CN107405303A - 聚合物的水溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含以下的水性组合物：(a)按所述溶液的重量计的0.5重量％至5重量％的一种或多种溶解纤维素衍生物，和(b)按所述溶液的重量计的1重量％至10重量％的一种或多种溶解聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物；其中所述水溶液具有20mPa*s或更小的25℃下的复数粘度。

Description

聚合物的水溶液
通常需要用于施用至鼻粘膜的组合物，如用于经粘膜递送生理活性剂的药物组合物。喷鼻剂为意图用于向鼻腔投药的药物递送系统。然而，已知的喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔，这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度递送系统在鼻腔中停留较长一段时间，但是软膏和凝胶的精确剂量难以计量并且难以后续递送到鼻腔内的所需位置。
US 2013/0157963描述局部眼用组合物。需要提供在与鼻粘膜组织接触之前具有相对较低粘度以适合于喷洒且在与鼻粘膜组织接触之后具有相对较高粘度的组合物。
以下是本发明的陈述。
本发明的一个方面为包含以下的水性组合物：
(a)按溶液的重量计的0.5重量％至10重量％的一种或多种溶解纤维素衍生物，和
(b)按溶液的重量计的1重量％至10重量％的一种或多种溶解聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；
其中所述水溶液具有25mPa*s或更小的25℃下的复数粘度。
以下为附图简要说明。
图1显示复数粘度相对于温度的示意性曲线，其显示如何鉴别最大粘度、最小粘度和ΔT。
以下为本发明的详细描述。
如本文所用，除非上下文另外明确指示，否则以下术语具有所指定的定义。
如果带有正电荷的原子或化学基团共价结合至化合物，那么化合物在本文中视为阳离子。阳离子官能团为带有正电荷的原子或化学基团。
纤维素是由经键联D-葡萄糖单元的直链组成的天然存在的有机聚合物。纤维素通常与各种试剂中的一种或多种反应以产生一种衍生物，其中纤维素上的羟基原子中的一个或多个经一个或多个官能团置换。适用纤维素衍生物的一种类别是水溶性纤维素衍生物类别，其是在25℃下以每100克水1克或更大的量可溶于水中的化合物。如果一定量的聚合物和水的混合物形成对于肉眼来说并非浑浊且不显示聚合物与水的相分离的稳定组合物，那么所述量的聚合物在本文中视为溶解于水中。
如本文所用，水性组合物为按水溶液的重量计，含有50重量％或更多水的组合物。
如本文所用，复数粘度是藉由以每秒0.5循环在0.5Pa的振荡应力下振荡锥板夹具测量。可选择任何锥角，只要测量是在复数粘度在振荡应力从0.3Pa向0.8Pa变化时不变的条件下进行。
如本文中所定义，组合物的“胶凝温度”如下测定，如图1中所示。复数粘度观测为温度的函数。出于本发明的目的，所关注的温度范围为20℃至45℃。具有胶凝温度的组合物经所关注的温度范围显示以下特性：随着温度增加，复数粘度相对缓慢地减小，接着复数粘度相对快速地增加，接着复数粘度再次相对缓慢地减小。在所关注的温度范围之外，复数粘度相对于温度可展示或可不展示其它特性。在所关注的温度范围内，鉴别最小粘度点，且记下所述点处的温度(TMIN)，以及所述点处的粘度值(VMIN)。同样在所关注的温度范围内，鉴别最大粘度点，且记下所述点处的温度(TMAX)，以及所述点处的粘度值(VMAX)。参数ΔT＝TMAX-TMIN。粘度上升商为VRISE＝VMAX/VMIN。如果VRISE为3或更大且ΔT为15℃或更小，那么组合物在本文中称为具有胶凝温度。胶凝温度定义为TGEL＝0.5×(TMAX+TMIN)。
具有结构I的重复单元甲基纤维素(MC)聚合物化合物：
