CN101516330A - 治疗和预防感染的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含氧化杀菌剂，例如二氧化氯和提高氧化杀菌剂制剂的抗菌作用的杂环化合物的制剂。本发明具有作为眼保健制剂，例如，滴眼剂的特殊作用。本发明还提供减少细菌定居和治疗感染的方法。

Description

治疗和预防感染的方法和组合物
发明背景
称为干眼症的病症引起由减少的眼泪生成或增加的蒸发引起的慢性眼刺激，导致眼泪膜的水份损失和眼泪膜重量克分子渗透压浓度的增加。眼泪膜重量克分子渗透压浓度的这种增加导致与结膜的杯状细胞密度下降相关的表面的渗透脱水。最近，已经表明，干眼症受治疗者的眼睑有增加的细菌定居，和发现于这些受治疗者的细菌减少了组织培养基中的结膜的杯状细胞的增殖((Graham等.干眼症的菌丛分析，Ocular Surface，3(1)：S68，2005)。还知道干眼症受治疗者易患眼部感染，尤其是在戴隐形眼镜的情况下(Lemp MA″隐形眼镜佩戴者有患干眼症的风险吗？″，Cornea(美国)，1990，9Suppl 148-50页；讨论54页)。
泪小管塞(punctal plugs)常用来治疗干眼症。它们减轻干眼症受治疗者的症状，减少疾病中升高的眼膜的重量克分子渗透压浓度和减轻眼表染色。泪小管塞的问题在于，它们往往被致病noncomensals，包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的定居，这可能引起症状和增加眼部感染的风险(Soukiasian SH.植入泪小管塞的微生物学，ARVO年会，议程#/海报#4981/B305，2004年4月29；Sugita J，Yokoi N，Fullwood NJ，等.″泪小管塞孔中的细菌和细菌生物膜检测″，Cornea(美国)，2001年5月，20(4)362-5页)。
具有临床意义的另一病症是眼睑和眼表的炎症。常常引起眼刺激的这种炎性疾病被称为睑缘炎。在对332位睑缘炎受治疗者和160位普通对照者的研究中，已经表明，睑缘炎受治疗者的眼睑上比正常对照者具有更大量的细菌。这一发现适用于前和后睑缘炎受治疗者(Groden LR，Murphy B，Rodnite J，等.″睑缘炎中的眼睑菌丛″，Cornea(美国)，1991年1月，10(1)50-3页)。已经假设，通过产生在硷板腺(meibum)中水解蜡和甾醇酯，生成刺激眼组织的游离脂肪酸，并可能影响泪膜稳定性的细菌脂酶和酯酶，使细菌生长过度，引起睑缘炎症状(Ta CN，Shine WE，McCulley JP，等.′二甲胺四环素对酒渣鼻或皮脂溢性睑缘炎受治疗者的眼部菌丛的作用′，Cornea(美国)，2003年8月，22(6)545-8页)。此外，这些脂肪酸可能促进眼睑和眼表发炎(Shine WE，McCulley JP，Pandya AG.′二甲胺四环素对睑板腺炎受治疗者的睑板腺脂质的作用′，Exp Eye Res(英国)，2003年4月，76(4)417-20页)。
眼科医生已推进对所有这些病症或情况实施眼卫生，包括眼睑清洁。用于干眼症的现有的许多治疗剂被配制成滴剂或软膏剂。然而，由于它们一般会受到微生物生长的感染，一旦打开，滴剂和软膏剂的使用寿命有限。
已经称二氧化氯为理想的抗微生物剂。尽管二氧化氯有许多优点，但因为它是可溶于水并在水中分解的不稳定的高反应性气体，而使商业用途受限。参见，例如，美国专利号4,941,917。因此，迄今为止，必须现场生成二氧化氯水溶液，以立即使用或在相对短的时间(典型地少于1小时)内使用。由于这些限制，二氧化氯仍未发挥其作为抗菌剂的完全的潜力。同样地，其它氧化抗菌剂，例如，由于稳定性和有效性问题，未充分利用过硼酸钠。
因此，存在例如，可用于眼内或其周围，且在延长的时间期间稳定的制剂的需求。
发明概述
本发明基于这样的发现，即包含氧化杀菌剂，例如二氧化氯和杂环化合物，即二羟丙基茶碱的眼保健制剂表现出有益的作用。例如，包含二氧化氯和二羟丙基茶碱的制剂用于治疗和预防微生物感染和眼产品的保存。加入二氧化氯和杂环化合物可在延长的时间期间保存溶液。而且，这些制剂在被个体采用之前和之后抵抗微生物生长。
