CN102614190A - 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法。具体地，本发明片剂包括：缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉、和任选的药学可接受的载体。该片剂的制备方法是将缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和可选择的稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和润滑剂，干法制粒或湿法制粒，然后压制成单层、双层或三层片。本发明片剂用于治疗高血压，疗效显著。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切的说，是涉及一种含活性成分缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂，以及该片剂的制备方法。
背景技术
据统计，全世界约25％的人口患有高血压疾病，血压的控制率不甚理想，采用单方药物控制血压达标率不到50％。多年的临床实践证明，50％的高血压患者需要联合用药或复方。美国健康与营养检查与审核委员会报道显示仅有27％诊断为高血压患者的血压可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推荐使用多种药物联合方案，联合用药已成为临床抗高血压的普遍策略。伴心血管高危或极高危因素的高血压患者大多需要以联合用药作为起始治疗。最新上市的一种新型组合-ARB9(血管紧张素受体抑制剂)与CCB(钙通道阻滞剂)以其优化的降压疗效和互补的作用机制引人关注。总的来说，高血压疾病患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显优于单一药物治疗。
缬沙坦是一种特异强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性，缬沙坦与AT1的亲和力比AT2受体强20000倍，缬沙坦口服吸收后达峰时间为2-4小时，绝对生物利用度约为25％。
氨氯地平(Amlodipine)是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990首次在英国上市，临床上用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24h长效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，是治疗高血压的首选药物。
氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，临床上主要用其苯磺酸盐。其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子进入细胞。氨氯地平选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。氨氯地平是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，氨氯地平不影响血浆钙浓度。
J.E.Arrowsmith等人的研究进一步证明，氨氯地平外消旋体具有药理活性的主要化学物质是两个对映体中的左旋体-左旋氨氯地平，其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍。是外消旋的2倍。美国Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压、不仅疗效上优于氨氯地平外消旋体，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HCT)为嗪类利尿剂。其化学名称为：6-氯-3，4二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，实验证明氢氯噻嗪对肾有直接作用，噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗端皮质部分，抑制该部位对氯离子的主动再吸收和钠离子的被动再吸收，造成体内钠水负平衡，使细胞外液和血容量减少，从而起到初期降压作用。氢氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，进食能增加吸收量，可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。
氨氯地平和缬沙坦都是各自治疗领域的领军品种，其中，缬沙坦(商品名：
)2006年的销售额超过了60亿美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名：)，在2006年的销售额为50亿美元，在我国正处于成长上升期。
缬沙坦氨氯地平片与目前美国治疗指南的推荐意见一致，即对适合的病人就应该采用联合用药。研究指出，近80％的病人需要多药联合治疗，以帮助血压达标。随着缬沙坦氨氯地平片的一线用药批准，医生控制血压的治疗策略将可以得到简化。对于那些需要多种治疗来实现血压达标的病人，采用固定复方制剂作为一线治疗方案优于由一种药物开始治疗，接着增加剂量继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。
由于缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪具有不同的作用机理，三药联合后缬沙坦通过维持紧张素II受体结合，抑制了这种有力的内源性血管收缩剂，氨氯地平通过阻止钙离子进入血管壁内来降低总的外周血管阻力，氢氯噻嗪通过利尿排纳和肾外作用机制降压。这三种作用机制互补，三药联合治疗是比较理想的组合，具有1+1+1＞3的疗效，并且副作用相互抵消，可用于治疗单药治疗后血压得不到充分控制的高血压。
目前，美国FDA批准诺华公司的氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片复方制剂(商品名：Exforge HCT)上市，用于治疗高血压。Exforge HCT提供了五种固定剂量的缬沙坦/氨氯地平/氢氯噻嗪的组合(mg)：160/5/12.5和320/10/25、160/10/12.5、160/5/25、160/10/25。这些组合对那些应用两种类型抗高血压药物联合治疗后效果不佳患者是一种重要的新选择。
临床上仍然需要有由上述三类药物组合例如由缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组成的复方药物组合，例如具有固定剂量的片剂，来治疗高血压病。
发明内容
本发明的目的在于提供由缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪组成的复方药物组合，该药物组合为具有固定剂量的片剂，为临床提供用于治疗高血压的有效治疗药剂。本发明人发现以缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪三者为活性成分，将它们与特定辅料混合制成的片剂，具有优良的药剂学性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供一种片剂，其包括：缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉、和任选的药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平1-20重量份、
