CN103520196A - 一种卡培他滨复方药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡培他滨复方药物组合物,其包含两层:a)第一层为片核,包含亚叶酸钙和药用辅料,和涂于核表面的包衣材料;b)第二层为覆盖在核表面的外层,包含卡培他滨和药用辅料,所述片核的包衣材料包含水不溶性纤维素衍生物和致孔剂,其中,水不溶性纤维素衍生物与致孔剂的重量比为3~4:1,亚叶酸钙前30分钟的释放率不大于10%。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种卡培他滨复方药物组合物及其制备方法。
背景技术
卡培他滨是一种烷化剂广谱抗肿瘤药,其化学结构如下所示:
卡培他滨是一种前体药物,在体内被酶解成5~Fu而起抗肿瘤作用,主要用于治疗结直肠癌和胃癌。
亚叶酸钙简称CF或LV,是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐,系叶酸在体内的活化形式,常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤过量时的解毒剂,此外也可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症。亚叶酸钙的化学结构如下所示:
卡培他滨通常与其它药物联合治疗癌症,如与紫杉醇联用治疗结肠癌和胃癌。欧阳举等(海南医学院学报2011,17(11),1500~1504)公开了多西紫杉醇联合卡培他滨及亚叶酸钙方案治疗晚期胃癌的疗效和毒性反应。选取2006年12月~2009年9月期间收治的不能手术或手术后复发的87例晚期胃癌患者,给予多西紫杉醇50mg/m2(d1、8、15),亚叶酸钙200(d1-3),卡培他滨每日1250mg/m2,分2次口服(d1~14),28d为一个周期,治疗3个周期后进行疗效和不良反应评估。结果:87例患者部分缓解(PR)53例,稳定(SD)21例,进展(PD)13例,总有效率(CR+PR)60.9%,疾病控制率(DCR)85.1%。中位生存时间MST9.1个月,1年生存率为24.1%,治疗过程中,未造成严重的不良反应。结论:多西紫杉醇联合卡培他滨及亚叶酸钙治疗晚期胃癌的效果确切,毒副反应较低,病人耐受性好。
李嵘等(临床肿瘤学杂志2008年12月第13卷第12期)公开了羟基喜树碱(HCPT)联合卡培他滨(Xe loda)和亚叶酸钙(CF)联合治疗(HLX)方案,治疗晚期结直肠癌的有效性及安全性。方法:全组共44例,入组后给予HLX方案化疗,HCPT6mg/m2,加入019%氯化钠注射液500ml中静脉滴注,第1~5天;希罗达1250m g/m2,分2次口服,第1~14天;亚叶酸钙片50mg口服,每日2次,第1~14天,每3周重复,2周期后按照RE-CIST标准评价近期客观疗效,按照NC I~CTC评价毒性反应。结果:全组共接受了242个周期化疗,平均每例5.6个周期(2~8个周期)。43例可评价疗效,44例可评价毒副反应。获得CR2例(4.7%),PR9例(20.9%),有效率(RR)为25.6%,疾病控制率(DCR)62.8%。中位疾病进展时间(TTP)6.0个月(95%C I4.8~7.2个月)。结论:HLX方案治疗晚期结直肠癌有较确切的疗效,并且毒性可以耐受。
发明内容
本发人明研究发现,亚叶酸钙与卡培他滨联用时,卡培他滨为前体药物,在体内降解为5-FU,因此,半衰期相对较长,而亚叶酸钙的半衰期比较短,需要在服用卡培他滨半小时后服用亚叶酸钙,才能达到协同增效的作用。由于亚叶酸钙与卡培他滨需错时服用,常导致患者漏服或者过时服用亚叶酸钙,导致协同作用差,患者的顺应性也不好。
本发明目的在于提供一种卡培他滨复方药物组合物,该药物组合物不但提高患者的服药顺应性和依从性,也可防止患者漏服亚叶酸钙,同时解决了亚叶酸钙比卡培他滨延迟至少30分钟释放的技术问题,达到了协同增效作用。
为实现本发明的目的,提供了如下实施方案。
在一实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,包含两层:
a)第一层为片核,为延迟释放层,包含亚叶酸钙、药用辅料,和涂覆于核表面的包衣材料,
b)第二层为速释层,包含卡培他滨和药用辅料,覆盖在片核表面;
所述片核的包衣材料包含水不溶性纤维素衍生物和致孔剂,其中,水不溶性纤维素衍生物与致孔剂的重量比为3~4:1,亚叶酸钙前30分钟的释放率不大于10%。
