CN102198094A - 一种含有聚丙烯酸和透明质酸钠的人工泪液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有聚丙烯酸和透明质酸钠的人工泪液及其制备方法。本发明的人工泪液成分包括聚丙烯酸、透明质酸钠、增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、pH值调节剂、渗透压调节剂和去离子水。本发明利用聚丙烯酸和透明质酸钠的结合产生的粘度协同作用，在提高了药物生物利用度的同时，减少了配方中聚合物的总量，既降低了材料成本，又有效减少了聚合物在体内的滞留量，提高了产品的安全性。采用无菌操作工艺制备，保证了产品的无菌性能，使产品更加安全、可靠、简便、卫生。
Description
技术领域
本发明属于药品技术领域，涉及一种眼用药物及其制备方法，具体涉及一种含有聚丙烯酸和透明质酸钠的人工泪液及其制备方法。
背景技术
干眼症又称角结膜干燥症（简称：KCS），是最常见的眼科疾病之一，是指各种原因引起的泪液质和量异常或动力学异常导致泪膜稳定性下降，伴有眼部不适和眼表病变为特征的多种病症的总称。干眼症的病因繁多，病理过程复杂。干眼症包括广泛的疾病范畴，主要表现为双眼刺痛、干涩、异物感、搔痒感、眼红、怕光、流泪等，如果得不到及时治疗会引起角膜混浊、溃疡、视力下降、甚至失明等严重后果。
目前干眼症的药物治疗主要是人工泪液替代治疗。人工泪液的主要药理成分包括右旋糖酐70、聚乙二醇2400、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、聚乙烯醇等。然而以上述物质为主要成分的人工泪液在持久性、稳定性、生物利用度等方面还存在缺陷，在一定程度上限制了临床的应用。
目前市场上的人工泪液产品按是否含防腐剂可分为含防腐剂和不含防腐剂两大类。长期使用含有防腐剂的人工泪液，会对角膜上皮细胞造成一定程度的损伤。另外，人工泪液的渗透压应尽量与正常泪液相同（287~312 mmol/L），渗透压过高的的溶液在眼内会吸收水分造成组织干燥而产生不适感，渗透压过低的溶液则会使角膜组织肿胀而产生疼痛和视物模糊。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的缺陷，提供一种含聚丙烯酸和透明质酸钠的人工泪液及其制备方法，用于治疗干眼症及干眼症引发的相关疾病。
本发明的人工泪液的成分中，包括聚丙烯酸（简称：PAA）和透明质酸钠（简称：HA）。聚丙烯酸具有良好的生物粘附及流变学性质，是制备眼用药物的理想材料，由于存在大量的羧酸基团，聚丙烯酸分子具有一定的亲水性，可在水中分散并溶胀，形成低粘度溶液。透明质酸钠是目前人工泪液中使用最广泛的黏多糖，由于带有大量负电荷的阴离子，可吸附大量水分润滑眼表，而具有较强的保水功能，可以使其黏附的物质表面保持润滑。同时透明质酸钠像泪液中黏性糖蛋白一样赋予泪液较高的黏度，具有较强的黏弹性，可以在角膜表面存留较长时间；此外，透明质酸钠还与纤维连接蛋白结合，促进角膜上皮连接和伸展，来治疗与干眼症有关的眼角膜上皮细胞的损伤。两种聚合物的粘度具有协同作用，等渗条件下复配溶液的粘度是各组分粘度之和的1.5倍以上。采用协同作用的聚合物组合物溶液来模拟生理泪水粘蛋白功能，在达到目标粘度提高生物利用度的同时，大大减少配方中聚合物的总量，既降低材料成本，又能减少聚合物在体内的积蓄量，提高了安全性。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种含聚丙烯酸和透明质酸钠的人工泪液，以1000mL人工泪液计，配方如下：
聚丙烯酸 0.60~30.00g；
透明质酸钠 0.10~10.00g；
增稠剂 1.30~38.00g；
稳定剂 0.01~2.00g；
抗氧化剂 0.01~5.00g；
pH值调节剂 0.01~2.00g；
渗透压调节剂 10.19g；
其余为去离子水。
本发明所述聚丙烯酸的分子量为3000~300000。
本发明所述聚丙烯酸和透明质酸钠的质量比为3:1~6:1。
本发明所述增稠剂为丙三醇；所述稳定剂为山梨醇和/或甘露醇；所述抗氧化剂为维生素E；所述pH值调节剂为碳酸氢钠；所述渗透压调节剂为碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾和葡萄糖。
本发明所述渗透压调节剂的配方为：1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠。
本发明所述的人工泪液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在百级环境下，将聚丙烯酸和透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入增稠剂、稳定剂、抗氧化剂混匀；加入pH值调节剂调节pH值，加入渗透压调节剂调节渗透压；
（3）加入去离子水至1000mL，用微孔滤膜过滤除菌或高压蒸汽灭菌后，即得人工泪液。
本发明步骤（3）中所述微孔滤膜的孔径为0.2 μm。
本发明所述人工泪液的pH值为6.5~8，优选为6.5~7.5。
本发明所述人工泪液的渗透压为220~340mOsm/kg，优选为260~320mOsm/kg。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
（1） 药物角膜滞留时间长：聚丙烯酸和透明质酸钠的粘度协同作用，使组合物具有良好的生物粘附性，延长了人工泪液在角膜表面的滞留时间，从而提高了人工泪液的生物利用率，减少了用药次数；
（2） pH值与生理泪液非常接近：pH值大小可影响药物的稳定性、溶解度、刺激性和疗效，人工泪液过酸可使眼粘膜凝固，过碱则会使粘膜上皮细胞硬化或膨胀，人工泪液的pH值应在人眼的耐受pH值范围（6.5~7.5）之内，从而减少对眼的刺激，本发明的pH值与pH值为7.2的生理泪液非常接近，使得本发明的人工泪液对人眼有更好的适应性；
（3） 渗透压接近生理泪液：本发明采用碳酸氢钠和生理泪液中的成分葡萄糖、氯化钠和氯化钾作为渗透压调节剂，效果明显好于传统的硼酸盐或三乙醇胺等渗透压调节剂，能降低人眼的不适感；
（4）不含防腐剂：长期使用含有防腐剂的人工泪液，可对角膜上皮细胞造成一定程度的损伤，本发明的人工泪液不含防腐剂，减轻了对角膜的损伤；
（5） 具有良好的保湿效果：加入丙三醇做增稠剂，不仅可以增加产品中聚丙烯酸和透明质酸钠的粘度协同作用，同时可以使产品具有良好的滋润保湿效果；
（6） 理化性质稳定：既能有效的治疗干眼症，也可作为其他常用眼科药物的给药传递系统。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
在百级环境下，将0.60g聚丙烯酸和0.10g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入1.30g丙三醇、0.01g甘露醇、0.08g维生素E混匀；加入0.01g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用0.2 μm微孔滤膜除菌后即得人工泪液。
实施例2
在百级环境下，将0.60g聚丙烯酸和0.20g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入1.30g丙三醇、0.01g山梨醇、0.05g维生素E混匀；加入0.05g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
实施例3
在百级环境下，将3.50g聚丙烯酸和1.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入3.80g丙三醇、0.06g山梨醇、0.01g维生素E混匀；加入0.20g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用0.2 μm微孔滤膜除菌后即得人工泪液。
实施例4
在百级环境下，将5.00g聚丙烯酸和1.50g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入3.80g丙三醇、0.05g甘露醇、0.02g维生素E混匀；加入0.15g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用0.2 μm微孔滤膜除菌后即得人工泪液。
实施例5
在百级环境下，将8.00g聚丙烯酸和2.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入6.32g丙三醇、0.08g山梨醇、0.03g维生素E混匀；加入0.25g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用0.2 μm微孔滤膜除菌后即得人工泪液。
实施例6
在百级环境下，将10.00g聚丙烯酸和2.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入18.95g丙三醇、0.05g甘露醇、0.10g山梨醇、0.05g维生素E混匀；加入0.25g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用0.2 μm微孔滤膜除菌后即得人工泪液。
实施例7
在百级环境下，将12.00g聚丙烯酸和2.50g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入12.63g丙三醇、0.08g甘露醇、0.03g维生素E混匀；加入0.30g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠葡萄糖调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
实施例8
在百级环境下，将15.00g聚丙烯酸和5.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入25.27g丙三醇、0.50g山梨醇、0.05g维生素E混匀；加入0.40g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.10g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用0.2 μm微孔滤膜除菌后即得人工泪液。
实施例9
在百级环境下，将30.00g聚丙烯酸和10.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入18.95g丙三醇、1.00g甘露醇、1.00g山梨醇、5.00g维生素E混匀；加入2.00g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
实施例10
在百级环境下，将30.00g聚丙烯酸和5.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入12.63g丙三醇、2.00g山梨醇、3.00g维生素E混匀；加入1.55g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
实施例11
在百级环境下，将18.00g聚丙烯酸和3.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入31.58g丙三醇、1.20g山梨醇、0.065g维生素E混匀；加入0.40g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.10g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
实施例12
在百级环境下，将20.00g聚丙烯酸和5.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入37.90g丙三醇、1.50g甘露醇、3.50g维生素E混匀；加入0.55g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
实施例13
在百级环境下，将24.00g聚丙烯酸和6.00g透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；加入10.10g丙三醇、1.50g甘露醇、4.00g维生素E混匀；加入1.00g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠调节渗透压；补加去离子水至1000mL，用高压蒸汽灭菌后即得人工泪液。
动物急性毒性试验
本发明的人工泪液安全好，未发现全身毒性反应，对动物角膜结膜组织无刺激性反应。
刺激性试验
本发明的人工泪液较好地模拟了生理泪膜中的水层和粘液层。人工泪液对家兔多次滴眼后，发现对家兔眼组织均无刺激性。
实验有效性
干眼模型家兔经本发明的人工泪液反复滴眼后，干眼症状明显缓解，裂隙灯下，虎红染色和荧光染色阳性程度减轻，泪膜破裂时间延长。
本发明的人工泪液直接滴入眼内，用于治疗干眼症及缓解眼疲劳，质量稳定，滞留时间长，没有刺激性，舒适感强，无毒副作用，使用方便。
Claims (9)
1.一种含有聚丙烯酸和透明质酸钠的人工泪液，其特征在于，以1000mL人工泪液计，配方如下：
聚丙烯酸 0.60~30.00g；
透明质酸钠 0.10~10.00g；
增稠剂 1.30~38.00g；
稳定剂 0.01~2.00g；
抗氧化剂 0.01~5.00g；
pH值调节剂 0.01~2.00g；
渗透压调节剂 10.19g；
其余为去离子水。
2.根据权利要求1所述的人工泪液，其特征在于，所述聚丙烯酸的分子量为3000~300000。
3.根据权利要求1或2所述的人工泪液，其特征在于，所述聚丙烯酸和透明质酸钠的质量比为3:1~6:1。
4.根据权利要求3所述的人工泪液，其特征在于，所述增稠剂为丙三醇；所述稳定剂为山梨醇和/或甘露醇；所述抗氧化剂为维生素E；所述pH值调节剂为碳酸氢钠；所述渗透压调节剂为碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾和葡萄糖。
5.根据权利要求1或4所述的人工泪液，其特征在于，所述渗透压调节剂的配方为：1.00g葡萄糖、9.00g氯化钠、0.14g氯化钾和0.05g碳酸氢钠。
6.权利要求1所述的人工泪液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在百级环境下，按权利要求1所述的配方，将聚丙烯酸和透明质酸钠分别用去离子水溶解后混合得到混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入增稠剂、稳定剂、抗氧化剂混匀；加入pH值调节剂调节pH值，加入渗透压调节剂调节渗透压；
（3）加入去离子水至1000mL，用微孔滤膜过滤除菌或高压蒸汽灭菌后，即得人工泪液。
7.根据权利要求6所述的人工泪液的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述微孔滤膜的孔径为0.2 μm。
8.根据权利要求7所述的人工泪液，其特征在于，所述人工泪液的pH值为6.5~8，优选为6.5~7.5。
9.根据权利要求8所述的人工泪液，其特征在于，所述人工泪液的渗透压为220~340mOsm/kg，优选为260~320mOsm/kg。
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