因此，在至少一个方面，本发明提供包含二氧化氯和提高二氧化氯制剂的抗菌作用的杂环化合物的眼保健制剂。该杂环化合物可为双环化合物，例如黄嘌呤。示例性的杂环化合物，包括双环化合物，例如咖啡因、茶碱、二羟丙基茶碱、可可碱、黄嘌呤、占替诺(xanthinol)、甲基黄嘌呤和氨茶碱。在优选实施方案中，双环化合物是二羟丙基茶碱。
制剂中的二氧化氯可以约25-125ppm、约50-75ppm或约60ppm的浓度存在。
杂环化合物，例如，二羟丙基茶碱可以0.10-10％，0.25-5％或约1％-约3％存在。
本发明制剂包括溶液剂、霜剂、糊剂、软膏剂和凝胶剂。制剂可为，如，施用于眼、眼睑或眼缘(eye margin)的局部制剂。进一步地，制剂有效地抵抗细菌、真菌和/或酵母菌。本发明制剂可进一步包含药学上可接受的载体。
在一个示例性实施方案中，制剂是溶液剂。本发明的溶液剂的重量克分子渗透压浓度可为180mOsm/Kg或更小，或165mOsm/Kg或更小。
本发明的示例性制剂是重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小和二氧化氯浓度为约50-75ppm的眼保健制剂。
本发明的另一示例性制剂包含含有二氧化氯和二羟丙基茶碱的溶液，其中的二氧化氯以约55-75ppm存在，和制剂的总重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小。
本发明的又一个示例性制剂包含含有二氧化氯和二羟丙基茶碱的滴眼剂，其中的二氧化氯以约55-75ppm存在，和制剂的总重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小。
本发明还提供采用所述制剂的方法。例如，通过将足以预防或治疗受治疗者微生物感染的量的本文所述制剂施用于受感染区域，本发明提供预防或治疗受治疗者微生物感染的方法。示例性的微生物感染包括细菌、真菌和酵母菌感染。
通过将足以预防或治疗受治疗者眼表感染的量的制剂施用于眼表，本发明还提供预防或治疗受治疗者眼表感染的方法。眼表的示例性的感染包括细菌性结膜炎。本发明还提供减少受治疗者，包括佩戴隐形眼镜的干眼症受治疗者的感染风险的方法。
通过在外科手术前将足以减少手术受治疗者的眼部感染风险的量的本文所述制剂施用于眼睑或眼表，本发明还提供减少眼手术受治疗者的眼部感染风险的方法。按照该方法，在进行手术前，多日多次使用制剂。
通过将足以减少使用泪小管塞的受治疗者的眼部感染风险的量的本文所述制剂施用于眼表、睑缘、眼睑或泪小管塞或施用至泪膜内，本发明还提供减少使用泪小管塞的受治疗者的眼部感染风险的方法。
通过将足以治疗或减少感染风险的量的本文所述局部制剂施用于受感染或正处于感染风险下的区域，本发明还提供治疗或减少受治疗者感染风险的方法。
通过将足以治疗受治疗者感染的量的本文所述制剂施用于粘膜组织或上皮组织，本发明还提供减少受治疗者粘膜组织或上皮组织的定居或治疗它们的感染的方法。
通过将足以治疗受治疗者干眼症的量的本文所述眼保健制剂施用于眼或眼睑，本发明还提供治疗受治疗者干眼症的方法。
通过将足以增加杯状细胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表达的量的本文所述眼保健制剂施用于眼，本发明还提供增加受治疗者杯状细胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表达的方法。可采用玫瑰红染色或其它活体染色技术确定这种增加。在干眼症中，随着结膜的杯状细胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表达的增加，眼表染色更少。
通过以足以对表面灭菌的量，使所述表面与本文所述制剂接触或将本文所述制剂吸收进表面，本发明还提供表面灭菌的方法。示例性的表面包括体表、医学仪器或医学装置的表面。示例性医学装置包括隐形眼镜。