在上述实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和/或助流剂,优选的,所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素和二者的混合物,崩解剂选自交联羧甲基纤维钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮,粘合剂选自羟丙甲纤维素和聚维酮,润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉,助流剂为微粉硅胶。
在上述实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,优选的,所述片核的药用辅料包括乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和/或微粉硅胶,其所占片核重量的百分比为:乳糖一水合物30~40%、微晶纤维素40~50%、交联羧甲基纤维素钠5~8%、羟丙甲纤维素1~2%、硬脂酸镁0.5~1%和/或微粉硅胶1~2%,其中,亚叶酸钙占10~15%。
在上述实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,涂覆于片核表面的包衣材料中,所述水不溶性纤维素衍生物为乙基纤维素或醋酸纤维素;所述致孔剂为羟丙甲纤维素或PEG6000。本发明的卡培他滨复方药物组合物,还进一步包含滑石粉和增塑剂邻苯二甲酸甲酯,增塑剂邻苯二甲酸甲酯用量为乙基纤维素或醋酸纤维素用量的20%。将乙基纤维素或醋酸纤维素、致孔剂羟丙甲纤维或PEG6000、滑石粉和增塑剂邻苯二甲酸甲酯用乙醇溶解配成乙基纤维素浓度为5%的包衣液,涂覆于片核表面,使其增重2~3%,滑石粉的量为常规用量。
在上述实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,优选的,第二层速释层,包含占速释层重量百分比的卡培他滨70~80%,无水乳糖5~12%,微晶纤维素6~12%、交联羧甲基纤维素钠1~3%、羟丙甲纤维素1~2%、硬脂酸镁0.5~1%和/或微粉硅胶0.5~1%,所述重量百分比为占第二层总重量的百分比。
在上述实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,还进一步包括在第二层速释层的表面涂覆一层水溶性包衣材料,优选的,所述包衣材料含有羟丙甲纤维素和硬脂酸镁或滑石粉。所述水溶性包衣材料为本领域常规用量。
在一优选实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,包含两层:
a)第一层为片核,为延迟释放层,包含亚叶酸钙、药用辅料,和涂覆于片核表面的包衣材料,其中,亚叶酸钙占10~15%,所述药用辅料包括30~40%乳糖一水合物、40~50%微晶纤维素、5~8%交联羧甲基纤维素钠、1~2%羟丙甲纤维素、0.5~1%硬脂酸镁和/或1~2%微粉硅胶,均为占未包衣片核重量的百分比;
b)第二层为速释层,包含卡培他滨和药用辅料,覆盖在片核表面,其中,包含70~80%卡培他滨,5~12%无水乳糖,6~12%微晶纤维素、1~3%交联羧甲基纤维素钠、1~2%羟丙甲纤维素、0.5~1%硬脂酸镁和/或0.5~1%微粉硅胶,所述重量百分比均为占第二层总重量的百分比。
在上述优选实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,所述片核部分的包衣材料包含乙基纤维素和致孔剂羟丙甲纤维素,其中,乙基纤维素与羟丙甲纤维素重量比为3~4:1,亚叶酸钙在以水为溶出介质的溶出液中,在前30分钟的溶出率不大于10%。
在上述优选实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,所述包衣材料还进一步包含增塑剂邻苯二甲酸甲酯,其中,增塑剂用量为乙基纤维素重量的20%,在包衣液中,乙基纤维素浓度为5%,涂覆使片核增重2~3%。
在上述优选实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,任选的,还进一步包括在第二层表面涂覆一层水溶性包衣材料,所述包衣材料含有羟丙甲纤维素和硬脂酸镁或滑石粉,其用量为本领域常规用量。
在一具体实施方案中,一种卡培他滨复方药物组合物,包含两层:
a)第一层为片核,包含亚叶酸钙和药用辅料,和涂覆于片核表面的包衣材料,
b)第二层为速释层,包含卡培他滨和药用辅料,覆盖在片核的表面;
所述包衣材料包含水不溶性纤维素衍生物和致孔剂,其中,水不溶性纤维素衍生物与致孔剂的重量比为3~4:1,所述片核由占片核重量百分比的亚叶酸钙10%、乳糖一水合物30~40%、微晶纤维素40~50%、交联羧甲基纤维素钠5~8%、羟丙甲纤维素1~2%、硬脂酸镁0.5~1%和/或微粉硅胶1~2%组成,所述速释层由占速释层重量百分比的卡培他滨70~80%,无水乳糖5~12%,微晶纤维素6~12%、交联羧甲基纤维素钠1~3%、羟丙甲纤维素1~2%、硬脂酸镁0.5~1%和/或微粉硅胶0.5~1%组成,其中,在溶出介质水中,亚叶酸钙前30分钟的溶出率不大于10%。
在上述所有实施方案、优选实施方案和具体实施方案中,本发明的卡培他滨复方药物组合物,其中,卡培他滨与亚叶酸钙重量比为500~600:5,优选的,为500:5或100:1。
本发明还提供了一种卡培他滨复方药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)制备第一层片核
将亚叶酸钙与药用辅料混合,湿法造粒,压片,制得片核;将水不溶性纤维素衍生物、致孔剂、滑石粉溶于溶剂中,搅拌均匀,涂覆于片核表面,使片核增重2~3%,制得包衣片核;
2)制备第二层的速溶释层
将卡培他滨和药用辅料混合,湿法造粒,干燥颗粒,过筛,将一半量的颗粒放入硅片机中,再放入包衣片核,加入余下的颗粒,压片,制得卡培他滨复方片剂;
3)包衣
将水溶性包衣材料羟丙甲纤维素、硬脂酸镁或滑石粉和二氧化钛溶于水中,搅拌均匀涂覆于卡培他滨复方片的表面即可。
本发明取得的有益效果为:本发明提供的卡培他滨复方药物组合物,亚叶酸钙与卡培他滨需错时至少30分钟溶出,达到了协同增效的作用,同时,防止患者漏服亚叶酸钙,提高了患者的顺应性,服药的方便性。
本发明的卡培他滨复方药物组合物,剂型可以片剂,也可以是胶囊,每天口服二次,每次2~4片。
附图说明
图1为实施例2-4的卡培他滨和亚叶酸钙的时间累积溶出率曲线图。
图2为实施例5-6的卡培他滨和亚叶酸钙的时间累积溶出率曲线图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的本质,但不限制本发明的范围。
实施例1
片核包衣材料的适合条件的选择:考察乙基纤维素与致孔剂的适合配比,使亚叶酸钙能够在片剂溶解30分钟后开始速释。
表1实施例1的处方
制备工艺:
片核的制备:将处方量的亚叶酸钙、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微粉硅胶过筛,混合成均匀的混合物,将羟丙甲纤维素用适量的水配制成粘合液,加入到混合物中搅拌混合,过20目筛,制得颗粒,干燥颗粒,将干颗粒放入压片机中压片,制得1000片,作为片核。
包衣液的制备:将处方量的羟丙甲纤维素、乙基纤维素溶于95%的乙醇溶剂中,再加入邻苯二甲酸甲酯和滑石粉,搅拌均匀,过筛,得到乙基纤维素浓度为5%的包衣液。
包衣片核的制备:将包衣液采用喷雾或糖衣锅包衣方法喷涂于片剂表面,使片核增重2~3%,制得包衣片核。
按中国药典附录XC溶出测定方法之浆法,以水为溶出介质,温度为37±0.5℃,50R/min测定处方1~6的包衣片核的溶出率,分别在30分钟、60分钟、80分钟、90分钟时取样,测定溶出并计算出累计溶出率。结果见上表1。
表1的数据表明,当成膜剂乙基纤维素与致孔剂羟丙甲纤维素的质量比为3~4:1时,能很好将前30分钟的累计溶出率控制在10%以内,延迟了亚叶酸钙的释放,同时也能将亚叶酸钙在90分钟基本全部溶出,如果乙基纤维素与羟丙甲纤维素的质量比过高,导致亚叶酸钙在90分钟内难以全部溶出,仅溶出60%左右,如果质量比低,亚叶酸钙溶出过快,达不到延迟30分钟释放的效果。因此,选择成膜剂乙基纤维素与致孔剂羟丙甲纤维素的质量比为3~4:1是比较适合的,达到亚叶酸钙延迟至少30分钟释放的目的。
实施例2
表2实施例2~6复方片剂处方
制备工艺:包括以下步骤
1、第一层片核的制备:
将处方量的亚叶酸钙、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微粉硅胶过筛,混合成均匀的混合物,将羟丙甲纤维素用适量的水配制成粘合液,加入到混合物中搅拌混合,过20目筛,制得颗粒,干燥颗粒,将干颗粒放入压片机中压片,制得1000片,作为片核。
2、包衣液的制备:
将处方量的羟丙甲纤维素、乙基纤维素溶于95%的乙醇溶剂中,再加入邻苯二甲酸甲酯和滑石粉,搅拌均匀,过筛,得到乙基纤维素浓度为5%的包衣液。
3、包衣片核的制备:
将包衣液采用喷雾或糖衣锅包衣方法喷涂于片剂表面,使片核增重3%,制得包衣片核。
4、第二层速释层颗粒的制备:
将处方量的卡培他滨、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微粉硅胶过筛,混合成均匀的混合物,将羟丙甲纤维素用适量的水配制成粘合液,加入到混合物中搅拌混合,过20目筛,制得颗粒,干燥颗粒。
5、复方片剂的制备
将按每片片重量的一半的第二层即速释层的干颗粒放入压片剂中,再放入包衣片核,然后余下一半干颗粒,压片,制得1000片复方片剂。
6、复方片剂包衣
包衣液的配制:将羟丙甲纤维素、硬脂酸镁或滑石粉适量、二氧化钛适量溶于纯化水中,配制成羟丙甲纤维素浓度为5%的包衣液,将包衣液采用喷雾或糖衣锅包衣方法喷涂于步骤5的片剂表面,使片剂增生2%,制得包衣片。
实施例7
溶出测定
按中国药典附录XC的溶出测定方法之浆法,以水为溶出介质,温度为37±0.5℃,50R/min测定实施例2~6的复方包衣片的溶出率,分别在10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、80分钟、90分钟时取样,测定实施例2~6的片剂的溶出,并计算出卡培他滨(下表中称为CAP)亚叶酸钙的累计溶出率。结果见表3。
表3实施例2-6的卡培他滨和亚叶酸钙的累计溶出率
由表3的数据和图1、图2表明,本发明的卡培他滨复方药物组合物,优选片剂达到了卡培他滨与亚叶酸钙错时半小时释放的效果,确保二者的协同增效作用。
Claims (10)
1.一种卡培他滨复方药物组合物,包含两层:
a)第一层为片核,包含亚叶酸钙和药用辅料,和涂覆于片核表面的包衣材料,
b)第二层为速释层,包含卡培他滨和药用辅料,覆盖在片核的表面;
所述包衣材料包含水不溶性纤维素衍生物和致孔剂,其中,水不溶性纤维素衍生物与致孔剂的重量比为3~4:1,在溶出介质水中,亚叶酸钙前30分钟的溶出率不大于10%。
2.如权利要求1所述的组合物,所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。
3.如权利要求2所述的组合物,所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素和二者的混合物,崩解剂选自交联羧甲基纤维钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮,粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮,润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉,助流剂为微粉硅胶。
4.如权利要求1或3所述的组合物,所述药用辅料选自乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶。
5.如权利要求1所述的组合物,所述水不溶性纤维素衍生物为乙基纤维素或醋酸纤维素,所述致孔剂为羟丙甲纤维素或PEG6000。
6.如权利要求5所述的组合物,所述不溶性纤维素衍生物为乙基纤维素,所述致孔剂为羟丙甲纤维素。
7.如权利要求1所述的组合物,卡培他滨与亚叶酸钙重量比为500~600:5。
8.如权利要求1所述的组合物,还进一步包括在第二层表面涂覆一层水溶性包衣材料。
9.一种卡培他滨复方药物组合物,包含两层:
a)第一层为片核,包含亚叶酸钙和药用辅料,和涂覆于片核表面的包衣材料,
b)第二层为速释层,包含卡培他滨和药用辅料,覆盖在片核的表面;
所述包衣材料包含水不溶性纤维素衍生物和致孔剂,其中,水不溶性纤维素衍生物与致孔剂的重量比为3~4:1,所述片核包含占片核重量百分比的亚叶酸钙10~15%、乳糖一水合物30~40%、微晶纤维素40~50%、交联羧甲基纤维素钠5~8%、羟丙甲纤维素1~2%、硬脂酸镁0.5~1%和/或微粉硅胶1~2%,所述速释层包含占速释层重量百分比的卡培他滨70~80%,无水乳糖5~12%,微晶纤维素6~12%、交联羧甲基纤维素钠1~3%、羟丙甲纤维素1~2%、硬脂酸镁0.5~1%和/或微粉硅胶0.5~1%,其中,在溶出介质水中,亚叶酸钙前30分钟的溶出率不大于10%。
10.一种制备卡培他滨复方药物组合物的方法,包括以下步骤:
1)第一层片核的制备
将亚叶酸钙与药用辅料混合,湿法造粒,压片,制得片核;将水不溶性纤维素衍生物、致孔剂、滑石粉溶于溶剂中,搅拌均匀,涂于片核表面,使片核增重2~5%,制得包衣片核;
2)第二层的制备
将卡培他滨和药用辅料混合,湿法造粒,干燥颗粒,过筛,将一半量的颗粒放入压片机中,再放入包衣片核,加入余下的颗粒,压片,制得卡培他滨复方片剂;任选的,
3)包衣
将水溶性包衣材料羟丙纤维素或羟丙甲纤维素、硬脂酸镁或滑石粉和二氧化钛溶于水中,搅拌均匀形成包衣液,涂覆于卡培他滨复方片上即可。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |