt er mindre enn halve metningskonsentrasjonen, og fortrinnsvis mindre enn en fjæredel av nevnte metningskonsentrasjon når den siste konsentrasjon er på minst 200 g pr. I. Peptidsaltet som kan fremskaffes ved hjelp av denne fremgangsmåte har et høyt spesifikt overflateareal.
For frysetørking kan løsning for eksempel fryses i et brett som flyter i en tank med flytende nitrogen før selve frysetørkingen utføres.
Fortrinnsvis vil den raske nedføring utføres ved å helle en fortynnet løsning av peptidsaltet på en metallplate ved meget lav temperatur. Temperaturen av platen vil fortrinnsvis være under -70°C og mer fordelaktig -80°C eller til og med -120°C. Peptidsaltet som kan oppnås ved denne nedføring har et meget høyt spesifikt overflateareal, som beskrevet over.
For å oppnå det maksimale spesifikke overflateareal vil mer fordelaktig den raske nedføring av løsningen forutgås av en mikronisering av løsningen med aktiv substans.
Dersom et spesifikt overflateareal på mer enn 10 m2 pr. g kreves, vil fremgangsmåten som inkluderer et mikroniseringstrinn fortrinnsvis bli benyttet. Det spesifikke overflateareal oppnådd for den aktive substans etter lyofilisering vil fortrinnsvis være større enn 15 m<2> pr. g. Dette spesifikke overflateareal vil enda mer fordelaktig være mer enn 20 m<2> pr. g eller til og med 30 m<2> pr. g. De høye spesifikke overflatearealer vil være spesielt hensiktsmessige siden kraften som kreves for injeksjon vil være lavere, og det vil være mulig å benytte injeksjonsnåler som har mindre diametere.
For eksempel kan det for å oppnå et meget høyt spesifikt overflateareal bli valgt å atomisere løsningen ved å spraye den gjennom en atomisør på en plate ved meget lav temperatur. Temperaturen av platen vil være under -50°C, fortrinnsvis -70°C og mer fordelaktig under -80°C eller til og med -120°C. Denne temperatur kan for eksempel oppnås ved å senke metallplaten i et medium med meget lav temperatur, for eksempel flytende nitrogen. I en foretrukket variant av oppfinnelsen er metallplaten hul og løsningen blir sprayet på innsiden av nevnte plate ved hjelp av en atomisør.
Andre fryseteknikker kan bli vurdert for å oppnå et mer spesifikt overflateareal, for eksempel atomisering av løsningen av aktiv substans inn i et på forhånd nedkjølt bad av et middel som ikke løser peptidsaltet. Det ikke løsende middel vil fortrinnsvis være en flytende gass, for eksempel flytende nitrogen.
En annen mulighet er å fryse løsningen av peptidsaltet på en roterende kjølefelle (trommefrysing). Som tidligere indikert vil denne frysing fortrinnsvis bli gjort etter en mikronisering av peptidsaltløsningen.
Det spesifikke overflateareal av den aktive substans er en viktig positiv faktor for å oppnå langvarig frigjøring. Faktisk vil partikler av et peptidsalt som har samme størrelse men ulike spesifikke overflatearealer gi totalt ulike resultater.
For å variere de spesifikke overflatearealer som oppnås kan betingelsene for frysing av løsningen av aktiv substans varieres ved å modifisere parametere, slik som for eksempel hastighet av frysing eller konsentrasjon av løsningen.
Frysetørkingen vil utføres under vanlige betingelser som er kjent for en person som er øvet i faget. Når frysetørkingen er avsluttet, blir peptidsaltet inkorporert, eventuelt med et bindemiddel, i en fast eller semifast farmasøytisk blanding som beskrevet over. Denne faste eller semifaste blanding kan blandes med vann som beskrevet i amerikansk patent 5 595 760, der man tar spesielt hensyn til faktum at vann kan være tilstede i en mengde som er mindre enn 50% av mengden som behøves for å totalt løse opp peptidsaltet, der det også er nødvendig å adaptere nevnte mengde slik at nevnte blanding får en halvfast konsistens.
Der det er mulig vil mengde av vann tilsatt fortrinnsvis være mindre enn 30% og mer fordelaktig mindre enn 10% av mengden som behøves for å løse opp peptidsaltet totalt.
