CN108185438A

CN108185438A - 黑果枸杞粉压片及其制备工艺

Info

Publication number: CN108185438A
Application number: CN201711403736.3A
Authority: CN
Inventors: 丁晨旭; 邓楷; 王洪伦; 索有瑞; 梅占林
Original assignee: Qinghai Qingzang Biological Resources Development Co ltd; Northwest Institute of Plateau Biology of CAS
Current assignee: Qinghai Qingzang Biological Resources Development Co ltd; Northwest Institute of Plateau Biology of CAS
Priority date: 2017-12-22
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2018-06-22

Abstract

本发明公开了一种黑果枸杞粉压片及其制备工艺，所述黑果枸杞片剂由微晶纤维素，无水乳糖，微粉硅胶及黑果枸杞粉末组成。超微粉碎是通过机械或流体动力将物料颗粒粉碎至粒径几微米到几十微米之间的过程，物质经过超微粉碎后获得的超微粉末相比于普通粉碎方式获得的粉末具有更良好的性能，比如具有较大的表面积和孔隙率，质量均匀，很好的溶解性，很强的吸附性、流动性，化学反应速度快，溶解度大等。本发明通过将黑果枸杞制成超微粉末，并通过添加辅料压片获得片剂，所制得的片剂硬度及脆碎度合适，崩解时间较短，且在低温低湿环境下制备会使黑果枸杞粉体流动性更好，更适于压片，获得的片剂质量更高。

Description

黑果枸杞粉压片及其制备工艺

技术领域

本发明属于农产品、食品加工技术领域，特别是涉及一种黑果枸杞粉压片及其制备工艺。

背景技术

黑果枸杞(Lycium ruthenicum Murr.)为茄科枸杞属多年生灌木，广泛分布于中国西北部的盐化沙漠地区，集中产地为中国的青海省和新疆维吾尔自治区，是一种独特的药食两用植物。黑果枸杞在藏药中称为“旁玛”，其味甘、性平、清心热，西藏医药名著《晶珠本草》将其列为传统珍贵中药。黑果枸杞不仅可直接食用或作饮品原料，还可入药用于治疗心脏病、高血压、月经不调、更年期紊乱、癣疖、尿道结石、牙龈出血等。现代药理学研究也表明，其具有抗氧化、抗动脉粥样硬化、增强免疫力、降血脂、抗衰老等作用。

然而单纯将黑果枸杞制成粉末既不方便携带，也不方便使用或食用。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种黑果枸杞超微粉压片及其制备工艺，本发明制备的片剂硬度、脆碎度合理，崩解时间较短，并且制备工艺在低温低湿环境中制备，片剂质量更高。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

1.一种黑果枸杞片剂，按重量计，由以下组分组成：微晶纤维素10～30％，无水乳糖15～35％，微粉硅胶2～10％，余量为黑果枸杞粉末。

进一步，按重量计，由以下组分组成：微晶纤维素25～30％，无水乳糖20～30％，微粉硅胶6～10％，余量为黑果枸杞粉末。

进一步，按重量计，由以下组分组成：微晶纤维素29.56％，无水乳糖26.91％，微粉硅胶6.24％，余量为黑果枸杞粉末。

进一步，所述黑果枸杞粉末的粒度在100～800目之间。

进一步，所述黑果枸杞粉末为超微粉末，粉末的粒度在300～800目之间。

进一步，所述片剂压片条件为：环境温度0-5℃之间，环境湿度25-35％之间。

进一步，所述无水乳糖用一水乳糖或麦芽糊精代替。

进一步，所述微粉硅胶用硬脂酸镁或滑石粉代替。

进一步，所述黑果枸杞超微粉末由以下方法制备：

(1)黑果枸杞除杂后干燥处理至含水量为0.5～8％；

(2)将干燥后获得的黑果枸杞进行初步粉碎，粉碎后的粉末粒径以满足低温气流超微粉碎的条件为准；

(3)将初步粉碎后的粉末置于-60～-80℃的温度下冷冻处理0～4h；

(4)将冷冻处理后的粉末进行低温气流超微粉碎，超微粉碎条件为：分级机转速35～55Hz，气源压力0.65～0.85MPa。

进一步，所述步骤(3)中将初步粉碎后的粉末置于-80℃的温度下冷冻处理2h；所述步骤(4)中低温气流超微粉碎条件为分级机转速55Hz，气源压力0.7MPa。

进一步，所述步骤(4)中低温气流超微粉碎条件为分级机转速45～55Hz，气源压力0.65～0.75MPa。

进一步，所述步骤(1)中黑果枸杞干燥处理温度为60～100℃。

进一步，所述步骤(1)中黑果枸杞干燥处理至含水量为0.5～4％。

进一步，所述步骤(1)中黑果枸杞干燥处理至含水量为0.5％。

进一步，所述低温气流超微粉碎采用的是流化床气流粉碎机。

需要说明的是，针对分级机转速35～55Hz，1Hz＝1/60rpm。

本发明的有益效果是：超微粉碎是通过机械或流体动力将物料颗粒粉碎至粒径几微米到几十微米之间的过程，物质经过超微粉碎后获得的超微粉末相比于普通粉碎方式获得的粉末具有更良好的性能，比如具有较大的表面积和孔隙率，质量均匀，很好的溶解性，很强的吸附性、流动性，化学反应速度快，溶解度大等。本发明通过将黑果枸杞制成超微粉末，并通过添加辅料压片获得片剂，所制得的片剂硬度及脆碎度合适，崩解时间较短，且在低温低湿环境下制备会使黑果枸杞粉体流动性更好，更适于压片，获得的片剂质量更高。

附图说明

图1分级机转速对黑果枸杞超微粉的影响结果；

图2超微粉碎前冷冻处理时间对黑果枸杞超微粉的影响结果；

图3黑果枸杞干燥后含水量对黑果枸杞超微粉的影响结果；

图4超微粉碎时气源压力对黑果枸杞超微粉的影响结果；

图5黑果枸杞超微粉和100目普通粉总多糖含量对比结果；

图6黑果枸杞超微粉和100目普通粉色苷含量对比结果；

图7黑果枸杞超微粉和100目普通粉ABTS法总抗氧化能力测定结果；

图8 FRAP法测定黑果枸杞超微粉和100目普通粉总抗氧化能力的结果；

图9 400倍下黑果枸杞超微粉和100目普通粉扫描电子显微镜结果，a图为黑果枸杞超微粉结果，b图为黑果枸杞普通粉结果；

图10微晶纤维素SH102型用量对片剂质量指标的影响；a图为微晶纤维素SH102型用量与片剂硬度之间的关系图，b图为微晶纤维素SH102型用量与片剂脆碎度之间的关系图，c图为微晶纤维素SH102型用量与片剂崩解时间之间的关系图。

图11无水乳糖用量对片剂质量指标的影响；a图为无水乳糖用量与片剂硬度之间的关系图，b图为无水乳糖与片剂脆碎度之间的关系图，c图为无水乳糖与片剂崩解时间之间的关系图。

图12微粉硅胶用量对片剂质量指标的影响；a图为微粉硅胶用量与片剂硬度之间的关系图，b图为微粉硅胶与片剂脆碎度之间的关系图，c图为微粉硅胶与片剂崩解时间之间的关系图。

图13环境湿度和温度、黑果枸杞粉末粒度以及辅料对片剂的质量的影响；a图、b图和c图分别为不同环境湿度和温度、黑果枸杞粉末粒度以及辅料条件对片剂质量的影响，d图为综合比较结果。

图14响应面法实验结果；a图为微晶纤维素和无水乳糖添加量对压片质量的影响结果，b图为微晶纤维素和微粉硅胶添加量对压片质量的影响结果，c图为无水乳糖和微粉硅胶添加量对压片质量的影响结果。

具体实施方式

1.1材料与仪器

黑果枸杞从青海青藏生物资源开发有限公司购入。总抗氧化能力试剂盒购自从南京建成生物工程研究所。

仪器ZPSX10旋转式压片机购自上海祥顺制药机械有效公司；FW135中草药粉碎机购自天津泰斯特仪器有限公司；SY-6D型片剂四用测定仪购自上海黄海药检仪器有限公司；101型电热鼓风干燥箱购自北京市永光明医疗仪器厂；MB25型快速水分测定仪购自上海鸥好斯仪器有限公司；TC-10流化床气流粉碎机购自廊坊新龙立机械制造公司；BT-9300LD型激光粒度分布仪购自丹东百特仪器有限公司；MB25型快速水分测定仪购自上海鸥好斯仪器有限公司产品；Epoch 2多功能酶标仪购自美国伯腾仪器有限公司；SU8000冷场发射扫描电镜购自日立(中国)有限公司。