氢氯噻嗪5-50重量份、
微晶纤维素50-500重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉20-200重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的片剂，其中氨氯地平的量为2-16重量份。在一个实施方案中，氨氯地平的量为2-12重量份。在一个实施方案中，氨氯地平的量为2.5-10重量份。
根据本发明第一方面的片剂，其中氢氯噻嗪的量为10-40重量份。在一个实施方案中，氢氯噻嗪的量为12-30重量份。在一个实施方案中，氢氯噻嗪的量为12.5-25重量份。
根据本发明第一方面的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2-12重量份、
氢氯噻嗪12-30重量份、
微晶纤维素75-300重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉30-150重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2-12重量份、
氢氯噻嗪12-30重量份、
微晶纤维素80-200重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉30-100重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2.5-10重量份、
氢氯噻嗪12.5-25重量份、
微晶纤维素100-180重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉40-80重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述微晶纤维素重量是乳糖和预胶化淀粉重量的0.5-5倍。在一个实施方案中，所述微晶纤维素重量是乳糖和预胶化淀粉重量的1-4倍。在一个实施方案中，所述微晶纤维素重量是乳糖和预胶化淀粉重量的1.5-3.5倍。在一个实施方案中，所述微晶纤维素重量是乳糖和预胶化淀粉重量的2-3倍。
根据本发明第一方面的片剂，其是单层片剂、双层片剂或三层片剂。在一个实施方案中，本发明的片剂是单层片剂。
根据本发明第一方面的片剂，其可以任选地被包衣。包衣材料可选自：欧巴代系列、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、羟乙基纤维素、二氧化钛、明胶、甘油、异丙醇、聚乙二醇等的一种或几种，优选水溶性或胃溶型欧巴代。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述的缬沙坦是缬沙坦或其药学上可接受的盐。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述的氨氯地平为氨氯地平的消旋体或者是氨氯地平的左旋体。在本发明中，如未另外地说明时，提及的氨氯地平可以是消旋氨氯地平或者是左旋氨氯地平。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述的氨氯地平为氨氯地平苯磺酸盐或马来酸盐或氨氯地平的其它药用盐，优选为苯磺酸氨氯地平。在本发明中，提及氨氯地平的量时，如未另外明确指明，均是指氨氯地平游离碱的量，如以其药用盐投料或处理时，标示的量均相当于氨氯地平游离碱的量。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述载体包括下列的一种/类或多种/类：其它稀释剂(即，除了微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉以外的其它种类的稀释剂)、崩解剂、粘合剂、润湿剂(制备过程中使用但在终产物中可基本被除去)、润滑剂、助流剂等。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述其它稀释剂选自：蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一种或几种。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁等的一种或几种。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述崩解剂选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述粘合剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。在一个实施方案中，所述粘合剂选自：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇。在本发明中，所述粘合剂还包括上述所列粘合剂的含水溶液，它们在制备颗粒时配成水溶液，得到颗粒成品后其中的水基本上被除去。
在本发明中，制备片时使用到的润湿剂可以是水或者适宜浓度的乙醇。
根据本发明第一方面的片剂，其中所述粘合剂选自：聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、共聚维酮，药用水及合适浓度的药用乙醇溶液。
崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或其组合；助流剂优选微粉硅胶；润滑剂优选滑石粉，硬脂酸镁或其组合。
根据本发明，其中所述润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇等的一种或几种。需要说明的是，本领域技术人员理解，助流剂和润滑剂二者可以互换使用。
根据本发明，其中所述包衣材料包括：欧巴代、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇等的一种或几种。
在本发明片剂中，各种任选的载体，其用量可以由本领域技术人员根据它们在固体制剂中的一般用量进行选择。
在本发明中，粘合剂的量可以不作特限定，特别是对于在制备过程中配制成溶液或混悬液使用的粘合剂，例如制成1.8％羟丙甲纤维素水溶液使用的粘合剂，它们的用量可不作特别的限定。因为本领域技术人员清楚，此类粘合剂用量根据工艺流程适量使用即可。
根据本发明第一方面的片剂，其基本上具有如任一实施例所述的配方。
根据本发明第一方面的片剂，其中每个制剂单位中，即每粒片剂中，含活性成分缬沙坦的量可以为20～400mg，例如约40mg、约80mg、约160mg或约320mg。根据本发明第一方面的片剂，其中每个制剂单位中含活性成分氨氯地平的量可以为0.5～20mg，例如约1.25、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、或约20mg。根据本发明第一方面的片剂，其中每个制剂单位中含活性成分氢氯噻嗪的量可以为2～50mg，例如约6.25mg、约12.5mg或约25mg。