Proporsjonen av peptid i blandingene ifølge oppfinnelsen vil bestemmes av tiden for frigjøring som man ønske å oppnå, men kan ikke overstige en maksimalverdi som tilsvarer den begrensede konsentrasjon som tillater injeksjon av den faste eller semifaste blanding med en sprøyte som var en nål med standarddiameter. Peptidets spesifikke overflateareal kan varieres for å øke den nevnte begrensede konsentrasjon om det er nødvendig, jo høyere spesifikt overflateareal av peptidet, jo lavere injeksjonskraft, noe som gjør det mulig å redusere diameteren til nålen som må benyttes til injeksjonen.
For eksempel vil det, for lanreotidacetat med et høyt spesifikt overflateareal (for eksempel på minst 4 m<2> pr. g) fremskaffet med en frysetørkingsprosess som inkluderer et lynfrysingstrinn, være mulig å bruke semifaste blandinger med konsentrasjoner på 25 eller 30% pr. vekt med lanreotidacetat i vann (det vil si 20,5 eller 24,6% pr. vekt av rent lanreotid). Slike blandinger kan lett bli injisert med nåler som har en indre diameter i området 1 mm og en lengde i området 32 mm.
Fortrinnsvis vil oppfinnelsens blandinger basert på lanreotidacetat omfatte fra 20 til 35% og mer fordelaktig fra 25 til 30% pr. vektenhet pr. lanreotidacetat.
Sammenblanding av den faste blanding og vann for å gi semifaste blandinger blir fortrinnsvis utført i et apparat som består av to sammenkoblede sprøyter. For eksempel blir peptidsaltet innført i en av sprøytene, som deretter blir tømt, vannet blir introdusert i den andre sprøyten og blandingen blir homogenisert ved å føre de to stempler frem og tilbake. I denne sammenheng kan en person som er øvet i faget hensiktsmessig konsultere PCT-patentsøknad WO 97/46202.
Som indikert over blir de semifaste blandinger ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis benyttet i det farmasøytiske felt. Blandingene ifølge oppfinnelsen kan injiseres inn i en pasient, for eksempel ved å bruke innretningene beskrevet i US patent nr. 5 595 760.
Når det først er injisert i en pasient, vil de semifaste blandinger ifølge oppfinnelsen danne en gel i kontakt med denne pasients kroppssubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptider i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager. Frigjøringsperioden vil fortrinnsvis være minst 1 måned og mer fordelaktig 2 eller 3 måneder.
Om intet annet er definert, har alle de tekniske og vitenskapelige begreper som benyttes her de samme meninger som de som vanligvis blir forstått av en ordinær spesialist i faget der denne oppfinnelsen hører hjemme. På samme måte blir alle publikasjoner, patentsøknader, patenter og andre referanser som nevnes her inkorporert som referanse.
De følgende eksempler blir gitt for å illustrere de ovennevnte prosedyrer.
EKSEMPLER
Fremgangsmåter:
Måling av det spesifikke overflateareal
For alle de følgende eksempler ble det spesifikke overflateareal av peptidsaltet bestemt ved hjelp av en den såkalte B.E.T. fremgangsmåte (absorpsjon av et nitrogenmonolag på den aktive substans), en fremgangsmåte som er vel kjent for en person som er øvet i faget.
Blanding av peptidet og vannet
For alle de følgende eksempler ble peptidsaltet og vannet blandet i en innretning som består av to sammenkoblede 50 ml sprøyter. Peptidsaltet blir ført inn i en av sprøytene, som deretter blir tømt, vannet blir ført inn i den andre sprøyte, og blandingen blir homogenisert ved resiproke bevegelser av de to stempler.
Eksempel 1:
Lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 0,61 m<2> pr. g blir løst opp i vann til en konsentrasjon på 30 g pr. I, og blir frosset ved å helle den vandige løsning som er fremskaffet inn i en hul metallkontainer som er kjølt på utsiden av flytende nitrogen. Dette fryser peptidsaltet. Frysetørken blir deretter utført og lanreotidacetat med spesifikt overflateareal på 5,41 m<2> pr. g blir gjenvunnet. 3 g lanreotidacetat fremskaffet på denne måte blir blandet med 6,927 ml vann for å gi en semifast pasta. Blandingen blir deretter blandet som indikert over for å gi 10,927 g av en kompakt homogen, semifast blanding. Denne blanding kan benyttes direkte til injeksjon inn i individet som skal behandles.
Eksempel 2:
9,0 g lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 1,73 m<2> pr. g blir oppløst i 300 ml vann. Denne løsningen blir deretter sprayet med en atomisør inn i en hul metallkontainer som har sin bunn dykket ned i flytende nitrogen. Dette fryser peptidsaltet. Frysetørking blir deretter utført og 8,7 g lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 28,2 m<2> pr. g blir gjenvunnet. 3 g lanreotidacetat fremskaffet på denne måte blir blandet med 7,183 ml vann for å gi en semifast pasta. Blandingen blir deretter blandet som indikert over for å gi 10,183 g av en kompakt, homogen og semifast blanding. Denne blanding kan benyttes direkte til injeksjon inn i individet som skal behandles.
Eksemplene 3 og 4:
Den samme protokoll benyttes for disse to eksempler:
5 g lanreotidacetat blir løst opp i sterilt vann for å gi en løsning med den ønskede konsentrasjon. Denne løsning blir atomisert med en 500 ml sprayflaske som er justert slik at de finest mulige dråper blir produsert. Dråpene som fremskaffes blir sprayet inn i en kontainer som har bunnen nedsunket i flytende nitrogen. To temperaturmålere blir introdusert i kontaineren på forhånd slik at endring i temperatur av produktet kan følges.
Når produktet er frosset, blir kontaineren ført inn i en frysetørker som har en plate på omtrent -54°C.
Temperaturen til produktene og platen tillates å ekvilibrere i en time. Dette fører til sublimeringsfasen (temperaturen på platen blir deretter satt på 20°C og trykket i tanken blir satt til 100 ut>ar). Denne fase varer i omtrent 30 timer. Den gjennomsnittlige sluttemperatur blir omtrent 13°C. Den sekundære opptørring som følger (trykket blir redusert til 50 |j.bar i tanken) varer i omtrent 24 timer. Gjennomsnitts sluttemperatur på produktet blir 20°C.
Karakteristika til reagensene benyttes og produktene som fremskaffes blir sammenslått i tabellen nedenfor:
Som lanreotidacetat i eksemplene 1 og 2 kan lanreotidacetatet fra eksemplene 3 og 4 inkorporeres i semifaste farmasøytiske blandinger ved enkelt nok å bli blandet med en passende mengde med vann.
Studie av egenskaper til blandinger ifølge oppfinnelsen
Tre forsøk ble utført. Det første dreier seg om kraften som kreves for å injisere en dose av blandingen fremskaffet ifølge eksempel 2, det andre forsøk dreier seg om in wfrofrigjøringsprofilen til den samme blanding, og det tredje dreier seg om frigjøringsprofilen til blandingene fra eksemplene 1 og 2 hos hunder, sammenlignet med det som fremskaffes for en blanding som er analog men som inneholder et peptid med lavere spesifikt overflateareal.
Referanse
En blanding fremstilt ifølge den følgende protokoll ble valgt for å benyttes som referanse for injeksjonskraftmålinger og in vitro analysen.
Lanreotidacetat blir løst opp i vann for å gi en løsning med en konsentrasjon på 30 g pr. I, som helles inn i en hul kontainer som er nedsunket i flytende nitrogen på forhånd. Det trossede lanreotidacetat blir deretter frysetørket og inkorporert i en fast blanding som beskrevet i eksempel 2 over, der 6,817 ml vann blir tilført 3 g lanreotidacetat for å gi 9,817 g av semifast blanding.
Måling av kraften krevet for injeksjon
Et dynamometer blir benyttet for å måle kraften som blir påført stemplet i sprøyten for å bevege stemplet fremover sammenlignet med forskyving av stemplet (mengde semifast blanding injisert: omtrent 280 mg; som i eksempel 2, referansen inneholder omtrent 0,25 mg lanreotidacetat pr. mg semifast blanding). Ved å uttrykke forskyving av stemplet i mm som en funksjon av den påførte kraft i N, blir en tre-fase profil fremskaffet, fra denne tas 8 viktige verdier og de benyttes for å kalkulere en gjennomsnittsverdi for kraften som kreves for injeksjon. Verdien som blir avlest i hver test er gjennomsnitt av 5 målinger utført på samme blanding.
In vitro frigjøringsprofil
For å fremskaffe meningsfylte resultater ble hver blanding som ble testet delt i 6 prøver og gjennomsnitt av de 6 prøver blir notert.
I hvert tilfelle ble den semifaste blanding som skulle testes plassert i et sylindrisk dialyserør utstyrt med en semipermiabel syntetisk membran. Begge ender av røret er lukket. Dette røret blir plassert i 20 ml 0,9% vandig NaCI løsning, og temperaturen blir satt på 37°C. Mediumet blir omrørt med magnetrører.
Etter en halv time, 1 time, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 24 timer, 48 timer og 72 timer fra starten av analysen ble prøver av NaCI-løsningen tatt og lanreotidinnholdet blir bestemt med UV analyse (bølgelengde: 280 nm).
Ved analysens slutt (etter 96 timer for referansen) ble den gjenværende mengde peptid som var inneholdt i dialyserøret bestemt slik at resultatene kan uttrykkes som fraksjon av peptidet som blir frigjort sammenlignet med den totale initiale mengde.
Resultater
Resultatene blir vist i tabell I nedenfor:
Ytterligere målinger ble gjort for eksempel 2 og viste fraksjoner oppløst på 57,7% etter 144 timer, 66,8% etter 216 timer og 77,7% etter 334 timer.
Det sees derfor at blandingen fra eksempel 2, som skiller seg fra referanseblandingen ved å ha nesten 10 ganger så høyt spesifikt overflateareal, frigjør peptidet betydelig mye mer langsomt enn referanseblandingen. Videre krever blandingen fra eksempel 2 en lavere injeksjonskraft enn referanseblandingen.
In vivo frigjøringsprofil hos hunder
Referanseblandingen for denne test inneholder 30% av vektenhet med lanreotidacetat med et spesifikt overflateareal på 0,8 m<2> pr. g /fremskaffet ved en lyofiliseringsprosess som inkluderer langsom frysing), der den gjenværende del av blandingen består av vann. Konsentrasjonen av rent lanreotid i referanseblandingen og blandingen fra eksempel 2 er derfor 246 mg pr. g blanding.
Analysen blir utført på to grupper med seks beagle-hunder, hver hund mottar en intramuskulær injeksjon på 60 mg referanseblanding eller blanding fra eksempel 2.
Resultater
Plasmakonsentrasjonene målt i eksemplene 1 og 2 (uttrykket i mg pr. ml) blir henholdsvis rapportert i tabell II under:
Disse in vivo forsøkene bekreftet at den initiale topp (eller utsprøyting) er betydelig redusert fra blandingene fra eksemplene 1 og 2 sammenlignet med en tilsvarende blanding som inneholder et peptid med lavere spesifikt overflateareal. Videre blir frigjøringen for lav etter 60 dager for referanseblandingen, mens frigjøring fra blandingene fra eksemplene 1 og 2 er tilstrekkelig for å sikre et plasmanivå på mer enn 0,1 ng pr. ml i minst henholdsvis 79 dager og 107 dager.
Claims (14)
1. Fast eller semifast farmasøytisk blanding som omfatter et vannløselig peptidsalt med evne til å danne gel, eventuelt kombinert med en passende eksipient, der nevnte farmasøytiske blanding er karakterisert ved at peptidsaltet har et høyt spesifikt overflateareal på minst 4 m<2>/g og at det, når det først er injisert i en pasient, danner en gel i kontakt med denne pasients kroppssubstanser, der nevnte gel har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en forlenget periode på minst 15 dager.
2. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert ved at gelen som fremskaffes i pasienten har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en periode på minst 1 måned.
3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at gelen som fremskaffes i pasienten har evne til å frigjøre peptidet i løpet av en periode på minst 2 måneder og fortrinnsvis minst 3 måneder.
4. Farmasøytisk blanding ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 8 m2 pr. g.
5. Farmasøytisk blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 10 m2 pr. g og fortrinnsvis på minst 15 m<2> pr. g.
6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 20 m<2> pr. g.
7. Farmasøytisk blanding ifølge krav 6, karakterisert ved at peptidsaltet har et spesifikt overflateareal på minst 30 m<2> pr. g.
8. Farmasøytisk blanding ifølge ett av kravene 1 til 7, karakterisert ved at et hjelpestoff er tilstede i en proporsjon på mindre enn eller lik 30%.
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 8, karakterisert ved at eksipienten er utvalgt fra en gruppe av forbindelser som består av polyalkoholer slik som mannitol og sorbitol, sukkere slik som glukose og laktose, overflateaktive midler, organiske løsningsmidler og polysakkarider.
10. Farmasøytisk blanding ifølge ett av de foregående krav,
karakterisert ved at det også omfatter vann i en mengde som er mindre enn 50% av mengden som er nødvendig for komplett å løse opp peptidsaltet, og som er adaptert for å gi nevnte blanding en semifast konsistens.
11. Farmasøytisk blanding ifølge ett av de foregående krav,
karakterisert ved at peptidsaltet er utvalgt fra saltene av de følgende substanser: triptorelin, lanreotid, oktreotid, en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med LH-RH aktivitet, slik som triptorelin, goserelin, leuprolerin eller buserelin, en LH-RH antagonist, en GPIIb/llla antagonist, en forbindelse med en lignende aktivitet som en GPIIb/llla antagonist, erytropoietin (EPO) eller en av dets analoger, de ulike typer av interferon-a, interferon-p eller -y, somatostatin, et somatostatinderivat, en somatostatinanalog, insulin, et veksthormon (GH), en veksthormonfrigjø rende faktor (GHRF), et veksthormonfrigjø rende peptid (GHRP), en epidermal vekstfaktor (EGF), et melanocytstimulerende hormon (MSH), et tyriotropinfrigjørende hormon (TRH), eller et av dets derivater, et tyroidstimulerende hormon (TSH), et lutiiniserende hormon (LH), et follikelstimulerende hormon (FSH), et paratyroidhormon (PTH) eller et av dets derivater, et lysozymhydroklorid, et paratyroidhormonrelatert peptid (PTHrp), et N-terminalt peptidfragment (posisjon 1-»34) fra humant PTH, vasopressin eller ett av dets derivater, oksytocin, kalcitonin, et kalcitoninderivat med en lignende aktivitet til kalcitonin, et kalcitonin genrelatert peptid (CGRP), glukagon, et peptid likt glukagon (GLP), gastrin, et gastrinfrigjørende peptid (GRP), sekretin, pankreozymin, cholecystokinin, angiotensin, humant placentalt laktogen, humant korionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, et enkefalinderivat, kolonistiumulerende faktor (CSF), endorfin, kyotorfin, interleukiner, for eksempel interleukin-2, tuftsin, tymopoietin, tymostimulin, tymisk humoralfaktor (THF), tymisk serumfaktor (TSF), et derivat av tymisk serumfaktor (TSF), tymosin, tymisk faktor X, tumornekrosefaktor (TNF), motilin, bombesin eller et av dets derivater, prolaktin, nevrotensin, dynorfin, cearulin, substans P, urokinase, asparaginase, bradykinin, kallikrein, nervevekstfaktor, en blodkoagulasjonsfaktor, polymiksin B, kolistin, gramicidin, basitracin, et proteinsyntesestimulerende peptid, en endotelinantagonist eller ett av dets derivater, et vasoaktivt intestinal polypeptid (VIP), adrenokortikotropt hormon (ACTH) eller et av dets fragmenter, en blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF), et benmorfogonetisk protein (BMP), et hypofyseadenylatcyklaseaktiverende polypeptid (PACAP), nevropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), og et gastrisk inhibitorisk polypeptid (GIP).
12. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11,karakterisert ved at peptidet er valgt fra en gruppe bestående av saltene av somatostatin eller dets analoger, spesielt lanreotidacetat eller oktreotidacetat, triptorelinsalter, spesielt triptorelinacetat, salter av kalcitonin eller dets analoger, salter av LH-RH hormonanaloger, salter av GH, GHRF, PTH hormoner eller PTHrp peptid, og analoger av de siste.
13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at peptidet er triptorelinacetat.
14. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at peptidet er lanreotidacetat eller oktreotidacetat.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9803667A FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
PCT/FR1999/000667 WO1999048517A1 (fr) | 1998-03-25 | 1999-03-22 | Compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20004741D0 NO20004741D0 (no) | 2000-09-22 |
NO20004741L NO20004741L (no) | 2000-11-22 |
NO324621B1 true NO324621B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=9524472
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20004741A NO324621B1 (no) | 1998-03-25 | 2000-09-22 | Farmasoytiske blandinger for forlenget peptidfrigjoring |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6503534B1 (no) |
EP (1) | EP1066049B1 (no) |
JP (1) | JP4162381B2 (no) |
AR (1) | AR020062A1 (no) |
AT (1) | ATE241377T1 (no) |
AU (1) | AU756148B2 (no) |
CA (1) | CA2324901C (no) |
CZ (1) | CZ298941B6 (no) |
DE (1) | DE69908326T2 (no) |
DK (1) | DK1066049T3 (no) |
ES (1) | ES2200507T3 (no) |
FR (1) | FR2776520B1 (no) |
HU (1) | HU228903B1 (no) |
IL (2) | IL138533A0 (no) |
NO (1) | NO324621B1 (no) |
PL (1) | PL197775B1 (no) |
PT (1) | PT1066049E (no) |
RU (1) | RU2224538C2 (no) |
WO (1) | WO1999048517A1 (no) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
NZ538928A (en) * | 2002-09-27 | 2006-10-27 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release of active ingredient, and method for the production thereof |
WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
EP3025722B1 (en) | 2003-10-03 | 2020-05-27 | Thorn BioScience, LLC | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
CA2550695A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Glp-1 pharmaceutical compositions |
US20090023644A1 (en) * | 2004-01-13 | 2009-01-22 | Southard Jeffery L | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
CA2552677A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications |
TW200538148A (en) * | 2004-01-13 | 2005-12-01 | Vasogenix Pharmaceuticals Inc | Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
GB0428151D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0511269D0 (en) * | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
EP1912724A2 (en) * | 2005-07-28 | 2008-04-23 | Global Research Technologies, LLC | Removal of carbon dioxide from air |
GB0517627D0 (en) | 2005-08-30 | 2005-10-05 | Tyco Electronics Ltd Uk | Bus-bar and connector |
US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US8334257B2 (en) | 2005-12-20 | 2012-12-18 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
US20070219811A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Kim John S | Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace |
ES2447516T3 (es) * | 2006-12-21 | 2014-03-12 | Stryker Corporation | Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7 |
EP2142207A4 (en) * | 2007-04-04 | 2013-01-16 | Theratechnologies Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF GHRH MOLECULES |
TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
CA2953975C (en) | 2008-06-27 | 2019-11-26 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
ES2661240T3 (es) | 2009-04-23 | 2018-03-28 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Método y composición para sincronizar el momento de inseminación |
KR101795643B1 (ko) | 2009-05-01 | 2017-11-09 | 훼링 비.브이. | 전립선암 치료용 조성물 |
TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
EP2464370B1 (en) | 2009-08-14 | 2017-03-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Modified vasoactive intestinal peptides |
TWI536999B (zh) * | 2010-01-13 | 2016-06-11 | 艾普森藥品公司 | 製備持續釋放生長激素抑制素類似物之醫藥組成物之方法 |
HUE031113T2 (en) | 2010-10-27 | 2017-06-28 | Ferring Bv | Procedure for the preparation of Degarelix and its intermediates |
EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
CA2873553C (en) | 2011-06-06 | 2020-01-28 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
CN107569456A (zh) | 2012-06-01 | 2018-01-12 | 辉凌公司 | 制造地加瑞克 |
ES2808409T3 (es) | 2012-11-28 | 2021-02-26 | United Ah Ii Llc | Método para sincronizar el tiempo de inseminación en cerdas primerizas |
EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
TW201605488A (zh) | 2013-10-15 | 2016-02-16 | 大塚製藥股份有限公司 | 用以預防及/或治療多囊腎病之藥物 |
EP2910255A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-26 | MedSkin Solutions Dr. Suwelack AG | Methods for the production of biopolymers with defined average molecular weight |
TW201625218A (zh) * | 2014-04-18 | 2016-07-16 | Jbs聯合動物保健有限責任公司 | 製造含gnrh凝膠之方法 |
EP3139949B1 (en) | 2014-05-08 | 2020-07-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising a vip-elp fusion protein for use in treating cystic fibrosis |
