CN115869274B - 一种复方缬沙坦左氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方缬沙坦左氨氯地平片及其制备方法。所述复方缬沙坦左氨氯地平片的配方如下述1)或2)：1)缬沙坦160份，苯磺酸左氨氯地平3.47份，稀释剂80～120份，崩解剂30～50份，助流剂2～4份，润滑剂8～12份，包衣剂20～40份；2)缬沙坦80份，苯磺酸左氨氯地平3.47份，稀释剂40～60份，崩解剂10～30份，助流剂1～3份，润滑剂3～5份，包衣剂5～15份；稀释剂为微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的一种或两种，含水量为0.1～1.0％。本发明采用干法制粒工艺，由于缬沙坦粘度较大，遇水较粘，采用干法制粒工艺避免了在制粒时加入润湿剂，易于大生产操作，且减少生产时间，提高生产效率；而且本发明在包装中增加干燥剂，提高了产品的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方缬沙坦左氨氯地平片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合，并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收、刺激醛固酮分泌等。
缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。
据临床研究证实缬沙坦能有效地降压和控制血压，并能防止高血压合并肾脏病或糖尿病性肾性肾病进展。不能耐受ACEⅠ的收缩性心衰患者可换用缬沙坦，应用β受体阻滞剂禁忌的收缩性心衰患者，可考虑缬沙坦与ACEⅠ合用，缬沙坦疗效显著，可作为复方组合药物的首选药。
氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用维持时间长。对心肌缺血者，可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。
单独使用氨氯地平或单独使用缬沙坦后，病患的血压未适当获得控制时可转换为缬沙坦氨氯地平片联合用药，其适应症为主要用于治疗原发性高血压及单药治疗不能充分控制血压的患者。
缬沙坦氨氯地平片在临床上使用效果较好，有文献报告缬沙坦氨氯地平片治疗老年高血压疗效更为显著，且无明显药物不良反应问题，应为老年高血压患者质量首选。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方缬沙坦左氨氯地平片，本发明将缬沙坦与苯磺酸左氨氯地平复合，苯磺酸左氨氯地平的应用，提高了复方的药效，并且避免了右氨氯地平所导致的不良反应；本发明采用干法制粒，提高了产品的稳定性，且减少生产时间，提高生产效率，便于大规模化的生产。
本发明所提供的复方缬沙坦左氨氯地平片，由缬沙坦、苯磺酸左氨氯地平、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣剂制成，各组分的质量比为下述1)或2)；
1)缬沙坦160份，苯磺酸左氨氯地平3.47份，稀释剂80～120份，崩解剂30～50份，助流剂2～4份，润滑剂8～12份，包衣剂20～40份；
2)缬沙坦80份，苯磺酸左氨氯地平3.47份，稀释剂40～60份，崩解剂10～30份，助流剂1～3份，润滑剂3～5份，包衣剂5～15份。
所述稀释剂可为微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的一种或两种；
所述稀释剂的含水量为0.1～1.0％，如微晶纤维素M112、无水磷酸氢钙等。
所述崩解剂可为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或两种；
所述助流剂可为胶态二氧化硅；
所述润滑剂可为硬脂酸镁；
所述包衣剂可为薄膜包衣预混剂(胃溶性)。
本发明提供了所述复方缬沙坦左氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述缬沙坦、所述苯磺酸左氨氯地平、所述稀释剂、所述崩解剂、所述助流剂和部分量的所述润滑剂置于湿法制粒混合机中进行混合；