本发明还提供治疗或预防微生物感染的试剂盒，其包含本文所述制剂和使用说明书。本发明还提供治疗眼疾的试剂盒，其包含本文所述的抗菌制剂和使用说明书。该试剂盒可进一步包括涂药器。
发明详述
目前，存在用于预防微生物生长和治疗微生物感染的组合物和方法的需求。尤其是，存在预防用于眼或周围区域的产品中的微生物生长的组合物的需求。尤其是，存在在延长的时间期间保持无微生物生长的组合物，即，含有抑制微生物生长和不刺激其所施用的区域的防腐剂的组合物的需求。优选地，组合物将含有会杀死或阻止微生物生长的抗菌组合物(例如，杀菌或抑菌组合物)。在某些实施方案中，组合物也用于治疗或预防，例如皮肤感染。在更多的实施方案中，本发明制剂用于治疗或预防医学装置和医学仪器的表面感染。
定义
将引用以下定义描述本发明，为方便起见，将它们集中于此。
用于本文的术语″清洁眼睑″描述显著减少来自眼睑的污垢、碎屑或细菌的量的行为。
本领域认为术语″干眼症″是受治疗者的一种病症，所述受治疗者由于眼泪生成的减少或泪膜蒸发的增加，而具有来自泪膜的水分损失。眼泪生成可减少泪腺疾病，包括，但不限于，干燥综合征中发生的疾病，或来自降低角膜知觉的任何情况的疾病。降低角膜知觉的病症的实例包括，但不限于，糖尿病、长期佩戴隐形眼镜和角膜手术，包括LASIK眼手术。泪膜蒸发可增加睑板腺功能障碍，它通过睑板腺孔的狭窄和闭合或在大睑裂宽度的存在下表现出来。大睑裂宽度的原因包括，但不限于，正常的生物学变化和甲状腺相关性眼病。干眼症往往是与年龄有关的疾病，还可能因Ω-3必需脂肪酸摄入不足造成。干眼症与眼睑的细菌过度定居有关。
本文所用的术语″眼睑″，包括眼睑的内和外表面的睑板结膜表面、眼睑缘、眼睑缘中或周围的腺、眼睑毛囊、睫毛和围着眼的眼周皮肤。
用于本文的术语″眼表炎性疾病″打算包括与眼表炎症有关的疾病。这些疾病包括已经表现出眼表炎症的干眼症，以及前和后睑缘炎。在前睑缘炎中，炎症集中在睫毛周围。后睑缘炎或睑板腺炎与睑板和球结膜的炎症有关，并并发睑腺炎和睑板腺囊肿，从而导致睑板腺功能障碍。前和后睑缘炎都与眼睑的细菌过度定居有关。
结合了干眼症和眼表炎性疾病的动物模型已经建立，并可用来测试本文所提供的抗菌制剂的功效。例如，已经开发出睑板腺炎和睑板腺功能障碍的兔子模型。在这种动物模型中，睑板腺孔闭合导致睑板腺周围的炎症(即，睑板腺炎)、眼睑中的炎症(睑缘炎)、结膜中的炎症(结膜炎)的发展和导致泪膜重量克分子渗透压浓度的增加和角膜糖原水平的下降和干眼症表面疾病的含结膜粘液的杯状细胞特征。
术语″眼睑疾病″被定义为导致睫毛和/或睫毛囊和/或睑缘的炎症，或位于眼睑的产脂腺(lipid producing glands)的炎症，包括睑板腺炎和前睑缘炎的疾病。示例性的眼睑疾病包括，但不限于细菌感染引起的那些疾病。
用于本文的术语″眼疾病″包括眼表疾病、眼球疾病、眼周皮肤疾病和眼睑疾病。示例性的眼疾病包括，但不限于，泪膜功能障碍、细菌感染引起的睑缘炎症、称为眼内炎的眼内感染和干眼症。
用于本文的术语″治疗″被定义为对患有或面临患眼疾病的风险，或患有与感染或细菌定居有关或因之恶化的耳或皮肤病症的受治疗者的预防性治疗(例如，日常预防用途)或疗效性治疗(例如单次治疗或疗程)。
用于本文的术语″制剂或抗菌制剂″包括含有氧化抗菌化合物，例如，二氧化氯和稳定制剂的杂环化合物的组合物。本发明制剂可为溶液剂、霜剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂等。本发明制剂可施用于，例如，皮肤、眼或眼睑。
术语″提高二氧化氯制剂的抗菌作用的杂环化合物″打算包括，当与二氧化氯合并时，提供有效作用的杂环化合物。例如，杂环化合物可增加制剂中二氧化氯的半衰期，可提供有益的治疗作用，可增加制剂的功效等。在示例性实施方案中，杂环化合物改善组合物中的二氧化氯的杀菌作用，从而，延长组合物避免微生物生长的时间。示例性杂环化合物是呫吨。特定的示例性杂环化合物包括咖啡因、茶碱、二羟丙基茶碱、可可碱、黄嘌呤、占替诺、甲基黄嘌呤和氨茶碱。在优选实施方案中，用于本发明制剂的杂环化合物是二羟丙基茶碱。
