CN108014342A - 一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法 - Google Patents
一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物质量分析领域,公开了一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:将所述缓控释制剂加入盐溶液,进行超声、盐析;再采用流动相或有机溶剂对所述缓控释制剂中的活性成分进行超声提取,过滤制得产品;所述缓控释制剂的剂型可以为微丸、微球、胶囊、片剂;所述缓控释制剂采用纤维素醚类衍生物作为亲水性骨架材料;所述溶剂为含有有机溶剂的流动相。本发明公开的纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法具有操作简单快速、提取效率高且价廉环保的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物质量分析领域,特别涉及一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法。
背景技术
缓控释制剂指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的第三代剂型,该制剂的药物疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关。口服缓控释制剂可以缓慢、持久地传递药物,减少用药频率,避免或减少血药、浓度“峰谷”现象,能够提高药物疗效及安全性同时还有利于提高患者顺应性。口服缓控释制剂由于具有上述的的优越性,近年来成为国内外医药工业发展的研究热点。
其中,骨架型缓控释制剂因制备工艺简单、技术成熟的特点,在口服缓控释给药系统中得到广泛应用。传统的骨架片按自己骨架材料的不同可分为水溶性骨架片、肠溶性骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和亲水凝胶骨架片等。其中亲水凝胶骨架可作为可溶性药物及难溶性药物的载体,是目前口服缓控释制剂的主要类型之一。
对缓控释制剂进行药物的质量检测分析时,药物制剂中活性成分的提取一直是一个难题。尤其是亲水凝胶骨架型缓控释制剂,其缓释材料在水中会形成凝胶团,粘于容器瓶底或瓶壁,活性成分被包裹难以被完全提取,导致分析结果不准确。对于亲水凝胶骨架型缓控释制剂,在配制质量分析供试品溶液时,常规的方法是采用有机溶剂,如乙醇、甲醇等先将缓释材料分散,再进行超声提取活性成分,通常需要长时间超声提取。此种操作方法虽然能在一定程度上解决缓释材料溶胀的问题,但仍存在一定缺陷:1、超声时需缓慢加入溶剂并逐渐摇匀,操作繁琐,处理时间长;2、超声时间长,超声发热对一些热不稳定的活性成分的稳定性不利,且超声处理的样品还需在冷却至室温后方能进行检测;3、超声时有机溶剂挥发,造成污染,不利于环保;4、超声效率对于活性成分的提取率影响很大,同批处理的样品可能由于超声仪中所处位置不同导致样品提取率有差异;5、有机溶剂分析成本较高。由于上述的缺陷导致了亲水凝胶骨架型缓控释制剂的药物质量检测分析结果不准确,误差大。
纤维素醚是通过对纤维素进行化学改性而得到的一系列高分子的纤维素衍生物,具有生物可降解、无毒和价格低廉等特点,广泛地应用于药物缓控释制剂辅料中。其中,一些亲水性纤维素醚类高分子材料,如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等,可作为亲水凝胶骨架。纤维素凝胶的形成首先需要使溶解在水中的大分子从水分子的氢键中释放出来,进而通过大分子之间相互的疏水作用结合形成大分子聚集体,最后这些聚集体形成三维的凝胶网络屏障,可限制水份向内部渗透及药物向外扩散。
因此,研发一种操作简单快速、提取效率高且价廉环保的纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法是本领域技术人员需要解决的技术问题。
发明内容
本发明公开了一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法,本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明公开了一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法,包括以下步骤:
将所述缓控释制剂加入盐溶液,进行超声、盐析;再采用溶剂对所述缓控释制剂中的活性成分进行超声提取,过滤制得产品。
根据实际需要,所述缓控释制剂在加入盐溶液之前可进行研磨预处理。
所述缓控释制剂的剂型可以为微丸、微球、胶囊或片剂。
所述缓控释制剂采用纤维素醚类衍生物作为亲水性骨架材料;
所述的溶剂为含有有机溶剂的流动相。
优选的,所述的纤维素醚类衍生物在缓控释制剂的用量占比为40%-70%。
所述的纤维素醚类衍生物为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种。最优选为羟丙甲基纤维素。
优选地,所述的流动相中的有机溶剂为甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种,流动相中的有机溶剂根据具体的药品来进行选择。所述的流动相中有机溶剂的体积占比为20~40%(v/v)。
当测定缓控释制剂的药物含量时需要对缓控释剂进行研磨预处理,当测定缓控释制剂的含量均匀度时则不需要进行研磨预处理。含量均匀度指制剂的每片含量符合标示量的程度,当对缓控释制剂进行含量均匀度检测时,为了避免研磨吸附作用,不宜将制剂研磨后进行样品处理,需要提取完整制剂单位的活性成分,因此不需研磨处理。
优选的,所述的盐溶液为金属离子盐溶液,所述的金属离子盐溶液中的阴离子为硫酸根离子或氯离子,优选为氯离子。
更优选地,所述盐溶液中的盐为硫酸钠或氯化钠。
优选的,所述的盐溶液的质量浓度为3%-15%(W/V)。
将纤维素醚类衍生物加入含有盐离子的水溶中,其溶解过程会发生一些相应的变化。由于离子水化能加强或破坏氢键的网络结构,因此他们对于水分子和溶质之间形成的结构可能会产生加强或减弱的效果,进而可以表现为纤维素醚衍生物的盐溶或盐析的不同效应。这与盐溶液中的正负离子类型以及盐浓度相关。
本发明利用纤维素醚衍生物在盐溶液中会发生盐析的原理,提供了一种针对纤维素醚类衍生物作为亲水凝胶骨架的缓控释制剂的分析供试品溶液的制备方法。本发明通过加入合理的适宜浓度的盐溶液,使纤维素醚缓释材料变形沉淀,再加入活性成分易溶的溶液,对活性成分进行提取后进行样品分析检测。本方法对重量比为40%-70%纤维素醚类衍生物的缓控释制剂的检测效果尤其明显。
本方法通过盐析、超声的方法,在常温常压下进行,操作简单,在提取同量药物成分条件下,超声处理时间短,可以避免超声时间过长导致的活性物质的不稳定。
综上所述,相比于现有技术,本发明公开的纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法具有操作简单快速、提取效率高且价廉环保的优点。
具体实施方式
本发明公开了一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1琥珀酸去甲文拉法辛缓释片含量测定
自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片(规格50mg),其中含70%羟丙甲基纤维素K15M作为亲水凝胶骨架材料。分别采用有机溶剂分散和盐析法两种方法制备含量测定用的供试品溶液和对照品溶液,测定缓释片中的琥珀酸去甲文拉法辛含量。色谱条件如下所示:
色谱柱 | Synergi Polar RP-80A,250mm×4.6mm,4μm;Phenomenex make |
流动相 | 磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈(800:50:150,v/v/v) |
流速 | 1.0mL/min |
进样量 | 10μl |
采集时间 | 20min |
波长 | 225nm |
柱温 | 40℃ |
方法1、采用有机溶液分散后提取
制备含量测定对照品溶液:
精密称取去甲文拉法辛对照品约50mg,置100mL量瓶中,加无水乙醇30mL,振摇超声,用流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)溶解并定容至刻度,摇匀,得到对照品贮备液,精密量取10mL对照品贮备液,置50mL量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量测定供试品溶液:
取自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于去甲文拉法辛50mg),置100mL量瓶中,加无水乙醇30mL,振摇超声15分钟,加流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)适量继续超声10分钟,摇匀,用流动相溶解并定容至刻度,摇匀,精密量取10.0mL置50mL量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液1。
将加入无水乙醇后的振摇超声延长至25分钟,将加入流动相后的超声时间延长至20分钟,其他步骤同供试品溶液1的制备方法,制备得到供试品溶液2。
将加入无水乙醇后的振摇超声延长至35分钟,将加入流动相后的超声时间延长至30分钟,制备得到供试品溶液3。
方法2、采用盐溶液盐析后提取
制备含量测定对照品溶液:
精密称取去甲文拉法辛对照品约50mg,置100ml量瓶中,加入30mL15%(W/V)氯化钠溶液,超声溶解,加流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)适量继续超声,用流动相溶解并定容至刻度,得对照品贮备液。精密量取10.0ml,置50ml量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为对照品溶液。
制备含量测定供试品溶液:
取自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片20片,精密称定,研细,精密称取细粉适量(约相当于去甲文拉法辛50mg),置100mL量瓶中,加30mL 15%(W/V)氯化钠溶液,超声振摇15分钟,加流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)50mL,超声10分钟,用流动相溶解并定容至刻度,摇匀,精密量取10.0mL置50mL量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液4。
采用高效液相色谱对供试品溶液1~4进行含量测定,重复6次试验,取平均值,检测结果如下:
方法1及方法2分别应用了不同的方法防止纤维素醚类衍生物缓释材料在水中溶胀。结果显示,方法1增加超声时间能在一定程度上提高药物的提取率,但即使将超声处理时间延长至一共处理65分钟,最终提取率仍仅为92.69%,提取率不理想,且样品间提取率差异较大。方法2通过加入盐溶液,将羟丙甲基纤维素K15M盐析后,再提取活性成分去甲文拉法辛,结果显示,方法2不需要过长的超声提取,超声处理后药品已经基本提取完全,同时,样品间提取率差异小。
实施例2琥珀酸去甲文拉法辛缓释片含量均匀度测定
含量均匀度系指制剂的每片含量符合标示量的程度。药物制剂进行含量均匀度检测时,为了避免研磨吸附作用,不宜将制剂研磨后进行样品处理,需要提取完整制剂单位的活性成分,因此相对于含量测定或有关物质测定,含量均匀度检测由于没有研磨这道工序,提取活性成分更加困难。
自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片(规格50mg),其中含70%羟丙甲基纤维素K15M作为亲水凝胶骨架材料。分别采用有机溶剂分散和盐析法两种方法制备含量均匀度测定用的供试品溶液和对照品溶液,测定每片缓释片中的琥珀酸去甲文拉法辛含量。色谱条件同实施例1。
方法1、采用有机溶液分散后提取
制备含量均匀度对照品溶液:
精密称取去甲文拉法辛对照品约50mg,置100mL量瓶中,加无水乙醇30mL,振摇超声,用流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)溶解并定容至刻度,摇匀,得到对照品贮备液,精密量取10mL对照品贮备液,置50mL量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量均匀度供试品溶液:
取自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片1片,置100mL量瓶中,加无水乙醇30mL,振摇超声15分钟,加流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)适量继续超声10分钟,摇匀,用流动相溶解并定容至刻度,摇匀,精密量取10.0mL置50mL量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液5。
方法2、采用盐溶液盐析后提取
制备含量均匀度对照品溶液:
精密称取去甲文拉法辛对照品约50mg,置100ml量瓶中,加入30mL15%(W/V)氯化钠溶液,超声溶解,加流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)适量继续超声,用流动相溶解并定容至刻度,得对照品贮备液。精密量取10.0ml,置50ml量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为对照品溶液。
制备含量均匀度供试品溶液:
取自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片1片,置100mL量瓶中,加30mL 15%(W/V)氯化钠溶液,超声振摇15分钟,加流动相(磷酸盐缓冲液-甲醇-乙腈)50mL,超声10分钟,用流动相溶解并定容至刻度,摇匀,精密量取10.0mL置50mL量瓶中,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液6。
采用高效液相色谱对供试品溶液5和6进行含量测定,重复10次试验,取平均值,检测结果如下:
测试结果表明,与实施例1样品供试品溶液1的制备方法相比,在未经研磨的情况下,采用有机溶剂对羟丙甲基纤维素K15M进行分散后提取琥珀酸去甲文拉法辛的提取率更低,而采用盐析法提取琥珀酸去甲文拉法辛缓释片中的活性成分,能保持高提取率,且片间差异小。
实施例3褪黑素缓释片含量测定
自制褪黑素缓释片(规格3mg),其中含40%羟丙基纤维素GF作为亲水凝胶骨架材料。分别采用有机溶剂分散和盐析法两种方法制备含量测定用的供试品溶液和对照品溶液,测定缓释片中的褪黑素含量。色谱条件如下:
色谱柱 | Inertsil ODS-SP 150×4.6mm,5um,色谱柱 |
流动相 | 磷酸二氢钾溶液-乙腈(75:25,V/V) |
流速 | 1.0mL/min |
柱温 | 25℃ |
进样量 | 20μL |
检测波长 | 222nm |
方法1、采用有机溶液分散后提取
制备含量测定对照品溶液:
精密称取褪黑素对照品约30mg,置100mL量瓶中,加适量流动相(磷酸二氢钾溶液-乙腈),超声溶解,用流动相定容至刻度,得对照品贮备液。精密量取10mL对照贮备液,置100mL量瓶中,加无水乙醇20mL,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量测定供试品溶液:
取自制褪黑素缓释片20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于褪黑素3mg),置100mL量瓶中,加无水乙醇20mL,振摇超声5分钟,加流动相(磷酸二氢钾溶液-乙腈)适量继续超声10分钟,取出,放冷,用流动相定容至刻度,摇匀,过滤,即得供试品溶液7。
同供试品溶液1制备方法,将加入无水乙醇后的振摇超声延长至10分钟,将加入流动相后的超声时间延长至15分钟,制备供试品溶液8。
同供试品溶液1制备方法,将加入无水乙醇后的振摇超声延长至15分钟,将加入流动相后的超声时间延长至20分钟,制备供试品溶液9。
方法2、采用盐溶液盐析后提取
制备含量测定对照品溶液:
精密称取褪黑素对照品约30mg,置100mL量瓶中,加适量流动相(磷酸二氢钾溶液-乙腈),超声溶解,用流动相定容至刻度,得对照品贮备液。精密量取10mL对照品贮备液,置100mL量瓶中,加3%(W/V)硫酸钠溶液20mL,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量测定供试品溶液:
取自制褪黑素缓释片20片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于褪黑素3mg),置100mL量瓶中,加入3%(W/V)硫酸钠溶液20mL,超声5分钟,加流动相(磷酸二氢钾溶液-乙腈)适量继续超声10分钟,取出,放冷,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,得供试品溶液10。
采用高效液相色谱对供试品溶液7~10进行含量测定,重复6次试验,取平均值,检测结果如下:
方法1及方法2分别应用了不同的方法防止纤维素醚缓释材料在水中溶胀。结果显示,方法1增加超声时间能在一定程度上提高药物的提取率,但即使将超声处理时间延长至一共处理35分钟,最终提取率仍仅为94.29%,提取率不理想,且样品间提取率差异较大。方法2通过加入盐溶液,将羟丙基纤维素GF盐析后,再提取活性成分褪黑素,结果显示,方法2不需要过长的超声提取,超声处理后药品已经基本提取完全,样品间提取率差异小。
实施例4褪黑素缓释片含量均匀度测定
自制褪黑素缓释片(规格3mg),其中含40%羟丙基纤维素GF作为亲水凝胶骨架材料。分别采用有机溶剂分散和盐析法两种方法制备含量均匀度测定用的供试品溶液和对照品溶液,测定每片缓释片中的褪黑素含量。色谱条件同实施例3。
方法1、采用有机溶液分散后提取
制备含量均匀度对照品溶液:
精密称取褪黑素对照品约30mg,置100mL量瓶中,加适量流动相(磷酸二氢钾溶液-乙腈),超声溶解,用流动相定容至刻度,得对照品贮备液。精密量取10mL对照贮备液,置100mL量瓶中,加无水乙醇20mL,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量均匀度供试品溶液:
取自制褪黑素缓释片1片,置100mL量瓶中,加无水乙醇20mL,振摇超声15分钟,加流动相适量继续超声30分钟,取出,放冷,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得供试品溶液11。
方法2、采用盐溶液盐析后提取
制备含量均匀度对照品溶液:
精密称取褪黑素对照品约30mg,置100mL量瓶中,加适量流动相(磷酸二氢钾溶液-乙腈),超声溶解,用流动相定容至刻度,得对照品贮备液。精密量取10mL对照品贮备液,置100mL量瓶中,加3%(W/V)硫酸钠溶液20mL,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量均匀度供试品溶液:
取自制褪黑素缓释片1片,置100mL量瓶中,加3%(W/V)硫酸钠溶液20mL,超声5分钟,加流动相适量继续超声10分钟,取出,放冷,用流动相定容至刻度,摇匀,滤过,得供试品溶液12。
含量均匀度测定结果见下表:
测定结果表明,与实施例3样品供试品溶液7的制备方法相比,在未经研磨的情况下,采用有机溶剂对羟丙基纤维素GF进行分散后提取褪黑素的提取率更低,而采用盐析法提取褪黑素缓释片中的活性成分,能保持高提取率,片间差异小。
实施例5盐酸米诺环素缓释片含量测定
自制盐酸米诺环素缓释片(规格55mg),以55%羟甲基纤维素钠为缓释材料,分别应用两种方法制备含量测定用的供试溶液和对照溶液,并对盐酸米诺环素缓释片中的盐酸米诺环素进行含量测定。色谱条件如下:
色谱柱 | 辛烷基硅烷键合硅胶柱,150mm×4.6mm,5μm |
流动相 | 醋酸铵-二甲基甲酰胺-四氢呋喃(600:398:2,V/V/V) |
流速 | 0.8mL/min |
进样量 | 10μl |
柱温 | 35℃ |
波长 | 280nm |
方法1、采用有机溶液分散后提取
制备含量测定对照品溶液:
精密称取盐酸米诺环素对照品适量(约相当于米诺环素50mg),置100mL量瓶中,加甲醇30mL,振摇超声15分钟,加流动相(醋酸铵-二甲基甲酰胺-四氢呋喃)适量继续超声10分钟,摇匀,用流动相溶解并定容至刻度,摇匀,滤过,即得。
制备含量测定供试品溶液:
取盐酸米诺环素10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于米诺环素50mg),置100mL量瓶中,加甲醇30mL,振摇超声15分钟,加流动相(醋酸铵-二甲基甲酰胺-四氢呋喃)适量继续超声15分钟,摇匀,用流动相溶解并定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液13。
方法2、采用盐溶液盐析后提取
制备含量测定对照品溶液:
精密称取米诺环素对照品约50mg,置100mL量瓶,加5%氯化钠溶液约5mL与流动相(醋酸铵-二甲基甲酰胺-四氢呋喃)约70mL,超声振摇5分钟,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为对照品溶液。
制备含量测定供试品溶液:
取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于米诺环素50mg),置100mL量瓶,加5%氯化钠溶液约5mL,振摇5分钟,加流动相(醋酸铵-二甲基甲酰胺-四氢呋喃)约70mL,超声振摇5分钟,用5%乙醇定容至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,作为供试品溶液14。
含量测定结果如下:
样品 | 供试品溶液13(n=6) | 供试品溶液14(n=6) |
平均标示百分含量(%) | 99.74 | 100.12 |
RSD(%) | 5.34 | 1.01 |
方法1及方法2分别应用了不同的方法防止纤维素醚缓释材料在水中溶胀。结果显示,方法1和方法2均提取率高,但与方法1相比,采用盐析法提取米诺环素的超声时间更短(仅10分钟),且样品间提取率差异更小。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种纤维素醚缓控释制剂质量分析供试品溶液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将所述缓控释制剂加入盐溶液,进行超声、盐析;再采用溶剂对所述缓控释制剂中的活性成分进行超声提取,过滤制得产品;
所述缓控释制剂的剂型可以为微丸、微球、胶囊或片剂;
所述缓控释制剂采用纤维素醚类衍生物作为亲水性骨架材料;
所述溶剂为含有有机溶剂的流动相。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述缓控释制剂在加入盐溶液之前进行研磨预处理。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述纤维醚类衍生物为羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的纤维素醚类衍生物在缓控释制剂的用量占比为40~70%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的流动相中的有机溶剂为甲醇、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的流动相中的有机溶剂体积占比为20~40%。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的盐溶液为金属离子盐溶液,所述的金属离子盐溶液中的阴离子为硫酸根离子或氯离子。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述盐溶液中的盐为硫酸钠或氯化钠。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述盐溶液的质量浓度为3~15%。
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WO2014182101A1 (ko) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | 한양대학교 산학협력단 | 저분자 메틸셀룰로오스 기반의 비경구 약물 전달 시스템 |
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