S2、将步骤S1得到的物料进行干法制粒得到颗粒；
S3、将所述颗粒与剩余量的所述润滑剂混合，然后经压片和包衣即得。
上述的制备方法中，步骤S1中，所述混合的条件如下：
搅拌转速为200～500rpm；剪切转速为1000～2000rpm；混合时间为3～8min。
步骤S1中，所述润滑剂的量为总量的50～80％。
上述的制备方法中，步骤S2中，所述干法制粒的条件如下：
压辊转速5～20rpm；压辊压力40～100bar；制粒转速100～200rpm；筛网孔径0.5～1.5mm。
上述的制备方法中，步骤S3中，所述混合的条件如下：
混合转速为5～15rpm，混合时间为5～15min；
所述压片得到的片剂的硬度为100～150N；
所述包衣在60～80℃的条件下进行，所述包衣后增重5～10％。
由于氨氯地平是一种消旋化合物，它含有等量的左旋体和右旋体，即消旋氨氯地平，在氨氯地平中真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体不仅无效而且有一定的副作用，因此本发明采用苯磺酸左氨氯地平替换复方制剂中的苯磺酸氨氯地平，其药效是消旋体的2倍，并且避免了右旋体带来的不良反应。
本发明方法制备的复方缬沙坦左氨氯地平片的颗粒均匀，流动性较好，以及使用该工序减少水的引入，能够有效的保证产品在稳定性研究的有关物质符合要求，产品稳定性较好。
本发明采用干法制粒工艺，由于缬沙坦粘度较大，遇水较粘，采用干法制粒工艺避免了在制粒时加入润湿剂，易于大生产操作，且减少生产时间，提高生产效率；而且本发明在包装中增加干燥剂(如固体药用片状分子筛干燥剂、固体药用纸袋装硅胶干燥剂)，提高了产品的稳定性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、干法制备缬沙坦左氨氯地平片片剂
本实施例提供了制备1万片缬沙坦左氨氯地平片(规格160mg/2.5mg)的处方和制备方法，具体如下：
处方1组成如表1中所示，其中，微晶纤维素为微晶纤维素M112，含水量为0.2％。同时，以采用微晶纤维素pH101(含水量为4.5％)和微晶纤维素pH102(含水量为4.3％)的处方分别作为对比处方1和对比处方2。
表1缬沙坦左氨氯地平片处方的组成
采用干法制粒工艺，如表2中所示：
表2干法制粒工艺步骤
表3干法制粒工艺条件
| 送料螺旋转速 | 参数 |
| 送料转速 | 30-60rpm |
| 压辊转速 | 5-20rpm |
| 压辊压力 | 40-100bar |
| 整粒机转速 | 100-200rpm |
| 整粒筛网孔径 | 0.5-1.5mm |
本实施例制备的颗粒均匀，流动性较好，以及使用该工序减少水的引入，能够有效的保证本品的有关物质均符合要求，产品稳定性较好。
将本实施例制备的缬沙坦左氨氯地平片进行影响因素放置，结果如表4所示，可以看出，使用水分小的微晶纤维素M112，在影响因素条件下放置10天，有关物质均符合要求，明显好于使用对比处方样品的有关物质。
表4缬沙坦左氨氯地平片影响因素的有关物质检测结果
本实施例制备的片剂的混合均一性良好，含量均在合格范围内，将以上包衣片进行溶出度检测，数据如下：
表5缬沙坦左氨氯地平片处方溶出结果
实施例2、干法制备缬沙坦左氨氯地平片片剂
本实施例提供了制备1万片缬沙坦左氨氯地平片(规格160mg/2.5mg)的处方和制备方法，具体如下
处方组成如表6中所示，其中，微晶纤维素为微晶纤维素M112，含水量为0.2％。
表6缬沙坦左氨氯地平片处方的组成
采用干法制粒工艺，如表7中所示：
表7干法制粒工艺步骤
本实施例制备的样品混合均一性良好，含量均在合格范围内，将以上包衣片进行在pH6.8介质的溶出度检测，数据如下：
表8缬沙坦左氨氯地平片处方溶出结果
通过对溶出曲线的考察可知，崩解剂的用量对本品溶出影响较小，溶出度均能满足要求。
实施例3、干法制备缬沙坦左氨氯地平片片剂
本实施例提供了制备1万片缬沙坦左氨氯地平片(规格160mg/2.5mg)的处方和制备方法，具体如下：
处方组成如表9中所示，其中，微晶纤维素为微晶纤维素M112，含水量为0.2％。
表9缬沙坦左氨氯地平片处方的组成
采用干法制粒工艺，如表10中所示：
表10干法制粒工艺步骤
