CN101869633B - 含表没食子儿茶素没食子酸酯的肠溶药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物(茶多酚)的肠溶药物组合物，所述的组合物包括一个或者多个单元，每个单元包含核芯，而且，核芯外围包覆至少含一种肠溶性材料的膜层或囊壳。此外，本发明还公开了该组合物的制备方法和用途。本发明的含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物(茶多酚)的肠溶组合物在消化道有很好吸收、生物利用度显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物(茶多酚)的肠溶药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG，CAS号：989-51-5)是从植物(主要为茶叶)中提取的一种儿茶素类成分，其结构如下：
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的纯度一般在80％以上。表没食子儿茶素没食子酸酯药理作用广泛。具有抗肿瘤作用(主要作用机制为诱导肿瘤细胞调亡、诱导肿瘤细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制端粒酶活性等)；抗动脉粥样硬化作用；对心肌损伤的保护作用；对心肌缺血再灌注损伤的保护作用；对脑缺血再灌注损伤的保护作用；对多巴胺能神经细胞的保护作用。同时，表没食子儿茶素没食子酸酯还可降低肾衰竭病人的凝血活性。特别值得一提的是，表没食子儿茶素没食子酸酯可与免疫细胞受体CD4结合，避免HIV病毒的攻击，因此具有治疗艾滋病的作用。
表没食子儿茶素没食子酸酯临床应用最大的问题是生物利用度极低，原因在于其分子上含8个酚羟基，离子化程度高，难以通过消化道黏膜。且表没食子儿茶素没食子酸酯在肠道极不稳定，很容易破坏。表没食子儿茶素没食子酸酯在大鼠的生物利用度仅为0.1％--1.6％(Absorption，Distribution，and Elimination of Tea Polyphenols in Rats；DRUGMETABOLISM AND DISPOSITION，Copyright
1997 Vol.25，No.90090-9556/97/2509-1045-1050$02.00/0)，小鼠的生物利用度为12.4-25.6％(Epigallocatechin-3-Gallate Is Absorbed but Extensively GlucuronidatedFollowing Oral Administration to Mice.J.Nutr.133：4172-4177，December2003)，狗的生物利用度接近20％(Absorption，tissue distribution andelimination of 4-[(3)h]-epigallocatechin gallate in beagle dogs.1：Int J Toxicol.2003 May-Jun；22(3)：187-93)，人口服表没食子儿茶素没食子酸酯的生物利用度也很低(Effects of Dosing Condition on the Oral Bioavailability of GreenTea Catechins after Single-Dose Administration of Polyphenon Ein HealthyIndividuals.Clinical Cancer Research Vol.11，4627-4633，June 15，2005)。
国外学者为提高表没食子儿茶素没食子酸酯的生物利用度做了大量的工作，在制剂中加入胡椒碱(Piperine Enhances the Bioavailability of theTea Polyphenol(-)-Epigallocatechin-3-gallate in Mice.J. Nutr.134：1948-1952，August 2004)，可提高生物利用度1.3倍；给药前饥饿12小时可将最大血药浓度提高3.5倍(Effects of Dosing Condition on the OralBioavailability of Green Tea Catechins after Single-Dose Administration ofPolyphenon E in Healthy Individuals.Clinical Cancer Research Vol.11，4627-4633，June 15，2005)。然而，以胡椒碱为促吸收剂，生物利用度提高的幅度有限，而通过长时间禁食来提高生物利用度显然不可行。
发明内容
本发明人经过研究和大量的实验，令人惊奇地发现了一种消化道有很好吸收、生物利用度显著提高的含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的肠溶药物组合物，成功地解决了现有技术中存在的不足。
