CN104840969A - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，属于化学药物制剂方面，由瑞舒伐他汀钙固体分散体与药学上可接受的辅料混合均匀后直接压片而成，所述的瑞舒伐他汀钙固体分散体是将瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，混悬在无水乙醇中，干燥除去乙醇而得瑞舒伐他汀钙固体分散体，再与药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片而成，本发明成功地解决了瑞舒伐他汀钙的释放问题，显著提高了瑞舒伐他汀钙的溶出稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的片及其制备工艺。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)为一种白色无定形粉末，微溶于水和甲醇，极微溶于乙醇。瑞舒伐他汀钙是一种亲水性化合物，在pH 7条件下的油水分配系数(辛醇/水)为0.13。化学名为双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，分子式为(C22H27FN3O6S)2Ca，结构式如下：
药理类型：瑞舒伐他汀钙为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，故能使血浆中胆固醇水平下降。
作用机制：瑞舒伐他汀钙为高效选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，主要作用部位在肝脏，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。它还能使VLDL和TG显著下降，并增加抗动脉粥样硬化的HDL。通过降低血浆脂质，从而抑制脂质的蓄积及内膜肥厚。
适应症：本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Iia型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型脂血症异常(Iib型)。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
瑞舒伐他汀钙稳定性较差，在较高温度或较高湿度环境中，容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品操作困难，且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求。这种不稳定性是由其结构本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。因此，要得到一种可供上市销售的长期稳定的瑞舒伐他汀钙药物组合物，就必须解决其容易降解的问题。
专利CN200780034516公开了在瑞舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。专利CN00122484中公开了瑞舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。
上述专利均通过加入碱性物质，使得瑞舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了原料的降解以及杂质的产生。但是，上述专利均没有解决瑞舒伐他汀钙药物释放的问题，瑞舒伐他汀钙是降血脂药物，需要长期服用，平稳的药物释放有助于减少药物副作用。
为了应对瑞舒伐他汀钙对湿、热稳定性差的问题，有人采用了直接压片或干法制粒的方法：
专利CN 103006663 A提供一种含有低水分辅料的瑞舒伐他汀的药用组合物，并在生产过程中能够使主药和辅料易于混合均匀后采用直接压片或者干法制粒压片，保证了产品的稳定性。该发明并未从根本上解决瑞舒伐他汀钙的稳定性问题，由于所有辅料均具有较大吸湿性，存贮过程中仍会导致降解产物明显增长。同时，直接压片对辅料的流动性要求较高，适合直接压片的辅料一般价格昂贵；而且，瑞舒伐他汀钙吸附性强，直接压片最明显的缺陷就是含量均匀性较差。而干法制粒颗粒不均一，会导致片重差异较大和硬度不均匀、溶出过快等问题。
综上所述，现有技术中均未能提供一种稳定性好、平稳溶出、副作用小、制备工艺简单的瑞舒伐他汀钙片剂。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明人通过对辅料种类和工艺进行优化，提供一种稳定性好、平稳溶出、副作用小、制备工艺简单的瑞舒伐他汀钙片。
为了实现本发明的目的，发明人对现有技术进行了分析，采用直接压片法制剂含量均匀度差，释放过快；普通湿法制粒工艺制备过程中即导致有关物质过快增加；发明人尝试了使用聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、制备成瑞舒伐他汀钙固体分散体，发现聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407混合物能够显著改变制备过程中的稳定性，对长期稳定性有明显改善，发现采用一定比例的聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407既可保证稳定性，又能使释放不会太快。
同时考察了乙基纤维素、山嵛酸甘油酯、卡波姆974P、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠作为骨架材料，发现羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠组合效果较好，对填充剂微晶纤维素、乳糖、淀粉和甘露醇的考察，显示没有显著影响。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种瑞舒伐他汀钙片剂，所述的片剂由瑞舒伐他汀钙固体分散体与药学上可接受的辅料混合均匀后直接压片而成，所述的瑞舒伐他汀钙固体分散体是将瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，混悬在无水乙醇中，干燥除去乙醇而得。
所述瑞舒伐他汀钙片剂，瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407的重量用量比为1：(3-5)：(2-4)。
所述瑞舒伐他汀钙片剂，瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407的重量用量比为1：(3.5-4.5)：(2.5-3.5)。
所述瑞舒伐他汀钙片剂，瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407的重量用量比为1：4：3。
所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤：
(1)瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407混合，混悬在无水乙醇中，干燥除去乙醇而得瑞舒伐他汀钙固体分散体；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙固体分散体与药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片而成。
所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，所述药学上可接受的辅料包括骨架材料、填充剂、崩解剂和润滑剂。
所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，所述骨架材料选自羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的混合物，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，所述骨架材料羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的重量用量比为2-4:1。