本实施例制备的样品混合均一性良好，含量均在合格范围内，将以上包衣片进行溶出度检测，数据如下：
表11缬沙坦左氨氯地平片处方溶出
| 批号 | 处方5 | 处方6 | 处方7 |
| 规格 | 160mg/2.5mg | 160mg/2.5mg | 160mg/2.5mg |
| 时间 | 30min | 30min | 30min |
通过对溶出曲线的考察可知，不同稀释剂和崩解剂对本品溶出影响较小，溶出度均能满足要求。
实施例4、干法制备缬沙坦左氨氯地平片片剂
本实施例提供了制备1万片缬沙坦左氨氯地平片(规格80mg/2.5mg)的处方和制备方法，具体如下：
处方组成如表12中所示，微晶纤维素为微晶纤维素M112，含水量为0.2％。
表12缬沙坦左氨氯地平片处方的组成
采用干法制粒工艺，如表13中所示：
表13干法制粒工艺步骤
本实施例制备的样品混合均一性良好，含量均在合格范围内，将以上包衣片进行溶出度检测，数据如下：
表14缬沙坦左氨氯地平片处方溶出
本发明通过将苯磺酸左氨氯地平替换原复方中的氨氯地平，减少了使用剂量，等于在相同用量上提高了复方的药效，并且避免了右氨氯地平带来的副反应。
实施例5、缬沙坦左氨氯地平片的包装
将实施例4的缬沙坦左氨氯地平片进行不同包装，在不同包装下的稳定性如表15所示，可以看出，通过在包装中放置干燥剂(固体药用纸袋装硅胶干燥剂，用量为1.0g)，可以提高产品的稳定性。
表15缬沙坦左氨氯地平片影响因素考察结果
Claims (2)
1.一种复方缬沙坦左氨氯地平片，由缬沙坦、苯磺酸左氨氯地平、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣剂制成，各组分的质量比为：
缬沙坦160份，苯磺酸左氨氯地平3.47份，稀释剂104.53份，崩解剂40份，助流剂3份，润滑剂9份，包衣剂20～40份；
所述稀释剂为微晶纤维素，所述微晶纤维素为微晶纤维素M112；
所述崩解剂为交联聚维酮；
所述助流剂为胶态二氧化硅；
所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述包衣剂为薄膜包衣预混剂，
其中，所述复方缬沙坦左氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述缬沙坦、所述苯磺酸左氨氯地平、所述稀释剂、所述崩解剂、所述助流剂和部分量的所述润滑剂置于湿法制粒混合机中进行混合；
S2、将步骤S1得到的物料进行干法制粒得到颗粒；
S3、将所述颗粒与剩余量的所述润滑剂混合，然后经压片和包衣即得，
所述步骤S1中，所述混合的条件如下：搅拌转速为200～500rpm；剪切转速为1000～2000rpm；混合时间为3～8min，
所述步骤S2中，所述干法制粒的条件如下：压辊转速5～20rpm；压辊压力40～100bar；制粒转速100～200rpm；筛网孔径0 .5～1 .5mm，
所述步骤S3中，所述混合的条件如下：混合转速为5～15rpm，混合时间为5～15min；所述压片得到的片剂的硬度为100～150N；所述包衣在60～80℃的条件下进行，所述包衣后增重5～10％。
2.权利要求1所述复方缬沙坦左氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述缬沙坦、所述苯磺酸左氨氯地平、所述稀释剂、所述崩解剂、所述助流剂和部分量的所述润滑剂置于湿法制粒混合机中进行混合；
S2、将步骤S1得到的物料进行干法制粒得到颗粒；
S3、将所述颗粒与剩余量的所述润滑剂混合，然后经压片和包衣即得，
步骤S1中，所述混合的条件如下：
搅拌转速为200~500rpm；剪切转速为1000~2000rpm；混合时间为3~8min，
步骤S2中，所述干法制粒的条件如下：
压辊转速 5~20rpm；压辊压力 40~100bar；制粒转速 100~200rpm；筛网孔径0.5~1.5mm，
步骤S3中，所述混合的条件如下：
混合转速为5~15rpm，混合时间为5~15min；
所述压片得到的片剂的硬度为100~150N；
所述包衣在60~80℃的条件下进行，所述包衣后增重5~10%。
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