CN104606167B - 一种阿司匹林肠溶微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿司匹林肠溶微丸胶囊及其制备方法。它包括阿司匹林以及药用丸芯、粘合剂、肠溶衣组成，按重量百分比计每粒中含有阿司匹林占微丸总重量的10%-80%，药用微丸丸芯占微丸总重量的15%-60%，粘合剂占微丸总重量的1%-30%，肠溶衣占微丸总重量的1%-20%。本发明胶囊具有药物分布胃肠道迅速，对胃肠道刺激小，生物利用度高，微丸胶囊外壳无苦味等优点。本发明还提供了一种制得微丸游离水杨酸含量较低，对胃肠道刺激较小，有利于改善阿司匹林对胃肠道的刺激作用。

Description

一种阿司匹林肠溶微丸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种阿司匹林肠溶微丸胶囊微丸及其制备方法。

背景技术

阿司匹林曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明其作为抗血小板药物正在日益得到重视阿司匹林在心血管疾病一级预防中的有效性已在多项大规模随机临床试验中得到证实，各国指南及专家共识一致推荐阿司匹林用于获益风险比合理的各类人群，大规模的随机临床对照研究的量效关系显示阿司匹林长期使用最佳剂量为100（75~100）mg/d，小于75mg/d的疗效与安慰剂无差异（P=NS）。

阿司匹林除了在预防心脑血管疾病方面具有重要意义，另一优势体现在经济效益学。阿司匹林是最便宜的抗血小板药，在各种心血管疾病防治药物中也几乎是最便宜的药物，每天仅需要几角钱。Lamotte等2005年针对中国人群进行的研究结果显示，对于每年冠心病风险＞1.5%的健康人群，如果采用阿司匹林100mg/d进行心脑血管事件的一级预防，其10年总医疗费用较不服用阿司匹林组低929元人民币，合每人每年节约92.9元。如果以5000万人群计算（中国仅高血压人群就高达1.6亿），则每年可节约医疗费用46亿元人民币。

我国是一个有13亿人口的发展中国家，绝大多数心血管病及高危因素患者为中低收入人群，但是由于人们对于阿司匹林疗效等方面的认知不足，使得它在临床上的使用情况不容乐观，仍有相当一部分能从阿司匹林治疗中获益的心血管病高危患者未服用阿司匹林，门诊冠心病患者阿司匹林使用率更低。我国2006年22家三甲医院门诊调查显示二级预防ASA使用率仅71%，其中还存在剂量过小（如20~50mg）、未能长期坚持使用等问题，和国外＞90%的使用率有很大差距。我国目前普通人群的阿司匹林一级预防的使用率尚不到10%，与美国40岁以上普通人群50%的使用率相比差距很大，去年中国医师协会组织的ChinaCARE调查显示阿司匹林一级预防的使用率也仅为30.3%。逆转中国心脑血管疾病上升趋势的关键在于一级预防，规范使用阿司匹林将在二级预防、急性缺血性卒中和急性心梗中避免更多的早期死亡，也将在一级预防中避免更多的首次心梗发作。因此提高合适人群阿司匹林的规范使用是迅速降低我国心脑血管疾病负担，有效、高性价比的措施，指导患者合理使用这一价廉物美的药物，“防病于未然”是每一位医生肩负的责任，而生产出高质量的药品是我们药品生产企业的责任和义务。

发明内容

为了解决阿司匹林生物利用度，对肠胃刺激性，本制剂采用了阿司匹林肠溶微丸胶囊的制剂形式。本发明目的是提供一种微丸的制备方法，使制备过程温度低，时间短，减少对阿司匹林的破坏作用，尤其是降低对胃肠道伤害较大的水杨酸的产生。

为了达到这一目的，本发明采用了以下的技术方案：

一种阿司匹林肠溶微丸胶囊，由胶囊外壳和微丸组成，其特征在于微丸由阿司匹林及其药用微丸丸芯、粘合剂、肠溶衣组成，其中按重量份数比每粒中阿司匹林占微丸总重量的10-80份，药用微丸丸芯占微丸总重量的15-60份，粘合剂占微丸总重量的1-30份，肠溶衣占微丸总重量的1-20份。

本发明所述的阿司匹林肠溶微丸胶囊，其中粘合剂溶于丙酮和乙醇和纯化水；其中丙酮占粘合剂总重比例为10-30%（w/w），乙醇占粘合剂总重比例10%-30%（w/w），水占粘合剂总重比例的30%-70%（w/w）。

药用微丸丸芯是选自未经纤维素丸芯、蔗糖丸芯、或两者混合物，优选蔗糖丸芯，例如实施实例1。

粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或多种。优选聚维酮，例如实施实例1、实施实例2、实施实例3。

本发明进一步公开了阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法按如下的步骤进行：

（1）通过将1-30%重量百分比的粘合剂溶解在丙酮、乙醇、纯化水中，制备溶液的制丸液体；

（2）将重量份数为1-30份的丸芯置于流化床中；

（3）将重量份数为10-80份的阿司匹林与辅料混合制备成配比粉；

（4）先用粘合剂润湿基丸，充分润湿后，开启供粉机加入主药粉、进行基丸放大，

结束后，20-30℃、真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时；

（5）包肠溶衣：按处方量取物料配包衣液，提前一天配液，结束后20-30℃、真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时，混合。

其中步骤（4）中喷雾的入口空气温度为室温-30℃，压力为0.1-0.5兆帕斯卡，蠕动泵速率为2-40rpm。步骤（5）干燥步骤中，干燥温度为20-30℃，干燥时间为9小时。

筛选步骤中，选用13-30目筛。

本发明更加详细的描述如下：

一种阿司匹林肠溶微丸胶囊，由胶囊外壳和微丸组成，其特征在于微丸有阿司匹林及其药用微丸丸芯、粘合剂、肠溶衣组成，按重量比例每粒中含有阿司匹林占微丸总重量的10%-80%，药用微丸丸芯占微丸总重量的15%-60%，粘合剂占微丸总重量的1%-30%，肠溶衣占微丸总重量的1%-20%。

粘合剂溶于丙酮、乙醇、纯化水。其中丙酮占粘合剂总重比例为10-30%，乙醇占粘合剂总重比例10%-30%，水占粘合剂总重比例的30%-70%。

药用微丸丸芯是选自未经纤维素丸芯、蔗糖丸芯、或两者混合物。

粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或多种。

阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

（1）通过将1-30%重量百分比的粘合剂溶解在丙酮、乙醇、纯化水中，制备溶液的制丸液体；

（2）将15-60%重量百分比的丸芯置于流化床中；

（3）将10-80%重量百分比的阿司匹林与辅料混合制备成配比粉。

（4）先用粘合剂润湿基丸，充分润湿后，开启供粉机加入主药粉、进行基丸放大。

（5）结束后，20-30℃、真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时。

包肠溶衣

（6）按处方量取物料配包衣液，提前一天配液

（7）结束后20-30℃、真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时。混合。

本发明的这个配方的确定重点考察了：

（1）制剂工艺实施过程后，阿司匹林中水杨酸的含量

（2）与市售阿司匹林肠溶胶囊，溶出曲线对比。

在确定了配方的基础上，重点解决了现有技术的制剂工艺实施后，水杨酸含量较高的问题。

在确定了上述最佳配比的基础之上，本发明一个优选的组方如下：

1、含药微丸的制备：

聚维酮，用20kg（1:1）丙酮：乙醇混合液溶解，制成粘合剂。将处方量其他物料粉碎，混合均匀。

称取处方量的药用微丸丸芯于流化床中，喷雾的入口空气温度为22℃，压力为0.2兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。润湿后，开启供粉机加入主药粉，进行基丸放大。完成后筛取13-30目小丸，25℃真空干燥9小时。

2.包肠溶衣

按处方量配置肠溶衣包衣液，需提前一天配置。将放大后小丸放入流化床中，喷雾的入口空气温度为20℃，压力为0.3兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。

结束后，25℃，真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时。

本发明的阿司匹林肠溶微丸胶囊的溶出度试验：

取本品，照释放度测定法（附录XD第二法方法1），采用溶出度测定法第一法装置，以0.lmol/L的盐酸溶液750ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液（1）。

在上述酸液中，立即加入37°C的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，混匀，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8士0.05，继续溶出45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液（2）。

取阿司匹林对照品，精密称定，加1%冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每lml中含0.08mg的溶液，作为阿司匹林对照品溶液（1）；精密量取对照品溶液（l）15ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为阿司匹林对照品溶液（2）；另取水杨酸对照品，精密称定，加冰醋酸甲醇溶液溶解并稀释制成每lml中含10μg的溶液，作为水杨酸对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液（1）、（2）与阿司匹林对照品溶液（1）、（2）及水杨酸对照品溶液各10μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液（1）以阿司匹林对照品溶液（2）为对照，按外标法以峰面积计算每粒在酸中的释放量，限度应小于阿司匹林标示量的10%；供试品溶液（2）以对照品溶液（1）与水杨酸对照品溶液为对照，按外标法以峰面积计算每粒中阿司匹林和水杨酸的含量，将水杨酸含量乘以1.304后，与阿司匹林释放量相加即得每片在缓冲液中释放量。限度为标示量的80%，应符合规定。

（1）溶出介质：0.1mol/L盐酸可以看出所有样品在该介质中几乎不溶出

（2）溶出介质：pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液

结果见下表。所有样品在该介质中释放极少，趋势也基本保持一致

（3）溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲溶液

相似因子（f2）均大于60样品溶出行为一致

（4）溶出介质：水

本发明的阿司匹林肠溶微丸胶囊在稳定性试验中，相关数据如下：

我们选择中间条件30℃±2℃/65%RH±5%RH来进行考察。将样品放在含铬酸钠饱和溶液(RH:65%)的干燥器中，将干燥器放在30℃的恒温箱内，进行加速试验，于放置后1、2、3个月末分别取样检测，对性状进行观察，对释放度、含量及有关物质进行测定，并与0月的同批样品比较。

加速稳定性试验结果-性状、释放度、含量

30℃±2℃/65%RH±5%RH加速稳定性试验结果-有关物质

试验结果：

结果表明本品在温度30℃，相对湿度RH:65%条件下考察三个月，三批自制样品的性状、释放度、含量与0月的同批样品比较，结果一致，没有显著变化。

本发明的阿司匹林肠溶微丸胶囊的技术效果：

1、本发明的阿司匹林微丸的大小均匀、流动性好、易于处理，如包衣、分剂量、填装胶囊等。

2、由于本发明在微丸制备过程中，时间短、温度低，最大限度的减少对阿司匹林的破坏，是对胃肠道有刺激性作用的水杨酸产生较少，降低了药物的刺激性。

3、本发明阿司匹林微丸胶囊采用流化床设备，通过适当的粘合剂，使微丸制剂制备过程时间短、温度低。最大限度的减少水杨酸的产生，减少对胃肠道的刺激性作用。这一制备方法降低成本，缩短生产周期，又提高效率。

附图说明：

图1为0.1mol/L盐酸溶出介质释放曲线（n=12）图；

图2为pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液溶出介质释放曲线（n=12）图；

图3为pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶出介质释放曲线（n=12）图；

图4为水溶出介质释放曲线（n=12）。

具体实施方式

为保证本发明的上述和其它目的特征和优点更明显易懂，下面特举较佳实施例，并结合具体实例对本发明作进一步详细描述。原料阿司匹林及其他药用辅料均由市售。

实施例1：

1、含药微丸的制备：

聚维酮，用20kg（1:1）丙酮：乙醇混合液溶解，制成粘合剂。将处方量其他物料粉碎，混合均匀。

称取处方量的药用微丸丸芯于流化床中，喷雾的入口空气温度为22℃，压力为0.2兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。润湿后，开启供粉机加入主药粉，进行基丸放大。完成后筛取13-30目小丸，25℃真空干燥9小时。

2.包肠溶衣

按处方量配置肠溶衣包衣液，需提前一天配置。将放大后小丸放入流化床中，喷雾的入口空气温度为20℃，压力为0.3兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。

结束后，25℃，真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时。

实施例2：

含药微丸的制备：

取4kg聚维酮，用20kg（1:3）丙酮：乙醇混合液溶解，制成粘合剂。将处方量其他物料粉碎，混合均匀。

称取处方量的药用微丸丸芯于流化床中，喷雾的入口空气温度为22℃，压力为0.2兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。润湿后，开启供粉机加入主药粉，进行基丸放大。完成后筛取13-30目小丸，25℃真空干燥9小时。

肠溶衣

按处方量配置肠溶衣包衣液，需提前一天配置。将放大后小丸放入流化床中，喷雾的入口空气温度为20℃，压力为0.3兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。

结束后，25℃，真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时。

实施例3：

微丸处方含药微丸的制备：

取4kg聚维酮，用20kg（1:2）丙酮：乙醇混合液溶解，制成粘合剂。将处方量其他物料粉碎，混合均匀。

称取处方量的药用微丸丸芯于流化床中，喷雾的入口空气温度为22℃，压力为0.2兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。润湿后，开启供粉机加入主药粉，进行基丸放大。完成后筛取13-30目小丸，25℃真空干燥9小时。

包肠溶衣

按处方量配置肠溶衣包衣液，需提前一天配置。将放大后小丸放入流化床中，喷雾的入口空气温度为20℃，压力为0.3兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm。

结束后，25℃，真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时。

Claims (1)

1.一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）含药微丸的制备：

聚维酮用20kg丙酮：乙醇混合液溶解，其体积比为1:1，制成粘合剂，将处方量其它物料粉碎，混合均匀；

称取处方量的药用微丸丸芯于流化床中，喷雾的入口空气温度为22℃，压力为0.2兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm，润湿后，开启供粉机加入主药粉，进行基丸放大，完成后筛取13-30目小丸，25℃真空干燥9小时；

（2）包肠溶衣：

按处方量配置肠溶衣包衣液，需提前一天配置，将放大后小丸放入流化床中，喷雾的入口空气温度为20℃，压力为0.3兆帕斯卡，蠕动泵速率为30rpm，结束后，25℃，真空度≦-0.01Mpa进行真空干燥9小时；其处方如下：

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