CN113181180A - 一种缬沙坦氨氯地平缓释片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平缓释片的制备方法，属于药物制剂领域。本发明的缬沙坦氨氯地平缓释片单剂量组成如下：缬沙坦80mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg(以氨氯地平计为5mg)、填充剂43‑65mg、崩解剂15‑35mg、助流剂1‑5mg、润滑剂3‑5mg，缓释包衣材料5‑20mg。本发明制备的缬沙坦氨氯地平缓释片可以治疗原发性高血压，可延缓缬沙坦和氨氯地平体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平缓释片的制备方法。
背景技术
据统计，全世界1/4人口患有高血压，血压的控制率却不理想，患者常常不能达到指南建议的靶目标。WHO多国心血管疾病发病趋势和决定因素的人群监测(MONICA研究) 证实，35～64岁的高血压人群中，仅13％～38％的男性和17％～54％的女性患者接受降压治疗，即使接受治疗的患者也有很多并未达标，男女患者治疗达标比例分别仅为13％～67％和12％～63％。许多患者需要使用多种抗高血压药物治疗以达标。
2007年美国高血压学会(ASH)年会上公布了一些高血压治疗的最新研究进展，特别是有关复方药物的概况。总的来说，高血压患者采用复方药物治疗，顺应性将得到提高，疗效明显高于单药治疗。
高血压治疗药缬沙坦氨氯地平片是新一代治疗高血压药。它已通过FDA的批准，于2007年在美国上市。随后陆续在瑞士、瑞典、奥地利、比利时、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、西班牙、英国都已上市。2015 年于中国上市。
缬沙坦氨氯地平片，原研制剂的商品名称为倍博特(Exforge)。剂型为片剂，规格分为：80/5mg：每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg；160/5mg：每片含缬沙坦160mg，氨氯地平5mg；160/10mg：每片含缬沙坦160mg，氨氯地平10mg。
氨氯地平用法用量为每日一次2.5mg至10mg对于治疗高血压有效，而缬沙坦有效剂量为80mg至320mg。在每日一次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中，使用5mg-10mg 的氨氯地平和80mg-320mg的缬沙坦，降压疗效随着剂量升高而增加。
缬沙坦：N-(1-氧代戊基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸
苯磺酸氨氯地平：3-乙基-5-甲基(4RS)-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6- 甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐
分子式：缬沙坦C24H29N5O3；苯磺酸氨氯地平C20H25ClN2O5·C6H6O3S
分子量：缬沙坦435.52；苯磺酸氨氯地平567.1
资料显示，缬沙坦氨氯地平能帮助90％的非糖尿病的高血压患者达到血压控制指标，这是以前的单独药物治疗所不能做到的。患者的收缩压比以前的药物疗法平均降汞柱。在 16周治疗中，接受160/5毫克或160/10毫克剂量Exforge的患者达到以前用一系列单独治疗药物未能达到的140/90毫米汞柱指标。此外，在145例2型糖尿病患者中有50％达到130/80毫米汞柱的目标。缬沙坦氨氯地平片的安全性、疗效均已在国外权威专家的认可。缬沙坦氨氯地平片的单片里结合了两种最常处方的高血压品牌药物—代文(缬沙坦)和络活喜(苯磺酸氨氯地平)。它适用于那些接受氨氯地平或缬沙坦单一药物治疗而血压不能完全得以控制的患者。缬沙坦氨氯地平片含有两种最常用的降压药物成分(amlodipine氨氯地平+valsartan缬沙坦)，用于那些单独采用氨氯地平或缬沙坦治疗后效果不佳的高血压患者。大约70％的患者单独使用上述其中一种药物治疗后都无法控制血压，而把这两种降压药合二为一则在原理上可以提高疗效，药物的耐受性也会更好。
涵盖5000多名患者的临床试验表明，Exforge可使10个患者中有9个达标(即舒张压低于90毫米汞柱，或基线降低超过10毫米汞柱)。试验显示，Exforge可使血压降低36毫米汞柱或在某些人群中降低43毫米汞柱。总而言之，临床试验表明Exforge具有高效、良好耐受等品质，且副作用方面比单独使用氨氯地平要有显著提高。尤其是，与氨氯地平单一治疗相比，Exforge可降低周围水肿的发生，缬沙坦与氨氯地平固定联合用药将是提高心血管类药物巨大市场容量的保证。固定联合用药为使用剂量已经恒定的患者提供了一种方便的选择，分析家预测，此类药在今后几年的最高年销售额可达到5亿美元。
在治疗原发性高血压方面，缬沙坦氨氯地平片具有如下优势：
(1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用，显著降低血压，更好地保护靶器官；有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病；联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低；固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。
(2)苯磺酸氨氯地平和缬沙坦作用机制不同，作用位点不同，各自都有丰富的心血管转归临床证据，联合使用能够提高疗效并改善依从性。苯磺酸氨氯地平作用于血管平滑肌和心肌，不通过受体作用，可迅速引发血管扩张。而缬沙坦是通过受体起作用，被证实具有广泛的靶器官保护作用，起效温和，但有耐力，不良反应少，两者联合用药，具有良好互补作用。这两类药物都能使血压降低，但又各有所长，符合联合用药原则。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种缬沙坦氨氯地平缓释片的制备方法。本发明填补了缬沙坦氨氯地平缓释制剂研究的空白。本发明制备的缬沙坦氨氯地平缓释片可延缓氢缬沙坦和氨氯地平体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种缬沙坦氨氯地平缓释片，单剂量组成如下：缬沙坦80mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg(以氨氯地平计为5mg)、填充剂43-65mg、崩解剂15-35mg、助流剂1-5mg、润滑剂3-5mg，缓释包衣材料5-20mg。
优选的，所述缬沙坦氨氯地平缓释片，单剂量组成如下：缬沙坦80mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg(以氨氯地平计为5mg)、填充剂54.06mg、崩解剂20mg、助流剂1.5mg、润滑剂4.5mg，缓释包衣材料10.75mg。
优选的，所述填充剂包括但不限于微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、玉蜀黍淀粉、山梨醇、乳糖、糊精、甘露醇、甘露糖醇中的一种或多种。
最优选的为微晶纤维素，型号为PH102。
优选的，所述崩解剂包括但不限于交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等中的一种或多种。
最优选的为交联聚维酮。
优选的，所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉等中的一种或多种。
最优选的为微粉硅胶。
优选的，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或多种。
优选的，所述缓释包衣材料由主缓释材料、增塑剂和抗黏剂按重量比(87-95)：(0.5-5)： (0.5-5)组成。
优选的，缓释材料包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂(RL100、RLPO、RL30D、RS100、RSPO、RS30D； NE30D、RD100等)中的一种或多种。
最优选的为丙烯酸树脂类，型号为尤特奇RS100。
优选的，所述增塑剂选自聚乙二醇400、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮中的一种或多种最优选的为PEG 400。
优选的，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、SDS、微粉硅胶、氢化植物油、蜡质类、邻苯二甲酸酯类中的一种或多种。
最优选的为滑石粉，目数为1250目。
本发明的第二方面，提供上述缬沙坦氨氯地平缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)预混合：缬沙坦、苯磺酸氨氯地平与填充剂混合15分钟，再加入一半处方量的崩解剂和润滑剂、处方量的助流剂，混合5分钟；
(2)干法制粒：预混后的物料按照送料速度10-25rpm，滚轮速度15-30rpm，粉碎速度5-8rpm，筛网目数为0.8mm-1.2mm进行干法制粒；
(3)总混：干法制粒后的颗粒和另一半处方量的崩解剂和润滑剂，混合8分钟；
(4)压片：以7mm圆冲，片重按照理论片重的95％-105％范围进行压片，硬度控制范围为5.5-8.5kgf。
(5)包衣：将缓释包衣材料、增塑剂、抗黏剂溶于乙醇水溶液(无水乙醇：水＝80:20w/w)中，配制成缓释包衣液；利用缓释包衣液对步骤(4)制备的素片进行包衣处理，制备得到缬沙坦氨氯地平缓释片。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包衣处理的具体条件为：进风速度45-65℃，蠕动泵转速为3-12rpm，雾化压力：0.24-0.36MPa。
本发明的有益效果：
本发明采用干法制粒，制备含药的素片，并在表面进行膜控包衣，制备缓释片，实现了药物缓慢释放的目的。本方法实验操作简单，具有良好的应用前景，为缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的深度利用提供了一种思路与策略。
附图说明
图1：本发明制备的缬沙坦氨氯地平缓释片与参比制剂中缬沙坦的溶出曲线对比(pH1.2、3.0、6.8、水)
图2：本发明制备的缬沙坦氨氯地平缓释片与参比制剂中氨氯地平的溶出曲线对比 (pH1.2、3.0、6.8、水)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，现有的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平均为普通常释放制剂。因此，口服固体缓释制剂的研究就十分有意义，可填补相应缬沙坦和苯磺酸氨氯地平制剂研究的空白。氢缬沙坦氨氯地平缓释片可延缓缬沙坦和氨氯地平体内释放，延长体内半衰期，改善药物在体内的药代动力学性质，避免过高血药浓度、降低药物的毒副反应，进而提高其生物利用度。
为开发缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的缓释制剂，本发明的设计思路为：采用干法制粒，制备含药的素片，并在表面进行膜控包衣，制备缓释片，实现了药物缓慢释放的目的。
本发明的氢缬沙坦氨氯地平缓释片由五步制备而成：
(1)预混合：缬沙坦、苯磺酸氨氯地平与填充剂混合15分钟，再加入一半处方量的崩解剂和润滑剂、处方量的助流剂，混合5分钟；
(2)干法制粒：预混后的物料按照送料速度10-25rpm，滚轮速度15-30rpm，粉碎速度5-8rpm，筛网目数为0.8mm-1.2mm进行干法制粒；
(3)总混：干法制粒后的颗粒和另一半处方量的崩解剂和润滑剂，混合8分钟；
(4)压片：以7mm圆冲，片重按照理论片重的95％-105％范围进行压片，硬度控制范围为5.5-8.5kgf。
(5)包衣：将缓释包衣材料、增塑剂、抗黏剂溶于乙醇水溶液(无水乙醇：水＝80:20w/w)中，配制成缓释包衣液；利用缓释包衣液对步骤(4)制备的素片进行包衣处理，制备得到缬沙坦氨氯地平缓释片。
本发明中丙烯酸树脂作为主要缓释材料，进一步控制与调节药物释放，以获得更好地缓释效果，在此步骤中，可以替代的缓释材料为：醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如
RS30D、
E30D、
L30D、
L/S、
RL/RS、
Retard 等)或以上所述不同型号的不同比例的混合缓释薄膜包衣材料。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：
处方信息如下：
(1)预混合：缬沙坦、苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素混合15分钟，再加入一半处方量的交联聚维酮和硬脂酸镁、处方量的微粉硅胶，混合5分钟；
(2)干法制粒：预混后的物料按照送料速度16-23rpm，滚轮速度21-25rpm，粉碎速度6rpm，筛网目数为0.8mm进行干法制粒；
(3)总混：干法制粒后的颗粒和另一半处方量的崩解剂和润滑剂，混合8分钟；
(4)压片：以7mm圆冲，片重按照理论片重的95％-105％范围进行压片，硬度控制范围为5-7kgf。
(5)包衣：将缓释包衣材料、增塑剂、抗黏剂溶于乙醇水溶液(无水乙醇：水＝80:20w/w)中，配制成缓释包衣液；利用缓释包衣液对步骤(4)制备的素片进行包衣处理，制备得到缬沙坦氨氯地平缓释片。
实施例2：
处方信息如下：
(1)预混合：缬沙坦、苯磺酸氨氯地平与乳糖混合15分钟，再加入一半处方量的硬脂富马酸钠、43％处方量的交联羧甲纤维素钠和处方量的二氧化硅，混合5分钟；
(2)干法制粒：预混后的物料按照送料速度10-19rpm，滚轮速度15-24rpm，粉碎速度8rpm，筛网目数为1.2mm进行干法制粒；
(3)总混：干法制粒后的颗粒和另一半处方量的硬脂富马酸钠和57％处方量的交联羧甲纤维素钠，混合8分钟；
(4)压片：以7mm圆冲，片重按照理论片重的95％-105％范围进行压片，硬度控制范围为6-8kgf。
(5)包衣：将缓释包衣材料、增塑剂、抗黏剂溶于乙醇水溶液(无水乙醇：水＝80:20w/w)中，配制成缓释包衣液；利用缓释包衣液对步骤(4)制备的素片进行包衣处理，制备得到缬沙坦氨氯地平缓释片。
试验例：溶出试验
国家颁布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》内对溶出介质有详细规定：体积一般为500、900或1000mL，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用pH值1.2～6.8的水性介质。可采用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不应超过pH 8.0。原研制剂在日本PMDA IF文件中的溶出条件见下表：
| 方法 | 桨法 |
| 介质 | 水 |
| 体积 | 900ml |
| 转速 | 50rpm |
日本仿制药公司公布的溶出曲线信息如下：
对本发明制备的缬沙坦氨氯地平缓释片进行溶出试验，本发明选择的介质为：pH1.2、 pH3.0、pH6.8、水，搅拌方式为：桨法，转速为：50rpm，介质体积：900ml，取样点设置为：0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h。
其中，实施例1制备的缬沙坦氨氯地平缓释片的溶出曲线如图1、2所示。结果表明，本发明制备的缬沙坦氨氯地平缓释片，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，单剂量组成如下：
缬沙坦80mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg(以氨氯地平计为5mg)、填充剂43-65mg、崩解剂15-35mg、助流剂1-5mg、润滑剂3-5mg，缓释包衣材料5-20mg。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，单剂量组成如下：
缬沙坦80mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg(以氨氯地平计为5mg)、填充剂54.06mg、崩解剂20mg、助流剂1.5mg、润滑剂4.5mg，缓释包衣材料10.75mg。
3.根据权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，所述填充剂包括但不限于微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、玉蜀黍淀粉、山梨醇、乳糖、糊精、甘露醇、甘露糖醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，所述崩解剂包括但不限于交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，所述助流剂包括但不限于微粉硅胶、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉等中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平缓释片，其特征在于，所述缓释包衣材料由主缓释材料、增塑剂和抗黏剂按重量比(87-95)：(0.5-5)：(0.5-5)组成。
8.根据权利要求7所述，缓释材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚丙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂(RL100、RLPO、RL30D、RS100、RSPO、RS30D；NE30D、RD100等)中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述，所述增塑剂包括但不限于聚乙二醇400、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮中的一种或多种。
10.根据权利要求7所述，所述抗黏剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、SDS、微粉硅胶、氢化植物油、蜡质类、邻苯二甲酸酯类中的一种或多种。
11.权利要求1-10所述缬沙坦氨氯地平缓释片的制备方法，其特征在于，采用干法制粒工艺，包括以下步骤：
(1)预混合：缬沙坦、苯磺酸氨氯地平与填充剂混合15分钟，再加入一半处方量的崩解剂和润滑剂、处方量的助流剂，混合5分钟；
(2)干法制粒：预混后的物料按照送料速度10-25rpm，滚轮速度15-30rpm，粉碎速度5-8rpm，筛网目数为0.8mm-1.2mm进行干法制粒；
(3)总混：干法制粒后的颗粒和另一半处方量的崩解剂和润滑剂，混合8分钟；
(4)压片：以7mm圆冲，片重按照理论片重的95％-105％范围进行压片，硬度控制范围为5.5-8.5kgf。
(5)包衣：将缓释包衣材料、增塑剂、抗黏剂溶于乙醇水溶液(无水乙醇：水＝80:20w/w)中，配制成缓释包衣液；利用缓释包衣液对步骤(4)制备的素片进行包衣处理，制备得到缬沙坦氨氯地平缓释片。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包衣处理的具体条件为：进风速度45-65℃，蠕动泵转速为3-12rpm，雾化压力：0.24-0.36MPa。
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