CN1548432A - 儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物 - Google Patents

Abstract

一种儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，是以天然茶叶提取物儿茶素单体为有效成分，药学上可适用的酸性物质为稳定剂，与医用辅料或载体均匀配合形成的组合物。该药用组合物稳定性好，具有生物利用度高，抗应激性能好等优点，可应用的领域包括药品、食品添加剂、饮料和固体食品。

Description

儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物

                                  技术领域

本发明涉及一种儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物。

                                  背景技术

茶多酚(Tea Polyphenols)是一种从茶叶(尤其是绿茶)中提取的具有抗氧化性能的天然多羟基酚类混合物，是茶叶提取物儿茶素类、花青酸类、黄烷酮类等物质的总称，共有三十多种化学成分，其中包括黄烷醇(flavanols)、黄烷双醇(flavandiols)、黄酮类(flavonoids)和茶多酚酸类(phenolic acids)。茶多酚中大部分为黄烷醇，该类物质通常称之为儿茶素(catechins)。绿茶中的儿茶素主要有：表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG)]、表没食子儿茶素[(-)-epigallocatechin(EGC)]、表儿茶素没食子酸酯[(-)-epicatechin-3-gallate(ECG)]、表儿茶素[(-)-epicatechin(EC)]、(+)-没食子儿茶素[(+)-gallocatechin]和(+)-儿茶素[(+)-catechin]等。其中以表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)含量最高，占儿茶素的50％左右。自从发现茶叶提取物(茶多酚)具有优良的清除自由基、防护脂质过氧化和预防化学致癌活性等多种药效以来，其生物活性和药理功能最强的儿茶素也越来越受到国内外生物医学界的重视。研究表明，儿茶素具有极强的羟基自由基和NO自由基清除能力，能防护体内脂质过氧化和抗辐射损伤，抗动脉粥样硬化，抗血栓形成、抗菌、抗炎症、降血脂、抗血管增生、葡萄糖静力学调节等一系列优异功能。此外，对免疫系统的还具有调节作用。

目前，虽然茶多酚的生产在我国已较为普及，通常以该产品作为天然抗氧化添加剂和保健品形式面市，而这类产品中往往含有茶叶提取过程所带来的微量有机溶剂及除草剂和杀虫剂残留，会对人体造成一定的危害。儿茶素单体已为单分子的结构形式，能完全避免上述缺陷，但由于高纯度的儿茶素单体具有对光、热不稳定且易被氧化的特点，特别是在高pH值条件下的不稳定性，从而难以有效地发挥其生物活性。发明者在研究制备具有良好贮存稳定性的含有EGCG的药用组合物方法的实验过程中发现，EGCG与作为稳定剂的抗坏血酸和柠檬酸复配后，其物理和化学性质较其单独使用时更具有良好的稳定性，而且生物活性有一定的协同增效作用，具有生物利用度高，抗氧应激性能好等优点，从而解决了在使用过程中活性组分药理功效不稳定的问题。

                                发明内容

本发明的目的是提供一种儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物。

本发明公开了一种儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，即按照常规的制剂工艺，以天然茶叶提取物儿茶素单体为有效成分，药学上可适用的酸性物质为稳定剂，与医用辅料或载体均匀配合形成的组合物。

儿茶素单体为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素(GC)和儿茶素(C)中的任一种或任意种以任意比例组合，且最佳选择为EGCG、EC和ECG中的任一种或任意种以任意比例组合。

作为稳定剂的酸性物质为抗坏血酸、柠檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸和磷酸等化合物中的任一种或任意种以任意比例组合，且最佳选择为抗坏血酸、柠檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富马酸中的任一种或任意种以任意比例组合。

本发明的儿茶素单体的药用组合物中，儿茶素单体和酸性物质的重量比为0.1-20∶0.1-1.0。酸性物质的含量可根据这些酸性物质的酸度或在水中的溶解度和被组合的医用辅料或载体的种类而变化，其中酸性物质的含量占药用组合物总重量在0.05-10％范围内。可以单独加入其中一种酸性物质，或者加入两种或两种以上酸性物质的组合物。

本发明的药用组合物可制成各种不同的剂型形式，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、注射剂等形式的组合物。按照常规的制剂工艺，将儿茶素单体作为有效成分，与作为稳定剂的酸性物质均匀配合，加入药理学上常规的赋形剂、崩解剂、调味剂、润滑剂、粘合剂、增稠剂、增溶剂等医用辅料或载体，可制成含各种儿茶素单体的药用组合物。

本发明的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，适用于药品、食品添加剂、饮料和固体食品领域。

                                  具体实施方式

一种儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，即按照常规的制剂工艺，以天然茶叶提取物儿茶素单体为有效成分，药学上可适用的酸性物质为稳定剂，与医用辅料或载体均匀配合形成的组合物。

上述儿茶素单体为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素(GC)和儿茶素(C)中的任一种或任意种以任意比例组合，且最佳选择为EGCG、EC和ECG中的任一种或任意种以任意比例组合。

上述作为稳定剂的酸性物质为抗坏血酸、柠檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸和磷酸等化合物中的任一种或任意种以任意比例组合，且最佳选择为抗坏血酸、柠檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富马酸中的任一种或任意种以任意比例组合。

本发明的儿茶素单体的药用组合物中，儿茶素单体和酸性物质的重量比为0.1-20∶0.1-1.0。酸性物质的含量可根据这些酸性物质的酸度或在水中的溶解度和被组合的医用辅料或载体的种类而变化，其中酸性物质的含量占药用组合物总重量在0.05-10％范围内。可以单独加入其中一种酸性物质，或者加入两种或两种以上酸性物质的组合物。

本发明的药用组合物可制成各种不同的剂型形式，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、注射剂等形式的组合物。按照常规的制剂工艺，将儿茶素单体作为有效成分，与作为稳定剂的酸性物质均匀配合，加入药理学上常规的赋形剂、崩解剂、调味剂、润滑剂、粘合剂、增稠剂、增溶剂等医用辅料或载体，可制成含各种儿茶素单体的药用组合物。

下面结合实施例和比较实施例对本发明作进一步说明。

在实施例和比较实施例中，采用高效液相色谱法(HPLC)测定含儿茶素单体的药用组合物中儿茶素单体的含量。将0.025g待测样品溶解于250mL的10％的乙腈水溶液中，进样量为20μL。HPLC检测条件如下：

色谱柱：Zorbax Eclipse XDB-C18(Analytical，5μm，4.6×150mm，美国Agilent公司)，柱温20℃，流动相：2％的乙酸水溶液∶乙腈＝92∶8→85∶15(梯度洗脱0→25min)，流速1.0mL/min，检测波长280nm。

根据测定结果，通过外标法可计算各种儿茶素单体的重量百分含量。

实施例1

取儿茶素EGCG单体20g，抗坏血酸1g，柠檬酸2g，乳糖55g，低分子量右旋糖酐20g，溶于250mL去离子水中，混匀，冷冻干燥后，加入硬脂酸镁2g，在V型混合器内混合均匀。将混合物在制片机上压片，制得每片重0.5g的片剂，每片含EGCG单体100mg。

比较实施例1

取儿茶素EGCG单体19.2g，乳糖55g，低分子量右旋糖酐20g，溶于25mL去离子水中，混匀，冷冻干燥后，加入硬脂酸镁2g，在V型混合器内混合均匀。将混合物在制片机上压片，制得每片重0.5g的片剂，每片含EGCG单体99.8mg。

将实施例1和比较实施例1的片剂置于玻璃瓶内，用塞子封口在50℃温度下贮存1个月，以及不封口时在50℃和75％的相对湿度(RH)条件下贮存1个月。分别测定片剂中EGCG单体的含量。具体结果列于表1中。

表1

贮存条件                         EGCG单体的百分含量(wt％)

                                 实施例1              比较实施例1

贮存前                           19.20                19.15

加塞封口                         18.9                 13.2

不封口                           17.6                 3.7

实施例2

取儿茶素EGCG单体20g，酒石酸1g，乳糖57g，低分子量右旋糖酐20g，溶于25mL去离子水中，混匀，冷冻干燥后，加入硬脂酸镁2g，在V型混合器内混合均匀。将混合物在制片机上压片，制得每片重0.5g的片剂，每片含EGCG单体100mg。

比较实施例2

在比较实施例2中，其中以相同量的乳糖代替上述实施例配方中的酒石酸，然后以同样的方式制片并进行比较。

将实施例2和比较实施例2的片剂置于玻璃瓶内，与比较实施例1相同的贮存条件下放置1个月。分别测定片剂中EGCG单体的含量。结果列于表2中。

表2

贮存条件                        EGCG单体的百分含量(wt％)

                                实施例2             比较实施例2

贮存前                          19.20               19.20

加塞封口                        18.4                14.2

不封口                          16.8                4.9

实施例3

取儿茶素EC单体20g，柠檬酸2g，蛋氨酸2g，D-甘露醇55g，药用淀粉20，溶于25mL去离子水中，混匀，冷冻干燥后，加入硬脂酸镁1g，在V型混合器内混合均匀。将混合物在制片机上压片，制得每片重0.5g的片剂，每片含EC单体100mg。

比较实施例3

在比较实施例4中，其中以相同量的D-甘露醇代替上述实施例中的柠檬酸和蛋氨酸，然后以同样的方式制片并进行比较。

将实施例3和比较实施例3的片剂置于玻璃瓶内，与比较实施例1相同的贮存条件下放置1个月。分别测定片剂中EC单体的含量。结果列于表3中。

表3

贮存条件                             EC单体的百分含量(wt％)

                                     实施例3        比较实施例3

贮存前                               19.20          19.20

加塞封口                             17.8           11.4

不封口                               16.3           2.7

实施例4

取儿茶素ECG单体20g，富马酸4g，D-甘露醇55g，药用淀粉20，溶于25mL去离子

                                5水中，混匀，冷冻干燥后，加入硬脂酸镁1g，在V型混合器内混合均匀。将混合物在制片机上压片，制得每片重0.5g的片剂，每片含ECG单体100mg。

比较实施例4

在比较实施例4中，其中以相同量的D-甘露醇代替上述实施例中的富马酸，然后以同样的方式制片并进行比较。

将实施例4和比较实施例4的片剂置于玻璃瓶内，与比较实施例1相同的贮存条件下放置1个月。分别测定片剂中ECG单体的含量。结果列于表4中。

表4

贮存条件                          ECG单体的百分含量(wt％)

                                  实施例4         比较实施例4

贮存前                            19.20           19.20

加塞封口                          19.0            15.2

不封口                            17.8            5.4

实施例5

取儿茶素EGCG单体16g，EC单体10g，抗坏血酸1g，柠檬酸1g，乳酸1g，乳糖58g，药用淀粉20g，溶于250mL去离子水中，混匀，冷冻干燥后，装入胶囊，每粒装填0.5g，每颗胶囊中分别含EGCG单体74.7mg，EC单体46.7mg。

比较实施例5

在比较实施例5中，其中以相同量的乳糖代替上述实施例配方中的抗坏血酸、柠檬酸和乳酸，然后以同样的方式制备胶囊剂并进行比较。

将实施例5和比较实施例5的胶囊剂置于玻璃瓶内，与比较实施例1相同的贮存条件下放置1个月。分别测定胶囊剂中EGCG和EC单体的含量。结果列于表5中。

表5

贮存条件                    EGCG和EC单体的百分含量(wt％)

                            实施例5           比较实施例5

                                              EGCG      EC

                            EGCG      EC

贮存前                      14.3      9.0     14.3      9.0

加塞封口                    14.0      8.8     10.2      6.9

不封口                      13.2      8.7     4.1       3.3

实施例6

取儿茶素EGCG单体10g，ECG单体10g，酒石酸1g，乳糖57g，低取代的羟丙基纤维素20g，羟丙基纤维素2g，溶于25mL去离子水中，混匀，喷雾干燥后，过筛，可制得含EGCG和ECG单体各10％的粉剂。

比较实施例6

在比较实施例6中，其中以相同量的乳糖代替上述实施例配方中的酒石酸制备粉剂，然后进行比较。

将实施例6和比较实施例6的粉剂置于玻璃瓶内，与比较实施例1相同的贮存条件下放置1个月。分别测定粉剂中EGCG和ECG单体的含量。结果列于表6中。

表6

贮存条件                  EGCG和ECG单体的百分含量(wt％)

                          实施例6            比较实施例6

                                             EGCG        ECG

                          EGCG   ECG

贮存前                    9.6    9.6         9.6         9.6

加塞封口                  9.4    9.3         7.5         7.6

不封口                    8.7    8.8         2.5         2.8

另外需要说明的是上述实施例中的儿茶素单体和酸性物质稳定剂还可以有多种组合的匹配。

Claims (7)

1、一种儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征是以天然茶叶提取物儿茶素单体为有效成分，药学上可适用的酸性物质为稳定剂，与医用辅料或载体均匀配合形成的组合物。

2、根据权利要求1所述的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征在于所说儿茶素单体为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素(EC)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素(GC)和儿茶素(C)中的任一种或任意种以任意比例组合。

3、根据权利要求1和2所述的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征在于所说儿茶素单体为EGCG、EC和ECG中的任一种或任意种以任意比例组合。

4、根据权利要求1所述的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征在于所说酸性物质为抗坏血酸、柠檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸和磷酸等化合物中的任一种或任意种以任意比例组合。

5、根据权利要求1和4所述的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征在于所说酸性物质为抗坏血酸、柠檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富马酸中的任一种或任意种以任意比例组合。

6、根据权利要求1-5中任何之一所述的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征在于其中儿茶素单体和酸性物质的重量比为0.1-20∶0.1-1.0。

7、根据权利要求1和6所述的儿茶素单体的稳定化方法及其药用组合物，其特征在于所说酸性物质的含量占药用组合物总重量在0.05-10％范围内。