在本发明中，所述填充剂、粘合剂、崩解剂、抗粘剂、润滑剂、助流剂、着色剂、包衣粉的用量可以由本领域技术人员根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。例如所述其它稀释剂存在于本发明片剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约60％，例如2％至50％，例如5至30％，例如5至20％。又例如崩解剂存在于本发明片剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约50％，例如2％至25％，例如5至15％，例如5至10％。又例如粘合剂存在于本发明片剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约50％，例如1％至25％，例如2至15％，例如2至10％。又例如润滑剂和/或助流剂存在于本发明片剂的药物组合物中时，其占组合物总重量的约0.5至约20％，例如0.5％至10％，例如0.5至5％，例如0.5至2.5％。
在本发明中，缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪可以根据已知技术制备得到，或者可以直接从市场上购得。
根据本发明第一方面的片剂，其是通过本发明第二方面所述方法制备的。
为此，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面片剂的方法，其包括如下步骤：将三种活性成分一起地或者分别地与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合，制粒，压片，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述制粒可以是干法制粒或者是湿法制粒。
根据本发明第二方面的方法，其中所述干法制粒法包括以下步骤：
a)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体分别过80-100目筛，备用；
b)压制单层片时：将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀；压制双层片时：将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪的任意两种活性成分和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀，将另一种活性成分和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀；压制三层片时：将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪分别和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀；
c)将步骤b得到的混合物压实(可以使用任何合适的手段实现压实，通常使用滚转压实机在约20-60kn，也可以通过将混合粉末预压为大片然后减小其尺寸来实现压实)得到压紧物；
d)将步骤c得到的压紧物碾磨(可以使用任何形式研磨)用16-20目筛整粒，备用；
e)将步骤d得到的颗粒和任选的润滑剂或助流剂混合均匀，压制成片；
f)任选地对步骤e得到的片剂进行包薄膜衣，得薄膜衣片。
根据本发明第二方面的方法，其中所述湿法制粒法包括以下步骤：
a)将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体分别过80-100目筛，备用；
b)压制单层片时：将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀；压制双层片时：将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪的任意两种活性成分和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀，将另一种活性成分和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀；压制三层片时：将缬沙坦、左旋氨氯地平、氢氯噻嗪分别和微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合均匀；
c)将步骤b得到的混合物，用粘合剂或者润湿剂制软材，制粒，用16-20目筛整粒；
d)将步骤c得到的颗粒和任选的润滑剂或助流剂混合均匀，压制成片；
e)任选地对步骤d得到的片剂进行包薄膜衣，得薄膜衣片。
在本发明中，提及“乳糖和/或预胶化淀粉”时，是指微晶纤维素与乳糖和预胶化淀粉中的任一种或者两种组合用于制备三种成分的片剂。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明人发现制备包括缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂时，具有如本发明所述特定的配方的片剂具有优良的溶出性能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。在以下实施例中，如未另外说明，所用的氨氯地平是其苯磺酸盐。仅提及氨氯地平而未涉及对映体关系时是指其外消旋体。
以下各实施例和对照例压制的片剂，如未另外说明，单层片剂均用同一型号的压片机进行压制，双层片和三层片使用多层压片机进行压制，并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在8-10kgf(即78～98N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。
实施例1：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 2.5 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 130 |
| 乳糖 | 50 |
| 交联聚维酮 | 25 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 欧巴代 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与缬沙坦、氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀，然后将混合均匀的主药与微晶纤维素、乳糖及75％的交联聚维酮混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁及剩余量的交联聚维酮，混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣，操作如下：
将素片放入包衣锅内预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0％，检验、包装、得成品。
实施例2：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 135 |
| 乳糖 | 60 |
| 交联聚维酮 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 6 |