本发明的目的在于提供一种含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的肠溶药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述组合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述组合物在治疗艾滋病、肿瘤、帕金森症、心脑血管病、肾脏疾病等方面的应用。
本发明是通过以下技术方案而实现的。
具体地说，本发明提供了一种药物组合物，其包含药理学上有效量的表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物，其中，所述的组合物包括一个或者多个下述单元，每个单元包含：
a)核芯，该核芯至少包括表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物，以及药学上可接受的酸或/和药学上可接受的构成pH缓冲体系的物质，任选地，还可加入另外的、一种或一种以上可药用赋形剂；
b)核芯外围包覆至少含一种肠溶性材料的膜层或囊壳。
在本发明的组合物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的重量比含量为5-99％。
在本发明的组合物中，所述药学上可接受的酸选自柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、马来酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-精氨酸、天门冬氨酸、或苹果酸等中的一种，或者一种以上的组合；还包括碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乳酸钠等。此外，这里所述的药学上可接受的酸，与表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物重量比为1∶99--95∶5。
在本发明的组合物中，所述药学上可接受的pH缓冲体系为磷酸盐缓冲体系、醋酸盐缓冲体系、乳酸盐缓冲体系、或柠檬酸盐缓冲体系等。
在本发明的组合物中，所述肠溶性材料为丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂、阴离子交换树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯、乙基纤维素、玉米朊、或二酮哌嗪聚合物等，其中的一种或者一种以上的组合。
在本发明的组合物中，所述任选地加入另外的赋形剂，则该赋形剂非限定性地为药学上可接受的填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、或助流剂中的一种或一种以上的组合。本领域的技术人员根据现有技术的教导，可选用药学上可接受的填充剂(如淀粉等)、稀释剂(如乳糖等)、粘合剂(如淀粉浆等)、崩解剂(如羧甲基纤维素钠等)、润滑剂(如硬脂酸镁等)、或助流剂(如微粉硅胶等)，具体地，可参见《药剂辅料大全》(四川科学技术出版社，1995年1月，第1版)。
在本发明的技术方案中，所述含表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物为茶多酚，又名茶单宁、茶鞣质，是茶叶中多酚类物质的总称，包括儿茶素、黄酮类化合物、花青素、酚酸等4大类物质。其中儿茶素类化合物为茶多酚的主体成分，其次是黄酮类化合物(黄烷酮类)，其他多酚的物质较少。儿茶素类化合物除含有表没食子儿茶素没食子酸酯外，还主要含有表没食子儿茶素(EGC，CAS号：970-74-1)、表儿茶素(EC，CAS号：490-46-0)、表儿茶素没食子酸酯(ECG，CAS号：1257-08-5)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG，CAS号：4233-96-9)、儿茶素(Catechin，CAS号：154-23-4)等：
表儿茶素：R1＝R2＝H 表儿茶素没食子酸酯
表没食子儿茶素：R1＝H；R2＝OH
没食子儿茶素没食子酸酯
茶多酚的提取方法已有大量的文献报道{[1]王玉春.茶多酚的提取方法及应用研究进展[J].甘肃联合大学学报(自然科学版)，2008，22(3)：51-55；[2]陶荣达.茶多酚的制备和应用研究的进展[J].化学世界，1997，38(2)：64-67；[3]曾振宇，郑为完.从茶叶中提取茶多酚和咖啡碱的工艺研究[J].南昌大学学报，1997，19(4)：31-33；[4]熊何建，胡慰望，谢笔钧.茶多酚分离制备的新工艺[J].食品工业科技，1997(6)：32-34.[5]尹莲.茶多酚制备工艺的改进研究[J].食品科技，1998(6)：33-34.[6]COLL IER P D，BRYCE T，MALLOWS R，et al.The theaflavins of black tea Tetrahedron[J].1973，29(1)：125-142；[7]葛宜掌，金红.茶多酚的离子沉淀提取方法[J].应用化学，1995，12(2)：107-109；[8]余兆祥，王筱平.复合型沉淀剂提取茶多酚的研究[J].食品工业科技，2001，22(3)：32-34；[9]王梅，张笠，李慕玲，等.树脂法提取茶多酚的研究[J].离子交换与吸附，1998，14(5)：428-433；[10]王小梅，黄少烈，李俊华.茶多酚的提取工艺研究[J].广州化工，2001，29(4)：27-29；[11]冯耀声，李军.茶多酚的超临界萃取法研究[J].浙江化工，1995，26(4)：10-13；[12]尹莲.超声法提取茶多酚的实验研究[J].食品工业，1999，(3)：10-11；[13]侯因章中草药提取物(第一卷)，中国医药科技出版社(2004年)，p68-76，[14].何 昱等，茶多酚中儿茶素类及咖啡因的含量测定[J].中成药，2003，25(3)：p827-830；[15].邓思珊等，高效液相色谱法测定茶多酚中儿茶素[J]，中华预防医学杂志，2000，34(3)：p177-178}。
在本发明的技术方案中，所述含表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物，其中表没食子儿茶素没食子酸酯的含量(重量百分比)为15-99％(优选地为20-80％)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)的含量(重量百分比)为0.5-50％(优选地为7-30％)；表没食子儿茶素(EGC)的含量(重量百分比)为0.1-40％(优选地为0.3-20％)、儿茶素的含量(重量百分比)为0.1-30％(优选地为0.4-6％)、表儿茶素(EC)的含量(重量百分比)为0.02-30％(优选地为1.0-15％)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)的含量(重量百分比)为0.1-40％(优选地为0.4-22％)。
另一方面，本发明还提供了含有表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的肠溶药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将药理学上有效量的表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物、药学上可接受的酸或/和药学上可接受的构成pH缓冲体系的物质，任选地，以及一种或一种以上可药用的赋形剂相混合，制备成核芯；或将药学上可接受的酸或/和药学上可接受的构成pH缓冲体系的物质，包覆于含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的粒子的外部，制备成核芯；
(2)核芯外围包覆至少含一种肠溶性材料的膜层或囊壳。
另一方面，本发明的提供了含有表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的肠溶药物组合物的用途，临床上用于治疗艾滋病、用于治疗肿瘤、治疗心血管疾病、治疗脑血管疾病、治疗肾脏疾病、用于治疗帕金森综合症。
本发明治疗上述疾病，执业医师可以根据患者的实际状况，处方为每天口服1-4次，每次口服5-5000mg(按表没食子儿茶素没食子酸酯计)。
本发明使用肠溶包衣或将含药的核芯直接装入肠溶胶囊壳，使绝大部分表没食子儿茶素没食子酸酯于肠道释放；而且，本发明使用药学上可接受的酸以及药学上可接受的构成pH缓冲体系的物质，以及其他药用辅料(或不加入)，与表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物共同组成核芯，在肠道中药物释放局部形成微酸性环境，一方面使表没食子儿茶素没食子酸酯形成分子态而有利于通过肠黏膜，另一方面可显著减缓表没食子儿茶素没食子酸酯在肠道的降解(表没食子儿茶素没食子酸酯在碱性条件下极易降解)，使得表没食子儿茶素没食子酸酯的生物利用度比普通制剂提高了2倍以上。
附图说明
图1表没食子儿茶素没食子酸酯不同制剂及给药途径对犬血药浓度的影响
图2.含表没食子儿茶素没食子酸酯提取物的不同制剂及给药途径对犬血药浓度的影响
具体实施方式
下面，本发明将通过优选实施例进行详细描述。这些实施例只是为了更详细地描述本发明，绝不是为了限制本发明的范围。
实施例1-3
将片芯组合物均匀地混合，加95％乙醇适量制软材，制粒，烘干。整粒，加入0.4重量％硬脂酸镁、0.2重量％微粉硅胶，混匀，压片(约0.3g/片)，得到片芯。
表1片芯组合物
包衣：按照包衣片的常规制备方法，将所得片芯在包衣锅内用具有如表2所示成分的包衣液进行包衣。
表2包衣液-I
| 成分 | 浓度(重量％) |
| 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物 | 30 |
| 氢氧化钠溶液(1mol/L) | 10 |
| 水 | 60 |
| 滑石粉 | 9 |
实施例4-6
按表3，将各成分均匀地混合，填充入肠溶胶囊壳中。
表3填充粉末
实施例7-9
按表4将丸芯组合物均匀地混合，加水溶液适量制备塑性湿料，采用挤压一滚圆法制小丸，烘干，得到丸芯。
表4丸芯组合物
包衣：按照常规制备方法，将所得丸芯在包衣锅或流化床内用表5所示成分的包衣液进行包衣。
表5包衣液-II
| 成分 | 浓度(重量％) |
| 水 | 1.3 |
| 滑石粉 | 1.9 |
| 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物 | 11 |
| 聚乙二醇6000 | 0.65 |
| 二氧化钛 | 1.25 |
| 异丙醇 | 84 |
实施例10-12
将表6所事颗粒组合物均匀地混合，加95％乙醇适量制软材，制粒，烘干，整粒，制得颗粒。
表6颗粒组合物
包衣：按照常规制备方法，将所得颗粒在流化床内用表7所示成分的包衣液进行包衣。
表7包衣液-III
| 成分 | 浓度(重量％) |
| 乙基纤维素 | 7 |
| 聚乙二醇6000 | 1 |
| 95％乙醇 | 92 |
实施例13-15
将表8所示的片芯组合物均匀地混合，加95％乙醇适量制软材，制粒，烘干。整粒，加入0.4重量％硬脂酸镁、0.2重量％微粉硅胶，混匀，压片(约0.3g/片)，得到片芯。
表8片芯组合物
包衣：按照包衣片的常规制备方法，将所得片芯在包衣锅内用具有如表9所示成分的包衣液进行包衣。
表9包衣液-I
| 成分 | 浓度(重量％) |
| 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物 | 30 |
| 氢氧化钠溶液(1mol/L) | 10 |
| 水 | 60 |
| 滑石粉 | 9 |
实施例16-18
按表10，将各成分均匀地混合，填充入肠溶胶囊壳中。
表10填充粉末
实施例19-21
按表11将丸芯组合物均匀地混合，加水溶液适量制备塑性湿料，采用挤压一滚圆法制小丸，烘干，得到丸芯。
表11丸芯组合物
包衣：按照常规制备方法，将所得丸芯在包衣锅或流化床内用表12所示成分的包衣液进行包衣。
表12包衣液-II
| 成分 | 浓度(重量％) |
| 水 | 1.3 |
| 滑石粉 | 1.9 |
| 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物 | 11 |
| 聚乙二醇6000 | 0.65 |
| 二氧化钛 | 1.25 |
| 异丙醇 | 84 |
实施例22-24
将表13所示颗粒组合物均匀地混合，加95％乙醇适量制软材，制粒，烘干，整粒，制得颗粒。
表13颗粒组合物
包衣：按照常规制备方法，将所得颗粒在流化床内用表14所示成分的包衣液进行包衣。
表14包衣液-III
| 成分 | 浓度(重量％) |
| 乙基纤维素 | 7 |
| 聚乙二醇6000 | 1 |
| 95％乙醇 | 92 |
在犬体内吸收实验-1
给6只比格犬(雌雄各半，11-14kg/只)先后服用表没食子儿茶素没食子酸酯的普通片剂(将表没食子儿茶素没食子酸酯40重量份、柠檬酸10重量份、乳糖40重量份均匀地混合，加95％乙醇适量制软材，制粒，烘干。整粒，加入0.4重量％硬脂酸镁、0.2重量％微粉硅胶，混匀，压片，约0.3g/片。)和实施例1所述的肠溶片以及静脉注射表没食子儿茶素没食子酸酯(称取表没食子儿茶素没食子酸酯适量，加注射用水制得5mg/ml的溶液，0.25μm微孔滤膜过滤，既得)，在12小时内始终检测血浆中药物浓度。检测方法为：色谱柱：C18(5μm)250×4.6mm；流动相：甲醇-水-冰醋酸(140∶350∶2.5)；流速：1.0ml/min；柱温：室温；检测波长：278nm。结果见表15及图1。
表15表没食子儿茶素没食子酸酯不同制剂及给药途径对其吸收的影响
| 时间(分钟) | 普通片血药浓度(剂量：18.2mg/kg)-μg/ml | 肠溶片血药浓度(剂量：17.9mg/kg)-μg/ml | 静脉注射血药浓度(剂量：17.7mg/kg)-μg/ml |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 15 | 0.350 | 0.150 | 3.745 |
| 30 | 0.465 | 0.205 | 3.120 |
| 60 | 0.533 | 0.238 | 2.348 |
| 90 | 0.443 | 0.507 | 2.628 |
| 120 | 0.357 | 0.763 | 2.368 |
| 180 | 0.268 | 1.138 | 2.085 |
| 240 | 0.217 | 0.958 | 1.842 |
| 360 | 0.175 | 0.722 | 1.418 |
| 480 | 0.158 | 0.535 | 0.800 |
| 720 | 0.083 | 0.310 | 0.422 |
以DAS 2.0计算统计距AUC(0-∞；mg/L*min)：
AUC普通片＝195.688mg/L*min F普通片＝AUC普通片/AUC静脉＝16.2％
AUC肠溶片＝570.078mg/L*min F肠溶片＝AUC肠溶片/AUC静脉＝47.1％
AUC静脉＝1211.174mg/L*min F肠溶片/F普通片＝2.91。
在犬体内吸收实验-2
给6只比格犬(雌雄各半，13-15kg/只)先后服用表没食子儿茶素没食子酸酯的普通片剂(将表没食子儿茶素没食子酸酯提取物40重量份、柠檬酸6重量份、乳糖45重量份均匀地混合，加95％乙醇适量制软材，制粒，烘干。整粒，加入0.4重量％硬脂酸镁、0.2重量％微粉硅胶，混匀，压片，约0.3g/片)和实施例13所述的肠溶片以及静脉注射表没食子儿茶素没食子酸酯提取物(称取含表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物适量，加注射用水制得5mg/ml的溶液，0.25μm微孔滤膜过滤，既得)，在12小时内始终检测血浆中药物浓度。检测方法为：色谱柱：C18(5μm)250×4.6mm；流动相：甲醇-水-冰醋酸(140∶350∶2.5)；流速：1.0ml/min；柱温：室温；检测波长：278nm。结果见表16及图2。
表16含表没食子儿茶素没食子酸酯提取物的不同制剂及给药途径对其吸收的影响
| 时间(分钟) | 普通片(提取物)血药浓度(剂量：16.1mg/kg)-μg/ml | 肠溶片(提取物)血药浓度(剂量：15.9mg/kg)-μg/ml | 静脉注射(提取物)血药浓度(剂量：16.3mg/kg)-μg/ml |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 15 | 0.220 | 0.170 | 3.130 |
| 30 | 0.389 | 0.210 | 2.940 |
| 60 | 0.460 | 0.201 | 2.102 |
| 90 | 0.414 | 0.673 | 2.015 |
| 120 | 0.306 | 0.796 | 1.848 |
| 180 | 0.202 | 0.962 | 1.625 |
| 240 | 0.153 | 0.994 | 1.513 |
| 360 | 0.120 | 0.678 | 1.246 |
| 480 | 0.112 | 0.452 | 0.620 |
| 720 | 0.062 | 0.180 | 0.257 |
以DAS 2.0计算统计距AUC(0-∞；mg/L*min)：
AUC普通片＝150.919 F普通片＝16.2％；
AUC肠溶片＝462.811 F肠溶片＝50.5％
AUC静脉＝940.335； F肠溶片/F普通片＝3.11
干扰艾滋病病毒(HIV)表面的gp-120蛋白与CD4+T细胞结合的试验
表没食子儿茶素没食子酸酯肠溶片(实施例1)口服给予比格犬(30mg/kg)，服药3小时采血，分离血清用于活性测定。
CD4+T细胞从犬正常外周血中获得。首先采用Ficoll密度梯度离心法分离外周血单核细胞(PBMC)。将CD4抗体包被的磁珠(BD biosciences)与细胞混合，混合物4℃孵育，收集结合了细胞的磁珠。分离出的细胞用流式细细胞仪测定CD3(T-cell marker )，CD4(TH cell receptor；98％CD4+)，CD14(monocyte receptor)，CD20(B-cell receptor)，和CD45(lymphocytemarker)的表达情况以判定纯度。分离的CD4+T细胞立刻用于试验。
CD4+T细胞与不同稀释度的供试血清在37℃孵育1h，培养基为含0.2％BSA的RPMI-1640。孵育后细胞用PBS洗一遍，与1mg/mL FITC标记的重组gp 120(Immunodiagnostics)在室温孵育30分钟。用流式细胞仪(FACS Calibur)测定淋巴细胞表面结合的gp120荧光强度。
结果表明，含药血清孵育后可剂量依赖性的减少gp120与CD4+T细胞的结合。血清稀释度1∶1，1∶2，1∶4时的结合率分别为32.0％，41.6％和48.7％。未给药空白血清对gp120与CD4+T细胞的结合没有影响，结果见表17。
表17对gp-120蛋白与CD4结合的干扰作用
| 血清稀释度 | 1∶1 | 1∶2 | 1∶4 | 空白血清 |
| gp120与CD4+T细胞的结合率 | 32.0％±3.4％ | 41.6％±4.2％ | 48.7％±4.8％ | 98.4％±1.2％ |
另外，口服给予比格犬含表没食子儿茶素没食子酸酯提取物的肠溶片(实施例13，30mg/kg)，采用与上述相同的方法试验，结果显示其同样可干扰gp-120蛋白与CD4结合。
以上结果显示，本发明含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的肠溶药物组合物可用于治疗艾滋病。对帕金森病体外细胞模型的作用
小鼠胚胎中脑多巴胺能神经元原代细胞培养：取受孕雌性小鼠，于怀孕第14天吸入CO2安乐死。无菌操作取胚胎鼠脑，显微镜下分离得中脑组织，去除表面脑膜。用0.125％胰酶消化中脑组织10分钟，制成单细胞悬液，接种到预先用多聚赖氨酸包被的48孔细胞培养板中进行体外培养。细胞培养基采用DMEM，加有Hepess缓冲液(终浓度为10μmol·L-1)，30mmol·L-1葡萄糖、100IU·mL-1青霉素和100mg·mL-1链霉素及10％热灭活胎牛血清。置37℃、5％CO2细胞培养箱。培养基每2d更新一次。第5天起，细胞培养基更换为无血清培养基，并添加2％B-27。
表没食子儿茶素没食子酸酯肠溶片(实施例1)口服给动予比格犬(30mg/kg)，3小时后采血，分离血清---供试血清。
于体外培养第10天，加入含1-甲基-4-苯基-四氢吡啶离子(MPP+)的培养基液(终浓度为10μmol·L-1)，并持续作用24h，得到多巴胺能神经元损伤的体外细胞病理模型。之后加入不同稀释度(1∶1，1∶2，1∶4)的供试血清，持续作用24小时后，采用TH免疫化学染色法，测定供试血清对多巴胺能神经元数量的作用[测定方法：培养的细胞用4％多聚甲醛固定45min(4℃)，然后经0.4％Triton-X100室温条件下通透30min，细胞用PBS洗涤3次，5％马血清孵育90min以封闭非特异性位点。TH单抗(1∶5000稀释)孵育过夜。酶标二抗选用ABCElite试剂盒。底物用含0101％H2O2的PBS配制3，3’2diaminobenzidine tetrahydrochloride，作用5～10min至多巴胺能神经元染色效果满意为止。在显微镜下对TH染色阳性的神经元计数，]，结果见表18。
表18对帕金森病体外细胞模型的作用
| 血清稀释度 | 1∶1 | 1∶2 | 1∶4 | 病理模型组 | 正常对照组 |
| 多巴胺能神经元计数(个/孔) | 785±26 | 704±29 | 671±24 | 533±22 | 914±39 |
另外，口服给予比格犬含表没食子儿茶素没食子酸酯提取物的肠溶片(实施例13，30mg/kg)，采用与上述相同的方法试验，结果显示其同样可促使受损的多巴胺能神经元恢复。
以上结果显示，本发明含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的肠溶药物组合物可用于治疗帕金森症。
Claims (13)
1.一种药物组合物，其包含药理学上有效量的表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物，其中，所述的组合物包括一个或多个下述单元，每个单元至少含有：
a)核芯，该核芯至少包括表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物，和一种或一种以上药学上可接受的酸，任选地，还加入另外的、一种或一种以上可药用赋形剂；
b)核芯外围包覆至少含一种肠溶性材料的膜层或囊壳。
2.权利要求1所述的组合物，其中，表没食子儿茶素没食子酸酯含量的重量比为5-99％。
3.权利要求1所述的组合物，在所述含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的含量为重量百分比5-99％、表儿茶素没食子酸酯的含量为重量百分比0.5-50％；表没食子儿茶素的含量为重量百分比0.1-40％、儿茶素的含量为重量百分比0.1-30％、表儿茶素的含量为重量百分比0.02-30％、没食子儿茶素没食子酸酯的含量为重量百分比0.1-40％。
4.权利要求3所述的组合物，在所述含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物中，表没食子儿茶素没食子酸酯的含量为重量百分比20-80％、表儿茶素没食子酸酯的含量为重量百分比7-30％；表没食子儿茶素的含量为重量百分比0.3-20％；儿茶素的含量为重量百分比0.4-6％；表儿茶素的含量为重量百分比1.0-15％、没食子儿茶素没食子酸酯的含量为重量百分比0.4-22％。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述药学上可接受的酸，与表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物重量比为1∶99-95∶5。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述药用赋形剂，为药学上可接受的填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、或助流剂中的一种或一种以上的组合。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述的肠溶性材料为丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂、阴离子交换树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯、乙基纤维素、玉米朊、二酮哌嗪聚合物中的一种或者一种以上的组合。
8.权利要求1所述的组合物，其中，所述药学上可接受的酸为柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、马来酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-精氨酸、天门冬氨酸、或苹果酸中的一种或几种的组合。
9.权利要求1所述的组合物，其中，所述核芯是颗粒、小丸或片。
10.权利要求1所述的组合物，为片剂、颗粒或胶囊制剂。
11.权利要求1所述的组合物，是含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的植物提取物的复方制剂。
12.权利要求1至11中任一权利要求所述组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将药理学上有效量的表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物、药学上可接受酸，任选地，以及一种或一种以上可药用赋形剂相混合，制备成核芯；或将药学上可接受酸，包覆于含表没食子儿茶素没食子酸酯或含有表没食子儿茶素没食子酸酯的提取物的粒子的外部，制备成核芯；
(2)核芯外围包覆至少含一种肠溶性材料的膜层或囊壳。
13.权利要求1至11中任一权利要求所述组合物在制备治疗艾滋病、或帕金森症药物中的应用。
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