所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，所述的骨架材料羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的重量用量比为3:1。
与现有技术相比，本发明涉及的瑞舒伐他汀钙片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性：
(1)本发明成功地解决了瑞舒伐他汀钙释放稳定性，能使释放平稳；
(2)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素混合均匀，再与硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、淀粉混合均匀，再与硬脂酸钙混合，压片。
实施例3
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、甘露醇混合均匀，再与硬脂酸富马酸钠混合，压片。
对比例1
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素混合均匀，再与硬脂酸镁混合，压片。
对比例2
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素混合均匀，再与硬脂酸镁混合，压片。
对比例3
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚乙烯吡咯烷酮PVP K30，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、微晶纤维素混合均匀，再与硬脂酸钙混合，压片。
对比例4
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、预胶化淀粉混合均匀，再与硬脂酸钙混合，压片。
对比例5
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、预胶化淀粉混合均匀，再与硬脂酸镁混合，压片。
对比例6
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的海藻酸钠、微晶纤维素混合均匀，再与硬脂酸镁混合，压片。
对比例7
制备工艺：处方量称取过100目筛的瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，加入无水乙醇中，混悬，40℃减压干燥除去乙醇，干燥物过80目筛，与过100目筛的处方量的羟丙基甲基纤维素、淀粉混合均匀，再与硬脂酸镁混合，压片。
上述药用辅料聚苯乙烯马来酸酐共聚物购自深圳市帕斯特新材料科技有限公司，泊洛沙姆407购自西安悦来医药科技有限公司，其余均为常规药用辅料。
实施例8瑞舒伐他汀钙片的释放度考察
色谱条件：Agilent XDB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；以0.2％三乙胺水溶液-乙腈(46：54)为流动相，用醋酸调pH值3.5；流速为1.0mL·min-1；柱温40℃；检测波长为242nm。理论板数按瑞舒伐他汀钙计应不低于4000。中国药典2010年版附录，蓝法75转/min，以去空气的新鲜水1000ml为本品释放溶剂。依法操作，经30min后，样品以0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取每lmL中约含10μm瑞舒伐他汀钙的溶液，作为对照品溶液，取上述两种溶液各20μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。释放度测定结果见表1。
表1各实施例制备的缓释片释放度测定结果
| 样品来源 | 1h(％) | 3h(％) | 6h(％) | 9h(％) | 12h(％) | 24h(％) |
| 实施例1 | 31.5 | 50.8 | 73.2 | 87.9 | 95.8 | 101.3 |
| 实施例2 | 18.7 | 31.6 | 63.8 | 72.4 | 87.3 | 98.2 |
| 实施例3 | 26.3 | 42.5 | 61.6 | 81.7 | 93.5 | 98.9 |
| 对比实施例1 | 67.8 | 96.4 | 97.3 | 100.2 | 98.5 | 99.1 |
| 对比实施例2 | 63.7 | 97.2 | 98.7 | 100.3 | 98.5 | 99.4 |
| 对比实施例3 | 68.4 | 99.2 | 99.4 | 99.1 | 100.3 | 99.3 |
| 对比实施例4 | 16.8 | 32.9 | 63.5 | 87.4 | 95.3 | 99.4 |
| 对比实施例5 | 24.5 | 40.3 | 65.8 | 84.3 | 97.2 | 99.9 |
| 对比实施例6 | 69.3 | 97.4 | 99.3 | 100.4 | 99.5 | 99.2 |
| 对比实施例7 | 61.8 | 95.7 | 99.2 | 100.3 | 99.2 | 99.5 |
根据表1的试验结果可知，本发明实施例1-3、对比实施例4-5制备的瑞舒伐他汀钙片释放平稳；对比实施例1-2采用的聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮PVP K30中的一种作为固体分散体材料，对比文件6-7采用羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠中的一种作为骨架材料，由于主药成分未充分包裹，故释放过快。
Claims (9)
1.一种瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，所述的片剂由瑞舒伐他汀钙固体分散体与药学上可接受的辅料混合均匀后直接压片而成，所述的瑞舒伐他汀钙固体分散体是将瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物、泊洛沙姆407，混悬在无水乙醇中，干燥除去乙醇而得。
2.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407的重量用量比为1：(3-5)：(2-4)。
3.根据权利要求2所述瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407的重量用量比为1：(3.5-4.5)：(2.5-3.5)。
4.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙片剂，其特征在于，瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407的重量用量比为1：4：3。
5.一种根据权利要求1-4任一项所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：
(1)取瑞舒伐他汀钙、聚苯乙烯马来酸酐共聚物和泊洛沙姆407混合，混悬在无水乙醇中，干燥除去乙醇而得瑞舒伐他汀钙固体分散体；
(2)将步骤(1)所得瑞舒伐他汀钙固体分散体与药学上可接受的其他辅料混合均匀，直接压片而成。
6.根据权利要求5所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括骨架材料、填充剂和润滑剂。
7.根据权利要求6所述的瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的混合物，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和甘露醇中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，所述骨架材料羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的重量用量比为2-4:1。
9.根据权利要求8所述瑞舒伐他汀钙片剂的制备工艺，其特征在于，所述的骨架材料羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠的重量用量比为3:1。
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Granted publication date: 20180116 Termination date: 20180518 |