CN102178659A - 一种克拉霉素肠溶片及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种克拉霉素肠溶片及其制备，其配方及制备方法如下：

Description

一种克拉霉素肠溶片及其制备
技术领域
本发明涉及一种克拉霉素肠溶片的制备方法。
背景技术
克拉霉素为第二代大环内酯类抗生素，抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋白体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。克拉霉素对革兰氏阳性菌、多种革兰氏阴性菌有抗菌作用，此外对厌氧菌及其他病原体，如支原体、衣原体以及军团菌仍有较强的抗菌作用。本品的特点是体外抗菌活性并不显著优于红霉素，体内对金黄色葡萄菌、肺炎双球菌、化脓性链球菌、流感嗜血菌的抗菌活性却较红霉素强2-10倍。克拉霉素对粘膜炎莫拉氏菌、多杀巴斯德氏菌、空肠弯曲菌和胎儿弯曲菌、淋病奈瑟氏球菌、沙门氏菌，嗜肺军团菌及厌氧球菌的抗菌作用均较红霉素强，对幽门螺旋杆菌、沙眼衣原体、肺支原体的抗菌作用是本类抗生素中最强的，此外克拉霉素是治疗艾滋病患者分支杆菌感染的首选药物。
克拉霉素的半衰期长，对酶稳定、组织渗透性强，能很快的分布到除中枢神经系统外的身体各种组织和体液中，约2h血浆浓度达峰值，尤其在鼻黏膜、扁桃体和肺中浓度高。克拉霉素在免疫细胞内的浓度高于细胞外20-30倍，还可以主动刺激单核巨噬细胞，增强其抗菌活性，此外克拉霉素与该品在肝脏的主要代谢产物14-羟基克拉霉素呈相加或协同作用，因而其抗菌活性也有一定的提高。
克拉霉素为第二代大环内酯类抗生素，具有大环内酯类的性质，与红霉素相比，虽然克拉霉素的酸稳定性增加，但它在酸性条件下仍易发生降解，而使有关物质升高，含量降低，使其临床用药安全隐患增加。我们前期试验表明，在模拟胃酸条件下，克拉霉素市售品在0.01M盐酸(pH2)900ml中放置0.5小时(37℃水浴)后，样品的含量降低了25.95％。在模拟肠液条件下，克拉霉素市售品在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中放置0.5小时(37℃水浴)，样品变化较小，样品的含量(按外标法计)降低了2.84％。克拉霉素市售品在磷酸盐缓冲液中色谱图与0时比基本无变化，在盐酸中的色谱图与0时比较，虽然主峰后杂质消失，但主峰前杂质明显增多，可见其有关物质也相对增加，由此可见，克拉霉素在肠液中的稳定性明显优于在胃酸中的稳定性。肠溶制剂可以很好的解决其胃酸中降解的问题，提高用药安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克拉霉素肠溶片的配方及其制备方法。
本发明的克拉霉素肠溶片的配方如下：
Figure BDA0000058934930000021
优选的配方如下：
Figure BDA0000058934930000022
本发明的克拉霉素肠溶片制备方法如下：
1、片芯工艺
(1)将原料、辅料过80目筛，按处方量称取原、辅料，备用。
(2)将主药克拉霉素与内加量的低取代羟丙基纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀。
(3)用8％PVPk30 30％乙醇溶液制软材，16目筛制颗粒，湿颗粒于50℃～55℃烘干，过16目筛整粒。
(4)加入外加量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混匀。
(5)测定颗粒中主药的含量，确定片重，控制片剂硬度为5～7kg，11mm冲头压片，即得片芯。
2、包衣工艺
将片芯置于包衣锅内，控制进风温度60-65℃，喷枪喷入隔离层包衣液，包衣增重至2％后停止喷包衣液，继续进风干燥5-10min后，控制进风温度55-60℃，喷枪喷入肠溶包衣液，包衣增重至4％后停止喷包衣液。继续进风干燥后，取出即得。
本发明的克拉霉素肠溶片，其中最优选的配方和制备方法是通过筛选获得的，筛选过程如下：
片芯层处方筛选
按上述片芯工艺制备
Figure BDA0000058934930000031
评价指标
Figure BDA0000058934930000032
试验结果表明，处方S5与S6为较优处方，处方S5中使用微晶纤维素做为辅助崩解剂，但该处方样品的崩解时限与S6没有明显差异，且微晶纤维素是疏水性辅料，使用过量反而会阻碍释放介质渗入片芯，因此以处方S6为优选片芯处方。
包衣层处方筛选
以处方S6的素片作为片芯考察不同包衣材的影响，按包衣工艺方法操作。
Figure BDA0000058934930000041
释放度的测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D释放度测定法第二法(二))测定，采用溶出度第二法装置，先以0.1mol/L盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，加温使溶液温度保持在37℃±0.5℃，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，检查每片肠膜均不得有裂缝和软化现象，弃去容器中的酸液，立即加入pH6.8的磷酸盐缓冲液(十二烷基硫酸钠30g)900ml，45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液适量，用缓冲盐介质稀释成每1ml中含克拉霉素125μg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取对照品适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中含克拉霉素125μg的溶液，滤过，取续滤液作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的释放量。
样品释放度检测结果
Figure BDA0000058934930000051
试验结果表明，处方S11制备的肠溶片，具有显著的肠溶特点：在0.1mol/L盐酸溶液中2小时无释放，在磷酸缓冲液中，45分钟溶出以达90％以上，从而避免了酸性环境对克拉霉素的破坏，而又能在小肠中快速释放，可以更好的发挥药效。
具体实施方式
以下实施实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
(1)将原料、辅料过80目筛，按处方量称取原、辅料，备用。
(2)将主药克拉霉素与内加量的低取代羟丙基纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀。
(3)用8％PVPk30 30％乙醇溶液制软材，16目筛制颗粒，湿颗粒于50℃～55℃烘干，过16目筛整粒。
(4)加入外加量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混匀。
(5)测定颗粒中主药的含量，确定片重，控制片剂硬度为5～7kg，11mm冲头压片，即得片芯。
2、包衣工艺
将片芯置于包衣锅内，控制进风温度60-65℃，喷枪喷入隔离层包衣液，包衣增重至2％后停止喷包衣液，继续进风干燥5-10min后，控制进风温度55-60℃，喷枪喷入肠溶包衣液，包衣增重至4％后停止喷包衣液。继续进风干燥后，取出即得。

Claims (9)

1.一种克拉霉素肠溶片，其特征在于，配方如下：
2.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶片，其特征在于配方如下：
Figure FDA0000058934920000012
3.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶片，其特征在于配方及制备方法如下：
(1)制备克拉霉素片芯：将原料克拉霉素与乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、低取代羟丙纤维素(内加)等辅料混匀，聚维酮K30用30％乙醇溶液溶解做粘合剂湿法制粒，颗粒干燥后加入低取代羟丙纤维素(外加)、硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，用11mm冲头压片，制成克拉霉片芯；
(2)隔离衣：将克拉霉素片芯用薄膜衣粉溶液包衣；
(3)肠衣：将包裹隔离衣之后的克拉霉素片用肠溶衣粉溶液包衣，制成克拉霉素肠溶片。
4.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶片，其特征在于配方及制备方法如下：
(1)制备克拉霉素片芯：将原料克拉霉素与乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、低取代羟丙纤维素(内加)等辅料混匀，聚维酮K30用30％乙醇溶液溶解做粘合剂湿法制粒，颗粒干燥后加入低取代羟丙纤维素(外加)、硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，用11mm冲头压片，制成克拉霉片芯；
(2)隔离衣：将克拉霉素片芯用薄膜衣粉溶液包衣；
(3)肠衣：将包裹隔离衣之后的克拉霉素片用肠溶衣粉溶液包衣，制成克拉霉素肠溶片。
5.根据权利要求1所述的克拉霉素肠溶片，其特征在于配方及制备方法如下：
Figure FDA0000058934920000022
(1)将原料、辅料过80目筛，按处方量称取原、辅料，备用；
(2)将主药克拉霉素与内加量的低取代羟丙基纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀；
(3)用8％PVPk30 30％乙醇溶液制软材，16目筛制颗粒，湿颗粒于50℃～55℃烘干，过16目筛整粒；
(4)加入外加量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混匀；
(5)测定颗粒中主药的含量，确定片重，控制片剂硬度为5～7kg，11mm冲头压片，即得片芯；
包衣工艺
将片芯置于包衣锅内，控制进风温度60-65℃，喷枪喷入隔离层包衣液，包衣增重至1％-5％后停止喷包衣液，继续进风干燥5-10min后，控制进风温度55-60℃，喷枪喷入肠溶包衣液，包衣增重至1％-6％后停止喷包衣液，继续进风干燥后，取出即得。
6.权利要求1所述的克拉霉素肠溶片的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)制备克拉霉素片芯：将原料克拉霉素与乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、低取代羟丙纤维素(内加)等辅料混匀，聚维酮K30用30％乙醇溶液溶解做粘合剂湿法制粒，颗粒干燥后加入低取代羟丙纤维素(外加)、硬脂酸镁、二氧化硅，混匀，用11mm冲头压片，制成克拉霉片芯；
(2)隔离衣：将克拉霉素片芯用薄膜衣粉溶液包衣；
(3)肠衣：将包裹隔离衣之后的克拉霉素片用肠溶衣粉溶液包衣，制成克拉霉素肠溶片；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将原料、辅料过80目筛，按处方量称取原、辅料，备用；
(2)将主药克拉霉素与内加量的低取代羟丙基纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K30混合均匀；
(3)用8％PVPk30 30％乙醇溶液制软材，16目筛制颗粒，湿颗粒于50℃～55℃烘干，过16目筛整粒；
(4)加入外加量的低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅与干颗粒混匀。
(5)测定颗粒中主药的含量，确定片重，控制片剂硬度为5～7kg，11mm冲头压片，即得片芯；
包衣工艺
将片芯置于包衣锅内，控制进风温度60-65℃，喷枪喷入隔离层包衣液，包衣增重至1％-5％后停止喷包衣液，继续进风干燥5-10min后，控制进风温度55-60℃，喷枪喷入肠溶包衣液，包衣增重至1％-6％后停止喷包衣液；继续进风干燥后，取出即得。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(2)所用的薄膜衣粉包衣增重为1-5％。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(3)所用的肠溶粉包衣增重为1-6％。
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