1.2黑果枸杞超微粉的制备

一、单因素试验

(1)分级转速对黑果枸杞超微粉粒度的影响。在冷冻时间和含水量、气源压力相同的条件下，研究分级机转速分别为35、40、45、50、55Hz时对黑果枸杞果粉粒度的影响。测得其粉体样品的粒度，并进行分析。

(2)冷冻时间对黑果枸杞超微粉粒度的影响。在分级机转速和含水量、气源压力相同的条件下，研究冷冻时间分别为0、0.5、1、2、4h对黑果枸杞超微粉粒度的影响。测得其粉体样品的粒度，并进行分析。

(3)含水量对黑果枸杞超微粉粒度的影响。在分级机转速和冷冻时间、气源压力相同的条件下，研究含水量分别为0.5％、2％、4％、6％、8％时对黑果枸杞超微粉粒度的影响。测得其粉体样品的粒度，并进行分析。

(4)气源压力对黑果枸杞超微粉粒度的影响。在分级转速和冷冻时间、含水量相同的条件下，研究气源压力分别为0.65、0.70、0.75、0.80、0.85Mpa时对黑果枸杞超微粉粒度的影响。测得其粉体样品的粒度，并进行分析。

粉体样品粒度采用BT-9300LD型激光粒度分布仪常温下测定，以颗粒累计分布率达到90％的粒径值(D90)作为评价指标。

分级机转速对黑果枸杞超微粉粒度的影响见图1，由图1可知，在冷冻时间和含水量、气源压力相同的条件下，由于分级机的频率的增加，黑果枸杞超微粉的粒度(D90)明显减小，呈下降趋势。这种现象的原因是分级机的叶轮高速旋转形成了巨大的离心力，黑果枸杞粉在此叶轮中旋转时，主要承受到了离心力以及与离心力方向相反的介质阻力，当离心力大于阻力时，颗粒飞向粉碎室，继续参与气流粉碎；而离心力小于阻力时，超微粉体通过分级机的叶轮，随着气流进入收集系统；分选频率越大，分选机叶轮的转速越快。离心力的离心向速度越高，样品粒度则越小，粉碎效果也越理想。当选用35Hz作为分级转速时，粒径(D90)为47.5μm，随着分级机转速提高，当使用55Hz时粒径(D90)可达到27.02μm。因此在进行水平筛选时，因超微粉碎机分级机转速范围是0-55Hz，选用45-55Hz作为进一步正交试验工艺优化的水平数值。

冷冻时间对黑果枸杞超微粉的粒度影响见图2，由图2可知，在分级机转速、含水量、气源压力相同的情况下，随着在液氮罐中冷冻的时间增长，黑果枸杞超微粉的粒度(D90)明显减小，冷冻0.5h较0h相比有较大影响，粒径(D90)从24.74μm下降至21.33μm。这是由于经过液氮冷冻，黑果枸杞粗粉的物料之中的水分形成冰晶，分子之间的相互作用力减小，物料具有脆性，易于粉碎。而当冷冻时间达到2h到4h时，粒径(D90)改变从17.4μm到16.78μm，粒径改变较小，可能是因为冷冻2h时分子间作用力以及水分的结晶的程度已经达到最佳值，后续继续加长冷冻时间影响不大。故在实际生产实践中可以2h作为最佳物料冷冻时间。

含水量对黑果枸杞超微粉的粒度影响见图3，由图3可知，在冷冻时间和分级机转速、气源压力相同的条件下，随着含水量的增加，黑果枸杞超微粉的粒度(D90)有较小幅度的增加，含水量为0.5％时粒径(D90)28.69μm，含水量4％时为34.53μm，当超过4％含水量时，粒径迅速增长，含水量8％时粒径(D90)59.5μm。这是因为含水量的提高会增加黑果枸杞粉体的湿度，使超微粉和水分子在高速气流的碰撞中容易与分级机叶轮内壁发生粘附并聚集，增大了分级机的分选阻力，从而导致随着含水量的增高，粒径会有上升。因此选择最好的超微粉碎的区间是4％水分以下，在实验过程中，4％以上过高的水分不仅影响分级机效率，而且出料时容易粘结，不利于粉体的收集和保存，故在正交试验工艺优化中选择0.5～4％含水量作为水平数值。

气源压力对黑果枸杞超微粉的粒度影响见图4，图4可知，在冷冻时间、分级机转速相同、含水量相同的条件下，随着气源压力的增加，黑果枸杞超微粉的粒径变小，这是因为高速喷嘴产出气流的动能随着气源压力升高而增加，气流带动物料之间的碰撞更加快速，使黑果枸杞超微粉粒度更加精细。但达到0.7Mpa后，粒径达到最小值30.3μm，粒径并未随着气源压力的升高而增加。原因可能是黑果枸杞果粉带有较多的糖分，压力过高的高速气流会将黑果枸杞超微粉富集在叶轮上形成小颗粒并附着推挤，叶轮传质阻力上升，分选出来的超微粉粒径上升；因此选择0.65-0.75Mpa作为进一步正交试验中气源压力因素的水平数值。

二、正交优化试验

通过单因素试验分析，根据正交试验原理，以颗粒累计分布率达到90％的粒径值(D90)作为响应值，设计分级转速、冷冻时间、含水量三个因素，每个因素三个水平用L9(33)正交表进行试验设计，运用SPSS软件进行处理分析，正交试验设计结果见表1至表6。

表1正交试验设计因素和水平

表2正交试验设计

表3正交试验结果分析

因变量:粒径

调整后的离差平方和＝1.000

表4分级转速对粒径影响

表5气源压力对粒径影响

表6含水量对粒径影响

由上述结果可知，以分级转速、气源压力、含水量3个因素，做L9(33)正交试验，因素A、B和C的P值均小于0.005，表示三因素对粒径的影响均有显著性，方差分析结果可得到影响黑果枸杞低温超微粉碎的最强因素为A，其次为C、B，即影响因素的顺序为：分级转速、含水量、气源压力。黑果枸杞低温超微粉碎的最佳提取条件的优选结果A1B2C1，即在液氮中低温冷冻2小时的基础上，粉碎时分级转速为55Hz，含水量为0.5％，气源压力为0.7MPa。

使用正交试验优化的最佳条件，进行三次重复性实验，测量粒径，得到的黑果枸杞超微粉平均粒度为19.8167±0.53μm，RSD＝2.6979％，说明该优化方法重复性良好。

三、黑果枸杞超微粉活性成分含量及活性测定

(1)水提液的制备

取适量黑果枸杞超微粉和黑果枸杞100目普通粉分别按照料液比1:25加入纯水，温度60℃，超声提取25min，抽滤后重复3次，得到超微粉水提液和普通粉水提液，进行以下实验。

(2)总多糖含量的测定

标准曲线的绘制：精密称取105℃下干燥至恒重的葡萄糖0.01g。置100mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，配得葡萄糖标准溶液。精密吸取葡萄糖标准溶液0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0mL分别置于10mL容量瓶中，分别加入蒸馏水2.0mL，然后分别再加人1.0mL 5％苯酚溶液，摇匀，迅速加入浓硫酸5.0mL，摇匀后置40℃水浴中加热15min，取出置冷水中冷却10min，同时用2.0mL蒸馏水做空白，用酶标仪在波长490nm处测定吸光度，得标准曲线方程:A＝36.897C+0.1072，相关系数r＝0.9999，C是葡萄糖浓度，A为吸光度。

多糖含量与提取得率的测定：采用苯酚-硫酸法，精密吸取样品溶液1mL置于25mL容量瓶中，并加水稀释定容。然后精密量取1mL，置于10mL容量瓶中，加水2mL，然后再加入1.0m 5％的苯酚溶液，摇匀，迅速加入浓硫酸5.0mL，摇匀后置40℃水浴中加热15min，取出置冷水中冷却10min，同时用2.0mL蒸馏水做空白，用酶标仪在波长490nm处测定吸光度。多糖提取率用下式计算：

总多糖含量％＝C·D·F/W×100％ (1)

式中，C为葡萄糖标准溶液的浓度，D为稀释倍数，F为换算值，W为样品质量。

实验结果见图5，从图5可知，在相同的超声提取条件下，水提液中溶出的总多糖含量，超微粉与普通粉相比具有显著的提高，普通粉和超微粉的总多糖含量分别为34.52±0.13％和42.68±0.11％。原因是因为黑果枸杞含有多糖、蛋白质和维生素等成分，经过超微粉碎，黑果枸杞粉中的细胞破碎，超微粉粉体在经历了压力、摩擦、剪切等力的作用下，其所具有的亲水基由隐藏变得显露，与水结合能力大大加强。因此在水提液提取条件相同的情况下，黑果枸杞超微粉中的多糖成分更容易溶于水，提取效率更高。

(3)花色苷含量的测定

酶标仪在250～600nm范围扫描，分别测定黑果枸杞超微粉和普通粉的水提液花色苷在pH 4.5和pH 1.0缓冲液中的最大吸收波长及其最大吸收波长处的吸光度值Aλ_max。总花色苷含量(以矢车菊素-3-葡萄糖苷计)的计算公式：

A＝Aλ_maxpH 1.0－Aλ_maxpH 4.5

C＝(A×103×MW×DF)/(ε×l)

总花色苷含量(mg/100g)＝(C×V)/M/10 (2)

式中，Aλ_max：最大吸收波长处的吸光度值；MW：矢车菊－3－葡萄糖的分子质量(449.2g/m ol)；DF：待测液稀释倍数；ε：消光系数(29600L/mol ·cm)；l：光路长度(cm)；C：花色苷质量浓度(m g/L)；V：待测液的体积(mL)；M：样品质量(g)。

实验结果见图6，从图6可知，在相同的超声提取条件下，水溶液中溶出的花色苷含量，超微粉与普通粉相比具有显著的提高，普通粉和超微粉的花色苷的含量分别为7470.81±334mg/L和6114.59±287mg/L。由花色苷成分的含量变化可知，可见超微粉碎以后组织结构和细胞壁的破坏使一些花色苷更易溶出。

(4)ABTS自由基清除能力测定方法

ABTS在适当的氧化剂作用下氧化成绿色的ABTS^·+，在抗氧化物存在时，ABTS^·+的产生会被抑制，在405nm或734nm测定ABTS^·+的吸光度即可测定并计算出样品的总抗氧化能力。Trolox是一种VE的类似物，具有和VE类似的抗氧化能力，用作其他抗氧化物总抗氧化能力的参考。

取10mM Trolox标准液用双蒸水稀释成0.1、0.2、0.4、0.8、1.0mM并各孔加入10μL，加入双蒸水10μL作为空白对照，加试剂四应用液各孔加20μL，ABTS工作液各孔加170μL，室温反应6min，波长405nm读取各孔OD值，得ABTS标准曲线

A＝-0.7373C+1.0832R²＝0.9998，

其中A为吸光度，C为Trolox标准液的浓度。溶液与某个摩尔浓度的Trolox的抑制率相同，计算时用该浓度下的Trolox的摩尔浓度另外除以提取物的质量浓度，最后以mM/g来表示。

实验结果见图7，从图7可以得到，ABTS法测定黑果枸杞超微粉和普通粉水溶液的总抗氧化能力可以得到在相同提取条件下，超微粉的总抗氧化能力0.916±0.03mM/g明显大于普通粗粉的抗氧化能力0.726±0.04mM/g，证明超微粉能够大幅提高黑果枸杞中抗氧化活性物质的溶出。

(5)FRAP自由基清除能力测定方法

酸性条件下抗氧化物质可以还原Fe³⁺-TPTZ产生蓝色的Fe²⁺-TPTZ，在593nm处读取吸光度可以计算出样品中的总抗氧化能力。

称取27.8mg试剂盒提供的FeSO₄-7H₂O，溶解并定容到1mL，浓度即为100mM。取适量100mM FeSO₄-7H₂O溶液稀释至0.15、0.3、0.6、0.9、1.2、1.5mM。取5μL把不同浓度的标准品溶液加入各孔，5μL蒸馏水作为空白对照，各孔加入180μL FRAP工作液，37℃孵育3min，波长593nm下酶标仪读取各孔OD值，得FRAP标准曲线

A＝0.3081C+0.1006R²＝0.9996，

其中A为吸光度，C为FeSO₄-7H₂O的浓度。总抗氧化能力用FeSO₄标准溶液的浓度来表示。

实验结果见图8，从图8可知，由FRAP法测定黑果枸杞超微粉和普通粉水溶液的总抗氧化能力试验同样可以得到在相同提取条件下，超微粉的总抗氧化能力1.5237±0.004mM，较之粗粉的抗氧化能力1.2243±0.006mM有较高的提升效果。因此超微粉碎能够有效破碎细胞壁，加速黑果枸杞中有效抗氧化物质的溶出。

四、黑果枸杞粉的扫描电子显微镜观察

将样品放置于载物台后，开始加高电压，在低倍镜下找出要观察样品的成像，选择好视野放大至400倍，聚焦后观察粉体的细胞结构和表面形态。结果见图9(400倍)，黑果枸杞100目普通粉颗粒较大，组织之间联接清晰完整，形状不规则，粒径不均匀；经超微粉碎后得到的黑果枸杞超微粉粒径大大减小，无明显大粒径颗粒，颗粒间有少量粘连，大小较为均一、形状规则，组织结构被部分破坏。

本发明的研究表明，以黑果枸杞为原料进行气流式超微粉碎，在单因素试验的基础上，通过正交试验优化法并结合实际情况确定了最佳粉碎工艺参数为含水量0.5％，气源压力0.70MPa，分选转速55Hz，在此条件下重复试验，得到黑果枸杞超微粉的平均粒度为19.8167±0.53μm。活性成分含量及活性测定实验表明，超微粉水溶液中的多糖、花色苷溶出含量以及抗氧化能力明显高于普通粗粉，电镜扫描结构也反映低温气流超微粉碎能够有效地破坏组织结构、减小粒径。

1.3黑果枸杞片剂的制备

黑果枸杞片剂制备过程中，辅料的测定及筛选采用漏斗法测定辅料休止角，量筒法测定辅料松堆密度、振实密度、豪森比值和卡尔系数等；将压片机参数设置为充填量8.4mm，预压量3.1mm，片厚量3.4mm，压片机所处环境温度调节至0-5℃，环境湿度处于25-35％。

以下实验中，片剂硬度、脆碎度、崩解时间条件和方法的研究依据2010版《中国药典》。

一、辅料筛选

原料黑果枸杞超微粉中的纤维含量较高，可压性较差，若不添加辅料进行压片，松片、裂片现象严重，因此需要添加合适的辅料以改善其流动性及可压性。选取常见的直压辅料，并对其流动性及填充性指标进行测定，结果见表7，将5种辅料进行粉体学性质比较。其中休止角是粉体流动性的重要指标，Hausner比值反映粉体的流动性与填充性，Carr’s指数反映粉末的可压性和填充性。微晶纤维素SH102休止角为32.5°，无水乳糖休止角为31.1°，一水乳糖休止角为34.8°，该三种辅料流动性良好。微晶纤维素SH102的Hausner指数为1.24，无水乳糖和一水乳糖的Hausner指数分别为1.09和1.17，证明这三种辅料的填充性较好；从Carr’s指数可以反映微晶纤维素SH102、麦芽糊精DE20和无水乳糖的可压性较好。

综合选取微晶纤维素SH102和无水乳糖作为填充剂，其中微晶纤维素SH102能改善黑果枸杞超微粉的流动性及可压性，也有干黏合剂的作用；无水乳糖能改善黑果枸杞超微粉的流动性，也具有黏合作用。

将3份原料黑果枸杞超微粉分别与5％的微粉硅胶、5％的硬脂酸镁、5％的滑石粉混匀后，测定混合粉体的休止角，分别为(52.2±0.3)°，(55.8±0.2)°，(57.1±0.4)°，因微粉硅胶与黑果枸杞超微粉混合后的休止角最小，对黑果枸杞粉的流动性改善效果最好，故选择微粉硅胶作为压片辅料的润滑剂。

表7辅料的粉体学性质

二、单因素试验

1、微晶纤维素SH102型用量对片剂质量指标的影响

本试验所得片剂单片片重在0.65g以下。由图10中(a)图可知，随着微晶纤维素添加量增大，粉体流动性提高，片剂硬度呈现上升趋势，在微晶纤维素由10％添加量逐渐增加到30％时，片剂硬度由8.36N提升到22.03N，图10中(b)图可知，随着微晶纤维素的添加从10％到20％，脆碎度下降达到最低值1.1％，图10中(c)图也说明了崩解时间也随微晶纤维素添加量的增长而降低，从31.6min到10.3min。综上选取选用25％的微晶纤维素添加量用作进响应面优化的0水平取值。

2、无水乳糖用量对片剂质量评价的影响

无水乳糖作为直接压片的一种常用辅料，具有填充剂和黏合剂的作用。图11中(a)、(b)图显示，随着无水乳糖含量的增加，片剂硬度呈上升趋势，脆碎度总体呈下降趋势。图11中(c)图显示，在无水乳糖添加量为15％时，片剂崩解时间为24.8min；在添加量30％时，崩解时间缩短为16.4min；然而随着无水乳糖添加量进一步增加，崩解时间呈上升趋势，可能是添加量10％时，黑果枸杞粉比重大，黑果枸杞原粉不利于崩解，因而崩解时间长；添加量30％时，乳糖起到填充剂的作用，片剂崩解时间缩短；当增大无水乳糖含量至超过30％时，乳糖吸收片剂中的水分，起到黏合剂的作用，导致片剂黏合力增大，崩解时间延长。综上，根据辅料添加最少原则，选用20％无水乳糖作为响应面优化的0值。

3、微粉硅胶用量对片剂质量评价的影响

从图12中(b)图可知，随着润滑剂微粉硅胶添加量的增加，粉体流动性提高，脆碎度呈现下降趋势，从84.2％下降到0.3％；从图12中(a)图可以得到，2％含量的微粉硅胶硬度为9.6N，而当含量加至6％时有最大值30.08N，随后随着微粉硅胶含量的增加数值开始降低。根据图12中(c)图可知，当添加到6％的微粉硅胶时，崩解时间从26.7min下降到21.5min，当增大微粉硅胶含量大于6％时，粘合剂导致粘合力增大，崩解时间增加。综上选用6％的微粉硅胶添加量用作进响应面优化的0水平取值。

三、响应面试验设计及结果分析

采用Design Expert软件进行3因素3水平响应面设计，选用3个中心点，共17组设计，见表8。

数据分析与处理：采用多指标加权综合分析方法进行评价，对硬度Y1，脆碎度Y2，崩解时间Y3，进行规格化，分别记规格化后指标为硬度Y1’，脆碎度Y2’，崩解时间Y3’。对于倾向于获得较大值的硬度，则规格化方程为Y’＝(Y_i-Y_min)÷(Y_max-Y_min)，其中Ymax和Ymin分别为指标可接受的最大值和最小值；对于倾向于获得较小值的指标，如崩解时间、脆碎度，则规格化方程为Y’＝(Y_max-Y_i)÷(Y_max-Y_min)。因《中国药典》未设定硬度范围，根据生产经验，设定硬度的Ymax值为50N，Ymin值为10N，即对于硬度小于10N的组，则Y1’记为0，硬度大于50N的组，则Y1’记为1；崩解时间的Ymax设置为30min；脆碎度的Ymax设置为10％。将规格化后各指标赋以相同的加权系数，综合评分公式为：Y＝(Y₁’+Y₂’+Y₃’)/3。

响应面结果分析：片剂质量指标规格化及综合评分结果见表10。以Y值为响应值，采用Design Expert软件，基于Box-Benhnken进行响应面设计，对试验数据进行回归分析，并建立数据模型，得到A、B、C对综合评分Y的二次多项式回归方程：模型方差分析结果见表9。综合评分的回归模型P＜0.0001，说明模型极显著；失拟项P＝0.0567＞0.05，不显著，说明方程拟合性好。方程相关系数R 2＝0.9728，判定系数＝0.9378，说明方程可信度较高，可以用此数据模型来分析和预测综合评分。方差分析表中还可以看出，A、B、A2、B2、C2的P值均小于0.01，对综合评分的影响达到极显著水平。

比较回归方程的一次项系数绝对值可知：对于综合评分，因素的影响强弱顺序为A＞B＞C；即对于片剂质量指标综合评分而言，各因素影响的强弱顺序为微晶纤维素含量＞无水乳糖含量＞微粉硅胶含量。

对方程取1阶偏导数，令其为0，得最大综合评分，相应的A、B、C分别取值：29.56％，26.91％，6.24％，Ymax为0.817；即微晶纤维素含量为29.56％，无水乳糖含量26.91％，微粉硅胶含量6.24％，片剂综合质量最优。相应的响应面图见图14。

表8响应面实验设计表

表9响应面指标规格化及综合评分结果

表10模型方差分析结果

基于响应面工艺的优化结果，进行了3批混合工艺验证。从3批次里随机取样10片，进行片剂质量评价，结果见表11。可见，片剂质量评价与优化最佳配方相符，未发生显著变化，符合实际生产要求。

表11工艺验证最佳条件的片剂质量评价

将压片机环境室内温度调整到0-5℃，湿度控制到25-35％，参数设置为充填量8.4mm，预压量3.1mm，片厚量3.4mm；选取最佳工艺条件即微晶纤维素含量为29.56％，无水乳糖含量26.91％，微粉硅胶含量6.24％，制得最佳工艺的黑果枸杞超微粉片剂为(A1)组，在相同环境下，将黑果枸杞粗粉(60目)以及黑果枸杞超微粉(300目)在不添加辅料的情况下进行压片，得到片剂(B1)和(C1)组。将压片机环境温度和湿度调整到正常状态，采用最佳工艺条件得到片剂(A2)组，调整进样原料分别为黑果枸杞粗粉(60目)以及黑果枸杞超微粉(300目)，得到片剂(B2)和(C2)组。分别对六组片剂进行硬度、脆碎度、崩解时间的检测，并做出片剂质量评价，结果如图13所示。

由图13中(a)、(b)图可以看出，经过最佳工艺条件优化的片剂硬度明显大于其他组，脆碎度明显小于其他组；从图13中(c)图可以看出，黑果枸杞超微粉全粉片剂(C1)、(C2)组的崩解时间相较其他4组要良好，崩解时间分别为12.16min和13.79min，可能是因为超微粉在水中溶出度相比普通粉更好，(A1)(A2)组由于加入了辅料提高了粉体间的聚合力，崩解时间较之有所上升；由图13中(d)图可知，低温低湿度下得到的片剂质量评分为0.806最高，且在三组测量数据中，(A1)组的数值明显优于(A2)组。综上所述，低温低湿度黑果枸杞超微粉的工艺优化能够有效提高片剂质量，为黑果枸杞片剂生产、运输、保存提供有效的理论支持。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims

1.一种黑果枸杞片剂，其特征在于，按重量计，由以下组分组成：

微晶纤维素10～30％，无水乳糖15～35％，微粉硅胶2～10％，余量为黑果枸杞粉末。

2.一种黑果枸杞片剂，其特征在于，按重量计，由以下组分组成：

微晶纤维素25～30％，无水乳糖20～30％，微粉硅胶6～10％，余量为黑果枸杞粉末。

3.一种黑果枸杞片剂，其特征在于，按重量计，由以下组分组成：

微晶纤维素29.56％，无水乳糖26.91％，微粉硅胶6.24％，余量为黑果枸杞粉末。

4.如权利要求1～3任一项所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述黑果枸杞粉末的粒度在100～800目之间。

5.如权利要求4所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述黑果枸杞粉末为超微粉末，粉末的粒度在300～800目之间。

6.如权利要求5所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述片剂压片条件为：环境温度0-5℃之间，环境湿度25-35％之间。

7.如权利要求5所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述无水乳糖用一水乳糖或麦芽糊精代替。

8.如权利要求5所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述微粉硅胶用硬脂酸镁或滑石粉代替。

9.如权利要求5所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述黑果枸杞超微粉末由以下方法制备：

(1)黑果枸杞除杂后干燥处理至含水量为0.5～8％；

10.如权利要求9所述的黑果枸杞片剂，其特征在于，所述步骤(3)中将初步粉碎后的粉末置于-80℃的温度下冷冻处理2h；所述步骤(4)中低温气流超微粉碎条件为分级机转速55Hz，气源压力0.7MPa。