KR20180088274A - 폴리머의 수용액 - Google Patents

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KR20180088274A
KR20180088274A KR1020177028704A KR20177028704A KR20180088274A KR 20180088274 A KR20180088274 A KR 20180088274A KR 1020177028704 A KR1020177028704 A KR 1020177028704A KR 20177028704 A KR20177028704 A KR 20177028704A KR 20180088274 A KR20180088274 A KR 20180088274A
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polymer
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엘리자베스 토씨
수잔 엘. 조던
데사이 카샤파 고드
스티븐 슈벤데맨
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
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Abstract

(a) 용액의 중량을 기준으로, 0.5 중량% 내지 5 중량%의 1종 이상의 용해된 셀룰로오스 유도체, 및 (b) 용액의 중량을 기준으로, 1 중량% 내지 10 중량%의 1종 이상의 용해된 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 수성 조성물을 제공하되, 상기 수용액은 25℃에서 20 mPa*s 이하의 복합 점도를 갖는다.

Description

폴리머의 수용액
생리적으로 활성인 제제의 경점막 전달용 약제학적 조성물과 같은 비강 점막에 적용하기 위한 조성물이 종종 바람직하다. 비강 스프레이는 비강에 투여를 위해 의도된 약물 전달 시스템이다. 그러나, 공지된 비강 분무기는 종종 콧구멍으로부터 흘림을 통해 또는 비인두 안으로 비강의 후방을 통해 빠르게 비강을 빠져나와, 생리적으로 활성인 제제(들)의 불충분한 효능으로 이어질 수 있다. 고-점도 전달 시스템, 예컨대 연고 또는 겔은 비강 내에 더 오랜 시간 동안 유지되지만, 연고 및 겔의 정확한 복용량은 계측하는 것과 그리고 이어서 비강 내의 목적하는 위치로 전달하는 것이 어렵다.
US 2013/0157963호는 국소 안과 조성물을 기술한다. 분무에 적합하도록 비강 점막 조직과 접촉하기 전에 상대적으로 낮은 점도를 가지며 그리고 비강 점막 조직과 접촉한 후에는 상대적으로 높은 점도를 갖는 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
하기는 본 발명의 서술이다.
본 발명의 측면은
(a) 용액의 중량을 기준으로, 0.5 중량% 내지 10 중량%의 1종 이상의 용해된 셀룰로오스 유도체, 및
(b) 용액의 중량을 기준으로, 1 중량% 내지 10 중량%의 1종 이상의 용해된 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하는 수성 조성물이고;
상기 수용액은 25℃에서 25 mPa*s 이하의 복합 점도(complex viscosity)를 가진다.
하기는 도면의 간단한 설명이다.
도 1은 최대 점도, 최소 점도, 및 ΔT를 어떻게 확인하는가를 보여주는, 복합 점도 대 온도의 도식적 곡선을 도시한다.
하기는 발명의 상세한 설명이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 맥락이 명확히 달리 나타내지 않는 한 지정된 정의를 갖는다.
양전하를 보유하는 원자 또는 화합물 기가 화합물에 공유 결합된 경우는 화합물은 양이온성인 것으로 본 명세서에서 간주된다. 양이온성 작용기는 양전하를 보유하는 원자 또는 화합물 기이다.
셀룰로오스는 연결된 D-글루코오스 단위의 선형 사슬로 구성된 천연 발생 유기 폴리머이다. 셀룰로오스는 다양한 시약 중 하나 이상과 종종 반응되어 셀룰로오스 상의 하이드록실 원자 중 하나 이상이 1종 이상의 작용기로 대체된 유도체를 생성한다. 유용한 셀룰로오스 유도체의 한 부류는 수용성 셀룰로오스 유도체의 부류로, 이것은 25℃에서 100그램의 물 당 1그램 이상의 양으로 물에 가용성인 화합물이다. 폴리머의 양은 그 양의 폴리머와 물의 혼합물이 육안으로 흐리지 않고 물로부터 폴리머의 상 분리를 나타내지 않는 안정적인 조성물을 형성하는 경우 물에 용해된 것으로 본 명세서에서 간주된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 수성 조성물은 수용액의 중량을 기준으로 50 중량% 이상 물을 함유하는 조성물이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 복합 점도는 0.5 사이클/초에서 0.5 Pa의 진동 응력에서 콘 및 플레이트 고정구의 진동에 의해 측정된다. 진동 응력이 0.3 Pa에서 0.8 Pa까지 변할 때 복합 점도가 변하지 않는 조건하에서 측정이 이루어지는 한 임의의 콘 각이 선택될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이, 조성물의 "겔화 온도"는 도 1에서 예시된 바와 같이, 아래와 같이 결정된다. 복합 점도는 온도의 함수로 관측된다. 본 발명의 목적을 위해, 대상의 온도 범위는 20℃ 내지 45℃이다. 겔화 온도를 갖는 조성물은 대상의 온도 범위 이상에서 하기 거동을 나타낸다: 온도가 증가함에 따라, 복합 점도는 상대적으로 느리게 감소하고, 그런 다음 복합 점도는 상대적으로 빠르게 증가하고, 그런 다음 복합 점도는 다시 상대적으로 느리게 감소한다. 대상의 온도 범위 밖에서는, 복합 점도 대 온도는 다른 거동을 보일 수 있거나 보이지 않을 수 있다. 대상의 온도 범위 내에서는, 최소 점도의 점이 확인되고, 그리고 그 점에서의 온도(TMIN)는 그 점에서의 점도(VMIN)의 값과 함께 기록된다. 또한, 대상의 온도 범위에서, 최대 점도의 점이 확인되고, 그리고 그 점에서의 온도(TMAX)는 그 점에서의 점도(VMAX)의 값과 함께 기록된다. 파라미터 ΔT = TMAX - TMIN. 점도 상승 몫은 VRISE = VMAX/VMIN이다. 본 조성물은 본 명세서에서 VRISE가 3 이상이고 ΔT가 15℃ 이하인 경우 겔화 온도를 가지는 것으로 언급된다. 겔화 온도는 TGEL = 0.5*(TMAX + TMIN)으로 정의된다.
하기 구조 I의 반복 단위체를 갖는 메틸셀룰로오스(MC) 폴리머 화합물:
Figure pct00001
구조 I에서, 반복 단위체는 대괄호 내에 도시되어 있다. 지수 n은 구조 I이 폴리머이도록 충분히 크다; 즉, n은 (아래에 정의된 바와 같이) 본 화합물의 "2% 용액 점도"가 2 mPa*s 또는 그 초과이도록 충분히 크다. MC에서, -Ra, -Rb, 및 -Rc 각각은 독립적으로 -H 및 -CH3로부터 선택된다. -Ra, -Rb, 및 -Rc의 선택은 각 반복 단위체에서 동일할 수 있거나, 또는 상이한 반복 단위체는 -Ra, -Rb, 및 -Rc의 상이한 선택을 가질 수 있다.
메틸셀룰로오스 폴리머는 메톡실기의 중량 퍼센트에 의해 특성규명된다. 중량 백분율은 메틸셀룰로오스 폴리머의 총 중량을 기준으로 한다. 통상적으로, 중량 퍼센트는 모든 치환체를 포함하는 셀룰로오스 반복 단위체의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량 백분율이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량 기준으로 보고된다. 메틸셀룰로오스(MC) 폴리머 내 메톡실 %의 결정은 미국 약전(USP37, "메틸셀룰로오스", 페이지 3776-3778)에 따라 수행된다.
메틸셀룰로오스 폴리머는 또한 20℃에서 수중 2 wt.-% 용액의 점도에 의해 특성규명된다. 수중 2 중량% 메틸셀룰로오스 폴리머 용액이 제조되고 미국 약전(USP 37, "메틸셀룰로오스", 페이지 3776-3778)에 따라 시험된다. 미국 약전에 기재된 바와 같이, 600 mPaㆍs 미만의 점도는 우벨로데 점도 측정에 의해 결정되고 600 mPaㆍs 이상의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하여 결정된다. 2 wt-% 용액의 MC가 제조될 때, 올바른 점도계가 선택되고 점도가 측정되고, 얻어진 측정된 점도는 본 명세서에서 "2% 용액 점도"로 공지된다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머는 구조 I을 갖되, 여기서 -Ra, -Rb, 및 -Rc 각각은 독립적으로 -H, -CH3, 및 하기 구조 II로부터 선택된다:
Figure pct00002
.
-Ra, -Rb, 및 -Rc의 선택은 각 반복 단위체에서 동일할 수 있거나, 또는 상이한 반복 단위체는 -Ra, -Rb, 및 -Rc의 상이한 선택을 가질 수 있다. 수 x는 값 1 또는 더 큰 정수이다. -Ra, -Rb, 및 -Rc 중 하나 이상은 반복 단위체 중 하나 이상에 구조 II를 갖는다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머는 메톡실기의 중량 퍼센트에 의해 특성규명된다. 중량 백분율은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머의 총 중량을 기준으로 한다. 통상적으로, 중량 퍼센트는 모든 치환체를 포함하는 셀룰로오스 반복 단위체의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량 백분율이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량 기준으로 보고된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머 내 메톡실 %의 결정은 미국 약전(USP37, "하이프로멜로스", 페이지 3296-3298)에 따라 수행된다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머는 하이드록시프로필 기의 중량 퍼센트에 의해 특성규명된다. 중량 백분율은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머의 총 중량을 기준으로 한다. 하이드록시프로폭실기의 함량은 하이드록시프로폭실기(즉, -O-C3H6OH)의 질량 기준으로 보고된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 내 하이드록시프로폭실 %의 결정은 미국 약전(USP 37, "하이프로멜로스", 페이지 3296-3298)에 따라 수행된다.
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 폴리머는 또한 20℃에서 수중 2 wt.% 용액의 점도에 의해 특성규명된다. 수중 2 중량% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 폴리머 용액이 제조되고 미국 약전(USP 37, "하이프로멜로스", 페이지 3296-3298)에 따라 시험된다. 미국 약전에 기재된 바와 같이, 600 mPaㆍs 미만의 점도는 우벨로데 점도 측정에 의해 결정되고 600 mPaㆍs 이상의 점도는 브룩필드 점도계를 사용하여 결정된다. 이 점도는 본 명세서에서 "2% 용액 점도"로 공지된다.
소듐 카복시메틸 셀룰로오스(소듐 CMC)는 -Ra, -Rb, 및 -Rc 각각이 독립적으로 -H 및 -CH2COONa로부터 선택된 구조 I을 갖는다. -Ra, -Rb, 및 -Rc의 선택은 각 반복 단위체에서 동일할 수 있거나, 또는 상이한 반복 단위체는 -Ra, -Rb, 및 -Rc의 상이한 선택을 가질 수 있다. -Ra, -Rb, 또는 -Rc가 -H인 D-글루코오스 단위 당 기의 평균 수("x"로 표시됨)는 1.5 내지 2.8이다. -Ra, -Rb, 또는 -Rc가 -CH2COONa인 D-글루코오스 단위 당 기의 평균 수("y" 또는 "치환도"로 표시됨)는 0.2 내지 1.5이다. 소듐 CMC에서, x + y는 3.0이다. 소듐 CMC는 수중 2 중량% 용액의 점도(25℃에서 브룩필드 LVT)에 의해 특성규명된다.
양이온성 HEC는 -Ra, -Rb, 및 -Rc 각각이 독립적으로 -H 및 -(CH2CH2O)nQ로부터 선택된 구조 I을 갖되, 여기서 n은 1 내지 5이고 Q는 양이온성 작용기이다. 바람직하게는, 양이온성 작용기 Q는 하기 구조 V를 가진다
Figure pct00003
여기서 -Rd-는 2가 유기 기이다. 양이온성 HEC는 수중 2 중량% 용액의 점도(25℃에서 브룩필드 LVT)에 의해 특성규명된다. 양이온성 HEC는 또한 켈달(Kjeldahl) 질소 시험에 의해 측정된 것으로 %질소에 의해 특성규명된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머이다. PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머는 비닐 아세테이트의 중합 단위 및 비닐 카프로락탐의 중합 단위를 함유하는 폴리머에 공유결합된 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티를 갖는다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 셀룰로오스 유도체를 함유한다. 바람직한 셀룰로오스 유도체는 물에 가용성이다. 바람직한 셀룰로오스 유도체는 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 소듐 카복시메틸 셀룰로오스(NaCMC), 양이온성 하이드록시에틸 셀룰로오스(CHEC), 및 이들의 혼합물이다. 더 바람직한 셀룰로오스 유도체는 HPMC 및 MC이다.
MC 폴리머 중, 바람직하게는 %메톡실은 15% 이상; 더 바람직하게는 25% 이상이다. MC 폴리머 중, 바람직하게는 %메톡실은 40% 이하; 더 바람직하게는 35% 이하가다. MC 폴리머 중, 바람직하게는 수중 2 중량% 용액의 점도는 바람직하게는 2 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 4 mPa*s 이상이다. MC 폴리머 중, 바람직하게는 수중 2 중량% 용액의 점도는 바람직하게는 10,000 mPa*s 이하; 더 바람직하게는 6,000 mPa*s 이하가다.
HPMC 폴리머 중, 바람직하게는 %메톡실은 10% 이상; 더 바람직하게는 18% 이상이다. HPMC 폴리머 중, 바람직하게는 %메톡실은 30% 이하; 더 바람직하게는 26% 이하가다. HPMC 폴리머 중, 바람직하게는 %하이드록시프로필은 4% 이상; 더 바람직하게는 6% 이상이다. HPMC 폴리머 중, 바람직하게는 %하이드록시프로필은 20% 이하; 더 바람직하게는 15% 이하가다.
HPMC 폴리머 중, 바람직하게는 수중 2 중량% 용액의 점도는 바람직하게는 2 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 4 mPa*s 이상이다. HPMC 폴리머 중, 바람직하게는 수중 2 중량% 용액의 점도는 바람직하게는 20,000 mPa*s 이하; 더 바람직하게는 5,000 mPa*s 이하가다. 바람직하게는, HPMC 폴리머가 사용될 때 그것은 2,000 mPa*s 이상의 수중 2 중량% 용액의 점도를 가지고, 조성물의 중량을 기준으로 중량으로 HPMC 폴리머의 양은 2 중량% 이하가다.
소듐 CMC 폴리머 중, 바람직하게는 치환도는 0.95 이하가다. 바람직하게는 소듐 CMC의 치환도는 0.75 이상, 더 바람직하게는 0.8 이상이다. 바람직하게는, 소듐 CMC 용액의 점도(25℃에서 수중 2 중량%)는 200 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 400 mPa*s 이상이다. 바람직하게는, 소듐 CMC 용액의 점도(25℃에서 수중 2 중량%)는 1500 mPa*s 이하; 더 바람직하게는 1000 mPa*s 이하가다.
양이온성 HEC 폴리머 중, 바람직하게는, -Rd-는 1 내지 8개의 탄소 원자; 더 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자; 더 바람직하게는 1개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기가다. 바람직하게는, -R2, -R3, 및 -R4 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 탄화수소기이다. 바람직하게는 -R2, -R3, 및 -R4 모두는 비치환된 탄화수소기이고; 더 바람직하게는 -R2, -R3, 및 -R4 모두는 비치환된 알킬 기이다; 더 바람직하게는 -R2, -R3, 및 -R4 모두는 메틸 기이다. 바람직한 양이온성 HEC는 50 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 100 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 200 mPa*s 이상의 수중 2 중량% 용액의 점도를 갖는다. 바람직한 양이온성 HEC는 2,000 mPa*s 이하; 더 바람직하게는 900 mPa*s 이하의 수중 2 중량% 용액의 점도를 갖는다. 바람직한 양이온성 HEC는 1.2 이상; 더 바람직하게는 1.4 이상의 %질소를 갖는다. 바람직한 양이온성 HEC는 3 이하; 더 바람직하게는 2.5 이하의 %질소를 갖는다.
본 발명의 조성물은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머인 1종 이상의 PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머를 함유한다. 바람직한 PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머는 물에서 가용성이다. 바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머는 1 또는 2개의 측쇄를 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 골격을 가진다. 바람직하게는, PEG 골격은 1,000 이상; 더 바람직하게는 3,000 이상의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, PEG 골격은 20,000 이하; 더 바람직하게는 10,000 이하의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 각 측쇄는 비닐 아세테이트와 N-비닐 카프로락탐의 랜덤 코폴리머이다.
바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머는 30,000 이상; 더 바람직하게는 50,000 이상; 더 바람직하게는 70,000 이상의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머는 1,000,000 이하; 더 바람직하게는 500,000 이하; 더 바람직하게는 200,000 이하의 평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머 내 PEG 골격의 양은, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로, 3 중량% 이상; 더 바람직하게는 5 중량% 이상; 더 바람직하게는 7 중량% 이상이다. 바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머 내 PEG 골격의 양은, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로, 50 중량% 이하; 더 바람직하게는 35 중량% 이하; 더 바람직하게는 25 중량% 이하이다.
바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머 내 비닐 아세테이트의 중합 단위의 양은, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로, 5 중량% 이상; 더 바람직하게는 10 중량% 이상; 더 바람직하게는 15 중량% 이상이다. 바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머 내 비닐 아세테이트의 중합 단위의 양은, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로, 70 중량% 이하; 더 바람직하게는 60 중량% 이하; 더 바람직하게는 50 중량% 이하이다.
바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머 내 비닐 카프로락탐의 중합 단위의 양은, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로, 10 중량% 이상; 더 바람직하게는 20 중량% 이상; 더 바람직하게는 30 중량% 이상이다. 바람직하게는, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머 내 비닐 카프로락탐의 중합 단위의 양은, PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로, 90 중량% 이하; 더 바람직하게는 80 중량% 이하이다.
본 발명의 조성물에서 셀룰로오스 유도체의 양은 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준으로, 0.02 중량% 이상; 더 바람직하게는 0.05 중량% 이상; 더 바람직하게는 0.09 중량% 이상이다. 본 발명의 조성물에서 셀룰로오스 유도체의 양은 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준으로, 10 중량% 이하; 더 바람직하게는 7 중량% 이하; 더 바람직하게는 4 중량% 이하; 더 바람직하게는 2 중량% 이하이다.
본 발명의 조성물에서 PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 양은 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준으로, 1 중량% 이상; 더 바람직하게는 2 중량% 이상; 더 바람직하게는 4 중량% 이상이다. 본 발명의 조성물에서 PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 양은 바람직하게는, 조성물의 중량을 기준으로, 15 중량% 이하; 더 바람직하게는 10 중량% 이하; 더 바람직하게는 7 중량% 이하이다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 39℃ 이하, 더 바람직하게는 37℃ 이하의 겔화 온도를 나타낸다. 본 발명의 조성물의 겔화 온도는 바람직하게는 적어도 24℃, 더 바람직하게는 적어도 26℃, 더 바람직하게는 적어도 28℃, 및 가장 바람직하게는 적어도 30℃이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 2 이상; 더 바람직하게는 3 이상; 더 바람직하게는 4 이상; 더 바람직하게는 5 이상의 VRISE를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 10 이하의 VRISE를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 5℃ 이상의 ΔT를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 20℃ 이하; 더 바람직하게는 15℃ 이하의 ΔT를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 37℃ 이하; 더 바람직하게는 36℃ 이하의 TGEL을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 33℃ 이상의 TGEL을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 25℃에서 20 mPa*s 이하; 바람직하게는 15 mPa*s 이하; 더 바람직하게는 10 mPa*s 이하의 복합 점도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 37℃에서 25 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 30 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 40 mPa*s 이상; 더 바람직하게는 50 mPa*s 이상의 복합 점도를 갖는다.
수중 셀룰로오스 유도체의 용액을 제조하기 위해, 바람직한 방법은 혼합물을 제조하기 위해 셀룰로오스 유도체를 액상수와 접촉하게 하고 그 다음 혼합물에 기계적 진탕을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 혼합물은 80℃ 이상; 더 바람직하게는 90℃ 이상의 온도를 갖는다. 셀룰로오스 유도체가 용해된 후, 혼합물은 바람직하게는 25℃로 냉각된다.
본 발명의 조성물은 비강 점막, 예를 들면 생리적으로 활성인 제제의 경점막 전달에 적용에 대해 아주 유용하다. 5℃ 또는 20℃, 즉, 본 조성물이 보통 보관 및/또는 적용되는 온도에서 저점도는 이러한 조성물을 포함하는 용기로부터 조성물의 방출, 예를 들면 분무에 의한 방출과 비강 점막에 조성물의 투여를 용이하게 한다. 조성물의 온도는 비강 점막에 그것의 적용 후 증가한다. 이 온도 증가는 온도가 겔화 온도 이상으로 상승하도록 할 것이어서, 조성물을 점도에서의 상승을 야기하는 것이 고려된다. 점도에서의 상승은 비강 점막 상에 본 발명의 조성물의 체류를 용이하게 할 것이라는 것이 예상된다.
바람직하게는 본 발명의 조성물은 1종 이상의 생리적으로 활성인 제제, 바람직하게는 하기로부터 선택된 1종 이상의 생리적으로 활성인 제제를 함유한다: 1종 이상의 약물; 1종 이상의 진단제; 또는 1종 이상의 에센셜 오일; 또는 화장 또는 영양의 목적에 유용한 1종 이상의 생리적으로 활성인 제제. 용어 "약물"은 개체, 전형적으로 포유동물, 특히 인간 개체에 투여될 때 유익한 예방적 및/또는 치료 특성을 갖는 화합물을 지칭한다. 비강내 전달에 유용한 생리적으로 활성인 제제는 당해 기술에 공지되어 있다.
비강내 전달의 일부 생리적으로 활성인 제제 및 일부 방법은 WO 2015/009799호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은, 당뇨병, 편두통, 메스꺼움, 흡연 중단, 급성 통증 완화, 야행성 유뇨증, 골다공증, 비타민 B-12 결핍의 치료에 있어, 1종 이상의 생리적으로 활성인 제제의 비강내 전달에 또는 알러지성 비염, 비강 울혈 및 감염에 대한 치료법에서 이용된 약물과 같은, 비강 내 위치한 점막의 막을 통한 전달에, 그리고 비강내 백신 예컨대, 예를 들면, 인플루엔자 백신을 투여하는데 특히 유용하지만; 그러나, 생리적으로 활성인 제제는 이들 예에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 약물은 아세트아미노펜, 아젤라스틴 하이드로클로라이드, 베클로메타손 디프로피오네이트 1수화물, 수마트립탄 석시네이트, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 부데소나이드, 펜타닐 시트레이트, 부토르파놀 타르트레이트, 졸미트립탄, 데스모프레신 아세테이트 수화물, 살몬 칼시토닌, 나파렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트, 엘카토닌, 옥시토신, 인슐린, 모메타손 푸로에이트, 에스트라디올, 메토클로프라마이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드 수화물, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 덱스판테놀, 하이드로코르티손, 나파졸린 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 메피라민 말레에이트, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 크로몰린 소듐, 레보카바스틴 하이드로클로라이드, 비타민 B12, 프레드니솔론 소듐 메타설포벤조에이트, 나파졸린 니트레이트, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 벤즈에토늄 염화물, 케토티펜 푸마레이트, 히스타민 디하이드로클로라이드, 푸사펀진, 또는 이들의 조합물이다. 에센셜 오일의 예는 멘톨, 메틸 살리실레이트, 티몰, 유칼립투스 오일, 캄포르, 아니스, 스위트 오렌지, 또는 이들의 조합물이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 다양한 이점을 가질 것이다. 점도가 25℃에서보다 37℃에서 더 높다는 사실은 본 조성물이 25℃에서, 예를 들면 비강 또는 내부에 다양한 방법에 의해, 예를 들면 분무에 의해 쉽게 적용될 수 있고 그 다음 조성물이 37℃에서 생체 조직과 접촉할 때, 점도는 상승할 것이어서, 조성물이 중력에 기인하여 흘러내림이 없이 비강 내에 머무르게 할 수 있을 것이라는 것을 의미할 것이다. 점막 막과의 접촉에서 더 긴 체류 시간은 생리적으로 활성인 제제가 조직 및/또는 혈류 안으로 침투하는 보다 많은 기회를 가능하게 할 것이다. 추가로, 본 발명의 바람직한 구현예는 하기 이점 중 하나 이상을 가질 것이 예상된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 생리적으로 활성인 제제의 가용화를 개선하도록 작용할 것이고; 조성물의 팽윤 속도를 조절할 것이고; 점막에 잘 유착될 것이고; 그리고/또는 점액성섬모 청소능을 지연시킬 것이다.
본 발명의 조성물이 생리적으로 활성인 제제를 함유하지 않을 때, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 비강을 세정 및/또는 보습하는데 유용하다.
경점막 전달용 조성물은 추가로 적어도 55 중량 퍼센트 및 최대 100 퍼센트가 물인 액체 희석제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 추가로 유기 액체 희석제를 포함할 수 있지만; 그러나, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 적어도 55, 바람직하게는 적어도 65, 더 바람직하게는 적어도 75, 더 바람직하게는 적어도 90, 및 더 바람직하게는 적어도 95 중량 퍼센트의 물을 포함하여야 한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로, 최대 45, 더 바람직하게는 최대 35, 더 바람직하게는 최대 25, 더 바람직하게는 단지 최대 10, 및 더 바람직하게는 단지 최대 5 중량 퍼센트의 유기 액체 희석제를 함유한다. 일 구현예에서 희석제는 물로 구성된다. 물은 전형적으로 고-품질 등급의 물 예컨대 정제수, 예를 들면 미국약전 정제수, 유럽약전 정제수 또는 주사용수(WFI)이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "유기 액체 희석제"는 25℃ 및 대기압에서 액체인 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 1종 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 할로겐(염소같은 것)을 갖는 극성 유기 용매이다. 더 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들면 다작용성 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 글리세롤; 또는 바람직하게는 일작용성 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 또는 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트이다. 더 바람직하게는 유기 액체 희석제는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 유기 액체 희석제는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한, 예컨대 에탄올 또는 글리세롤이다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 선택적인 아쥬반트, 예컨대 1종 이상의 현탁화제, 향기, 풍미제 또는 미감 증진제, 보존제, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 착색제, 불투명체, 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 약제학적으로 허용가능한 선택적인 아쥬반트가 선택된다.
안정성 목적으로, 본 발명의 조성물(예를 들면 비강내 조성물)은 1종 이상의 보존제의 봉입에 의해 미생물 또는 진균 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 항-미생물제 또는 보존제의 예는, 비제한적으로, 4차 암모늄 화합물(예를 들면 벤즈알코늄 염화물, 벤즈에토늄 염화물, 세트리마이드, 세틸피리디늄 염화물, 라우르알코늄 염화물 및 미리스틸 피콜리늄 염화물), 수은성 제제(예를 들면 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트 및 티메로살), 알코올성 제제(예를 들면 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 및 벤질 알코올), 항균 에스테르(예를 들면 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이트제 예컨대 디소듐 에데테이트(EDTA) 및 다른 항-미생물제 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 소르브산 및 이의 염(예컨대 칼륨 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 항진균 제제 또는 보존제의 예는, 비제한적으로, 소듐 벤조에이트, 소르브산, 소듐 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함할 수 있다. 보존제(들)는, 만일 포함된다면, 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 1%, 예컨대 0.015% 내지 0.5%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 보존제는 벤즈알코늄 염화물, EDTA 및/또는 칼륨 소르베이트로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 보존제는 EDTA 및/또는 칼륨 소르베이트이다.
하기는 본 발명의 실시예이다.
하기 물질이 사용된다:
MC1 = 다우 케미칼 컴파니로부터의 METHOCEL™ A4M 메틸셀룰로오스 폴리머, %메톡실 치환 27.5 내지 31.5%, 수중 2 중량% 용액의 점도 2,663 내지 4,970 mPa*s.
HPMC1 = 다우 케미칼 컴파니로부터의 METHOCEL™ K4M 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 폴리머, %메톡실 치환 19.0 내지 24.0%, %하이드록시프로폭실 치환 7.0 내지 12.0%, 수중 2 중량% 용액의 점도 2,663 내지 4,970 mPa*s.
NaCMC1 = 다우 케미칼 컴파니로부터의 WALOCEL™ CRT 1000 PA 소듐 카복시메틸셀룰로오스 폴리머, 0.9 치환도, 550 내지 800 mPa*s의 수중 2 중량% 용액의 점도.
CHEC1 = 다우 케미칼 컴파니로부터의 UCARE™ JR 400 양이온성 HEC 폴리머, 1.2 내지 2.2 %질소, 300 내지 500 mPa*s의 수중 2 중량% 수용액의 점도.
Graft1 = BASF로부터의 SOLUPLUS™ 코폴리머, 평균 분자량 118,000으로, 비닐 아세테이트와 비닐 카프로락탐의 랜덤 코폴리머로 구성되는 1 또는 2개의 측쇄를 갖는 PEG 6000 골격을 갖는, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머(13% PEG 6000, 57% 비닐 카프로락탐, 30% 비닐 아세테이트).
용액은 하기 절차에 의해 제조되었다: 메틸셀룰로오스(MC, 메토셀™ A4M 셀룰로오스 에테르 폴리머) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC, 메토셀™ K4M 셀룰로오스 에테르 폴리머)의 스톡 폴리머 용액이 고온 및 저온 기술에 의해 제조되었다. 폴리머의 요구된 양(1.5 % w/w)이 미리 1000 rpm에서 오버헤드 혼합기로 일정한 교반 하에서 80℃로 유지된 이중-증류수(ddH2O)에 첨가되었다. 폴리머-물 혼합물은 10분 동안 80℃에서, 그런 다음 20분 동안 4 내지 8℃에서 연속 교반되었다. 소듐 카복시메틸셀룰로오스(소듐 CMC, Walocel™ CRT 1000 PA 셀룰로오스 에테르 폴리머) 용액은 요구된 양의 폴리머(3 % w/w)를 ddH2O에 첨가함에 의해 제조되고, 그 다음 6 내지 8시간 동안 실온에서 작은 와류 새김을 유지하면서 교반 바로 핫 플레이트 상에서 교반되었다. 양이온성 하이드록시에틸 셀룰로오스(양이온성 HEC, UCARE™ JR 400 셀룰로오스 에테르 폴리머)가 2-단계 절차로 제조되었다. 먼저, 폴리머는 용액이 투명하게 될 때까지(대략 1시간) 실온에서 ddH2O(3%w/w)에 용해되었고, 그리고 그 다음 서서히 65℃로 가열되고 1000 rpm에서 교반하면서 1시간 동안 유지되었다. 모든 폴리머 용액은 그런 다음 폴리머의 충분한 수화를 용이하게 하고 기포를 제거하기 위해 4℃에서 24시간 동안 수화되었다. 폴리머 용액 농도는 ddH2O로 희석함에 의해 제조되었다. Soluplus™ PC-PA-PEG 그라프트 코폴리머의 모액은 실온에서 ddH2O에 요망된 양의 폴리머를 첨가하고 48시간 동안 작은 압입/와류로 핫 플레이트 상에서 계속해서 교반되도록 함에 의해 제조되었다. 1종 초과의 폴리머 성분을 함유하는 용액은 바이알에 목적하는 양의 스톡 폴리머 용액을 첨가하고 목적하는 폴리머 농도를 달성하기에 충분한 ddH2O를 첨가함에 의해 제조되었다.
각 용액은 1℃/분으로 22℃에서 40℃까지의 온도의 함수로서 복합 점도에 대해 측정되었다. 겔화 온도 TGEL이 각 용액에 대해 평가되었다.
결과는 아래와 같았다("-C"로 표시된 실시예는 비교예이다).
Figure pct00004
(1) 약어는 상기에 정의되어 있음; 양은 중량%임
(2) 50℃ 초과의 TGEL을 가짐
(3) 관측된 TGEL 없음
추가의 결과는 아래와 같았다:
Figure pct00005
(1) 중량%의 양
(2) 50℃ 초과의 TGEL을 가짐
(3) 관측된 TGEL 없음

Claims (6)

  1. 수성 조성물로서,
    (a) 용액의 중량을 기준으로, 0.5 중량% 내지 5 중량%의 1종 이상의 용해된 셀룰로오스 유도체, 및
    (b) 용액의 중량을 기준으로, 1 중량% 내지 10 중량%의 1종 이상의 용해된 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머를 포함하되;
    상기 수용액은 25℃에서 20 mPa*s 이하의 복합 점도(complex viscosity)를 가지는, 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머는 1 또는 2개의 측쇄를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 골격을 가지고; 상기 폴리에틸렌 골격은 3,000 내지 10,000의 평균 분자량을 갖되; 상기 1 또는 2개의 측쇄 각각은 비닐 아세테이트와 N-비닐 카프로락탐의 랜덤 코폴리머인, 수성 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머는, 상기 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머의 중량을 기준으로,
    (A) 7 중량% 내지 25 중량%의 양의 상기 폴리에틸렌 골격;
    (B) 15 중량% 내지 50 중량%의 양의 상기 비닐 아세테이트의 중합 단위; 및
    (C) 30 중량% 내지 80 중량%의 양의 상기 N-비닐 카프로락탐의 중합 단위를 포함하는, 수성 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머는 70,000 내지 200,000의 평균 분자량을 갖는, 수성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 수성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 37℃에서 30 mPa*s 이상의 복합 점도를 가지는, 수성 조성물.
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