CN117338740B - 一种沙格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法。本发明方法包括：S1、将盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠按处方量混合，加水湿法制粒，依次干燥和整粒，得到颗粒；S2、将羟丙基纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅和颗粒按处方量混合，压片；S3、配制第一包衣液，对片芯进行封闭层包衣；S4、配制包含水溶性抗氧化剂和沙格列汀的第二包衣液，对封闭层包衣片进行上药层包衣，至包衣液耗尽；沙格列汀按公式添加：S5、配制第三包衣液，对上药层包衣片进行有色层包衣。既解决了盐酸二甲双胍、沙格列汀用量悬殊导致的含量均匀性差和沙格列汀不稳定的问题，又实现了沙格列汀上药层包衣工艺稳定可控，最大程度确保产品安全稳定、溶出曲线同原研制剂一致。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种沙格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种困扰全球的常见慢性综合性疾病。糖尿病是以高血糖为特征的常见多发病，有体内胰岛素依赖性(IDDM，1型)和非胰岛素依赖性(NIDDM，2型)两种类型，其中2型糖尿病约占糖尿病患者总数的90％～95％，已成为继肿瘤、心血管疾病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病。目前的治疗手段主要是改变生活方式，降血糖和增强胰岛素敏感性。临床上常用的抗糖尿病药物主要有胰岛素-糖苷酶抑制剂：双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素增敏剂等。随着研究的深入，许多针对2型糖尿病病因的新靶点不断被开发，出现了一系列可持续控制血糖水平有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物，其中以二肽基肽酶-4(DPP-4)为靶点的药物研究最为突出。
沙格列汀为口服有效的可逆二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。酶DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，可导致二肽从具有脯氨酸或丙氨酸残基的蛋白质N-末端裂解。人体摄取食物后，会释放促进胰岛素激酶GLP-1，进而诱导胰腺释放胰岛素。而存在于血浆和肠毛血管内皮中的DPP-4会将GLP-1灭活。因此，若DPP-4受到抑制，则可得到更多GLP-1以刺激胰腺释放胰岛素。DPP-4抑制剂具有干扰生物活性肽GLP-1血浆水平的特性，被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。
盐酸二甲双胍是双胍类口服降血糖药，是治疗2型糖尿病的一线药物，其具有半衰期短(2～6h)、一天服药三次，胃肠道不良反应发生率高等特点，但同时也具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性、降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的降糖作用机理为：减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取作用和利用而提高胰岛素的敏感性。目前，盐酸二甲双胍是世界上发达国家广泛使用的降糖药，尤其适用于治疗伴肥胖、血浆胰岛素偏高、继发性磺脲类失效等患者。
沙格列汀和盐酸二甲双胍联合使用具有协同性，延缓各种慢性并发症的发生发展，对糖尿病的治疗更加有利。有研究表明，沙格列汀和盐酸二甲双胍复方制剂可在2型糖尿病的3个关键缺陷上起作用：通过葡萄糖依赖方式增加胰岛素分泌、降低肝葡萄糖的再生和增加外周葡萄糖的摄取与利用，以改善对胰岛素的敏感性。其中，该复方的药效和安全性是通过一项多中心、随机、安慰剂及阳性药物对照临床试验评价的，结果显示，服用复方制剂可使糖基血红蛋白(HbAlc)降低2.5％，而单用盐酸二甲双胍组降低2.0％，此外，复方制剂还能显著降低空腹和餐后血糖水平，且低血糖发生率较低。
与普通制剂相比，缓释制剂通过降低释药速度的方式可以延长给药间隔，既能减少用药次数，提高患者的依从性。而且，缓释制剂能使人体维持较长时间的血药浓度，避免频繁给药出现的“峰谷”现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性。二甲双胍由于半衰期短，普通制剂需要每天服用2～3次，因此，沙格列汀二甲双胍缓释片对糖尿病人的临床治疗具有重要意义。
沙格列汀二甲双胍缓释片，是由瑞典阿斯利康制药有限公司(AstraZeneca AB)研发的一种复方制剂(原为阿斯利康和百时美施贵宝公司联合开发，后被阿斯利康全部收购)，适应症为配合饮食和运动治疗，适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制。
沙格列汀二甲双胍缓释片已在美国、欧盟、俄罗斯等国家和地区上市销售，并于2017年05月18日在中国上市销售，英文商品名为kombiglyze XR，中文商品名为安立格，共三个规格，分别为每片含沙格列汀5mg/盐酸二甲双胍500mg，每片含沙格列汀5mg/盐酸二甲双胍1000mg，每片含沙格列汀2.5mg/盐酸二甲双胍1000mg。
盐酸二甲双胍(C4H11N5·HCl)是一种白色至类白色结晶化合物，易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、乙醚和氯仿。
沙格列汀(C18H25N3O2·H2O)是一种白色至淡黄色或浅棕色、无吸湿性结晶粉末，略溶于24℃±3℃的水，微溶于乙酸乙酯，溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和聚乙二醇400，在低pH值下极易溶解，在pH 0.7～8.7范围内显示最小溶解度为17.6mg/ml。
另外，沙格列汀不稳定，在溶液和固态下容易发生分子内环化反应形成环脒，环脒无治疗活性，为沙格列汀的主要降解产物。沙格列汀对外界条件较敏感，在湿、热、挤压等工艺条件下或与大部分常见辅料混合都会加快降解速度。
海南锦瑞制药股份有限公司申请的专利CN102266325B，公开了一种全粉末直接压片制备沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法。该方法使用一种低溶解性的盐酸二甲双胍晶体，联合普通基质材料实现盐酸二甲双胍缓释效果，制备工艺依次为沙格列汀(粉碎过筛)+辅料(粉碎过筛)混合、盐酸二甲双胍+辅料混合、等量递加总混、压片。由于该制剂中沙格列汀(规格5mg～30mg)、盐酸二甲双胍(规格500mg～800mg)用量悬殊，极易造成混合不均匀。另外，干混工艺也易导致沙格列汀发生分子内环化反应形成环脒。
平光制药股份有限公司申请的专利CN112546013B，公开了一种沙格列汀二甲双胍双层片及其制备工艺。该工艺步骤依次为盐酸二甲双胍缓释颗粒制备、沙格列汀速释颗粒制备(沙格列汀溶于pH1.0的盐酸溶液中，喷至乳糖上湿法制粒)、双层片压制。该工艺虽然解决了沙格列汀含量均匀性差的问题，但沙格列汀经湿法制粒、压片，也不可避免的加快了分子内环化反应。
北京福元医药股份有限公司申请的专利CN112494485B，公开了一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片及其制备工艺。该缓释片从内到外依次为盐酸二甲双胍缓释片芯、封闭层、沙格列汀上药层、有色层；其中盐酸二甲双胍缓释片芯包括盐酸二甲双胍、纤维醋法酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂；沙格列汀上药层包括沙格列汀、己二酸和欧巴代Ⅱ包衣材料。该工艺虽然在一定程度上解决了沙格列汀含量均匀性差、分子内环化降解的问题，但在制备第二层包衣过程中，发现了N-甲酰基加合物(NFA)杂质，其反应原理是沙格列汀的伯氨通过沙格列汀与甲酰化物质(如甲酸、甲酸酯、甲酸盐、甲酸酐)反应而甲酰化。此外，受目前国内包衣设备性能限制，在制备第二层包衣过程中也发现，沙格列汀上药层包衣工艺的可控性仍有待提高。
综上所述，如何彻底解决盐酸二甲双胍、沙格列汀用量悬殊导致的含量均匀性差和沙格列汀不稳定的问题，并确保沙格列汀上药层包衣工艺稳定可控，以及实现沙格列汀二甲双胍溶出曲线同原研制剂一致是当前亟待完成的任务。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法，该工艺采用湿法制粒、压片(单层片)和高效包衣(三层包衣)，无特殊设备要求。剂型设计为盐酸二甲双胍缓释片芯+封闭层包衣(第一层)+沙格列汀上药层包衣(第二层)+有色层包衣(第三层)。制备过程中，通过调节三层欧巴代Ⅱ包衣液pH2.0±0.3，将沙格列汀溶于含抗坏血酸(水溶性抗氧剂)的第二层包衣液中，以“5mg/片×片数÷包衣上药率”方式控制沙格列汀投料量，并将包衣液耗尽作为包衣结束判断终点进行沙格列汀上药层包衣，既彻底解决了盐酸二甲双胍、沙格列汀用量悬殊导致的含量均匀性差和沙格列汀不稳定的问题，又实现了沙格列汀上药层包衣工艺稳定可控，进而最大程度上确保了产品安全稳定、溶出曲线同原研制剂一致。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠按照处方量混合，加入水进行湿法制粒，然后依次进行干燥和整粒，得到颗粒；
S2、将羟丙基纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅和所述颗粒按照处方量混合，压片，得到片芯；
S3、配制第一包衣液，对所述片芯进行封闭层包衣，得到封闭层包衣片；
S4、配制包含水溶性抗氧化剂和沙格列汀的第二包衣液，对所述封闭层包衣片进行上药层包衣，至包衣液耗尽，得到上药层包衣片；
其中，所述水溶性抗氧化剂按照处理处方量添加；
所述沙格列汀按照如下公式(1)添加：
沙格列汀投料量＝X/片×片数÷上药层预设包衣上药率”(1)
公式(1)中，X表示每片沙格列汀二甲双胍缓释片中沙格列汀的质量；
公式(1)中，上药层预设包衣上药率＝封闭层实际包衣收率-M，M＝10％～20％其中，封闭层实际包衣收率＝(封闭层包衣后片剂重量-封闭层包衣前片剂重量)÷(封闭层包衣消耗的包衣液重量×封闭层包衣液固含量)×100％；
S5、配制第三包衣液，对所述上药层包衣片进行有色层包衣，得到所述沙格列汀二甲双胍缓释片；
所述沙格列汀二甲双胍缓释片，包括如下质量份的组分：
盐酸二甲双胍500～1000份、羧甲基纤维素钠40～60份、羟丙甲纤维素350～450份、硬脂酸镁5～8份、胶态二氧化硅0.5～3份、水溶性抗氧化剂0.1～0.3份、上药层包衣预混剂15～30份；
所述沙格列汀二甲双胍缓释片的规格为如下任一种：
1)每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍1000mg；
2)每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍1000mg；
3)每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍500mg。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，公式(1)中的X表示每片沙格列汀二甲双胍缓释片中沙格列汀的质量，X可根据片剂的规格确定，即X＝2.5mg或5mg。上药层预设包衣上药率的计算公式中，M为经验值，取自10％～20％，如10％。封闭层实际包衣收率的计算公式中，封闭层包衣后片剂重量是指封闭层包衣片的总重量，包衣前重量是指封闭层包衣前的总重量，封闭层消耗的包衣液重量是指封闭层包衣消耗的包衣液的重量，封闭层包衣液固含量＝封闭层包衣预混剂的重量/(包衣预混剂+纯化水+盐酸溶液)的总重量。
作为实例，所述沙格列汀二甲双胍缓释片，包括如下质量份的组分：
盐酸二甲双胍1000份、羧甲基纤维素钠50份、羟丙甲纤维素393份、硬脂酸镁6份、胶态二氧化硅1份、水溶性抗氧化剂0.1份、上药层包衣预混剂20份。
作为实例，所述沙格列汀二甲双胍缓释片的规格如下：每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍1000mg；即，X＝5mg。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S1中，所述方法在所述混合前还包括：将所述盐酸二甲双胍过40目筛；
步骤S1中，所述混合的条件如下：搅拌转速为3～8r/s，剪切转速为3～8r/s，混合时间为3～10min；例如，搅拌转速为4r/s，剪切转速为4r/s，混合时间为5min；
步骤S1中，所述水的加入量为所述盐酸二甲双胍和所述羧甲基纤维素钠总质量的18％～25％。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S1中，所述水的加入方式为直接加入或雾化加入；
步骤S1中，所述湿法制粒的条件如下：搅拌转速为4～8r/s，剪切转速为4～30r/s，制粒时间为5min；例如，搅拌转速为5r/s，剪切转速为8r/s，制粒时间为5min。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S3中，所述配制第一包衣液包括：将第一包衣预混剂加入水中，调节pH值至2.0±0.3；具体地，可采用1mol/L的盐酸溶液调节pH值；
所述第一包衣预混剂为欧巴代Ⅱ包衣预混剂；
所述第一包衣预混剂加入水后得到的包衣液的固含量为20％；
所述封闭层包衣中，控制包衣片床温度40℃～55℃。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S3中，封闭层包衣增重为7％～11％，如9％～10％、9％。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，所述水溶性抗氧化剂为酸性抗氧化剂，优选抗坏血酸。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S4中，所述配制第二包衣液包括：将所述水溶性抗氧化剂溶解于水中，加入沙格列汀，调节pH值至2.0±0.3，然后加入处方量的第二包衣预混剂(即所述上药层包衣预混剂)，再次调节pH值至2.0±0.3；具体地，可采用1mol/L的盐酸溶液调节pH值；
所述第二包衣预混剂为欧巴代Ⅱ包衣预混剂；
所述加入第二包衣预混剂后得到的包衣液的固含量为20％；
所述上药层包衣中，控制包衣片床温度40℃～55℃。
作为实例，所述上药层包衣预混剂的质量为所述沙格列汀投料量的4倍。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S4中，上药层实际包衣上药率＝(上药层包衣后片剂重量-上药层包衣前片剂重量)÷(上药层包衣消耗的包衣液重量×上药层包衣液固含量)×100％；其中，上药层包衣后片剂重量是指上药层包衣片的总重量，上药层包衣前重量是指封闭层包衣片的总重量，上药层包衣消耗的包衣液重量是指上药层包衣消耗的包衣液的重量，上药层包衣液固含量＝(沙格列汀+抗氧化剂+包衣预混剂)的重量/(沙格列汀+抗氧化剂+包衣预混剂+纯化水+盐酸溶液)的总重量。包衣上药率同片数、包衣机设备显著相关。目前研究500片～10万，包衣上药率为50％～65％之间。本发明对片数范围并无要求，不同的片数，包衣上药率不同，均可采用本发明方法。所述上药层实际包衣上药率为50％～65％，如60％～63％，具体可为61％～63％、61％或63％。
上述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法中，步骤S5中，所述配制第三包衣液包括：将第三包衣预混剂加入水中，调节包衣液pH值至2.0±0.3；具体地，可采用1mol/L的盐酸溶液调节pH值；
所述第三包衣预混剂为欧巴代Ⅱ包衣预混剂；
所述第三包衣预混剂加入水后得到的包衣液的固含量为20％；
所述上药层包衣中，控制包衣片床温度40℃～55℃；
步骤S5中，有色层包衣增重为3％～4％，如3％。
本发明进一步提供上述任一项所述的制备方法制备得到的沙格列汀二甲双胍缓释片。
本发明具有如下有益效果：
(1)工艺简单高效、耐用性强
本发明技术方案中制备的盐酸二甲双胍缓释片芯，使用湿法混合制粒机，以纯化水作为润湿剂，对盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠混粉进行湿法制粒，经干燥、整粒后，外加缓释骨架材料羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁、助流剂胶态二氧化硅进行总混、压片。工艺过程中，仅将盐酸二甲双胍过筛去除团块，无需进行粒度控制，制粒时纯化水可直接加入或雾化加入，加水量范围较广，制备工艺不但简单高效、耐用性强、便于工业化放大生产，而且同原研制剂溶出曲线拟合性较高，降低了体内吸收不等效的风险。
(2)在上药层包衣液中加入水溶性抗氧剂抗坏血酸，可显著提高产品稳定性
本发明技术方案中制备的沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)，剂型设计为盐酸二甲双胍缓释片芯+封闭层包衣(第一层)+沙格列汀上药层包衣(第二层)+有色层包衣(第三层)。制备过程中，通过调节三层欧巴代Ⅱ包衣液pH2.0±0.3，将沙格列汀溶于含抗坏血酸(水溶性抗氧剂)的第二层包衣液中，以此达到提高产品稳定性的目的。
(3)包衣工艺确保产品质量合格、稳定可控
本发明技术方案实施过程中，依次在盐酸二甲双胍缓释片芯表面进行封闭层包衣、沙格列汀上药层包衣、有色层包衣，其中三层欧巴代Ⅱ包衣液固含量均为20％，三层包衣液均使用1mol/L盐酸溶液调节pH 2.0±0.3，三层包衣片床温度均为40℃～55℃。其次，上药层包衣时，按照“5mg/片×片数÷上药层预设包衣上药率”方式控制沙格列汀投料量，将沙格列汀溶于含抗坏血酸(水溶性抗氧剂)的欧巴代Ⅱ包衣液中，并将包衣液耗尽作为包衣结束判断终点进行上药层包衣，以此达到确保产品质量合格、工艺稳定可控的目的。
附图说明
图1为实施例1、实施例2、对比例1和原研制剂沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)(商品名：批号NA3249批)中盐酸二甲双胍在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出对比曲线。
图2为包衣液固含量对上药层包衣片外观性状的影响，左图为实施例1外观，右图为对比例2外观。
图3为实施例1、对比例3、对比例4和原研制剂沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)(商品名：批号NA3249批)中沙格列汀在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出对比曲线。
图4为实施例1、对比例3、对比例4和原研制剂沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)(商品名：批号NA3249批)中盐酸二甲双胍在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出对比曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表1、实施例1处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表2、实施例1沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路如下：封闭层包衣结束后，计算出封闭层实际包衣收率，封闭层实际包衣收率＝(封闭层包衣后片剂重量-封闭层包衣前片剂重量)÷(封闭层包衣消耗的包衣液重量×封闭层包衣液固含量)×100％，该公式中，封闭层包衣后片剂重量是指封闭层包衣片的总重量，包衣前重量是指封闭层包衣前的总重量，封闭层消耗的包衣液重量是指封闭层包衣消耗的包衣液的重量，封闭层包衣液固含量＝封闭层包衣预混剂的重量/(包衣预混剂+纯化水+盐酸溶液)的总重量。然后在此基础上降低约10％(即经验值M取10％)，以此作为上药层包衣的初始上药率即上药层预设包衣上药率计算沙格列汀投料量，沙格列汀投料量＝5mg/片×片数÷上药层预设包衣上药率”。本实施例中，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片。
在上药层包衣结束后，再根据包衣片增重及包衣液的使用量计算实际上药率，计算公式如下：上药层实际包衣上药率＝(上药层包衣后片剂重量-上药层包衣前片剂重量)÷(上药层包衣消耗的包衣液重量×上药层包衣液固含量)。该公式中，上药层包衣后片剂重量是指上药层包衣片的总重量，包衣前重量是指封闭层包衣片的总重量，上药层包衣消耗的包衣液重量是指上药层包衣消耗的包衣液的重量，上药层包衣液固含量＝(沙格列汀+抗氧化剂+包衣预混剂)的重量/(沙格列汀+抗氧化剂+包衣预混剂+纯化水+盐酸溶液)的总重量。经计算，本实施例中，上药层实际包衣上药率为63％。
实施例2、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(湿法制粒加液方式改变-纯化水雾化喷入)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表3、实施例2处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表4、实施例2沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路同实施例1，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片，上药层实际包衣上药率为61％。
对比例1、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(湿法制粒加水量提高至25％)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表5、对比例1处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表6、对比例1沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
/>
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路同实施例1，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片，上药层实际包衣上药率为58％。
对比例2、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(欧巴代Ⅱ包衣液固含量为15％)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表7、对比例2处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表8、对比例2沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路同实施例1，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片，上药层实际包衣上药率为62％。
对比例3、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(封闭层包衣增重约7％)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表9、对比例3处方组成
/>
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表10、对比例3沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路同实施例1，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片，上药层实际包衣上药率为59％。
对比例4、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(封闭层包衣增重约11％)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表11、对比例4处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表12、对比例4沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
/>
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路同实施例1，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片，上药层实际包衣上药率为57％。
对比例5、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(上药层包衣液中不加入抗氧剂)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表13、对比例5处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表14、对比例5沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
本实施例中，上药层预设包衣上药率设计思路同实施例1，沙格列汀二甲双胍缓释片片剂个数为500片，上药层实际包衣上药率为60％。
对比例6、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(以包衣增重为判断终点进行上药层包衣)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表15、对比例6处方组成
/>
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表16、对比例6沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
对比例7、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(控制包衣上药率为60％进行上药层包衣)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表17、对比例7处方组成
/>
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表18、对比例7沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
对比例8、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(控制包衣上药率为62％进行上药层包衣)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表19、对比例8处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表20、对比例8沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
对比例9、制备沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)(控制包衣上药率为63％进行上药层包衣)
一、处方
沙格列汀二甲双胍缓释片处方组成如下表所示：
表21、对比例9处方组成
二、制备工艺
沙格列汀二甲双胍缓释片(5mg/1000mg)制备工艺如下表所示：
表22、对比例9沙格列汀二甲双胍缓释片制备方法
实验结果与分析：
1)、提供一种盐酸二甲双胍缓释片芯制备工艺，该工艺简单高效、耐用性强
对本发明实施例1、实施例2、对比例1，以及原研制剂沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)(商品名：批号NA3249批)进行溶出曲线检测对比，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，篮法，转速为100r/min，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定。各案例考察项对比见表23，测定结果见表24，盐酸二甲双胍在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出对比曲线见图1。
表23、各案例考察项对比结果
| 考察项 | 湿法制粒加液方式 | 湿法制粒加水量 |
| 实施例1 | 直接加入 | 预混粉重量的18％比例 |
| 实施例2 | 雾化加入 | 预混粉重量的18％比例 |
| 对比例1 | 直接加入 | 预混粉重量的25％比例 |
表24各案例溶出曲线考察结果
溶出曲线测定结果显示：由实施例1、实施例2可知，湿法制粒时纯化水直接加入或雾化加入，制备的片剂溶出曲线无显著差异，同原研制剂溶出对比均相似，且相似性较高；由实施例1、对比例1可知，当湿法制粒加水量为18％～25％时，制备的片剂溶出曲线几乎一致，同原研制剂溶出对比均相似。
以上表明，使用本发明技术方案中的制备工艺进行盐酸二甲双胍缓释片芯制备，工艺不但简单高效、耐用性强、便于工业化放大生产，而且同原研制剂溶出曲线拟合性较高，降低了体内吸收不等效的风险。
2)、在上药层包衣液中加入水溶性抗氧剂抗坏血酸，可显著提高产品稳定性
对本发明实施例1(上药层包衣液中加入抗坏血酸)、对比例5(上药层包衣液中无抗氧剂)制备的沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)进行加速试验，根据《中国药典》2020年四部“9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则”要求，在温度40℃±2℃、湿度RH75％±5％的条件下考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按照稳定性重点考察项目进行检测。检测结果见表25。
表25、两种样品稳定性结果对比
稳定性考察结果显示：实施例1、对比例5制备的片剂在温度40℃±2℃、湿度RH75％±5％的条件下放置6个月，盐酸二甲双胍杂质无显著变化，较稳定。对比例5中沙格列汀杂质随着时间延长增长显著，实施例1中沙格列汀杂质无显著变化。
以上表明，制备过程中，通过调节三层欧巴代Ⅱ包衣液pH2.0±0.3，将沙格列汀溶于含抗坏血酸(水溶性抗氧剂)的第二层包衣液中，可显著提高产品稳定性。
3)提供一种包衣工艺，确保产品质量合格、工艺稳定可控
A.对本发明实施例1(欧巴代Ⅱ包衣液固含量为20％)、对比例2(欧巴代Ⅱ包衣液固含量为15％)制备的上药层包衣片进行包衣现象及外观性状对比，对比结果如下表26所示，对比图见图2。
表26、包衣液固含量对比考察
包衣现象及包衣片外观性状对比结果显示：当欧巴代Ⅱ包衣液固含量为20％时，制备的包衣片表面较光滑洁白；当欧巴代Ⅱ包衣液固含量为15％时，包衣过程中片子粘锅壁，且表面很粗糙，存在较多花斑、凹坑，甚至破损。
B.对本发明实施例1(封闭层包衣增重约9％)、对比例3(封闭层包衣增重约7％)、对比例4(封闭层包衣增重约11％)制备的沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)进行影响因素试验，根据《中国药典》2020年四部“9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则”要求，在高温60℃、高湿RH92.5％、光照5000lux条件下放置10天取样，按照稳定性重点考察项目进行检测。检测结果见表27。
表27、封闭层包衣增重对产品稳定性影响考察结果
影响因素考察结果显示：分别控制封闭层包衣增重为7％、9％、11％时，制备的包衣片在高温60℃、高湿RH92.5％、光照5000lux条件下放置10天后，同0天对比变化趋势均一致：高湿RH92.5％条件下片剂均稍膨胀，高温60℃和光照5000lux条件下片剂外观无显著变化；各条件下盐酸二甲双胍杂质无显著变化，高温60℃和高湿RH92.5％条件下沙格列汀杂质略增长，增长范围0.10％～0.13％，光照5000lux条件下沙格列汀杂质无显著变化。
C.对本发明实施例1(封闭层包衣增重约9％)、对比例3(封闭层包衣增重约7％)、对比例4(封闭层包衣增重约11％)，以及原研制剂沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)(商品名：批号NA3249批)进行溶出曲线检测对比，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，篮法，转速为100r/min，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定。测定结果见表28、表29。溶出曲线对比图见图3、图4。
表28、封闭层包衣增重溶出曲线考察结果-沙格列汀
表29、封闭层包衣增重溶出曲线考察结果-盐酸二甲双胍
溶出曲线测定结果显示：控制封闭层包衣增重为7％～11％，制备的包衣片在0.1mol/L盐酸介质中溶出无显著差异，同原研制剂溶出对比均相似。
根据以上考察结果可知，控制封闭层包衣增重为7％～11％，制备的包衣片稳定性及溶出曲线均无显著差异。
D.对本发明对比例6(以包衣增重为判断终点)、对比例7(控制上药率60％，包衣液耗尽)、对比例8(控制上药率62％，包衣液耗尽)、对比例9(控制上药率63％，包衣液耗尽)制备的沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)，按照《中国药典》2020年四部“0941含量均匀度检查法”进行沙格列汀含量均匀度检测。检测结果见表30、表31。
表30、以包衣增重为判断终点进行上药层包衣
表31、控制上药率、包衣液耗尽进行上药层包衣
含量均匀度考察结果显示：沙格列汀含量结果同上药层包衣增重无明显的相关性规律，若以包衣增重为判断终点，误差较大、可控性较差；当按照“5mg/片×片数÷上药层预设包衣上药率”方式控制沙格列汀投料量，并将包衣液耗尽时，可控性较强，且预设计的包衣上药率越高，制备的沙格列汀含量越低，包衣工艺放大风险明显降低。
以上结果表明，本发明技术方案提供的包衣工艺，实施过程中依次在盐酸二甲双胍缓释片芯表面进行封闭层包衣、沙格列汀上药层包衣、有色层包衣，其中三层欧巴代Ⅱ包衣液固含量均为20％，三层包衣液均使用0.1mol/L盐酸溶液调节pH 2.0±0.3，三层包衣片床温度均为40℃～55℃。其次，上药层包衣时，按照“5mg/片×片数÷上药层预设包衣上药率”方式控制沙格列汀投料量，将沙格列汀溶于含抗坏血酸(水溶性抗氧剂)的欧巴代Ⅱ包衣液中，并将包衣液耗尽作为包衣结束判断终点进行上药层包衣，可最大限度确保产品质量合格、工艺稳定可控。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围内，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。
Claims (7)
1.一种沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠按照处方量混合，加入水进行湿法制粒，然后依次进行干燥和整粒，得到颗粒；
步骤S1中，所述水的加入量为所述盐酸二甲双胍和所述羧甲基纤维素钠总质量的18％～25％；
S2、将羟丙基纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅和所述颗粒按照处方量混合，压片，得到片芯；
S3、配制第一包衣液，对所述片芯进行封闭层包衣，得到封闭层包衣片；
步骤S3中，所述配制第一包衣液包括：将第一包衣预混剂加入水中，调节pH值至2.0±0.3；
所述第一包衣预混剂为欧巴代Ⅱ包衣预混剂；
所述第一包衣预混剂加入水后得到的包衣液的固含量为20％；
所述封闭层包衣中，控制包衣片床温度40℃～55℃；
步骤S3中，封闭层包衣增重为7％～11％；
S4、配制包含水溶性抗氧化剂和沙格列汀的第二包衣液，对所述封闭层包衣片进行上药层包衣，至包衣液耗尽，得到上药层包衣片；
其中，所述水溶性抗氧化剂按照处理处方量添加；所述沙格列汀按照如下公式(1)添加：
沙格列汀投料量＝X/片×片数÷上药层预设包衣上药率”(1)
公式(1)中，X表示每片沙格列汀二甲双胍缓释片中包含的沙格列汀的质量；
公式(1)中，上药层预设包衣上药率＝封闭层实际包衣收率-M，M＝10％～20％；其中，封闭层实际包衣收率＝(封闭层包衣后片剂重量-封闭层包衣前片剂重量)÷(封闭层包衣消耗的包衣液重量×封闭层包衣液固含量)×100％；
所述水溶性抗氧化剂为抗坏血酸；
步骤S4中，所述配制第二包衣液包括：将所述水溶性抗氧化剂溶解于水中，加入沙格列汀，调节pH值至2.0±0.3，然后加入处方量的第二包衣预混剂，再次调节pH值至2.0±0.3；
所述第二包衣预混剂为欧巴代Ⅱ包衣预混剂；
所述加入第二包衣预混剂后得到的包衣液的固含量为20％；
所述上药层包衣中，控制包衣片床温度40℃～55℃；
S5、配制第三包衣液，对所述上药层包衣片进行有色层包衣，得到所述沙格列汀二甲双胍缓释片；
步骤S5中，所述配制第三包衣液包括：将第三包衣预混剂加入水中，调节包衣液pH值至2.0±0.3；
所述第三包衣预混剂为欧巴代Ⅱ包衣预混剂；
所述第三包衣预混剂加入水后得到的包衣液的固含量为20％；
所述有色层包衣中，控制包衣片床温度40℃～55℃；
所述沙格列汀二甲双胍缓释片，包括如下质量份的组分：
盐酸二甲双胍500～1000份、羧甲基纤维素钠40～60份、羟丙甲纤维素350～450份、硬脂酸镁5～8份、胶态二氧化硅0.5～3份、水溶性抗氧化剂0.1～0.3份、上药层包衣预混剂15～30份；
所述沙格列汀二甲双胍缓释片的规格为如下任一种：
1)每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍1000mg；
2)每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀2.5mg和盐酸二甲双胍1000mg；
3)每片所述沙格列汀二甲双胍缓释片包含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍500mg。
2.根据权利要求1所述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述方法在所述混合前还包括：将所述盐酸二甲双胍过40目筛；
步骤S1中，所述混合的条件如下：搅拌转速为3～8r/s，剪切转速为3～8r/s，混合时间为3～10min。
3.根据权利要求1或2所述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述水的加入方式为直接加入或雾化加入；
步骤S1中，所述湿法制粒的条件如下：搅拌转速为4～8r/s，剪切转速为4～30r/s，制粒时间为5min。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：步骤S4中，上药层实际包衣上药率＝(上药层包衣后片剂重量-上药层包衣前片剂重量)÷(上药层包衣消耗的包衣液重量×上药层包衣液固含量)×100％；
所述上药层实际包衣上药率为50％～65％。
5.根据权利要求4所述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：所述上药层实际包衣上药率为60％～63％。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的沙格列汀二甲双胍缓释片的制备方法，其特征在于：步骤S5中，有色层包衣增重为3％～4％。
7.权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到的沙格列汀二甲双胍缓释片。
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| Bioequivalence and Food Effect of Dapagliflozin/Saxagliptin/Metformin Extended-release Fixed-combination Drug Products Compared With Coadministration of the Individual Components in Healthy Subjects;Tang W等;《Clin Ther. 》;20190629;第41卷(第8期);1545-1563 * |
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