| 欧巴代 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与缬沙坦、氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀，然后将混合均匀的主药与微晶纤维素、乳糖及75％的交联聚维酮混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁及剩余量的交联聚维酮，混合均匀，测颗粒含量，压片。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣，操作如下：
将素片放入包衣锅内预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0％，检验、包装、得成品。
实施例3：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 150 |
| 预胶化淀粉 | 60 |
| 交联聚维酮 | 25 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 欧巴代 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与缬沙坦、氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀，然后将混合均匀的主药与微晶纤维素、预胶化淀粉及75％的交联聚维酮混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁及剩余量的交联聚维酮，混合均匀，测颗粒含量，压片。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣，操作如下：
将素片放入包衣锅内预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0％，检验、包装、得成品。
实施例4：制备含有三种活性成分的片剂(双层)
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 预胶化淀粉 | 80 |
| 交联聚维酮 | 6 |
| 微分硅胶 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 乳糖 | 40 |
| 交联聚维酮 | 8 |
| 滑石粉 | 3 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀，然后将混合均匀的主药与微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀，然后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量微分硅胶和硬脂酸镁混合均匀，制得左旋氨氯地平氢氯噻嗪颗粒层，备用；
另将处方量缬沙坦和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，将以上原辅料混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量滑石粉，混合均匀，制得缬沙坦颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制得双层片，检验、包装、得成品。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例5：制备含有三种活性成分的片剂(三层)
| 成分 | 重量(g) |
| 氨氯地平 | 5 |
| 微晶纤维素 | 55 |
| 乳糖 | 30 |
| 交联聚维酮 | 3 |
| 滑石粉 | 2 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 微晶纤维素 | 70 |
| 乳糖 | 40 |
| 交联聚维酮 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 85 |
| 乳糖 | 40 |
| 交联聚维酮 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
称取处方量的氨氯地平和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮按等量递加法混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量滑石粉混合均匀，制得氨氯地平颗粒层，备用。
称取处方量的氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，再将处方量的氢氯噻嗪与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮按等量递加法混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，制得氢氯噻嗪颗粒层，备用。
另将处方量的缬沙坦和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，再将处方量的缬沙坦与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮按等量递加法混合均匀后再压制成压紧物，将压紧物研磨用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，制得缬沙坦颗粒层，备用。
分别按比例称取以上三种颗粒先后压片制得三层片，检验、包装、得成品。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例6：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 2.5 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 130 |
| 乳糖 | 50 |
| 交联聚维酮 | 25 |
| 1.8％羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 欧巴代 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与缬沙坦、氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀。然后将混合均匀的主药与与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合均匀，再用1.8％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，测颗粒含量，压片。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣，操作如下：
将素片放入包衣锅内预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0％，检验、包装、得成品。
本实施例所用左旋氨氯地平是其苯磺酸盐。
实施例7：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 135 |
| 乳糖 | 60 |
| 交联聚维酮 | 30 |