在结构I中，重复单元显示在括号内。指数n足够大以使得结构I为聚合物；也就是说，n足够大以使得化合物的“2％溶液粘度”(如下文所定义)为2mPa*s或更高。在MC中，-Ra、-Rb和-Rc各自独立地选自-H和-CH3。-Ra、-Rb和-Rc的选择可在每一重复单元中相同，或不同重复单元可具有-Ra、-Rb和-Rc的不同选择。
甲基纤维素聚合物通过甲氧基的重量％表征。重量百分比是基于甲基纤维素聚合物的总重量。按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量是根据甲氧基(即-OCH3)的质量报告。甲基纤维素(MC)聚合物中的甲氧基％的测定是根据美国药典(the United States Pharmacopeia)(USP 37，《甲基纤维素(Methylcellulose)》，第3776-3778页)进行。
甲基纤维素聚合物也通过20℃下的水中的2重量％溶液的粘度表征。制备水中的2重量％甲基纤维素聚合物溶液且根据美国药典(USP 37，《甲基纤维素》，第3776-3778页)测试。如美国药典中所述，通过乌氏(Ubbelohde)粘度测量测定小于600mPa·s的粘度且使用布氏粘度计(Brookfield viscometer)测定600mPa·s或更大的粘度。当已制得MC的2重量％溶液时，选择适当粘度计，且测量粘度，所得测量粘度在本文中称为“2％溶液粘度”。
羟丙基甲基纤维素聚合物具有结构I，其中-Ra、-Rb和-Rc各自独立地选自-H、-CH3和结构II：
-Ra、-Rb和-Rc的选择可在每一重复单元中相同，或不同重复单元可具有-Ra、-Rb和-Rc的不同选择。数字x为数值1或更大的整数。-Ra、-Rb和-Rc中的一个或多个具有重复单元中的一个或多个上的结构II。
羟丙基甲基纤维素聚合物通过甲氧基的重量％表征。重量百分比是基于羟丙基甲基纤维素聚合物的总重量。按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量是根据甲氧基(即-OCH3)的质量报告。羟丙基甲基纤维素聚合物中的甲氧基％的测定是根据美国药典(USP 37，《羟丙甲纤维素》，第3296-3298页)进行。
羟丙基甲基纤维素聚合物通过羟丙基的重量％表征。重量百分比是基于羟丙基甲基纤维素聚合物的总重量。基于羟基丙氧基(即-O-C3H6OH)的质量报告羟基丙氧基的含量。羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的羟基丙氧基％的测定是根据美国药典(USP 37，《羟丙甲纤维素》，第3296-3298页)进行。
羟丙基甲基纤维素聚合物也通过20℃下的水中的2重量％溶液的粘度表征。制备水中的2重量％羟丙基甲基纤维素聚合物溶液且根据美国药典(USP 37，《羟丙甲纤维素》，第3296-3298页)测试。如美国药典中所述，通过乌氏粘度测量测定小于600mPa·s的粘度且使用布氏粘度计测定600mPa·s或更大的粘度。此粘度在本文中称为“2％溶液粘度”。
羧甲基纤维素钠(钠CMC)具有结构I，其中-Ra、-Rb和-Rc各自独立地选自-H和-CH2COONa。-Ra、-Rb和-Rc的选择可在每一重复单元中相同，或不同重复单元可具有-Ra、-Rb和-Rc的不同选择。每个D-葡萄糖单元(其中-Ra、-Rb或-Rc为-H(指示为“x”))的基团的平均数目为1.5至2.8。每个D-葡萄糖单元(其中-Ra、-Rb或-Rc为-CH2COONa(指示为“y”或“取代度”))的基团的平均数目为0.2至1.5。在钠CMC中，x+y为3.0。钠CMC通过水中的2重量％溶液的粘度(25℃下的布氏LVT)表征。
阳离子HEC具有结构I，其中-Ra、-Rb和-Rc各自独立地选自-H和-(CH2CH2O)nQ，其中n为1至5且Q为阳离子官能团。优选地，阳离子官能团Q具有结构V：
其中-Rd-是二价有机基团。阳离子HEC通过水中的2重量％溶液的粘度(25℃下的布氏LVT)表征。阳离子HEC也通过如通过凯氏(Kjeldahl)氮测试测量的氮％来表征。
如本文所用，PC-PA-PEG接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。PC-PA-PEG接枝共聚物具有一个或多个共价键结到含有乙酸乙烯酯的聚合单元和乙烯基己内酰胺的聚合单元的聚合物的聚乙二醇部分。
本发明组合物含有一种或多种纤维素衍生物。优选的纤维素衍生物可溶于水中。优选的纤维素衍生物为甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、阳离子羟乙基纤维素(CHEC)和其混合物。更优选的纤维素衍生物为HPMC和MC。
在MC聚合物中，优选地，甲氧基％为15％或更高；更优选地25％或更高。在MC聚合物中，优选地，甲氧基％为40％或更低；更优选地35％或更低。在MC聚合物中，优选地，水中的2重量％溶液的粘度优选地为2mPa*s或更高；更优选4mPa*s或更高。在MC聚合物中，优选地，水中的2重量％溶液的粘度优选地为10,000mPa*s或更低；更优选地6,000mPa*s或更低。
在HPMC聚合物中，优选地，甲氧基％为10％或更高；更优选地18％或更高。在HPMC聚合物中，优选地，甲氧基％为30％或更低；更优选地26％或更低。在HPMC聚合物中，优选地，羟丙基％为4％或更高；更优选地6％或更高。在HPMC聚合物中，优选地，羟丙基％为20％或更低；更优选地15％或更低。
在HPMC聚合物中，优选地，水中的2重量％溶液的粘度优选地为2mPa*s或更高；更优选地4mPa*s或更高。在HPMC聚合物中，优选地，水中的2重量％溶液的粘度优选地为20,000mPa*s或更低；更优选地5,000mPa*s或更低。优选地，当使用具有2,000mPa*s或更高的水中的2重量％溶液的粘度的HPMC聚合物时，按组合物的重量计的HPMC聚合物的量为2重量％或更低。
在钠CMC聚合物中，优选地，取代度为0.95或更低。优选地，钠CMC的取代度为0.75或更高，更优选地0.8或更高。优选地，钠CMC溶液(25℃下的水中的2重量％)的粘度为200mPa*s或更高；更优选地400mPa*s或更高。优选地，钠CMC溶液的粘度(25℃下的水中的2重量％)为1500mPa*s或更低；更优选地1000mPa*s或更低。
在阳离子HEC聚合物中，优选地，-Rd-为具有1至8个碳原子，更优选地具有1至2个碳原子，更优选地具有1个碳原子的烃基。优选地，-R2、-R3和-R4各自独立地为经取代或未经取代的烃基。优选地，-R2、-R3和-R4全部为未经取代的烃基；更优选地，R2、R3和R4全部为未经取代的烷基；更优选地，R2、R3和R4全部为甲基。优选的阳离子HEC具有50mPa*s或更高，更优选地100mPa*s或更高，更优选地200mPa*s或更高的水中的2重量％溶液的粘度。优选的阳离子HEC具有2,000mPa*s或更低，更优选地900mPa*s或更低的水中的2重量％溶液的粘度。优选的阳离子HEC具有1.2或更高，更优选地1.4或更高的氮％。优选的阳离子HEC具有3或更低，更优选地2.5或更低的氮％。
本发明组合物含有一种或多种PC-PA-PEG接枝共聚物，其为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。优选的PC-PA-PEG接枝共聚物可溶于水中。优选地，PC-PA-PEG接枝共聚物具有聚乙二醇(PEG)主链与一个或两个侧链。优选地，PEG主链具有1,000或更大，更优选地3,000或更大的平均分子量。优选地，PEG主链具有20,000或更小，更优选地10,000或更小的平均分子量。优选地，每一侧链为乙酸乙烯酯和N-乙烯基己内酰胺的无规共聚物。
优选地，PC-PA-PEG接枝共聚物具有30,000或更高，更优选地50,000或更高，更优选地70,000或更高的平均分子量。优选地，PC-PA-PEG接枝共聚物具有1,000,000或更低，更优选地500,000或更低，更优选地200,000或更低的平均分子量。
优选地，按PC-PA-PEG接枝共聚物的重量计，PC-PA-PEG接枝共聚物中的PEG主链的量为3重量％或更大，更优选地5重量％或更大，更优选地7重量％或更大。优选地，按PC-PA-PEG接枝共聚物的重量计，PC-PA-PEG接枝共聚物中的PEG主链的量为50重量％或更小，更优选地35重量％或更小，更优选地25重量％或更小。
优选地，按PC-PA-PEG接枝共聚物的重量计，PC-PA-PEG接枝共聚物中的乙酸乙烯酯的聚合单元的量为5重量％或更大，更优选地10重量％或更大，更优选地15重量％或更大。优选地，按PC-PA-PEG接枝共聚物的重量计，PC-PA-PEG接枝共聚物中的乙酸乙烯酯的聚合单元的量为70重量％或更小，更优选地60％重量％或更小，更优选地50重量％或更小。
优选地，按PC-PA-PEG接枝共聚物的重量计，PC-PA-PEG接枝共聚物中的乙酸乙烯酯的聚合单元的量为10重量％或更大，更优选地20重量％或更大，更优选地30重量％或更大。优选地，按PC-PA-PEG接枝共聚物的重量计，PC-PA-PEG接枝共聚物中的乙酸乙烯酯的聚合单元的量为90重量％或更小，更优选地80重量％或更小。
按本发明组合物的重量计，所述组合物中的纤维素衍生物的量优选地为0.02重量％或更大，更优选地0.05重量％或更大，更优选地0.09重量％或更大。按本发明组合物的重量计，所述组合物中的纤维素衍生物的量优选地为10重量％或更小，更优选地7重量％或更小，更优选地4重量％或更小，更优选地2重量％或更小。
按本发明组合物的重量计，所述组合物中的PC-PA-PEG接枝共聚物的量优选地为1重量％或更大，更优选地2重量％或更大，更优选地4重量％或更大。按本发明组合物的重量计，所述组合物中的PC-PA-PEG接枝共聚物的量优选地为15重量％或更小，更优选地10重量％或更小，更优选地7重量％或更小。
优选地，本发明组合物展现39℃或更小，更优选地37℃或更小的胶凝温度。本发明组合物的胶凝温度优选地为至少24℃，更优选地至少26℃，更优选地至少28℃，并且最优选地至少30℃。
优选地，本发明组合物展现2或更高，更优选地3或更高，更优选地4或更高，更优选地5或更高的VRISE。优选地，本发明组合物展现10或更低的VRISE。优选地，本发明组合物展现5℃或更大的ΔT。优选地，本发明组合物展现20℃或更小，更优选地15℃或更小的ΔT。优选地，本发明组合物展现37℃或更低，更优选地36℃或更低的TGEL。优选地，本发明组合物展现33℃或更高的TGEL。
本发明组合物具有20mPa*s或更低，优选地15mPa*s或更低，更优选地10mPa*s或更低的25℃下的复数粘度。优选地，本发明组合物具有25mPa*s或更高，更优选地30mPa*s或更高，更优选地40mPa*s或更高，更优选地50mPa*s或更高的37℃下的复数粘度。
为了制造纤维素衍生物于水中的溶液，优选方法为使纤维素衍生物与液态水接触以制造混合物，且接着向所述混合物提供机械搅拌。优选地，混合物具有80℃或更高，更优选地90℃或更高的温度。在纤维素衍生物溶解之后，混合物优选地冷却到25℃。
本发明组合物非常适用于施用至鼻粘膜，例如用于经粘膜递送生理活性剂。在5℃或20℃下(即，在通常储存和/或施用组合物的温度下)的低粘度有助于例如通过喷雾从包含此类组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到鼻粘膜。组合物的温度在其施用到鼻粘膜之后增加。预期此温度增加将使得温度上升到高于胶凝温度，使得组合物的粘度上升。预期粘度的上升将促进本发明组合物保持于鼻粘膜上。
优选地，本发明组合物含有一种或多种生理活性剂，优选地一种或多种选自以下的生理活性剂：一种或多种药物；一种或多种诊断剂；或一种或多种精油；或一种或多种生理活性剂，其适用于化妆或营养目的。术语“药物”表示当向个体投与时具有有利的预防和/或治疗特性的化合物，所述个体通常是哺乳动物，尤其是人类个体。适用于鼻内递送的生理活性剂为所属领域中已知的。
一些生理活性剂和一些鼻内递送的方法描述于WO 2015/009799中。
本发明组合物尤其适用于鼻内递送一种或多种生理活性剂或用于通过位于鼻腔中的粘膜递送，如在用于过敏性鼻炎、鼻塞和感染的疗法中，在糖尿病、偏头痛、恶心、戒烟、急性疼痛缓解、夜尿症、骨质疏松、维生素B-12缺乏症的治疗中以及用于投与鼻内疫苗所采用的药物，例如流感疫苗；但是，生理活性剂不限于这些实例。尤其优选的药物是对乙酰氨基酚(acetaminophen)、盐酸氮拉斯汀(azelastine hydrochloride)、二丙酸倍氯米松一水合物(beclomethasone dipropionate monohydrate)、丁二酸舒马曲坦(sumatriptansuccinate)、甲磺酸双氢麦角胺(dihydroergotamine mesylate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、布地奈德(budesonide)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、酒石酸布托啡诺(butorphanoltartrate)、佐米曲坦(zolmitriptan)、乙酸去氨加压素水合物(desmopressin acetatehydrate)、鲑降血钙素(salmon calcitonin)、乙酸那法瑞林(nafarelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、依降钙素(elcatonin)、催产素、胰岛素、糠酸莫米松(mometasone furoate)、雌二醇、胃复安(metoclopramide)、盐酸赛洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、异丙托溴铵水合物(ipratropium bromide hydrate)、盐酸奥洛他定(olopatadine hydrochloride)、盐酸羟甲唑啉(oxymetazolinehydrochloride)、右泛醇(dexpanthenol)、氢皮质酮(hydrocortisone)、盐酸萘唑啉(naphazoline hydrochloride)、盐酸苯肾上腺素(phenylephrine hydrochloride)、顺丁烯二酸美吡拉明(mepyramine maleate)、盐酸苯肾上腺素(phenylephrinehydrochloride)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、盐酸左卡巴斯汀(levocabastinehydrochloride)、维生素B12、泼尼松龙间磺基苯酸钠(prednisolone sodiummetasulphobenzoate)、硝酸萘唑啉(naphazoline nitrate)、盐酸四氢唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)、顺丁烯二酸氯芬尼拉明(chlorpheniraminemaleate)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、反丁烯二酸酮替芬(ketotifenfumarate)、二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、夫沙芬净(fusafungine)或其组合。精油的实例是薄荷醇、水杨酸甲酯、百里酚(thymol)、桉树油、樟脑、茴芹、甜橙或其组合。
本发明的优选实施例将具有多种益处。37℃下的粘度高于25℃下的粘度的事实将意味着组合物可在25℃下容易地施用，例如通过各种方法，例如通过喷雾向内部或鼻腔施用，且接着当组合物与活组织在37℃下接触时，粘度将上升，其将使得组合物能够在不由于重力而跑出的情况下保持在鼻腔中。与粘膜接触的较长驻留时间将允许生理活性剂更有机会透入至组织和/或血流中。另外，预期本发明的优选实施例具有以下益处中的一个或多个。优选地，本发明组合物将用以改进生理活性剂的溶解；将使组合物的溶胀率适中；将很好地粘附至粘膜；和/或将延迟粘液纤毛清除。
当本发明组合物不含生理活性剂时，本发明组合物例如适用于对鼻腔进行冲洗和/或保湿。
用于经粘膜递送的组合物进一步包含液体稀释剂，其中至少55重量％并且最多100％是水。本发明组合物可另外包含有机液体稀释剂；但是，按有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明组合物应包含至少55，优选地至少65，更优选地至少75，更优选地至少90，并且更优选的至少95重量％的水。按有机液体稀释剂和水的总重量计，本发明组合物优选地含有至多45，更优选地至多35，更优选地至多25，更优选地仅至多10，并且更优选地仅至多5重量％的有机液体稀释剂。在一个实施例中，稀释剂由水组成。水通常是高质量级别的水，如纯化水，例如美国药典(USP)纯化水、欧洲药典(PhEur)纯化水或注射用水(water forInjection；WFI)。
如本文所用的术语“有机液体稀释剂”意指在25℃和大气压下为液体的有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油；或优选地单官能醇，如乙醇、异丙醇或正丙醇；或乙酸酯，如乙酸乙酯。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个、最优选地1到4个碳原子。有机液体稀释剂优选地是药学上可接受的，如乙醇或甘油。
本发明组合物可包含一种或多种任选的佐剂，如一种或多种悬浮剂、气味、风味或口味改良剂、防腐剂、药学上可接受的表面活性剂、着色剂、遮光剂或抗氧化剂。通常，对药学上可接受的任选的佐剂加以选择。
出于稳定性目的，可通过包括一种或多种防腐剂来保护本发明组合物(例如鼻内组合物)以免微生物或真菌污染和生长。药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的实例可包括(但不限于)季铵化合物(例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、劳拉氯铵(lauralkonium chloride)和氯化十四烷基甲基吡啶)、汞剂(例如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇剂(例如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇)、抗细菌酯(例如对羟基苯甲酸的酯)、螯合剂(如乙二胺四乙酸二钠(EDTA))以及其它抗微生物剂(如氯己定(chlorhexidine)、氯甲酚(chlorocresol)、山梨酸和其盐(如山梨酸钾)和多粘菌素)。药学上可接受的抗真菌剂或防腐剂的实例可包括(但不限于)苯甲酸钠、山梨酸、丙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯以及对羟基苯甲酸丁酯。如果包括防腐剂，那么通常以按组合物的总重量计的0.001至1％，如0.015％至0.5％的量存在。优选地，防腐剂选自苯扎氯铵、EDTA和/或山梨酸钾。更优选地，防腐剂为EDTA和/或山梨酸钾。
以下为本发明的实例。
使用以下材料：
MC1＝METHOCELTM A4M甲基纤维素聚合物，获自陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)，甲氧基取代％，27.5至31.5％，水中的2重量％溶液的粘度，2,663至4,970mPa*s。
HPMC1＝METHOCELTM K4M羟丙基甲基纤维素聚合物，获自陶氏化学公司，甲氧基取代％，19.0-24.0％，羟丙基取代％，7.0-12.0％，水中的2重量％溶液的粘度，2,663至4,970mPa*s.
NaCMC1＝WALOCELTM CRT 1000PA羧甲基纤维素钠聚合物，获自陶氏化学公司，0.9取代度，550-800mPa*s的水中的2重量％溶液的粘度。
CHEC1＝获自陶氏化学公司的UCARETM JR 400阳离子HEC聚合物，1.2-2.2％氮，300-500mPa*s的水中的2重量％水溶液的粘度。
Graft1＝获自BASF的SOLUPLUSTM共聚物，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(13％PEG 6000，57％乙烯基己内酰胺，30％乙酸乙烯酯)，具有PEG 6000主链与一个或两个由乙酸乙烯酯和乙烯基己内酰胺的无规共聚物组成的侧链，具有118,000的平均分子量。
通过以下程序制得溶液：通过热与冷技术制备甲基纤维素(MC，MethocelTM A4M纤维素醚聚合物)和羟丙基甲基纤维素(HPMC，MethocelTM K4M纤维素醚聚合物)的储备聚合物溶液。将所需量的聚合物(1.5％w/w)添加至用1000rpm的顶部混合器连续搅拌下的先前维持于80℃的双蒸馏水(ddH2O)中。聚合物-水混合物在80℃下连续搅拌10min，接着在4-8℃下搅拌20min。通过将所需量的聚合物(3％w/w)添加至ddH2O，且接着在室温下持续6-8h用搅拌棒在热板上搅拌，维持小涡痕而制备羧甲基纤维素钠(钠CMC，WalocelTM CRT 1000PA纤维素醚聚合物)溶液。在两步程序中制备阳离子羟乙基纤维素(阳离子HEC，UCARETM JR 400纤维素醚聚合物)。首先，聚合物在室温下溶解于ddH2O(3％w/w)中直到溶液呈现透明(大致1h)，且接着以1000rpm搅拌而逐渐加热至65℃且维持1h。所有聚合物溶液接着在4℃下水合24h以促进聚合物的充分水合且去除气泡。通过用ddH2O稀释而制备聚合物溶液浓缩液。通过在室温下将所需量的聚合物添加至ddH2O且允许持续48h在小凹痕/涡旋的情况下于热板上连续搅拌而制备SoluplusPC-PA-PEG接枝共聚物的储备溶液。通过将所需量的储备聚合物溶液添加至小瓶且添加足够ddH2O以达到所需聚合物浓度而制备含有超过一种聚合物组分的溶液。
对于每一溶液测量随温度(22℃至40℃，1℃/min)而变的复数粘度。对于每一溶液评估胶凝温度TGEL。
结果如下(指示为“-C”的实例是比较实例)。
实例 MC1 (1) HPMC1 (1) NaCMC (1) CHEC1 (1) GRAFT1 (1) TGEL(℃)
1C 0.1 0 0 0 0 无(2)
2C 0 0.1 0 0 0 无(3)
3C 0 0 0.1 0 0 无(3)
4C 0 0 0 0.1 0 无(3)
5 0.1 0 0 0 5 34
6 0 0.1 0 0 5 35
7 0 0 0.1 0 5 35
8 0 0 0 0 5 38
9C 0 0 0 0 0 无(2)
(1)缩写如上文所定义；量是以重量％计
(2)具有大于50℃的TGEL
(3)未观测到TGEL
其它结果为如下：
实例 MC1 (1) HPMC1 (1) NaCMC (1) CHEC1 (1) GRAFT1 (1) TGEL(℃)
10C 0.25 0 0 0 0 无(3)
11 0.25 0 0 0 5 32
12C 0 0.25 0 0 0 无(3)
13 0 0.25 0 0 5 31.5
14C 0 0 0.25 0 0 无(3)
15 0 0 0.25 0 5 36.5
16C 0 0 0 0.25 0 无(3)
17 0 0 0 0.25 5 37
(1)以重量％计的量
(2)具有大于50℃的TGEL
(3)未观测到TGEL

Claims (6)

1.一种水性组合物，其包含：
(a)按所述溶液的重量计的0.5重量％至5重量％的一种或多种溶解纤维素衍生物，和
(b)按所述溶液的重量计的1重量％至10重量％的一种或多种溶解聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；
其中所述水溶液具有20mPa*s或更小的25℃下的复数粘度。
2.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链与一个或两个侧链；其中所述聚乙烯主链具有3,000至10,000的平均分子量；其中所述一个或两个侧链中的每一个为乙酸乙烯酯和N-乙烯基己内酰胺的无规共聚物。
3.根据权利要求2所述的水性组合物，其中按所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的重量计，所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物包含：
(A)7重量％至25重量％的量的所述聚乙烯主链；
(B)15重量％至50重量％的量的所述乙酸乙烯酯的聚合单元；和
(C)30重量％至80重量％的量的所述N-乙烯基己内酰胺的聚合单元。
4.根据权利要求3所述的水性组合物，其中所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物具有70,000至200,000的平均分子量。
5.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述纤维素衍生物选自由以下组成的群组：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其混合物。
6.根据权利要求1所述的水性组合物，其中所述水性组合物具有30mPa*s或更高的37℃下的复数粘度。
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