CN112451478A - 马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺包括如下重量份原料：分散液C10‑12份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒5‑7份、水性溶剂20‑30份、缓冲液4‑6份、稀释剂100‑200份、苯扎氯铵0.01‑0.03份；该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：第一步、制备分散液C；第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，制备纳米混合液；第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，真空冻干8‑10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40‑50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，过滤芯；灌封。

Description

马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺。

背景技术

青光眼是以视神经病变、视觉功能丧失为特点的眼部疾病。眼压升高是青光眼的主要致盲因素，药物治疗是最主要的治疗方法。目前青光眼的临床用药以滴眼液为主，包括β-受体拮抗剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能受体激动剂、胆碱受体激动剂和视神经保护药物等。临床治疗青光眼的药物仍以价格较低且疗效明确的β-受体拮抗剂为主，马来酸噻吗洛尔则是其中使用最广泛的临床用药。

马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的β-肾上腺素受体阻滞剂，无明显内源性交感活性和局部麻醉作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼液的降眼压作用起效快，给药后20-30min眼压即开始下降，经1-2h达到最大效应，降眼压作用可持续较长时间。但由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，用药剂量通常较高，一般需要反复给药，容易产生明显的全身性副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等，且患者顺应性较差。此外，高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药。

发明内容

为了克服上述的技术问题，本发明提供马来酸噻吗洛尔滴眼液及制备工艺。

本发明要解决的技术问题：

由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，用药剂量通常较高，容易产生明显的全身性副作用。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

马来酸噻吗洛尔滴眼液，包括如下重量份原料：

分散液C10-12份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒5-7份、水性溶剂20-30份、缓冲液4-6份、稀释剂100-200份和苯扎氯铵0.01-0.03份；

该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；泪液中存在与季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的季胺基基团相互作用的离子，制备的纳米混合液可积聚在前房中以长时间维持局部药物浓度，从而减少给药次数进而降低明显的全身性副作用。

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。冻干过程可用于除去反应过程中加入的有机溶剂，降低有机溶剂的影响；稀释剂的成分与眼泪成分相似，同时成分相似减小滴眼液对眼睛的刺激，质量分数8％的葡萄糖溶液作为冻干保护剂，保证了颗粒在冻干过程中的完整性，在升华过程中不会出现塌陷。

进一步地，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：0.8-1混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5-5.2：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。

进一步地，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。

进一步地，马来酸噻吗洛尔纳米颗粒通过如下步骤制备：

步骤S11、将稀释剂和马来酸噻吗洛尔按用量比100-200mL：1g混合后制得溶液D，备用；模拟眼内浓度环境，促进马来酸噻吗洛尔插入在纳米改性蒙脱土上；

步骤S12、将钠基蒙脱土和质量分数25％的硫酸溶液按照固液比1g：50-52mL混合后，在频率为50-60kHz条件下，超声10-20min，将温度设置为80-85℃、转速为100-200r/min的条件下搅拌5-6h，搅拌结束后，静置分层，去除上清液，减压抽滤，将得到的沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，在60℃干燥至恒重，然后在400℃焙烧4h，得到纳米改性蒙脱土；对钠基蒙脱土进行酸化改性后得到的纳米改性蒙脱土，其比表面积相对于未改性前增加，对马来酸噻吗洛尔进行负载，然后以季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型为载体，利用乳化溶剂挥发法制备出纳米混合液，带有正电荷且具有良好的黏膜粘附性能，能提高马来酸噻吗洛尔滴眼液在眼前段的停留时间和生物利用度。

步骤S13、向步骤S11制得的溶液D中加入纳米改性蒙脱土，其中溶液D中加入纳米改性蒙脱土的用量比为100-150mL：1g，加入质量分数8％的葡萄糖溶液，溶液D和质量分数8％的葡萄糖溶液按质量比为100：2-8混合，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将得到的固体即为马来酸噻吗洛尔纳米颗粒。

进一步地，马来酸噻吗洛尔滴眼液的制备工艺，包括如下步骤：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。

本发明的有益效果：

对钠基蒙脱土进行酸化改性后得到的纳米改性蒙脱土，其比表面积相对于未改性前增加，对马来酸噻吗洛尔进行负载，然后以季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型为载体，利用乳化溶剂挥发法制备出纳米混合液，带有正电荷且具有良好的黏膜粘附性能，能提高马来酸噻吗洛尔滴眼液在眼前段的停留时间和生物利用度。

泪液中存在与季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的季胺基基团相互作用的离子，制备的纳米混合液可积聚在前房中以长时间维持局部药物浓度，从而减少给药次数进而降低明显的全身性副作用。

两次冻干过程可用于除去反应过程中加入的有机溶剂，降低有机溶剂的影响；稀释剂的成分与眼泪成分相似，模拟眼内浓度环境，促进马来酸噻吗洛尔插入在纳米改性蒙脱土上，同时成分相似减小滴眼液对眼睛的刺激，质量分数8％的葡萄糖溶液作为冻干保护剂，保证了颗粒在冻干过程中的完整性，在升华过程中不会出现塌陷，另外，本发明制备的滴眼液需在5-10℃低温保存。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

马来酸噻吗洛尔滴眼液，包括如下重量份原料：

分散液C10份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒5份、水性溶剂20份、缓冲液4份、稀释剂100份和苯扎氯铵0.01份；

该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50kHz条件下超声10min，得到分散液C；

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50kHz的条件下超声10min，然后在室温条件下、转速为200min搅拌4h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2％，将温度降为-60℃，进行预冻5min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。

其中，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：0.8混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。

其中，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。

其中，马来酸噻吗洛尔纳米颗粒通过如下步骤制备：

步骤S11、将稀释剂和马来酸噻吗洛尔按用量比100mL：1g混合后制得溶液D，备用；

步骤S12、将钠基蒙脱土和质量分数25％的硫酸溶液按照固液比1g：50mL混合后，在频率为50kHz条件下，超声10min，将温度设置为80℃、转速为100r/min的条件下搅拌5h，搅拌结束后，静置分层，去除上清液，减压抽滤，将得到的沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，在60℃干燥至恒重，然后在400℃焙烧4h，得到纳米改性蒙脱土；

步骤S13、向步骤S11制得的溶液D中加入纳米改性蒙脱土，其中溶液D中加入纳米改性蒙脱土的用量比为100mL：1g，加入质量分数8％的葡萄糖溶液，溶液D和质量分数8％的葡萄糖溶液按质量比为100：2混合，将温度降为-60℃，进行预冻5min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8h；冻干结束后，将得到的固体即为马来酸噻吗洛尔纳米颗粒。

实施例2

马来酸噻吗洛尔滴眼液，包括如下重量份原料：

分散液C11份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒6份、水性溶剂25份、缓冲液5份、稀释剂150份和苯扎氯铵0.02份；

该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在55kHz条件下超声15min，得到分散液C；

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以6mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为60kHz的条件下超声15min，然后在室温条件下、转速为250min搅拌5h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的5％，将温度降为-60℃，进行预冻6min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干9h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至45℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。

其中，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：0.9混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5.1：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。

其中，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。

其中，马来酸噻吗洛尔纳米颗粒通过如下步骤制备：

步骤S11、将稀释剂和马来酸噻吗洛尔按用量比150mL：1g混合后制得溶液D，备用；

步骤S12、将钠基蒙脱土和质量分数25％的硫酸溶液按照固液比1g：51mL混合后，在频率为55kHz条件下，超声16min，将温度设置为82℃、转速为150r/min的条件下搅拌5.5h，搅拌结束后，静置分层，去除上清液，减压抽滤，将得到的沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，在60℃干燥至恒重，然后在400℃焙烧4h，得到纳米改性蒙脱土；

步骤S13、向步骤S11制得的溶液D中加入纳米改性蒙脱土，其中溶液D中加入纳米改性蒙脱土的用量比为125mL：1g，加入质量分数8％的葡萄糖溶液，溶液D和质量分数8％的葡萄糖溶液按质量比为100：5混合，将温度降为-60℃，进行预冻6min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干9h；冻干结束后，将得到的固体即为马来酸噻吗洛尔纳米颗粒。

实施例3

马来酸噻吗洛尔滴眼液，包括如下重量份原料：

分散液C12份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒7份、水性溶剂30份、缓冲液6份、稀释剂200份和苯扎氯铵0.03份；

该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在60kHz条件下超声20min，得到分散液C；

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为70kHz的条件下超声20min，然后在室温条件下、转速为300min搅拌6h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的8％，将温度降为-60℃，进行预冻7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。

其中，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：1混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5.2：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。

其中，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。

其中，马来酸噻吗洛尔纳米颗粒通过如下步骤制备：

步骤S11、将稀释剂和马来酸噻吗洛尔按用量比200mL：1g混合后制得溶液D，备用；

步骤S12、将钠基蒙脱土和质量分数25％的硫酸溶液按照固液比1g：52mL混合后，在频率为60kHz条件下，超声20min，将温度设置为85℃、转速为200r/min的条件下搅拌6h，搅拌结束后，静置分层，去除上清液，减压抽滤，将得到的沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，在60℃干燥至恒重，然后在400℃焙烧4h，得到纳米改性蒙脱土；

步骤S13、向步骤S11制得的溶液D中加入纳米改性蒙脱土，其中溶液D中加入纳米改性蒙脱土的用量比为150mL：1g，加入质量分数8％的葡萄糖溶液，溶液D和质量分数8％的葡萄糖溶液按质量比为100：8混合，将温度降为-60℃，进行预冻7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干10h；冻干结束后，将得到的固体即为马来酸噻吗洛尔纳米颗粒。

对比例1

本对比例为市面上常见的一种马来酸噻吗洛尔滴眼液。

对实施例1-3和对比例1的马来酸噻吗洛尔滴眼液进行测试；

含量测试：置于超滤离心管内管中，4000r/min离心10min，取滤液稀释一定倍数，于紫外分光光度计296nm下测定吸光度，按标准曲线方程求得出游离药物量，用粒度仪测定粒径大小；

分别配置浓度为0.02mg/mL、0.04mg/mL、0.06mg/mL、0.08mg/mL、0.12mg/mL的马来酸噻吗洛尔溶液，溶剂为生理盐水，于紫外光分光光度计下分别测试吸光度，并根据其对应的浓度，绘制相应的标准曲线，根据标准曲线测定滴眼液中的含药量；其中包封率为制备的滴眼液含药量占总投料量的百分比；载药量指滴眼液含药量占纳米改性蒙脱土质量的百分比，释放时间为将滴眼液至于透析袋中，将透析袋至于34℃生理盐水中测试释放速度，当生理盐水中含药量不变时即为释放总时长，将测试结果如下表1所示：

表1

实施例	粒径/nm	包封率/％	载药量/％	释放时间/h
					实施例1	140.6±2.1	92.24	12.15	10
实施例2	137.6±3.9	90.22	11.02	10
					实施例3	187.6±1.5	93.31	13.34	10

由上表1可知马来酸噻吗洛尔的包封率进一步提高至90％以上，载药量高达11％以上，在34℃体外释放时间可达到10h。

安全性能测试：取白兔，分离出完整角膜，用完全培养基(含1％双抗，20％胎牛血清)培养兔角膜上皮细胞，待原代培养的兔角膜上皮细胞生长至孔面积80％后，制备兔角膜上皮细胞完全贴壁的96孔板，将孔分为4组：分别为实施例1-3和对比例1。用完全培养基配制分别加入实施例1-3和对比例1的样品后，每孔加入200μL，置于37℃培养箱中培养24h，然后将培养液吸干，加入含10％的MTT培养基溶液，放回37℃培养箱中培养24h。取出培养24h后的96孔板，避光下条件下，吸干MTT培养基溶液，每孔加入100μL的DMSO，置于摇床上混匀5min。4组的细胞存活率无显著性差异。结果表明：本发明的马来酸噻吗洛尔滴眼液对兔角膜上皮细胞无毒性。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，包括如下重量份原料：

分散液C10-12份、马来酸噻吗洛尔纳米颗粒5-7份、水性溶剂20-30份、缓冲液4-6份、稀释剂100-200份和苯扎氯铵0.01-0.03份；

该马来酸噻吗洛尔滴眼液，通过如下步骤制备：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。

2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，第一步中的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的总用量和无水乙醇用量比为1g：10mL；第二步中的水性溶剂为去离子水和泊洛沙姆按质量比100：0.8-1混合而成；第三步中的缓冲液为十二水合磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠按质量比5-5.2：1混合和去离子水配置成的pH值为7左右的缓冲液。

3.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，稀释剂通过如下步骤制备：将氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙和氯化钾加入去离子水中混合均匀，其中氯化钠、碳酸氢钠、水合氯化钙、氯化钾和去离子水的用量比为6.7g：2.2g：0.09g：1.4g：1000mL，配置成稀释剂。

4.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液，其特征在于，马来酸噻吗洛尔纳米颗粒通过如下步骤制备：

步骤S11、将稀释剂和马来酸噻吗洛尔按用量比100-200mL：1g混合后制得溶液D，备用；

步骤S12、将钠基蒙脱土和质量分数25％的硫酸溶液按照固液比1g：50-52mL混合后，在频率为50-60kHz条件下，超声10-20min，将温度设置为80-85℃、转速为100-200r/min的条件下搅拌5-6h，搅拌结束后，静置分层，去除上清液，减压抽滤，将得到的沉淀用去离子水洗涤至洗涤液呈中性，在60℃干燥至恒重，然后在400℃焙烧4h，得到纳米改性蒙脱土；

步骤S13、向步骤S11制得的溶液D中加入纳米改性蒙脱土，其中溶液D中加入纳米改性蒙脱土的用量比为100-150mL：1g，加入质量分数8％的葡萄糖溶液，溶液D和质量分数8％的葡萄糖溶液按质量比为100：2-8混合，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将得到的固体即为马来酸噻吗洛尔纳米颗粒。

5.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔滴眼液的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

第一步、将季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型按质量比1：19混合，混合后加入无水乙醇中，并在50-60kHz条件下超声10-20min，得到分散液C；

第二步、将马来酸噻吗洛尔纳米颗粒加入第一步制得的分散液C中，搅拌均匀，得到混合液，将混合液以5-7mL/min的速度加入水性溶剂中，在冰水浴中、超声频率为50-70kHz的条件下超声10-20min，然后在室温条件下、转速为200-300min搅拌4-6h，得到纳米混合液；

第三步、将质量分数8％的葡萄糖溶液和第二步得到的纳米混合液混合，质量分数8％的葡萄糖溶液的添加量为纳米混合液质量的2-8％，将温度降为-60℃，进行预冻5-7min，然后将温度降为-70℃、真空度为30Pa，真空冻干8-10h；冻干结束后，将冻干得到的固体加入缓冲液和稀释剂中，升高温度为80℃，保温30min，然后降温至40-50℃，加入苯扎氯铵搅拌溶解，依次过0.45μm的聚丙烯滤芯和0.22μm的聚醚砜滤芯除菌过滤；灌封：装量5mL每瓶。