| 95％乙醇 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 6 |
| 欧巴代 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与缬沙坦、氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀。然后将混合均匀的主药与与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合均匀，95％乙醇制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，测颗粒含量，压片。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣，操作如下：
将素片放入包衣锅内预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0％，检验、包装、得成品。
本实施例所用氨氯地平是其苯磺酸盐。
实施例8：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 150 |
| 预胶化淀粉 | 60 |
| 交联聚维酮 | 25 |
| 水 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 欧巴代 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与缬沙坦、氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀，然后将混合均匀的主药与与微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀，用水制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，测颗粒含量，压片。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣，操作如下：
将素片放入包衣锅内预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0％，检验、包装、得成品。
实施例9：制备含有三种活性成分的片剂(双层)
| 成分 | 重量(g) |
| 左旋氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 微晶纤维素 | 40 |
| 预胶化淀粉 | 80 |
| 交联聚维酮 | 6 |
| 95％乙醇 | 适量 |
| 微分硅胶 | 1 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 乳糖 | 40 |
| 交联聚维酮 | 8 |
| 95％乙醇 | 适量 |
| 滑石粉 | 3 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将以上处方量主药和辅料分别过80目筛，再将处方量的左旋氨氯地平与氢氯噻嗪按等量递加法混合均匀。然后将混合均匀的主药与微晶纤维素、预胶化淀粉和交联聚维酮混合均匀，95％乙醇制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量微分硅胶和硬脂酸镁混合均匀，制得左旋氨氯地平氢氯噻嗪颗粒层，备用；
另将处方量缬沙坦和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，按等量递加法混合均匀后95％乙醇制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量滑石粉，混合均匀，制得缬沙坦颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制得双层片，检验、包装、得成品。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例10：制备含有三种活性成分的片剂(三层)
| 成分 | 重量(g) |
| 氨氯地平 | 2.5 |
| 微晶纤维素 | 27.5 |
| 乳糖 | 15 |
| 交联聚维酮 | 1.5 |
| 滑石粉 | 1 |
| 水 | 适量 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 微晶纤维素 | 35 |
| 乳糖 | 20 |
| 交联聚维酮 | 3 |
| 1.8％羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
| 缬沙坦 | 160 |
| 微晶纤维素 | 62.5 |
| 乳糖 | 30 |
| 交联聚维酮 | 10 |
| 1.8％羟丙基甲基纤维素水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
称取处方量的氨氯地平和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，再将处方量的氨氯地平与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮按等量递加法混合均匀，水制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量滑石粉混合均匀，制得氨氯地平颗粒层，备用。
称取处方量的氢氯噻嗪和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，再将处方量的氢氯噻嗪与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮按等量递加法混合均匀，用1.8％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，制得氢氯噻嗪颗粒层，备用。
另将处方量的缬沙坦和微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮分别过80目筛，再将处方量的缬沙坦与微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮按等量递加法混合均匀用1.8％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过18目筛整粒，40-60℃干燥至水分为2-5％，用20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，制得缬沙坦颗粒层，备用。
分别按比例称取以上三种颗粒先后压片制得三层片，检验、包装、得成品。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例11：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 左旋氨氯地平 | 2 |
| 氢氯噻嗪 | 30 |
| 微晶纤维素 | 200 |
| 乳糖 | 67 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 35 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 水 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与微晶纤维素、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加适量水制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例12：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 左旋氨氯地平 | 12 |
| 氢氯噻嗪 | 12 |
| 微晶纤维素 | 80 |
| 乳糖/预胶化淀粉(1/1)混合物 | 40 |
| 交联聚维酮 | 25 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 水 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与除硬脂酸镁以外的其它辅料混合均匀，加适量水制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例13：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 左旋氨氯地平 | 2.5 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 微晶纤维素 | 200 |
| 乳糖 | 100 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 35 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 水 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与除硬脂酸镁以外的其它辅料混合均匀，加适量水制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例14：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 氨氯地平 | 10 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 微晶纤维素 | 80 |
| 乳糖 | 30 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 8 |
| 水 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与除硬脂酸镁以外的其它辅料混合均匀，加适量水制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例15：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 氨氯地平 | 10 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 微晶纤维素 | 140 |
| 乳糖 | 60 |
| 交联聚维酮 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 3 |
| 水 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与其它辅料(润滑剂除外)混合均匀，加适量水制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，与润滑剂混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
实施例16：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 25 |
| 微晶纤维素 | 150 |
| 乳糖 | 60 |
| 羧甲基淀粉钠 | 25 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 水 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与其它辅料(润滑剂除外)混合均匀，加适量水制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，与润滑剂混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。可以任选地进一步对制备的素片进行包衣。
对照例1：参考实施例1的方法，不同之处是不使用乳糖。
对照例2：参考实施例2的方法，不同之处是不使用微晶纤维素。
对照例3：参考实施例3的方法，不同之处是不使用微晶纤维素。
对照例4：参考实施例2的方法，不同之处是微晶纤维素用量改为40g、60g、220g、或250g。得到四种片剂。
对照例5：参考实施例2的方法，不同之处是乳糖用量改为10g、20g、120g、或150g。得到四种片剂。
对照例6：参考实施例6的方法，不同之处是微晶纤维素用量改为40g、60g、220g、或250g。得到四种片剂。
对照例7：参考实施例6的方法，不同之处是乳糖用量改为10g、20g、120g、或150g。得到四种片剂。
对照例8：参考实施例8的方法，不同之处是微晶纤维素用量改为40g、60g、220g、或250g。得到四种片剂。
对照例9：参考实施例8的方法，不同之处是乳糖用量改为10g、20g、120g、或150g。得到四种片剂。
对照例10：参考实施例11的方法，不同之处是微晶纤维素用量改为40g、60g、220g、或250g。得到四种片剂。
对照例11：参考实施例12的方法，不同之处是乳糖/预胶化淀粉(1/1)混合物用量改为10g、20g、120g、或150g。得到四种片剂。
对照例12：制备含有三种活性成分的片剂
| 成分 | 重量(g) |
| 缬沙坦 | 160 |
| 氨氯地平 | 5 |
| 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| 微晶纤维素 | 150 |
| 交联聚维酮 | 25 |
| 无水胶体二氧化硅 | 3 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
| 2％羟丙甲纤维素水溶液 | 适量 |
| 聚乙二醇4000 | 2 |
| 滑石粉 | 1 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：将各主药和辅料分别过目筛，将活性成分混合均匀，再与微晶纤维素、交联聚维酮、无水胶体二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，加适量2％羟丙甲纤维素水溶液制软材，过16目筛制粒，干燥，再过20目筛整粒，与聚乙二醇4000、滑石粉混合均匀，测颗粒含量，压片，即得。
对照例13：制备含有三种活性成分的片剂
| 编号 | 组分 | 量(每片mg) |
| A | 缬沙坦 | 160 |
| B | 氢氯噻嗪 | 12.5 |
| C | 氨氯地平苯磺酸盐 | 6.94(相当于5mg氨氯地平游离碱) |
| D | 微晶纤维素 | 154.56 |
| E | 交聚维酮 | 54 |
| F | 胶体二氧化硅 | 3 |
| G | 硬脂酸镁(I) | 6 |
| H | 硬脂酸镁(II) | 3 |
步骤I：将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层片剂。
步骤II：将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层片剂。
步骤III：将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成片剂。
步骤IV：将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层片剂。
以上四个步骤分别得到本对照例的I、II、III、IV四种片剂。
试验例1：片剂的脆碎度检查
取上文实施例和对照例制备的片剂(均取未包衣的素片)，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(％)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。
结果表明，实施例1-16的各样品减失重量(％)均在0.2％～0.6％之间，未见有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。对照例1～13的各样品减失重量(％)均在0.9％～1.6％之间，并且有些样品出现有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。例如对照例1、2、3、6、7、9、12、13、15的各样品减失重量(％)均在1.2％～1.6％之间，对照例1、2、4、6、7、8、11、12的各样品出现有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。此外，对照例1-11所得各片剂与其对应的参考实施例的片剂相比减失重量(％)均高出0.2％～0.9％，例如对照例1片剂比实施例1片剂的减失重量(％)高0.4％。由上表结果可见，在控制片剂硬度基本相同的情况下，本发明提供的片剂比之于对照例试样的片剂脆碎度性能更好。
试验例2：测定含有三种活性成分的片剂的溶出度
取上文实施例和对照例制备的片剂(均取未包衣的素片)测定溶出度，照溶出度测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录XC第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.80g与氢氧化钠0.90g，加水溶解成1000ml，调节pH值至6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含缬沙坦1-10ug的溶液，测定。30分钟时的测定结果：对于各实施例的片剂，氨氯地平的溶出度均达到标示量的91％以上，缬沙坦的溶出度均达到标示量的90％，氢氯噻嗪的溶出度均达到标示量的85％以上。对于各对照例的片剂，氨氯地平的溶出度均达到标示量的90％以上，缬沙坦的溶出度均达到标示量的92％以上，氢氯噻嗪的溶出度均达到标示量的84％以上。显示本发明实施例制备的片剂与对照例制备的片剂在30分钟时的溶出度未显著差异。其中，氨氯地平和缬沙坦的溶出量采用张芳的文献(HPLC法同时测定复方利血平片中苯磺酸氨氯地平和缬沙坦含量，中国医院用药评价与分析，2011年第8期)方法进行测定；氢氯噻嗪的溶出量采用裘一兰的文献(HPLC法测定氢氯噻嗪片的含量及有关物质，中国药品标准，2006年第3期)方法进行测定。
Claims (10)
1.一种片剂，其包括：缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪、微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉、和任选的药学可接受的载体。
2.根据权利要求1的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平1-20重量份、
氢氯噻嗪5-50重量份、
微晶纤维素50-500重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉20-200重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
3.根据权利要求1的片剂，其中氨氯地平的量为2-16重量份，和/或氢氯噻嗪的量为10-40重量份。
4.根据权利要求1的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2-12重量份、
氢氯噻嗪12-30重量份、
微晶纤维素75-300重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉30-150重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
5.根据权利要求1的片剂，其包括：
缬沙坦160重量份、
氨氯地平2-12重量份、
氢氯噻嗪12-30重量份、
微晶纤维素80-200重量份、
乳糖和/或预胶化淀粉30-100重量份，和
和任选的药学可接受的载体。
6.根据权利要求1的片剂，其中所述微晶纤维素重量是乳糖和预胶化淀粉重量的0.5-5倍。
7.根据权利要求1的片剂，其是单层片剂、双层片剂或三层片剂。
8.根据权利要求1的片剂，其中所述的氨氯地平为氨氯地平的消旋体或者是氨氯地平的左旋体。
9.根据权利要求1的片剂，其中所述载体包括下列的一种/类或多种/类：其它稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂等。
10.制备权利要求1-9任一项所述片剂的方法，其包括如下步骤：将三种活性成分一起地或者分别地与微晶纤维素、乳糖和/或预胶化淀粉以及任选的药学可接受的载体混合，制粒，压片，即得。
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|---|---|---|---|
| CN2012101114265A CN102614190A (zh) | 2012-04-17 | 2012-04-17 | 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|
| CN2012101114265A CN102614190A (zh) | 2012-04-17 | 2012-04-17 | 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN103655580A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-03-26 | 海南中济医药科技有限公司 | 一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法 |
| CN113171352A (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-27 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法 |
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