RU2224538C2 - Фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, и способ их приготовления - Google Patents
Фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, и способ их приготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2224538C2 RU2224538C2 RU2000126755/15A RU2000126755A RU2224538C2 RU 2224538 C2 RU2224538 C2 RU 2224538C2 RU 2000126755/15 A RU2000126755/15 A RU 2000126755/15A RU 2000126755 A RU2000126755 A RU 2000126755A RU 2224538 C2 RU2224538 C2 RU 2224538C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- salt
- pharmaceutical composition
- hormone
- composition according
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым твердым или полутвердым фармацевтическим композициям, содержащим растворимую и способную образовывать гель соль пептида, имеющего увеличенную удельную поверхность. Эти композиции могут также содержать какой-либо носитель и/или воду. Будучи введенными больному с помощью инъекции, композиции изобретения превращаются в гель и выделяют соль пептида в течение пролонгированного периода времени не менее 15 суток. Техническим результатом изобретения является увеличение срока выделения пептида. 13 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, предназначенным для пролонгированного высвобождения пептидов и способу их приготовления.
В американском патенте 5595760 были уже описаны твердые и полутвердые фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, состоящие из водорастворимой гелеобразующей соли пептида, при необходимости, в сочетании с подходящим мономерным эксципиентом. После введения ее пациенту эти композиции превращаются в гель и обеспечивают тем самым пролонгированное выделение в течение времени не менее трех дней.
Эти композиции обладали значительным преимуществом по сравнению с композициями известного уровня техники с точки зрения легкости их приготовления и применения.
Заявитель неожиданным образом обнаружил, что можно улучшить указанные композиции, используя то же самое активное начало, но достигая более медленного его высвобождения по сравнению с известными композициями, которое в некоторых случаях может достигать одного, двух, трех и более месяцев. В частности, можно достигнуть уменьшения начального пика (или "burst" по-английски).
Кроме того, композиции согласно изобретению более легки в приготовлении. В частности, время измельчения пептида и необходимое для перемешивания усилие могут быть значительно уменьшены. Композиции согласно изобретению обладают также более однородными характеристиками.
Кроме названных выше преимуществ, некоторые из композиций обладают также и тем преимуществом, что при том же количестве пептида для них требуется меньшее усилие при инъекции и тем самым повышается удобство их введения. Это позволяет использовать шприцы с иглами меньших диаметров по сравнению с теми, которые необходимы для эквивалентных существующих композиций.
Наряду с этим отмечается, что композиции согласно изобретению дают очень хорошие результаты в испытаниях in vivo, причем индивидуальные отклонения в экспериментах уменьшены, что позволит эффективно лечить значительно большее количество больных.
Все названные преимущества получаются в результате увеличения удельной поверхности пептида по сравнению с той, которую он имеет в известных безматричных (гелеобразующих) композициях, описанных в американском патенте 5595760. Гелеобразующие композиции согласно изобретению используют предпочтительно пептиды, удельная поверхность которых составляет по меньшей мере 4 м2/г, более предпочтительно по меньшей мере 8 м2/г или более. Благодаря этой характеристике профиль высвобождения пептида замедлен и более равномерен. Композиции изобретения получают, используя специальный описанный ниже способ лиофилизации, включающий стадию мгновенного замораживания раствора пептида.
Таким образом, изобретение прежде всего относится к твердой или полутвердой фармацевтической композиции, содержащей растворимую и гелеобразующую соль пептида, при необходимости, в сочетании с подходящим эксципиентом, при этом соль пептида имеет высокую удельную поверхность, а после введения ее пациенту и контакта с веществами тела композиция способна образовать гель внутри больного и удлинить период высвобождения пептида до 15 дней или более.
Под высокой удельной поверхностью пептида подразумевается удельная поверхность, которая больше той удельной поверхности, которая была бы получена при лиофилизации с использованием медленного замораживания раствора соли пептида. Под медленным замораживанием подразумевается замораживание, отличное от мгновенного замораживания, описанного ниже или в патентной заявке РСТ WO 98/47489.
Соль пептида имеет удельную поверхность предпочтительно не менее 8 м2/г.
Таким образом, изобретение преимущественно относится к твердой или полутвердой фармацевтической композиции, содержащей растворимую и гелеобразующую соль пептида и, возможно, какой-либо подходящий эксципиент, при этом соль пептида имеет удельную поверхность, по меньшей мере равную 4 или 5 м2/г, предпочтительно равную 8 м2/т или более, а после введения ее больному и контактирования с веществами тела больного композиция образует гель внутри больного, способный удлинить период высвобождения пептида 15 дней или более.
Под пептидом подразумевается как пептид, так и протеин. В частности, соли пептидов, пригодных для использования в изобретении, могут быть выбраны из группы, в которую входят соли следующих веществ: трипторелин, ланреотид, октреотид (описанный, например, в европейском патенте ЕР 29579), соединение, обладающее активностью LH-RH, такое как трипторелин, гозерелин, лейпрорелин, бузерелин, антагонист LH-RH, антагонист GPIIb/IIIa, соединение, обладающее активностью, схожей с активностью антагониста GPIIb/IIIa, эритропоэтин (ЕРО) или какой-либо из его аналогов, различные интерфероны α, интерферон β или γ, соматостатин, производное соматостатина, подобное описанному в европейском патенте ЕР 215171, аналог соматостатина, который, например, описан в американском патенте US 5552520 (в этом патенте содержится список других патентов, описывающих аналоги соматостатина, которые включены в качестве ссылки в настоящую заявку), инсулин, гормон роста (GH), фактор, высвобождающий гормон роста (GRF), пептид, высвобождающий гормон роста (GHRP), фактор роста эпидермы (EGF), гормон, стимулирующий меланоциты (MSH), гормон, высвобождающий тиротропин (TRH) или одно из его производных, гормон, стимулирующий щитовидную железу (TSH), лютеинизирующий гормон (LH), гормон, стимулирующий фолликулы (FSH), паратироидный гормон (РТН) или одно из его производных, гидрохлорид лизоцима, пептид, связанный с паратироидным гормоном (РТНrр), фрагмент пептида с N-концом (позиции 1-->34) гормона РТН человека, вазопрессин или одно из его производных, окситоцин, кальцитонин, производное кальцитонина с активностью, близкой активности кальцитонина, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP); глюкагон, пептид, подобный глюкагону (GLP), гастрин, пептид, высвобождающий гастрин (GRP), секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, лактоген плаценты человека, хорионный гонадотропин человека (HCG), энкефалин, производное энкефалина, фактор, стимулирующий колонии (CSF), эндорфин, киоторфин, интерлейкины, например Интерлейкин 2, туфтзин, тимопоэтин, тиостимлин, гуморальный фактор тимуса (THF), сывороточный фактор тимуса (FTS), производное сывороточного фактора тимуса (FTS), тимозин, фактор тимуса X, фактор некроза опухоли (TNF), мотилин, бомбезин или одно из его производных, описанных в американском патенте US 5552520 (в этом патенте находится список других патентов, описывающих производные бомбезина, которые включены в качестве ссылки в настоящую заявку), пролактин, нейротензин, динорфин, каэрулин, вещество Р, урокиназа, аспарагиназа, брадикинин, калликреин, фактор роста нервов, фактор коагуляции крови, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, пептид, стимулирующий синтез белков, антагонист эндолина или одно из его производных, сосудисто-активный кишечный полипептид (VIP), адренокортикотропный гормон (АСТН) или один из его фрагментов, фактор роста, выделенный из тромбоцитов (PDGF), костный морфогенетический белок (BMP), полипептид, активирующий слизистую аденилатециклазу (РАСАР), нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY) и желудочный ингибиторный полипептид (GIF). Специалистом может быть также использована любая водорастворимая соль пептида или белка, если он найдет это целесообразным.
Предпочтительно соль пептида выбирают преимущественно из группы, в которую входят соли соматостатина или его аналогов, в частности ацетат ланреотида или ацетат октреотида, соли трипторелина, в частности, ацетат трипторелина, соли кальцитонина или его аналогов, соли аналогов гормона LH-RH, соли гормонов GH, GRF, РТН или пептида РТНrр и аналогов последних.
Пригодные для использования в изобретении соли пептидов являются преимущественно фармацевтически приемлемыми солями органических кислот, таких как кислоты: уксусная, молочная, малеиновая, аскорбиновая, янтарная, бензойная, метансульфоновая или толуолсульфоновая, или фармацевтически приемлемыми солями неорганических кислот, таких как кислоты: хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная или фосфорная. Обычно такими солями являются ацетаты названного пептида. Однако растворимость соли пептида должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечить замораживание соли пептида с малым количеством растворителя.
Удельная поверхность соли пептида преимущественно равна не менее 4 или 5 м2/г. Предпочтительно, чтобы эта удельная поверхность составляла по меньшей мере 10 или 15 м2/г. Еще более предпочтительно, чтобы эта удельная поверхность была равна по меньшей мере 20 или даже 30 м2/г. Такие удельные поверхности могут быть получены с использованием способов, описанных ниже или в заявке РСТ WO 98/47489.
Определенная выше твердая или полутвердая композиция может содержать от 0 до 30% эксципиента. Пригодными для использования в изобретении эксципиентами являются фармацевтически приемлемые эксципиенты, облегчающие приготовление композиций изобретения и/или их применение. Выбранные эксципиенты должны быть водорастворимыми и биоразрушаемыми при контакте с веществами тела. Более конкретно, они могут быть многоатомными спиртами, такими как маннит и сорбит, сахарами, такими как глюкоза и лактоза, поверхностно-активными веществами, органическими растворителями или полисахаридами. Однако эти эксципиенты не должны быть матричными полимерами, такими, например, как полимеры типа PLGA. Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению используют способ, заключающийся в том, что он включает этап лиофилизации, содержащий стадию резкого охлаждения разбавленного раствора соли пептида в среде с температурой ниже -50oС.
Под резким охлаждением понимают введение в контакт со средой, имеющей низкую температуру, вызывающую мгновенное замораживание раствора водорастворимого вещества.
Под разбавленным раствором соли пептида подразумевается раствор, в котором концентрация этой соли меньше половины концентрации насыщения и, предпочтительно, ниже четверти концентрации насыщения, когда последняя равна не менее 200 г/л. Этот способ позволяет получить соли пептида с высокой удельной поверхностью.
Что касается лиофилизации, то прежде чем приступить к собственно лиофилизации, можно, например, заморозить раствор в емкости, погруженной в бак с жидким азотом.
Резкое охлаждение предпочтительно осуществлять путем выливания разбавленного раствора соли пептида на металлическую пластину с очень низкой температурой. Температура пластины преимущественно ниже -80oС или даже -120oС. Такое охлаждение позволяет получить соль пептида с очень высокой удельной поверхностью, которая описана выше.
Для получения максимально высокой удельной поверхности более предпочтительно перед резким охлаждением произвести микронизацию раствора активного вещества.
Если требуется достичь удельной поверхности более 10 м2/г, целесообразно прибегнуть к способу, включающему стадию микронизации. Удельная поверхность активного вещества, полученная после лиофилизации, преимущественно превышает 15 м2/г. Предпочтительно, чтобы эта удельная поверхность была выше 20 или даже 30 м2/г. Высокие значения удельной поверхности особенно пригодны, так как необходимое для инъекции усилие в этом случае будет меньше, а диаметр используемой для инъекции иглы будет меньше.
Например, для получения очень высокой удельной поверхности можно, например, производить атомизацию раствора путем распыления его в атомизаторе с пластиной, имеющей очень низкую температуру. Температура пластины должна быть ниже -50oС, преимущественно ниже -70oС и предпочтительно ниже -80o или даже -120oС. Такой температуры можно, например, достичь, погружая металлическую пластину в среду с очень низкой температурой, например в жидкий азот. Согласно предпочтительному варианту изобретения, металлическая пластина является полой и раствор распыляют с помощью атомизатора внутри этой пластины.
Для получения очень большой удельной поверхности предусматриваются и другие способы замораживания, например, атомизация раствора активного вещества в бане с нерастворителем предварительно охлажденной соли пептида. В качестве нерастворителя предпочтительно использовать сжиженный газ, такой, например, как жидкий азот.
Другой способ состоит в замораживании раствора соли пептида на охлаждаемой вращающейся тарелке ("drum-free-zing"). Как указано выше, такому замораживанию предшествует микронизация раствора соли пептида.
Удельная поверхность активного вещества является благоприятствующим фактором для достижения высвобождения активного вещества в течение пролонгированного периода. Действительно, частицы соли пептида одного и того же размера, но с разными удельными поверхностями, дают совершенно различные результаты.
С целью изменения величин удельных поверхностей можно изменять условия замораживания активного вещества путем изменения отдельных параметров, например, скорости замораживания или концентрации раствора.
Лиофилизацию осуществляют в традиционных и хорошо известных специалистам условиях. По завершении лиофилизации соль пептида, возможно с эксципиентом, вводят в описанную выше твердую или полутвердую фармацевтическую композицию.
Эта твердая или полутвердая фармацевтическая композиция может быть смешана с водой, как описано в американском патенте 5595760, с учетом того, что вода может присутствовать в количестве менее 50% от количества, необходимого для полного растворения соли пептида, причем количество воды, кроме того, должно быть таким, чтобы оно обеспечивало полутвердую консистенцию композиции.
Если это возможно, количество добавляемой воды должно быть преимущественно ниже 30 и, предпочтительно, ниже 10% от количества, необходимого для полного растворения соли пептида.
Количество пептида в композициях изобретения определяется желаемой длительностью его высвобождения. Но оно не должно превышать максимального значения, которое соответствует концентрации, являющейся предельной для осуществления инъекции твердой или полутвердой композиции с помощью шприца с обычным диаметром иглы. Если возникает необходимость, для повышения этой предельной концентрации можно изменить удельную поверхность пептида: чем выше удельная поверхность пептида, тем меньше усилие при инъекции, что позволяет уменьшить необходимый для инъекции диаметр иглы.
Например, для ацетата ланреотида с высокой удельной поверхностью (например, по меньшей мере 4 м2/г), полученной способом лиофилизации, включающей стадию мгновенного замораживания, могут быть использованы полутвердые композиции, в которых концентрации ацетата ланреотида в воде составляют 25 или 30 мас.% (т.е. 20,5 или 24,6 мас.% чистого ланреотида). Такие композиции могут быть легко введены иглами с внутренним диаметром около 1 мм и длиной около 32 мм.
Предпочтительно, композиции на основе ацетата ланреотида содержат от 20 до 35 и, более предпочтительно, от 25 до 30 мас.% ацетата ланреотида.
Перемешивание твердой композиции с водой с целью получения полутвердых композиций предпочтительно осуществлять в устройстве, состоящем из двух соединенных между собой шприцов. Например, соль пептида вводят в один из шприцов и герметизируют в вакууме, воду вводят в другой шприц и гомогенизируют смесь путем возвратно-поступательного перемещения обоих поршней. По этому вопросу специалист может ознакомиться с патентной заявкой РСТ WO 97/46202.
Как отмечалось выше, полутвердые композиции изобретения находят применение преимущественно в фармацевтической области. Композиции согласно изобретению могут инъецироваться пациенту, например, с использованием устройств, описанных в американском патенте 5595760.
После введения инъекции пациенту полутвердые композиции вступают в контакт с веществами тела и образуют внутри него гель, способный высвободить пептид в течение более продолжительного периода, в частности, в течение 15 дней или более. Предпочтительно, период высвобождения пептида составляет по меньшей мере 1 месяц, более предпочтительно 2 и даже 3 месяца.
Если специально не оговорено, все использованные в описании технические и научные термины имеют те значения, которые обычно вкладывают специалисты данной области, к которой относится изобретение. При этом все публикации, патентные заявки, все патенты и все приведенные здесь ссылки включены в качестве ссылочного материала.
Следующие ниже примеры приведены для иллюстрации описанных выше процедур и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Примеры
Методы
Измерение удельной поверхности
Во всех приведенных ниже примерах удельную поверхность соли пептида определяли с помощью метода, называемого методом В.Е.Т. (поглощение азотного монослоя активным веществом), который хорошо известен специалистам.
Методы
Измерение удельной поверхности
Во всех приведенных ниже примерах удельную поверхность соли пептида определяли с помощью метода, называемого методом В.Е.Т. (поглощение азотного монослоя активным веществом), который хорошо известен специалистам.
Перемешивание пептида с водой
Во всех приведенных ниже примерах соль пептида и воду перемешивают в устройстве, состоящем из двух соединенных между собой 50-мл шприцов. Соль пептида вводят в один из шприцов и герметизируют в вакууме, воду вводят в другой шприц и гомогенизируют смесь путем возвратно-поступательного перемещения двух поршней.
Во всех приведенных ниже примерах соль пептида и воду перемешивают в устройстве, состоящем из двух соединенных между собой 50-мл шприцов. Соль пептида вводят в один из шприцов и герметизируют в вакууме, воду вводят в другой шприц и гомогенизируют смесь путем возвратно-поступательного перемещения двух поршней.
Пример 1
Ацетат ланреотида, имеющий удельную поверхность 0,61 м2/г, растворяют в воде до концентрации 30 г/л и замораживают, выливая полученный водный раствор на металлическую полую пластину, охлаждаемую снаружи жидким азотом. Соль пептида становится таким образом замороженной. Далее проводят лиофилизацию, получая ацетат ланреотида с удельной поверхностью 5,41 м2/г.
Ацетат ланреотида, имеющий удельную поверхность 0,61 м2/г, растворяют в воде до концентрации 30 г/л и замораживают, выливая полученный водный раствор на металлическую полую пластину, охлаждаемую снаружи жидким азотом. Соль пептида становится таким образом замороженной. Далее проводят лиофилизацию, получая ацетат ланреотида с удельной поверхностью 5,41 м2/г.
3 г полученного таким образом ацетата ланреотида смешивают с 6,927 мл воды с образованием полутвердой пасты. Смесь после этого перемешивают, как указано выше, получая 10,927 г полутвердой гомогенной и плотной композиции. Эта композиция может быть непосредственно использована для инъекций больным.
Пример 2
9,0 г ацетата ланреотида с удельной поверхностью 1,73 м2/г растворяют в 300 мл воды. Раствор после этого распыляют с помощью атомизатора в полой металлической пластине, дно которой погружено в жидкий азот. Соль пептида становится таким образом замороженной. Далее проводят лиофилизацию, получая 8,7 г ацетата ланреотида с удельной поверхностью 28,2 м2/г.
9,0 г ацетата ланреотида с удельной поверхностью 1,73 м2/г растворяют в 300 мл воды. Раствор после этого распыляют с помощью атомизатора в полой металлической пластине, дно которой погружено в жидкий азот. Соль пептида становится таким образом замороженной. Далее проводят лиофилизацию, получая 8,7 г ацетата ланреотида с удельной поверхностью 28,2 м2/г.
3 г полученного таким образом ацетата ланреотида смешивают с 7,183 мл воды с образованием полутвердой пасты. Смесь после этого перемешивают, как указано выше, с получением 10,183 г полутвердой гомогенной и плотной композиции. Эта композиция может быть непосредственно использована для инъекций.
Примеры 3 и 4
Для обоих примеров используется один и тот же протокол:
5 г ацетата ланреотида растворяют в стерильной воде до получения желаемой концентрации раствора. Раствор после этого атомизируют с помощью распылителя емкостью 500 мл, струю которого регулируют таким образом, чтобы получить как можно более мелкие капельки. Образующиеся капельки направляют на тарелку, дно которой погружено в жидкий азот. В тарелку предварительно вводят два температурных датчика для прослеживания изменения температуры продукта.
Для обоих примеров используется один и тот же протокол:
5 г ацетата ланреотида растворяют в стерильной воде до получения желаемой концентрации раствора. Раствор после этого атомизируют с помощью распылителя емкостью 500 мл, струю которого регулируют таким образом, чтобы получить как можно более мелкие капельки. Образующиеся капельки направляют на тарелку, дно которой погружено в жидкий азот. В тарелку предварительно вводят два температурных датчика для прослеживания изменения температуры продукта.
После того как продукт оказывается замороженным, тарелку помещают в лиофилизатор, пластина которой имеет температуру -54oС.
Температуру продуктов и пластины уравновешивают в течение 1 ч. После этого переходят к стадии сублимации (температура пластины устанавливается на 20oС, а давление в камере на 100 мкбар). Эта стадия продолжается в течение приблизительно 30 ч. Средняя конечная температура продукта равна приблизительно 13oС. Последующее вторичное осушивание (давление в камере доводится до 50 мкбар) длится приблизительно 24 ч. Конечная средняя температура продукта равна приблизительно 20oС.
Характеристики используемых реактивов и полученных продуктов собраны в приведенной ниже табл.А.
Такой же как и ацетат ланреотида примеров 1 и 2, ацетат ланреотида примеров 3 и 4 может быть введен в полутвердые фармацевтические композиции простым смешением с подходящим количеством воды.
Изучение свойств композиций согласно изобретению
Были проведены три теста. Первый касается усилия, необходимого для инъецирования дозы композиции, полученной в примере 2; второй - профиля высвобождения in vitro той же композиции и третий - профиля высвобождения у собаки композиций примеров 1 и 2 в сравнении с профилем, полученным для аналогичной композиции с пептидом, имеющим низкую удельную поверхность.
Были проведены три теста. Первый касается усилия, необходимого для инъецирования дозы композиции, полученной в примере 2; второй - профиля высвобождения in vitro той же композиции и третий - профиля высвобождения у собаки композиций примеров 1 и 2 в сравнении с профилем, полученным для аналогичной композиции с пептидом, имеющим низкую удельную поверхность.
Контроль
В качестве контроля для измерения способности к высвобождению и теста in vitro выбрана композиция, полученная в соответствии со следующим протоколом:
Ацетат ланреотида растворяют в воде с образованием раствора с концентрацией 30 г/л, который выливают на полую тарелку, предварительно погруженную в жидкий азот. Замороженный при этом ацетат ланреотида лиофилизуют и вводят в твердую композицию, описанную в примере 2. К 3 г ацетата ланреотида добавляют 6,817 мл воды с образованием 9,817 г полутвердой композиции.
В качестве контроля для измерения способности к высвобождению и теста in vitro выбрана композиция, полученная в соответствии со следующим протоколом:
Ацетат ланреотида растворяют в воде с образованием раствора с концентрацией 30 г/л, который выливают на полую тарелку, предварительно погруженную в жидкий азот. Замороженный при этом ацетат ланреотида лиофилизуют и вводят в твердую композицию, описанную в примере 2. К 3 г ацетата ланреотида добавляют 6,817 мл воды с образованием 9,817 г полутвердой композиции.
Измерение необходимого для инъекции усилия
С помощью динамометра измеряют усилие, прилагаемое к поршню шприца так, чтобы оно возрастало по мере перемещения поршня (количество вводимой полутвердой композиции: приблизительно 280 г, как и в примере 2, контроль содержит приблизительно 0,25 г ацетата ланреотида на 1 мг полутвердой композиции). Выражая перемещение поршня в мм в зависимости от приложенного усилия в ньютонах, получают трехфазный профиль, из которого берут 8 характеристических значений, служащих для расчета среднего значения усилия, необходимого для проведения инъекции. Полученное в каждом тесте значение является средним из 5 измерений, произведенных на одной и той же композиции.
С помощью динамометра измеряют усилие, прилагаемое к поршню шприца так, чтобы оно возрастало по мере перемещения поршня (количество вводимой полутвердой композиции: приблизительно 280 г, как и в примере 2, контроль содержит приблизительно 0,25 г ацетата ланреотида на 1 мг полутвердой композиции). Выражая перемещение поршня в мм в зависимости от приложенного усилия в ньютонах, получают трехфазный профиль, из которого берут 8 характеристических значений, служащих для расчета среднего значения усилия, необходимого для проведения инъекции. Полученное в каждом тесте значение является средним из 5 измерений, произведенных на одной и той же композиции.
Профиль высвобождения in vitro
Для того чтобы получить значимые результаты, каждую тестируемую композицию разделяют на 6 образцов, и получаемое значение является средним из результатов 6 опытов.
Для того чтобы получить значимые результаты, каждую тестируемую композицию разделяют на 6 образцов, и получаемое значение является средним из результатов 6 опытов.
В каждом из случаев тестируемую полутвердую композицию помещают в цилиндрическую диализную трубку с полупроницаемой синтетической мембраной. Оба конца трубки закрывают и помещают трубку в 20 мл 0,9%-ного водного раствора NaCl при постоянной температуре 37oС, перемешивая среду магнитной мешалкой.
Через 0,5, 1, 2, 3, 4, 24, 48, 72 ч после начала тестирования отбирают пробы раствора NaCl и определяют в них содержание ланреотида с помощью УФ-спектрометрии (на длине волны 280 нм).
В конце теста (через 96 ч для контроля) определяют остаточную часть содержащегося в диализной трубке пептида для того, чтобы выразить результаты в виде зависимости высвободившегося пептида от его общего начального количества.
Результаты
Полученные результаты представлены в приведенной ниже таблице 1.
Полученные результаты представлены в приведенной ниже таблице 1.
Для примера 2 были произведены дополнительные измерения, которые обнаружили концентрацию растворенного пептида, равную 57,7% через 144 ч, 66,8% через 216 ч и 77,7% через 334 ч.
Таким образом, устанавливается факт, что композиция примера 2, которая отличается от контрольной композиции своей в 10 раз большей удельной поверхностью, высвобождает пептид значительно медленнее, чем контрольная композиция. Кроме того, композиция примера 2 требует меньшего усилия для инъекции по сравнению с контрольной композицией.
Профиль высвобождения in vivo у собаки
Контрольная композиция для этого теста содержит 30 мас.% ацетата ланреотида с удельной поверхностью 0,8 м2/г (получена методом лиофилизации с использованием медленного замораживания) и воду - остальные 70%. Концентрация чистого ланреотида в контрольной композиции, так же как и в композиции примера 2, составляет 246 мг на 1 г композиции.
Контрольная композиция для этого теста содержит 30 мас.% ацетата ланреотида с удельной поверхностью 0,8 м2/г (получена методом лиофилизации с использованием медленного замораживания) и воду - остальные 70%. Концентрация чистого ланреотида в контрольной композиции, так же как и в композиции примера 2, составляет 246 мг на 1 г композиции.
Испытания проводят на двух группах по 6 собак породы Beagles, каждой из которых вводят внутримышечно по 60 мг контрольной композиции или композиции примера 2.
Результаты
Концентрации в плазме, измеренные для примеров 1 и 2 (выраженные в нг/мл), представлены в приведенной ниже таблице 2.
Концентрации в плазме, измеренные для примеров 1 и 2 (выраженные в нг/мл), представлены в приведенной ниже таблице 2.
Эти тесты in vivo подтверждают то, что для композиций примера 1 и примера 2 начальный пик (или "burst" по-английски) значительно снижен по сравнению с аналогичной композицией, содержащей пептид с меньшей удельной поверхностью. Кроме того, для контрольной композиции высвобождение пептида ослабевает после 60 сут, в то время как для композиции примера 1 высвобождение пептида остается достаточным для обеспечения его концентрации в плазме более 0,1 нг/мл в течение по меньшей мере 79 сут, а для композиции примера 2 в течение по меньшей мере 107 сут.
Claims (14)
1. Твердая или полутвердая фармацевтическая композиция, содержащая растворимую и гелеобразующую соль пептида, возможно в сочетании с соответствующим эксципиентом, отличающаяся тем, что соль пептида имеет высокую удельную поверхность, причем указанная высокая удельная поверхность может быть получена способом, в котором осуществляют быстрое охлаждение указанной соли пептида до температуры ниже -50°С, и тем, что после введения ее пациенту и контактирования с веществами тела она способна образовать в организме пациента гель, высвобождающий пептид в течение продолжительного времени, по меньшей мере равного 15 дням.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что образовавшийся в организме пациента гель способен высвобождать пептид в течение по меньшей мере 1 месяца.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что образовавшийся в организме пациента гель способен высвобождать пептид в течение по меньшей мере 2, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев.
4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что соль пептида имеет удельную поверхность по меньшей мере 4 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 8 м2/г.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что соль пептида имеет удельную поверхность по меньшей мере 10 м2/г, предпочтительно по меньшей мере 15 м2/г.
6. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что соль пептида имеет удельную поверхность по меньшей мере 20 м2/г.
7. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что соль пептида имеет удельную поверхность по меньшей мере 30 м2/г.
8. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что эксципиент находится в количестве, меньшем или равном 30%.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что эксципиент выбран из группы соединений, в которую входят многоатомные спирты, такие, как маннит и сорбит, сахара, такие, как глюкоза и лактоза, поверхностно-активные вещества, органические растворители и полисахариды.
10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит воду в количестве менее 50% от количества, необходимого для полного растворения соли пептида, и в количестве, обеспечивающем полутвердую консистенцию композиции.
11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соль пептида выбрана из солей следующих веществ: трипторелин, ланреотид, октреотид, соединение, обладающее активностью LH-RH, такое, как трипторелин, гозерелин, лейпрорелин, бузерелин, антагонист LH-RH, антагонист GPIIb/IIIa, соединение, обладающее активностью, близкой к активности антагониста GPIIb/IIIa, эритропоэтин(ЕРО) или один из его аналогов, различные интерфероны α, интерферон β или γ, соматостатин, производное соматостатина, аналог соматостатина, инсулин, гормон роста (GH), фактор высвобождения гормона роста (GRF), пептид, высвобождающий гормон роста (GHRP), фактор роста эпидермы (EGF), гормон, стимулирующий меланоциты (MSH), гормон, высвобождающий тиротропин (TRH) или одно из его производных, гормон, стимулирующий щитовидную железу (TSH), лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), паратиреоидный гормон (РТН) или одно из его производных, гидрохлорид лизоцима, пептид, связанный с паратиреоидным гормоном (РТНrр), фрагмент пептида с N-концом (позиции 1->34) гормона РТН человека, вазопрессин или одно из его производных, окситоцин, кальцитонин, производное кальцитонина с активностью, близкой к активности кальцитонина, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), глюкагон, пептид, подобный глюкагону (GLP), гастрин, пептид, высвобождающий гастрин (GRP), секретин, панкреозимин, холецистокинин, ангиотензин, лактоген плаценты человека, хорионический гонадотропин человека (HCG), энкефалин, производное энкефалина, колониестимулирующий фактор (CSF), эндорфин, киоторфин, интерлейкины, например Интерлейкин 2, туфтзин, тимопоэтин, тимостимлин, гуморальный фактор тимуса (THF), сывороточный фактор тимуса (FTS), производное сывороточного фактора тимуса (FTS), тимозин, фактор тимуса X, фактор некроза опухоли (TNF), мотилин, бомбезин или одно из его производных, пролактин, нейротензин, динорфин, каэрулин, вещество Р, урокиназа, аспарагиназа, брадикинин, калликреин, фактор роста нервов, фактор коагуляции крови, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, пептид, стимулирующий синтез белков, антагонист эндотелина или одно из его производных, сосудисто-активный кишечный полипептид (VIP), адрено-кортикотропный гормон (АСТН) или один из его фрагментов, фактор роста, выделенный из тромбоцитов (PDGF), костный морфогенетический белок (BMP), полипептид, активирующий слизистую аденилатциклазу (РАСАР), нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY) и желудочный ингибиторный полипептид (GIF).
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что соль пептида выбирают из группы, в которую входят соли соматостатина или его аналогов, в частности ацетат ланреотида или ацетат октреотида, соли трипторелина, в частности ацетат трипторелина, соли кальцитонина или его аналогов, соли аналогов гормона LH-RH, соли гормонов GH, GFR, РТН или пептида РТНrр и аналогов последних.
13. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что солью пептида является ацетат трипторелина.
14. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, отличающаяся тем, что солью пептида является ацетат ланреотида или ацетат октреотида.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803667A FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| FR98/03667 | 1998-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000126755A RU2000126755A (ru) | 2002-11-10 |
| RU2224538C2 true RU2224538C2 (ru) | 2004-02-27 |
Family
ID=9524472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000126755/15A RU2224538C2 (ru) | 1998-03-25 | 1999-03-22 | Фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, и способ их приготовления |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6503534B1 (ru) |
| EP (1) | EP1066049B1 (ru) |
| JP (1) | JP4162381B2 (ru) |
| AR (1) | AR020062A1 (ru) |
| AT (1) | ATE241377T1 (ru) |
| AU (1) | AU756148B2 (ru) |
| CA (1) | CA2324901C (ru) |
| CZ (1) | CZ298941B6 (ru) |
| DE (1) | DE69908326T2 (ru) |
| DK (1) | DK1066049T3 (ru) |
| ES (1) | ES2200507T3 (ru) |
| FR (1) | FR2776520B1 (ru) |
| HU (1) | HU228903B1 (ru) |
| IL (2) | IL138533A0 (ru) |
| NO (1) | NO324621B1 (ru) |
| PL (1) | PL197775B1 (ru) |
| PT (1) | PT1066049E (ru) |
| RU (1) | RU2224538C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999048517A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700420C2 (ru) * | 2014-02-19 | 2019-09-17 | Медскин Солюшнз Др.Сувелак Аг | Способы получения биополимеров с заданной средней молекулярной массой |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| NZ538928A (en) * | 2002-09-27 | 2006-10-27 | Zentaris Gmbh | Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release of active ingredient, and method for the production thereof |
| WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
| EP3025722B1 (en) | 2003-10-03 | 2020-05-27 | Thorn BioScience, LLC | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
| CA2550695A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| US20090023644A1 (en) * | 2004-01-13 | 2009-01-22 | Southard Jeffery L | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
| CA2552677A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications |
| TW200538148A (en) * | 2004-01-13 | 2005-12-01 | Vasogenix Pharmaceuticals Inc | Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
| US7772182B2 (en) * | 2004-08-05 | 2010-08-10 | Alza Corporation | Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists |
| GB0428151D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511269D0 (en) * | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Creative Peptides Sweden Ab | Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide |
| EP1912724A2 (en) * | 2005-07-28 | 2008-04-23 | Global Research Technologies, LLC | Removal of carbon dioxide from air |
| GB0517627D0 (en) | 2005-08-30 | 2005-10-05 | Tyco Electronics Ltd Uk | Bus-bar and connector |
| US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US8334257B2 (en) | 2005-12-20 | 2012-12-18 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
| US8841255B2 (en) | 2005-12-20 | 2014-09-23 | Duke University | Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides |
| US20070219811A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Kim John S | Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace |
| ES2447516T3 (es) * | 2006-12-21 | 2014-03-12 | Stryker Corporation | Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7 |
| EP2142207A4 (en) * | 2007-04-04 | 2013-01-16 | Theratechnologies Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF GHRH MOLECULES |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| CA2953975C (en) | 2008-06-27 | 2019-11-26 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
| ES2661240T3 (es) | 2009-04-23 | 2018-03-28 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Método y composición para sincronizar el momento de inseminación |
| KR101795643B1 (ko) | 2009-05-01 | 2017-11-09 | 훼링 비.브이. | 전립선암 치료용 조성물 |
| TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| EP2464370B1 (en) | 2009-08-14 | 2017-03-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Modified vasoactive intestinal peptides |
| TWI536999B (zh) * | 2010-01-13 | 2016-06-11 | 艾普森藥品公司 | 製備持續釋放生長激素抑制素類似物之醫藥組成物之方法 |
| HUE031113T2 (en) | 2010-10-27 | 2017-06-28 | Ferring Bv | Procedure for the preparation of Degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| CA2873553C (en) | 2011-06-06 | 2020-01-28 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| CN107569456A (zh) | 2012-06-01 | 2018-01-12 | 辉凌公司 | 制造地加瑞克 |
| ES2808409T3 (es) | 2012-11-28 | 2021-02-26 | United Ah Ii Llc | Método para sincronizar el tiempo de inseminación en cerdas primerizas |
| EP2823808A1 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide |
| TW201605488A (zh) | 2013-10-15 | 2016-02-16 | 大塚製藥股份有限公司 | 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物 |
| TW201625218A (zh) * | 2014-04-18 | 2016-07-16 | Ｊｂｓ聯合動物保健有限責任公司 | 製造含ｇｎｒｈ凝膠之方法 |
| EP3139949B1 (en) | 2014-05-08 | 2020-07-29 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising a vip-elp fusion protein for use in treating cystic fibrosis |
| US10688156B2 (en) | 2015-02-09 | 2020-06-23 | Phasebio Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating muscle disease and disorders |
| WO2020170185A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Substantially pure lanreotide or its salt & process thereof |
| GR1009814B (el) * | 2019-07-29 | 2020-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης |
| CN110577567A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-12-17 | 杭州诺泰澳赛诺医药技术开发有限公司 | 一种制备高比表面积活性多肽或蛋白的方法 |
| CN118302211A (zh) * | 2021-11-22 | 2024-07-05 | Specgx有限责任公司 | 可注射缓释药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990013285A1 (en) * | 1989-05-01 | 1990-11-15 | Enzytech, Inc. | Process for producing small particles of biologically active molecules |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-25 FR FR9803667A patent/FR2776520B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-22 US US09/646,519 patent/US6503534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AU AU29384/99A patent/AU756148B2/en not_active Expired
- 1999-03-22 WO PCT/FR1999/000667 patent/WO1999048517A1/fr active IP Right Grant
- 1999-03-22 DE DE69908326T patent/DE69908326T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 RU RU2000126755/15A patent/RU2224538C2/ru active
- 1999-03-22 JP JP2000537564A patent/JP4162381B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 PL PL343005A patent/PL197775B1/pl unknown
- 1999-03-22 PT PT99910418T patent/PT1066049E/pt unknown
- 1999-03-22 IL IL13853399A patent/IL138533A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-22 CZ CZ20003432A patent/CZ298941B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-22 CA CA2324901A patent/CA2324901C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 EP EP99910418A patent/EP1066049B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 DK DK99910418T patent/DK1066049T3/da active
- 1999-03-22 ES ES99910418T patent/ES2200507T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-22 AT AT99910418T patent/ATE241377T1/de active
- 1999-03-22 HU HU0101545A patent/HU228903B1/hu unknown
- 1999-03-23 AR ARP990101275A patent/AR020062A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-18 IL IL138533A patent/IL138533A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 NO NO20004741A patent/NO324621B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Биохимия гормонов и гормональная регуляция/ Под ред. Н.А.Юдаева. - М.: Наука, 1976, с. 192-208. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700420C2 (ru) * | 2014-02-19 | 2019-09-17 | Медскин Солюшнз Др.Сувелак Аг | Способы получения биополимеров с заданной средней молекулярной массой |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1066049B1 (fr) | 2003-05-28 |
| PL197775B1 (pl) | 2008-04-30 |
| DE69908326D1 (de) | 2003-07-03 |
| PL343005A1 (en) | 2001-07-30 |
| HUP0101545A3 (en) | 2001-12-28 |
| FR2776520A1 (fr) | 1999-10-01 |
| CA2324901C (fr) | 2012-01-24 |
| JP4162381B2 (ja) | 2008-10-08 |
| FR2776520B1 (fr) | 2000-05-05 |
| AU756148B2 (en) | 2003-01-02 |
| DE69908326T2 (de) | 2004-03-25 |
| US6503534B1 (en) | 2003-01-07 |
| CA2324901A1 (fr) | 1999-09-30 |
| CZ20003432A3 (cs) | 2001-02-14 |
| ATE241377T1 (de) | 2003-06-15 |
| PT1066049E (pt) | 2003-10-31 |
| AR020062A1 (es) | 2002-04-10 |
| NO20004741L (no) | 2000-11-22 |
| IL138533A (en) | 2006-12-31 |
| NO20004741D0 (no) | 2000-09-22 |
| IL138533A0 (en) | 2001-10-31 |
| ES2200507T3 (es) | 2004-03-01 |
| WO1999048517A1 (fr) | 1999-09-30 |
| AU2938499A (en) | 1999-10-18 |
| NO324621B1 (no) | 2007-11-26 |
| HUP0101545A1 (hu) | 2001-11-28 |
| DK1066049T3 (da) | 2003-09-29 |
| HU228903B1 (en) | 2013-06-28 |
| EP1066049A1 (fr) | 2001-01-10 |
| CZ298941B6 (cs) | 2008-03-19 |
| JP2002507578A (ja) | 2002-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2224538C2 (ru) | Фармацевтические композиции, предназначенные для пролонгированного высвобождения пептидов, и способ их приготовления | |
| RU2198678C2 (ru) | Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения | |
| KR100858856B1 (ko) | 안정한 비수성 단일상 점성 비히클 및 그 비히클을이용하는 제형물 | |
| RU2427383C2 (ru) | Фармацевтические композиции с повышенной стабильностью | |
| CA2316159C (en) | Prolonged release microcapsules | |
| EP0839525B1 (en) | Sustained-release preparation | |
| RU2018306C1 (ru) | Способ получения микрокапсулы полипептида | |
| JP2009073852A (ja) | 非水性、極性、非プロトン性ペプチド製剤 | |
| JP2010043105A (ja) | 非水性プロトン性ペプチド配合物 | |
| JPH0797334A (ja) | 徐放性製剤 | |
| SK15612003A3 (sk) | Prípravok s trvalým uvoľňovaním a spôsob jeho výroby | |
| JP2002255857A (ja) | 徐放性製剤 | |
| JP2004269516A (ja) | 徐放性製剤用の分散剤 | |
| MXPA99009496A (en) | Sustained-release compositions and method for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |