CN104306375A - 一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种应用于药物制剂领域中的复方甲氧那明胶囊及其制备方法，由主药和辅料组成，主药包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏；辅料包括稀释剂，崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料，所述稀释剂为氧化镁；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.1-5倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.1-4.5倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.5-3.5倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.7-3.0倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的1.2-1.5倍。该发明通过使用具有防潮效果的氧化镁作为稀释剂，配以崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料显著降低引湿性提高制剂稳定性，使用干法制粒的工艺解决崩解缓慢的问题保证制剂的释放特性。

Description

一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域中的一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法。
背景技术
哮喘是一种常见的呼吸道疾病，是由于过敏、循环系统或肺的充血、支气管水肿、肾或心脏的疾患以及中枢神经系统的激动等各种病因引起的慢性疾病，主要症状包括呼吸困难、气喘、咳嗽等，已被世界医学界公认为四大顽症之一。据世界卫生组织(WHO)估计，全球哮喘病患者将近3亿人。随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。
复方甲氧那明胶囊以氨茶碱、盐酸甲氧那明、那可丁和马来酸氯苯那敏四种不同的特性的药物配制而成，盐酸甲氧那明可抑制支气管痉挛，缓解哮喘发作时的咳嗽。那可丁为外周性止咳药，可抑制咳嗽。氨茶碱亦可抑制支气管痉挛，还可抑制支气管粘膜肿胀，缓解哮喘发作时的咳嗽，使痰易咳出。马来酸氯苯那敏具抗组胺作用。因而其综合作用对于各种原因引起的哮喘症能够发挥优良的疗效。本品中含有效力较高的镇咳成份，故不只对于哮喘性咳嗽有抑制作用，而且对于感冒、支气管炎等引起的咳嗽也有抑制效果，因此目前临床上广泛应用于哮喘，及感冒、支气管炎等引起的咳嗽等。
目前，国产的复方甲氧那明胶囊因盐酸甲氧那明吸湿性强，氨茶碱在水分、温度等条件变化时会降解为茶碱和二乙胺，导致胶囊质量不稳定，如：囊壳软化，内容物变色，溶出速度变慢，含量降低，有关物质增高等诸多质量问题；作为含有四种药用成分的胶囊，其主药占整个制剂的比例较高，且流动性较差，在生产过程中易出现装量不稳、甚至超限，导致质量问题的发生；胶囊中高剂量的药物氨茶碱(25mg)与低剂量的马来酸氯苯那敏(2mg)比例悬殊，超过10倍，极易出现混合不均，导致含量均匀度不合格。对生产和使用造成巨大困扰。
中国专利200410065967.4公布了含有甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏的口服固体制剂的制备方法，该专利保护了药剂学领域常用的具有防潮效果的辅料，其权利要求1提出以山嵛酸甘油酯，硬脂酸，十六醇，十八醇等作为填充剂，采用这几种辅料中的一种或几种，会直接导致那可丁、氨茶碱等释放的变慢，其中权利要求8中提到采用乳糖作为稀释剂，氨茶碱与乳糖会发生美拉德反应，导致制剂变色存在配伍禁忌，导致至极不稳定，因此该条权利要求存在明显缺陷。另外该专利实施例指出在高温加速试验中，其自制制剂及市售国产胶囊0天均未检出降解产物，不符合实际情况，市售制剂在出厂时，有关物质即不可能是零，可能由于该专利采用的分析方法并不适合该制剂的检查，因此其结果不具有代表性。仅用崩解做评价无法对制剂的释放情况作出真实的评价，国内目前开展的一致性评价工作，通过溶出曲线的测定比对，对制剂质量的评价则更切实可信。因此，研制一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法一直是目前急待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法，该发明通过使用具有防潮效果的氧化镁作为稀释剂，配以崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料显著降低引湿性提高制剂稳定性，使用干法制粒的工艺解决崩解缓慢的问题保证制剂的释放特性。
本发明的目的是这样实现的：一种复方甲氧那明胶囊，由主药和辅料组成，主药包括12.5mg盐酸甲氧那明、7mg那可丁、25mg氨茶碱、2mg马来酸氯苯那敏；辅料包括稀释剂，崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料，所述稀释剂为氧化镁；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.1-5倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.1-4.5倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.5-3.5倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.7-3.0倍；所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的1.2-1.5倍；所述的崩解剂为：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的崩解剂用量为主药用量的0.02-0.5倍；所述的润滑剂为：硅酸铝镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的润滑剂用量为主药用量的0.01-0.2倍；所述的抗氧剂为：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、半胱氨酸中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的抗氧剂用量为主药用量的0.01-0.1倍；所述的表面活性剂为：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钠中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的表面活性剂用量为主药用量的0.01-0.2倍；通过粉碎过筛、混合、干法制粒、总混、胶囊填充制备复方甲氧那明胶囊；粉碎过筛通过粉碎机及旋振筛获得60-100目的原辅料；混合通过湿法混合机，三维运动混合机，柱式混合机或V型混合机进行混合；混合采用下述顺序之一进行：(1)先将那可丁、马来酸氯苯那敏、抗氧剂、表面活性剂和崩解剂混合均匀后，加入盐酸甲氧那明混合均匀，再加入氨茶碱混合均匀、最后加入稀释剂与润滑剂或部分润滑剂混合均匀；(2)先将盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏混合均匀后，加入抗氧剂、表面活性剂、崩解剂、稀释剂与润滑剂或部分润滑剂混合均匀；(3)先将盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏、抗氧剂、表面活性剂、崩解剂、混合均匀后，加入稀释剂与润滑剂或部分润滑剂混合均匀；干法制粒通过干法制粒机将混合后的原辅料制备成颗粒，参数：压力3-6Kg，速度500-900mA，粒度50-80目；总混通过三维运动混合机，柱式混合机或V型混合机将干压颗粒与剩余辅料进行混合；胶囊填充通过胶囊充填机填装5号、4号、3号、2号、1号胶囊。
本发明的要点在于复方甲氧那明胶囊及其制备方法。其药学原理是：该发明以盐酸甲氧那明、那可汀、氨茶碱、马来酸氯苯那敏为主药，辅以具有防潮效果的氧化镁作为稀释剂，以及高效的崩解剂，配以氧化镁为稀释剂，崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料制备而成的复方甲氧那明胶囊，同时提供一种复方甲氧那明胶囊的制备工艺，即采用干法制粒工艺，最终制备出复方甲氧那明胶囊。通过使用具有防潮效果的氧化镁作为稀释剂，配以崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料显著降低引湿性提高制剂稳定性，同时，使用干法制粒的工艺解决崩解缓慢的问题保证制剂的释放特性。
一种复方甲氧那明胶囊及其制备方法与现有技术相比，具有通过使用具有防潮效果的氧化镁作为稀释剂，配以崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料显著降低引湿性提高制剂稳定性，使用干法制粒的工艺解决崩解缓慢的问题保证制剂的释放特性等优点，将广泛的应用于药物制剂领域中。
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
具体实施方式
实施例一
制备复方甲氧那明胶囊工艺筛选
1、稀释剂筛选
表1稀释剂筛选
选择氧化镁作为稀释剂解决药物吸湿性强，易变色降解的问题。
2、制粒工艺筛选
表2制粒工艺筛选
综合试验结果，选择干法制粒作为制粒方法，改善流动性，解决药物吸湿性强，易变色降解的问题。
实施例二
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏分别粉碎，取常规处方量那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg、亚硫酸氢钠0.465mg、十二烷基硫酸钠0.465mg和交联羧甲基纤维素钠0.93mg混合均匀后，加入盐酸甲氧那明12.5mg混合均匀，再加入氨茶碱25mg混合均匀、最后加入氧化镁32.55mg与硬脂酸镁0.465mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入硅酸铝镁9.3mg混合均匀填装5号胶囊。
实施例三
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏粉碎，取常规处方量盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg混合均匀。加入焦亚硫酸钠2.325mg、十二烷基苯磺酸钠4.65mg和交联羧甲基淀粉钠9.3mg混合均匀后，加入混合均匀，最后加入氧化镁162.75mg与微粉硅胶0.465mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入硅酸铝镁4.65mg混合均匀填装2号胶囊。
实施例四
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏粉碎，取常规处方量盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg、亚硫酸钠4.65mg、硬脂酸钙9.3mg和羧甲基淀粉钠0.93mg混合均匀，最后加入氧化镁209.25mg与聚乙二醇40000.465mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入滑石粉4.65mg混合均匀填装2号胶囊。
实施例五
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏粉碎，取常规处方量盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg、加入硫代硫酸钠0.465mg、硬脂酸钠4.65mg和交联羧甲基纤维素钠23.25mg混合均匀，最后加入氧化镁232.5mg与聚乙二醇60000.93mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入硅酸铝镁4.65mg混合均匀填装1号胶囊。
实施例六
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏粉碎，取常规处方量盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg混合均匀。加入焦亚硫酸钠0.465mg、硬脂酸钠4.65mg和低取代羟丙基纤维素23.25mg混合均匀后，最后加入氧化镁139.5mg与聚乙二醇60000.93mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入硅酸铝镁4.65mg混合均匀填装3号胶囊。
实施例七
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏粉碎，取常规处方量盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg混合均匀。加入硫脲0.465mg、十二烷基硫酸钠0.465mg和交联聚维酮0.93mg、氧化镁69.75mg与聚乙二醇60000.93mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入滑石粉4.65mg混合均匀填装4号胶囊。
实施例八
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏分别粉碎，取常规处方量那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg、半胱氨酸0.465mg、十二烷基硫酸钠0.465mg和羟丙基淀粉0.93mg混合均匀后，加入盐酸甲氧那明12.5mg混合均匀，再加入氨茶碱25mg混合均匀、最后加入氧化镁23.25mg与硬脂酸镁0.465mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入滑石粉9.3mg，硅酸铝镁9.3mg混合均匀填装5号胶囊。
实施例九
将所有药物包括盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏粉碎，取常规处方量盐酸甲氧那明12.5mg、氨茶碱25mg、那可丁7mg、马来酸氯苯那敏2mg、亚硫酸氢钠4.65mg、十二烷基硫酸钠9.3mg和低取代羟丙级纤维素0.93mg混合均匀，最后加入氧化镁4.65mg与硬脂酸镁9.3mg混合均匀，干法制粒，过40目筛网，加入硅酸铝镁9.3mg混合均匀填装5号胶囊。
实施例十
强光照射试验比较：
取实施例一所得的样品、原研复方甲氧那明胶囊(名称：阿斯美，厂家：第一三共制药(上海)有限公司，批号：100850)取内容物，及胶囊平铺于平皿内，在4500LX光照度下放置十天，分别于5、10天取样。实验结果见表3。
表3
实施例十一
热稳定性试验比较：
取实施例二所得的样品、原研复方甲氧那明胶囊(名称：阿斯美，厂家：第一三共制药(上海)有限公司，批号：100850)取内容物，及胶囊平铺于平皿内，在40度下放置十天，分别于5、10天取样。实验结果见表4。
表4高温(40℃)试验比较
取实施例二所得的样品、原研复方甲氧那明胶囊(名称：阿斯美，厂家：第一三共制药(上海)有限公司，批号：100850)取内容物，及胶囊平铺于平皿内，在60度下放置十天，分别于5、10天取样。实验结果见表5。
表5高温(60℃)试验比较
取实施例二所得的样品、原研复方甲氧那明胶囊(名称：阿斯美，厂家：第一三共制药(上海)有限公司，批号：100850)取胶囊平铺于平皿内，在湿度75％下放置十天，分别于5、10天取样。实验结果见表6。
表6高湿(75％)试验比较
试验结果显示，本发明所得产品在高温高湿光照条件下与上市进口产品相比，外观及稳定性均达到进口产品水平。

Claims (17)

1.一种复方甲氧那明胶囊，由主药和辅料组成，其特征在于：主药包括12.5mg盐酸甲氧那明、7mg那可丁、25mg氨茶碱、2mg马来酸氯苯那敏；辅料包括稀释剂，崩解剂，润滑剂，抗氧剂，表面活性剂及其他辅料，所述稀释剂为氧化镁。
2.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.1-5倍。
3.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.1-4.5倍。
4.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.5-3.5倍。
5.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的0.7-3.0倍。
6.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的稀释剂氧化镁用量为主药量的1.2-1.5倍。
7.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的崩解剂为：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的崩解剂用量为主药用量的0.02-0.5倍。
8.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的润滑剂为：硅酸铝镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的润滑剂用量为主药用量的0.01-0.2倍。
9.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的抗氧剂为：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、半胱氨酸中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的抗氧剂用量为主药用量的0.01-0.1倍。
10.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊，其特征在于：所述的表面活性剂为：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钠中的任何一种，或任意组合同时使用，所述的表面活性剂用量为主药用量的0.01-0.2倍。
11.根据权利要求1所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：通过粉碎过筛、混合、干法制粒、总混、胶囊填充制备复方甲氧那明胶囊。
12.根据权利要求11所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：粉碎过筛通过粉碎机及旋振筛获得60-100目的原辅料。
13.根据权利要求11所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：混合通过湿法混合机，三维运动混合机，柱式混合机或V型混合机进行混合。
14.根据权利要求1或11所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：混合采用下述顺序之一进行：（1）先将那可丁、马来酸氯苯那敏、抗氧剂、表面活性剂和崩解剂混合均匀后，加入盐酸甲氧那明混合均匀，再加入氨茶碱混合均匀、最后加入稀释剂与润滑剂或部分润滑剂混合均匀；（2）先将盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏混合均匀后，加入抗氧剂、表面活性剂、崩解剂、稀释剂与润滑剂或部分润滑剂混合均匀；（3）先将盐酸甲氧那明、那可丁、氨茶碱、马来酸氯苯那敏、抗氧剂、表面活性剂、崩解剂、混合均匀后，加入稀释剂与润滑剂或部分润滑剂混合均匀。
15.根据权利要求11所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：干法制粒通过干法制粒机将混合后的原辅料制备成颗粒，参数：压力3-6Kg，速度500 -900mA，粒度50-80目。
16.根据权利要求11所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：总混通过三维运动混合机，柱式混合机或V型混合机将干压颗粒与剩余辅料进行混合。
17.根据权利要求11所述的一种复方甲氧那明胶囊的制备方法，其特征在于：胶囊填充通过胶囊充填机填装5号、4 号、3号、2号、1号胶囊。
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