CN111000811A

CN111000811A - 一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂

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Publication number: CN111000811A
Application number: CN201911408376.5A
Authority: CN
Inventors: 王凯铭; 赵忠熙; 苏雨菲; 余金凤
Original assignee: Shandong University; University of Jinan
Current assignee: Shandong University; University of Jinan
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2019-12-31
Publication date: 2020-04-14

Abstract

本发明公开了一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂，由以下重量份的原料组成，多廿烷醇1.5~4.5份，具有脂质材料15.0~30.0份，冻干保护剂30.0~60.0份，矫味剂0.1~0.5份。同时公开了该口腔速崩片剂的制备方法。本发明制备的口腔速崩片剂，可方便的应用于具有吞咽因难、顺应性差的老年患者，同时药物释放迅速，提高了药物的生物利用度。药物以脂质体形式存在于制剂中，能够增加药物溶解度、延长药物保存期限，兼具掩盖药物不良口味的效果。

Description

一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂。

背景技术

多廿烷醇是一种替代他汀类药物，从甘蔗中提取制备的没有副作用的调脂植物药，由山川药业从古巴引进我国生产销售。非临床模型显示，多廿烷醇通过抑制胆固醇的生物合成而发挥作用。此外，本品还可以通过增加低密度脂蛋白（LDL）与受体的结合和内在化过程，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的分解代谢，从而降低血浆中LDL-C的水平。同时本品还可以增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，降低甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平。同时本品还具有抗血小板聚集，减轻体重，提高性能力等作用。

多廿烷醇是一种含有8种长链脂肪伯醇的混合物，主要的成份是正二十八醇，约占66.3%左右，其次是三十烷醇，约占15.66%，其具体组分表如下。

多廿烷醇具有良好的安全性、耐受性和明确的调脂疗效，且对肝功能和肌酶无明显影响，未发现与药物有关的并发症。多廿烷醇与他汀类药物的降血脂效果相当，但是多廿烷醇的安全性优于他汀类药物，与他汀类、贝特类药物联用安全性良好。因此在心血管疾病，甚至于其他血管性疾病的治疗和预防用药方面有广阔的前景。目前国内上市的品种主要为片剂，由于此药物水溶性差，导致其生物利用度较低，口服生物利用度大约为11%（大鼠）~28%（家兔）。

口崩片（口腔速崩片）是指一种放在舌面上30秒钟内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故非常适合老人、儿童以及一些病情比较严重的患者服用。同时由于舌下粘膜富有静脉血管，药物可以直接吸收进入血循环，从而避免了肝脏首过效应，提高了药物的生物利用度。

其主要特点如下：

1、吸收快以及生物利用度高是口崩片最为突出的特点，因为口崩片可以直接对药物的溶解速率造成影响，因此一些难以溶解的药物通过口崩片的方式可以达到快速溶解的目的，从而有效提高其吸收率以及生物利用度。

2、服用方法特殊也是口崩片的一种特点，一般情况下我们在口服一些药物的时候都需要通过送水吞服的方式来进行服用，但是口崩片这种药物可以不需要应用到水，我们的唾液就可以直接将其溶解，因此对于一些难以服药的患者而言口崩片的服用异常简便。

3、口崩片可以帮助我们有效避免肝脏首过效应的发生，因为口崩片会直接在我们口腔迅速崩解，绝大部分会随着患者的吞咽行为而进入到胃肠道，另外还有少部分会被口腔所吸收，其起效非常迅速。

同时在以下情况出现的时候可以通过使用口崩片来进行治疗：

1、因为食道癌这种疾病所引起的吞咽困难的患者可以通过使用口崩片来对自身的病症进行治疗。

2、有些患者所患有的疾病比较特殊，比如一些精神类疾病的患者，这类特殊人群会出现不主动或者是不配合用药的情况，这个时候我们就可以使用口崩片。

3、年幼的儿童、重症的老年患者、长期卧病在床体位难以变动的患者在治疗相关病症的时候也可以使用口崩片。

磷脂类尤其是卵磷脂具有乳化分解油脂的作用，可增进血液循环、改善血清质，清除过氧化物，使血液中的胆固醇及中性脂肪含量降低，减少脂肪在血管内壁的滞留时间。促进粥样硬化斑的消散，防止由胆固醇引起的血管内膜损伤，卵磷脂对高血脂和高胆固醇有显著的功效，可预防和治疗动脉硬化。

发明内容

本发明基于增溶、提高生物利用度及易于服用的目的，利用多廿烷醇可以插入脂质体磷脂双层膜中间的性质，首先以磷脂为载体制备了多廿烷醇脂质体，然后加入乳糖等辅料，采用冷冻干燥工艺，制备了多廿烷醇口崩片。本发明不但可以解决多廿烷醇水溶性差的问题、显著增加多廿烷醇的溶出度、提高多廿烷醇生物利用度；也解决了脂质体长期存放的稳定性问题；同时，多廿烷醇与磷脂对机体血脂的调节具有互补，协同的作用，有利于多廿烷醇的吸收和体内循环。同时本发明可以方便吞咽困难患者使用问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂，由以下重量份的原料组成，多廿烷醇1.5~4.5份，具有脂质材料15.0~30.0份，冻干保护剂30.0~60.0份，矫味剂0.1~0.5份。

优选多廿烷醇2.0~4.0份，具有脂质材料18.0~22.0份，冻干保护剂36.0~44.0份，矫味剂0.2~0.4份。

优选地，所述脂质材料选自卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、合成磷脂，更优选卵磷脂。

优选地，所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇及葡萄糖中一种或多种，更优选乳糖。

优选地，，所述矫味剂选自选自甜蜜素、糖精钠和阿斯巴坦中一种或多种，其中优选甜蜜素。

上述所述的口腔速崩片剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备多廿烷醇脂质体：准确称取15g多廿烷醇和100g脂质材料于1L乙醇溶液中，加入磁子，置于50℃下搅拌40min使多廿烷醇完全溶解，并在搅拌下，用注射器将溶有多廿烷醇和脂质材料的乙醇溶液逐滴滴入19L蒸馏水中，旋蒸除去乙醇及水，得脂质体溶液1L；

（2）制备包含多廿烷醇的口腔速崩片剂：

将脂质体溶液加入冻干保护剂200g，矫味剂0.3g，溶解后，然后加入到片形模具中，然后采用冷冻干燥法制得产品口腔速崩片剂。

优选地，所述的冷冻干燥法的具体参数为：将药液在-40.0℃的温度下预冻3-5h；然后在真空度为1.0mbar、隔板温度为5℃的条件下升华处理12-16h；最后在真空度为0.6mbar、隔板温度为30.0℃的条件下升华处理3h，得到产品。

有益效果

本发明制备的崩片剂，可方便的应用于具有吞咽因难、顺应性差的老年患者，药物释放迅速，提高了生物利用度及患者顺应性，药物以脂质体形式存在于制剂中，能够延长药物保存期限，兼具掩盖药物不良口味（原料药具很强的苦涩昧）的效果。

附图说明

图1脂质体的DCS分析；

图2多廿烷醇DCS分析。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

制备1000片，每片中含多廿烷醇15mg，原料及辅料用量为：多廿烷醇15份，具有蛋黄卵磷脂材料100份，乳糖200份，甜蜜素0.3份。制备方法步骤如下:

(1)制备多廿烷醇脂质体：

准确称取15g多廿烷醇和100g蛋黄卵磷脂（药脂比为3:20）于1L乙醇溶液中，加入磁子，置于50℃下搅拌40min使多廿烷醇完全溶解。并在搅拌下，用注射器将溶有多廿烷醇和磷脂的乙醇溶液逐滴滴入19L蒸馏水中，旋蒸除去乙醇及水，得脂质体溶液1L。

(2)制备多廿烷醇脂质体的口腔速崩片剂：

按配方称取好其它各组分，加入到上述脂质体溶液，混合均匀，然后加入到片形模具中，然后采用冷冻干燥法制得产品（冷冻干燥法具体参数：将药液在-40.0℃的温度下预冻3-5h；然后在真空度为1.0mbar 、隔板温度为5℃的条件下升华处理12-16h；最后在真空度为0.6mbar、隔板温度为30.0℃的条件下升华处理3h，得到产品。

实施例2

制备1000片，每片中含多廿烷醇15mg，原料及辅料用量为：多廿烷醇10份，具有大豆磷脂100份，乳糖200份，糖精钠0.3份。制备过程同实施例1。

实施例3

制备1000片，每片中含多廿烷醇15mg，原料及辅料用量为：多廿烷醇10份，具有脑磷脂200份，甘露醇200份，阿斯巴坦0.3份。制备过程同实施例1。

实施例4

制备1000片，每片中含多廿烷醇15mg，原料及辅料用量为：多廿烷醇30份，具有合成磷脂100份，葡萄糖200份，甜蜜素0.3份。制备过程同实施例1。

对比例1

制备1000片，每片中含多廿烷醇15mg，原料及辅料用量为：多廿烷醇15份，具有蛋黄卵磷脂100份，乳糖100份，微晶纤维素PH101 80份、交联聚维酮 XL20份、硬脂酸镁0.3份。制备方法步骤如下:

(1)制备粘合剂：

将多廿醇和磷脂均匀分散于300g乙醇中，在40℃条件下进行搅拌溶解，得粘合剂溶液；

（2）制备多廿烷醇脂质体的普通片剂：

称取处方量乳糖、微晶纤维素 PH101和PVPP-XL置湿法制粒机中，混合均匀，加入将粘合剂加入至上述辅料混合物中，制粒，参数如下：搅拌电机转速200rpm，切粒电机转速2000rpm，加液时间90-120s，制粒时间60-120s；制粒结束后经流化床干燥后，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得本品。

选取不同实施例1-4和对比例1制备的脂质体，复溶后对其进行了表征：

1、脂质体粒径大小及其Zeta电位：

将实施例复溶后的多廿烷醇脂质体依次于透射镜SEM下观察，并分析其粒径大小和Zeta电位检测结果如下表：

结果显示，多廿烷醇口崩片复溶后粒径明显小于普通片，且Zeta电位高于普通片，说明多廿烷醇脂质体有更好的稳定性。

2、DSC分析

DSC结果可以看出，多廿烷醇原料DSC显示两个主要成分的吸热峰（见图1），表明药物有明显的晶型存在，而制备成脂质体后，两个吸热峰消失，推测药物一分子状态或不定型形式存在于脂质体中，可以显著增加药物的溶解度。

3、脂质体释药行为的研究

置于含有200mg十二烷基硫酸钠的20ml释放介质中，（1%的SDS，pH1.2的盐酸溶液）37度恒温震荡摇床，50r/min分别于在3、5、10min取出0.5ml释放介质，在加入同体积释放介质，每个样品用GC法测试多廿烷醇的溶出度，计算累计释放量，口崩片溶出度显著高于脂质体普通片。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

4、载药量的测试

称取5mg脂质体冻干样溶于2ml蒸馏水中得脂质体制剂，将所得制剂置于5000k透析袋中，将透析袋放入盛有400ml蒸馏水的烧杯中，加入磁子搅拌3h，取出脂质体制剂并检测。最终测得载药量为10.52%。

Claims

1.一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂，其特征在于，由以下重量份的原料组成，多廿烷醇1.5~4.5份，具有脂质材料15.0~30.0份，冻干保护剂30.0~60.0份，矫味剂0.1~0.5份。

2.根据权利要求1所述的口腔速崩片剂，其特征在于，由以下重量份的原料组成，多廿烷醇2.0~4.0份，具有脂质材料18.0~22.0份，冻干保护剂36.0~44.0份，矫味剂0.2~0.4份。

3.根据权利要求1所述的口腔速崩片剂，其特征在于，所述脂质材料选自卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、合成磷脂，优选卵磷脂。

4.根据权利要求1所述的口腔速崩片剂，其特征在于，所述冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇及葡萄糖中一种或多种，优选乳糖。

5.根据权利要求1所述的口腔速崩片剂，其特征在于，所述矫味剂选自选自甜蜜素、糖精钠和阿斯巴坦中一种或多种，其中优选甜蜜素。

6.一种权利要求1-5之一所述的口腔速崩片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备多廿烷醇脂质体：准确称取15g多廿烷醇和100g脂质材料于1L乙醇溶液中，加入磁子，置于50℃下搅拌40min使多廿烷醇完全溶解，并在搅拌下，用注射器将溶有多廿烷醇和脂脂质材料的乙醇溶液逐滴滴入19L蒸馏水中，旋蒸除去乙醇及水，得脂质体溶液1L；

（2）制备包含多廿烷醇的口腔速崩片剂：

将脂质体溶液加入冻干保护剂200g，矫味剂0.3g，溶解后，加入到片形模具中，然后采用冷冻干燥工艺制得本品口腔速崩片剂。

7.根据权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥法的具体参数为：将药液在-40.0℃的温度下预冻3-5h；然后在真空度为1.0mbar、隔板温度为5℃的条件下升华处理12-16h；最后在真空度为0.6mbar、隔板温度为30.0℃的条件下升华处理3h，得到产品。