US10688156B2 (en) | 2015-02-09 | 2020-06-23 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating muscle disease and disorders |
WO2020170185A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Substantially pure lanreotide or its salt & process thereof |
GR1009814B (el) * | 2019-07-29 | 2020-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης |
CN110577567A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-12-17 | 杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司 | 一种制备高比表面积活性多肽或蛋白的方法 |
CN118302211A (zh) * | 2021-11-22 | 2024-07-05 | Specgx有限责任公司 | 可注射缓释药物组合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990013285A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-15 | Enzytech, Inc. | Process for producing small particles of biologically active molecules |
US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-25 FR FR9803667A patent/FR2776520B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-22 US US09/646,519 patent/US6503534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AU AU29384/99A patent/AU756148B2/en not_active Expired
- 1999-03-22 WO PCT/FR1999/000667 patent/WO1999048517A1/fr active IP Right Grant
- 1999-03-22 DE DE69908326T patent/DE69908326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 RU RU2000126755/15A patent/RU2224538C2/ru active
- 1999-03-22 JP JP2000537564A patent/JP4162381B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 PL PL343005A patent/PL197775B1/pl unknown
- 1999-03-22 PT PT99910418T patent/PT1066049E/pt unknown
- 1999-03-22 IL IL13853399A patent/IL138533A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-22 CZ CZ20003432A patent/CZ298941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 CA CA2324901A patent/CA2324901C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 EP EP99910418A patent/EP1066049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 DK DK99910418T patent/DK1066049T3/da active
- 1999-03-22 ES ES99910418T patent/ES2200507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AT AT99910418T patent/ATE241377T1/de active
- 1999-03-22 HU HU0101545A patent/HU228903B1/hu unknown
- 1999-03-23 AR ARP990101275A patent/AR020062A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-18 IL IL138533A patent/IL138533A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 NO NO20004741A patent/NO324621B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1066049B1 (fr) | 2003-05-28 |
PL197775B1 (pl) | 2008-04-30 |
DE69908326D1 (de) | 2003-07-03 |
PL343005A1 (en) | 2001-07-30 |
HUP0101545A3 (en) | 2001-12-28 |
FR2776520A1 (fr) | 1999-10-01 |
CA2324901C (fr) | 2012-01-24 |
JP4162381B2 (ja) | 2008-10-08 |
FR2776520B1 (fr) | 2000-05-05 |
AU756148B2 (en) | 2003-01-02 |
DE69908326T2 (de) | 2004-03-25 |
US6503534B1 (en) | 2003-01-07 |
CA2324901A1 (fr) | 1999-09-30 |
RU2224538C2 (ru) | 2004-02-27 |
CZ20003432A3 (cs) | 2001-02-14 |
ATE241377T1 (de) | 2003-06-15 |
PT1066049E (pt) | 2003-10-31 |
AR020062A1 (es) | 2002-04-10 |
NO20004741L (no) | 2000-11-22 |
IL138533A (en) | 2006-12-31 |
NO20004741D0 (no) | 2000-09-22 |
IL138533A0 (en) | 2001-10-31 |
ES2200507T3 (es) | 2004-03-01 |
WO1999048517A1 (fr) | 1999-09-30 |
AU2938499A (en) | 1999-10-18 |
HUP0101545A1 (hu) | 2001-11-28 |
DK1066049T3 (da) | 2003-09-29 |
HU228903B1 (en) | 2013-06-28 |
EP1066049A1 (fr) | 2001-01-10 |
CZ298941B6 (cs) | 2008-03-19 |
JP2002507578A (ja) | 2002-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO324621B1 (no) | Farmasoytiske blandinger for forlenget peptidfrigjoring | |
JP4489186B2 (ja) | 薬用組成物からのペプチドの持続的放出 | |
KR101466933B1 (ko) | 펩타이드의 지속 방출 전달을 위한 의약 조성물 | |
RU2198678C2 (ru) | Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения | |
KR100858856B1 (ko) | 안정한 비수성 단일상 점성 비히클 및 그 비히클을이용하는 제형물 | |
CN100386116C (zh) | 微晶肽混悬剂的持续释放 | |
RU2453329C2 (ru) | Препараты с задержкой высвобождения, содержащие полимеры с очень низкой молекулярной массой | |
NO323296B1 (no) | Stabil vandig formulering av en peptidbeslektet forbindelse, fremgangsmate for fremstilling av denne og anvendelse derav for fremstillingen av medikamenter. | |
KR20080089643A (ko) | 안정성이 강화된 약학 조성물 | |
JP2008195739A (ja) | 非水性プロトン性ペプチド配合物 | |
JPH0797334A (ja) | 徐放性製剤 | |
SK283926B6 (sk) | Implantovateľné zariadenie na dodávanie liečiva, spôsob jeho prípravy a použitie formulácie peptidovej zlúčeniny | |
KR102232410B1 (ko) | 란레오티드의 지속 방출을 위한 제약 조성물 | |
AU2012268987B2 (en) | Freeze-dried formulations of FGF-18 | |
JP2006505538A (ja) | 徐放性を有する薬剤学的に活性なペプチドのための投与形及びそれらの製造方法 | |
JP2005510544A (ja) | Lhrhアンタゴニストの注入溶液 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |