CN1759844A - 一种克拉霉素肠溶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克拉霉素肠溶制剂及其制备方法,本发明的克拉霉素肠溶制剂,包含一个或多个单元,每个单元至少含有a)由克拉霉素和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯;b)包裹核芯的至少含一种肠溶性的聚合物膜层。
Description
技术领域
本发明涉及一种克拉霉素肠溶制剂及其制备方法。
技术背景
克拉霉素抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋白体50S亚单位,阻碍细菌蛋白质的合成,属长期抑菌剂。对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用,对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用,此外对支原体也有抑制作用。本品特点为在体外的抗菌活性与红霉素相似,但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等的抗菌活性比红霉素强。克拉霉素对卡那莫拉菌、军团菌属的活性是红霉素的2~4倍,对革兰氏阴性菌及厌氧菌的活性强于红霉素,对沙眼衣原体的活性是红霉素的10倍,并能抑制非典型分支杆菌,对传统大环内酯类敏感菌的活性显著增强。
克拉霉素由于抗菌活性强,生物利用度高,较红霉素易于自胃肠道吸收,半衰期较长,组织分部广而且浓度高,具有非常广泛的临床应用。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、皮肤和软组织感染等。克拉霉素对治疗非淋球菌性尿道炎和衣原体及未知病原的宫颈炎有特效。由于它本身渗透性强,感染部位药物浓度高,对急慢性上下呼吸道感染的临床诊愈率高于90%,而且安全方便。另外克拉霉素能抑制幽门螺旋杆菌,对治疗胃溃疡有特效,受到医药界的普遍关注。美国FDA已批准该药与洛赛克合用,作为治疗幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的药物。此外,它也是治疗爱滋病患者分枝杆菌感染的首选药物。克拉霉素的不良反应极为轻微,发生率极低,主要的不良反应是胃肠道反应,因此克拉霉素是口服抗生素的首选药物之一。克拉霉素的另一个特点是它在体内的活性代谢产物14-羟基克拉霉素的抗菌活性比克拉霉素还要强,治疗效果进一步提高。近年来随着临床应用的日趋广泛,克拉霉素也用于非感染性疾病如:支气管哮喘、肿瘤、病态甲状腺综合征、动脉硬化、降低血清凝血因子I等。
P.0.Erah等研究发现克拉霉素在水溶液中的稳定pH范围为5.0-8.0,在pH2.0的水溶液中降解半衰期为1.3±0.5h,而在pH2.0胃液中的降解半衰期为1.0±0.04h(Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1997,39:5-12)。另外Nakagawa等的研究结果为:在pH=1.39时克拉霉素的降解半衰期为17分钟(Chem Pharm Bull(Tokyo).1992 Mar;40(3):725-8),这表明克拉霉素在胃液中不稳定,这也和克拉霉素普通口服制剂的生物利用度较低相符合(约50%);并且克拉霉素属大环内酯类抗生素,这类药物普遍存在着胃部刺激的副反应,容易引起患者呕吐腹泻等不适。肠溶制剂可以避免药物在胃液酸性环境下降解。
但是Nakagawa等研究也表明,克拉霉素是难溶性物质,溶解度比较低并且在碱性条件特别是pH大于6.5时的溶解度明显小于酸性条件的溶解度。而小肠内的pH通常在pH6.5以上。即使是非肠溶的克拉霉素制剂也面临因其溶出度低而导致的生物利用度低下的问题。JP60163823披露在克拉霉素的非肠溶制剂中加入有机酸例如柠檬酸(citric acid)以增加其溶解度来提高其生物利用度。因此,肠溶的克拉霉素制剂可能比普通非肠溶的克拉霉素制剂面临在小肠中溶出困难和吸收不良的可能。
陈晓军等(医药导报,2002,21(11):694-695)报导,克拉霉素的水溶性差,其非肠溶片的溶出度差。在非肠溶片中加入4%的交联聚维酮能提高其在酸性溶液中(pH5.0的醋酸钠缓冲液)的溶出度。
涂加生、王平(中国药师1999,2(1):5-6)报道了一种粒径约155um的克拉霉素微球,该微球在蒸馏水中几乎不溶出,在pH6.8的缓冲液中溶出。
但并没有在酸性条件下不溶出释放而只在碱性条件下的溶出释放,同时生物利用度不低的克拉霉素肠溶制剂的文献报道。
因此有必要制成生物利用度不低而能利于减少胃部刺激的不良反应的克拉霉素肠溶制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使克拉霉素在胃中不溶出释放而在肠内(碱性条件下)快速溶出释放的肠溶制剂。
本发明的目的在于提供一种克拉霉素肠溶制剂,其生物利用度不低于非肠溶的克拉霉素制剂。
本发明涉及一种克拉霉素口服肠溶制剂,所述制剂包含一个或多个单元,每个单元至少含有a)由克拉霉素和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯;b)包裹核芯的至少含一种肠溶性的聚合物膜层。
克拉霉素或者其生理上可接受的盐,例如盐酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、门冬氨酸盐、葡萄糖酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或其他药用的有机酸盐或无机酸盐。
核芯含有按重量计10%-70%的克拉霉素,更优选地核芯含有按重量计20%-60%的克拉霉素。
本发明发现核芯中同时含有羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠才能使制剂在药典(如中华人民共和国药典2005年版二部)规定的肠溶液(碱性溶液)中快速地溶出。优选地核芯含有按重量计1%-25%的羧甲基淀粉钠,更优选地核芯含有按重量计5%-15%的羧甲基淀粉钠。优选地核芯含有按重量计1%-20%的交联聚维酮,更优选地核芯含有按重量计2%-10%的交联聚维酮。优选地核芯含有按重量计1%-25%的交联羧甲基纤维素钠,更优选地核芯含有按重量计2%-15%的交联羧甲基纤维素钠。上述辅料在用于压片的制粒时可以在制粒前加入,也可在制粒后加入。优选地,一半在制粒前加入,一半在制粒后加入。
一般地,核芯中也可加入填充剂,例如微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或羟丙纤维素,或以上两种或两种以上物质的组合,优选的是乳糖和/或微晶纤维素。
核芯中也可以加入一些可能利于克拉霉素溶出的表面活性剂,例如,十二烷基硫酸钠。
一般地,核芯中也可加入润滑剂,以利于压片,例如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅或微粉硅胶,或以上两种或两种以上物质的组合。
核芯可以是片剂,用常规的方法把主药和辅料制成颗粒,烘干,整粒,加入余下的辅料和润滑剂,混匀后用压片机压成片芯。
核芯也可以是多个微丸,采用常规的方法,例如滚圆造粒法、挤出滚圆法,将主药和辅料做成微丸。另一种方法是,用市售的惰性空白丸芯(如NP Pharm公司的Suglets)利用流化床或者滚圆包衣造粒机,将克拉霉素和辅料混合后包裹在空白丸芯上,得到含克拉霉素的丸芯。上述方法制得的核芯中的克拉霉素能够在碱性溶液快速溶出释放。
可以先在核芯上采用常规的方法包一层隔离层,阻止克拉霉素和肠溶包衣聚合物之间发生反应,例如包上相当于核芯重量2%左右的羟丙甲纤维素,可以采用市售的胃溶的欧巴代(Opadry,Colorcon公司)。
也可在制得核芯后,直接在核芯外包裹肠溶膜层。这种膜通常在pH小于5时不溶解,因此能使到核芯在胃中不崩解或不释放。
肠溶包衣材料选自聚甲丙烯酸铵酯(Methacrylic Acid Copolymers)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯(HPMCPAS),或以上两种或两种以上物质的组合。例如市售的主要含聚甲丙烯酸铵酯的尤特奇L(Eudragit L,Rhom公司)和尤特奇S(Eudragit S,Rhom公司)、主要含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的欧巴代(Opadry,Colorcon公司)、国产的聚丙烯酸树脂I号、II号和III号。
通常,在肠溶包膜液中添加增塑剂选自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯类,可改善肠溶材料的成膜性和膜的强度。也可以加入一些抗粘结剂例如滑石粉、二氧化硅等,以利于包膜操作的进行。
通常采用乙醇将肠溶材料和增塑剂溶解,配制成包衣液,然后采用相应的设备将它们包裹到核芯上。片芯通常采用滚筒式的薄膜包衣机喷洒包衣液进行包衣,微丸通常采用喷式流化床将包衣液喷洒到微丸上进行包衣。通常包裹的膜厚度应足以使包裹后的核芯在药典规定的酸性溶液中保持2小时而不至于出现崩解、裂缝或软化,或者释放量小于10%。一般地,膜对于核芯的重量在5-20%。
最后还可以在肠溶膜层外采用常规的方法外包一层隔离层,例如相当于核芯重量2%左右的羟丙甲纤维素,可以采用市售的胃溶的欧巴代(Opadry,Colorcon公司)。隔离层中可以添加允许添加的色素,使之看起来更加美观和增加产品的标志,也可以保护肠溶层。
可以将包裹后的多个微丸(通常在0.5-3mm)测定含量,按规格(例如每粒含克拉霉素250mg)装入硬胶囊制成胶囊剂,以方便服用。
本发明克拉霉素的肠溶制剂产生了良好效果,在胃中2小时不崩解,进入肠内迅速崩解、溶出和吸收,减少胃液对药物的破坏,从而提高生物利用度和减少不良反应的发生。
为了考察本发明的肠溶效果,我们根据中国药典2000年版二部附录XD第二法(二)释放度测定法进行了研究。
取本品,照中国药典规定的操作方法操作,以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,于120分钟时,将样品转入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml的容器中,同法测定。分别于在盐酸溶液中60分钟、120分钟及转入磷酸盐缓冲液后45分钟(总计165分钟)和60分钟(总计180分钟)时取溶液适量,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取本品10片(粒),研细,精密称取适量(约相当于平均片重或平均装量),加甲醇适量使溶解后,用磷酸盐缓冲液(pH6.8)制成每1ml中约含克拉霉素0.3mg的溶液,作为对照溶液;精密量取上述溶液各2ml,分别置25ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(pH6.8)8ml,摇匀,再加硫酸溶液(75→100)10ml,混匀,放置30分钟,冷却后,用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度,摇匀,照分光光度法,在482nm的波长处分别测定吸收度,按两者吸收度的比值计算每片(粒)的溶出量。
实施例中处方制备的样品在盐酸及磷酸盐缓冲液中溶出量(%)检测结果
溶出介质 | 0.1mol/L盐酸溶液 | 磷酸盐缓冲液(pH6.8) | |||
溶出时间 | 60分钟 | 120分钟 | 165分钟 | 180分钟 | |
处方号 | S1S3S10S12 | -0.751.661.17 | 0.641.302.011.62 | 92.2096.1893.3194.85 | 93.6096.6894.6296.45 |
试验结果表明,克拉霉素的肠溶制剂,具有显著的肠溶特点:在0.1mol/L盐酸溶液中,2个小时内几乎没有释放出克拉霉素,在磷酸盐缓冲液(pH6.8)的溶液中,45分钟时溶出已达到90%以上,从而避免了酸性环境对克拉霉素的破坏,而又能在小肠中快速释放,可以更好的发挥药效。
为了进一步验证克拉霉素肠溶制剂的效果,采用Beagle犬进行了相对生物利用度试验。根据Qiu和Zhang等指出,犬胃肠的pH、蠕动类型、对食物的反应和胃肠分泌等和人类极其相似,可以用于非控释制剂的生物利用度评价(Yihong Qiu,Guohua Zhang.Research and development aspects of oral controlled-release dosageforms.In:Handbook of Pharmaceutical Controlled-Release Technology,Editor:DonaldL.Wise.Marcel Dekker,Inc.,New York,2000)。将6只健康beagle犬分成两组,采用单剂量双周期交叉给药方法,给予实施例1制备的克拉霉素肠溶片(S3)及克拉霉素普通片各250mg。采用高效液相色谱法测定给药后不同时刻血浆中克拉霉素的浓度,绘制血药浓度-时间曲线。根据血药浓度-时间数据,采用梯形法计算曲线下面积(AUC)值。AUC代表了吸收的程度。结果如下:
实施例1肠溶片(S3)与普通片的AUC(h.μg/ml)比较
受试犬 | 肠溶片 | 普通片 | ||
周期 | AUC | 周期 | AUC | |
123456 | 111222 | 117.52103.93125.45120.3498.87114.56 | 222111 | 87.7296.31102.4784.5879.2884.44 |
总和平均值 | 680.67113.45 | 534.889.13 |
结果表明:按实施例1制备的肠溶片(S3)的AUC和普通片的AUC,差异存在显著性(P<0.05),从而证明了本肠溶制剂的优势所在。
具体实施方式
用克拉霉素或其生理上可接受的盐作为药理活性物质,通过以下实施方式进一步详述本发明,但并非限制本发明。
以下实施例中Sn为处方号,重量单位为g,百分比为与核芯重量的百分比(%)。
实施例1:以克拉霉素为原料的肠溶片
按处方量称取过80目筛的克拉霉素、乳糖、微晶纤维素、1/2量的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、1/2量的羧甲基淀粉钠,混合均匀后加入适量10%聚维酮水溶液,制粒,干燥后将干燥颗粒与1/2量的交联聚维酮和1/2量的羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁与混合均匀,测定含量,按确定的量用压片机压片。
将制得的片芯称重后置包衣锅内,喷洒包衣液进行包衣,得到肠溶片剂。
实施例2:以克拉霉素为原料的肠溶片
具体制备方法同实施例1。
实施例3:以克拉霉素盐为原料的肠溶片
十二烷基硫酸钠 | 5 | 1.2 | - | - | - | - | |
乳糖 | 100 | 23.2 | 50 | 10.1 | 50 | 9.5 | |
微晶纤维素 | 100 | 23.2 | - | - | 50 | 9.5 | |
交联羧甲基纤维素钠 | 40 | 9.3 | 40 | 8.1 | 40 | 7.6 | |
交联聚维酮 | 25 | 5.8 | 40 | 8.1 | 20 | 3.8 | |
羟丙基纤维素 | - | - | 40 | 8.1 | 50 | 9.5 | |
羧甲基淀粉钠 | 30 | 7 | 60 | 12.1 | 50 | 9.5 | |
二氧化硅 | 2 | 0.46 | 10 | 2 | 10 | 1.9 | |
硬脂酸镁 | 4 | 0.92 | 5 | 1 | 5 | 0.95 | |
聚维酮K30 | 适量 | 适量 | 适量 | ||||
制成 | 1000片 | 1000片 | 1000片 | ||||
包衣液 | 聚丙烯酸树脂II号 | 45 | 10.4 | - | - | 85 | 16.2 |
尤特奇S | - | - | 70 | 14.1 | - | - | |
聚乙二醇1000 | 5 | 1.0 | - | - | - | - | |
聚乙二醇6000 | 5 | 1.0 | 5 | 1.0 | 12 | 2.3 | |
95%乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 |
具体制备方法同实施例1。
实施例4:克拉霉素肠溶胶囊
制成 | 1000粒 | 1000粒 | 1000粒 | ||||
包衣液 | 聚丙烯酸树脂II号 | 40 | 11.3 | 70 | 12.5 | - | - |
肠溶欧巴代 | - | - | - | - | 58 | 15.1 | |
聚乙二醇1000 | 4 | 1.1 | - | - | - | - | |
聚乙二醇6000 | 4 | 1.1 | 7 | 1.25 | - | - | |
95%乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 |
将上表处方10、11主药、辅料混合均匀,置于滚圆包衣造粒机制成微丸,干燥后,置于包衣锅内或者沸腾流化床内,喷洒包衣液进行包衣,得到肠溶微丸。丸径范围在0.5mm-3mm之间。将微丸灌装胶囊即得克拉霉素肠溶胶囊。
按上表处方12主药、辅料,混合均匀后,采用流化床或者滚圆包衣造粒机将主药辅料混合物包裹在空白微丸上。然后在流化床或者滚圆包衣造粒机中将包衣液包裹在微丸上,丸径范围在0.5mm-3mm之间。测定含量,按每粒含克拉霉素250mg将微丸装入胶囊即得克拉霉素肠溶胶囊。
Claims (6)
1.一种克拉霉素口服肠溶制剂,所述制剂包含一个或多个单元,每个单元至少含有a)由克拉霉素和一种或多种可药用赋形剂组成的核芯;b)包裹核芯的至少含一种肠溶性的聚合物的膜层。
2.权利要求1的肠溶制剂,核芯含有按重量计10%-70%的克拉霉素。
3.权利要求1的肠溶制剂,核芯含有按重量计1%-25%的交联羧甲基纤维素钠。
4.权利要求1的肠溶制剂,核芯含有按重量计1%-20%的交联聚维酮。
5.权利要求1的肠溶制剂,核芯含有按重量计1%-25%的羧甲基淀粉钠。
6.权利要求1的肠溶制剂,肠溶性膜层中的聚合物选自聚甲丙烯酸铵酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯,或以上一种以上物质的混合物。
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