用于本文的术语″药学上可接受的载体″打算包括与药物给予相容的任何和所有溶剂、试剂等。对药学上的活性物质采用这类介质和试剂为本领域所熟知。除非任何常规介质或试剂不能与本文所述的抗菌制剂相容，这类介质可用于本发明组合物。适于局部采用的药用组合物优选呈滴剂、溶液剂、软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可采用的示例性载体包括水、羧甲基纤维素、凡士林、矿物油、羊毛脂、聚乙二醇、醇和它们的两种或多种的组合。
方法和组合物
眼的有效的健康和清洁取决于控制微生物水平的能力。因此，一旦打开就有长期效用，即抗微生物生长的组合物可用于治疗眼睛。
本发明提供减少，例如显著减少存在于例如，眼中或周围，或用于眼中或眼周围的材料中的微生物数量的组合物和方法。
因此，本发明涉及包含抗菌浓度的二氧化氯和提高二氧化氯制剂的抗菌作用的杂环化合物的制剂。制剂也可包含药学上可接受的载体或水。制剂可用作涉及眼所用的材料，例如，滴眼剂的防腐剂，或可为治疗特定的疾病，例如，选自睑缘炎、干眼症、传染性结膜炎的眼疾病、耳感染或皮肤感染而专门配制。制剂也可用于，例如，手术仪器、医学留置装置、表面等的灭菌。对于制剂的持续释放，制剂也可结合至医学装置的表面内。本领域技术人员会明白，本发明制剂可制成滴剂、溶液剂、糊剂、霜剂、泡沫剂、凝胶剂、软膏剂等的形式，或结合进持续释放载体，例如，持续释放聚合物、脂质体和微囊剂。
有几种制备亚氯酸盐/二氧化氯的商业发生器。适用的发生器公开于美国专利号4,247,531；5,204,081；6,468,479和6,645,457，它们的公开通过引用结合到本文中。
通过在强酸溶液中，用适用的还原剂(例如，过氧化氢、二氧化硫或盐酸)还原氯酸钠，可高效制备二氧化氯：
2ClO3 -+2Cl-+4H+→2ClO2+Cl2+2H2O
作为选择，可用采用亚氯酸钠的三种方法之一制备二氧化氯：亚氯酸钠-氯气法(2NaClO2+Cl2→2ClO2+2NaCl)；亚氯酸钠-次氯酸盐法(2NaClO2+2HCl+NaOCl→2ClO2+3NaCl+H2O)；或亚氯酸钠-盐酸法(5NaClO2+4HCl→5NaCl+4ClO2)。最终，可通过电解亚氯酸盐溶液制备二氧化氯(NaClO2+H2O→ClO2+NaOH+1/2H2)。本发明制剂包含介于约25-200ppm的二氧化氯、约50-150ppm的二氧化氯、约50-100ppm的二氧化氯或约50-75ppm的二氧化氯。为治疗感染，可采用较高的值。
杂环化合物，例如，二羟丙基茶碱可以0.10-10％、0.25-5％或约1％-约3％存在。
在某些实施方案中，如本文所述的那样，抗菌剂是含有二氧化氯的含水溶液。本发明的溶液的重量克分子渗透压浓度为，例如，约180mOsm/Kg，约175mOsm/Kg或更小，约170mOsm/Kg，约165mOsm/Kg或更小，约160mOsm/Kg或更小或约155mOsm/Kg或更小。
示例性的本发明制剂是重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小和二氧化氯浓度为约50-75ppm的制剂。
制剂可进一步包含缓冲剂、增溶剂、粘度增加剂、防腐剂、抗炎剂和盐。
在优选实施方案中，本发明提供包含二氧化氯和杂环化合物的滴眼剂。滴眼剂包含发现于天然眼泪并为眼表维护、功能和修复所需的电解质平衡。这些电解质以足以维护或修复结膜的杯状细胞和角膜糖原的量和比例存在，从而维护粘液介导的润滑和正常愈合的潜力。这优选使该制剂局部施用于眼表面，而基本不会降低含结膜粘液的杯状细胞的密度或角膜糖原的水平。杯状细胞形成泪膜的临界层，为眼表提供润滑作用，并在捕获可能进入眼睛的异物并迅速除去它的系统中起重要作用。角膜糖原是角膜创伤愈合的滑行步骤的能量来源。因此，它们的保存在保持眼表面健康方面是重要的。
除二氧化氯和杂环化合物之外，本发明滴眼剂组合物包括，例如，二羟丙基茶碱、天然发现于泪液中的平衡电解质。这些电解质主要包括大量的钠和氯化物和更少量的钾和碳酸氢盐。
制剂也可含有泪液中的其它天然存在的元素，例如，如描述于美国专利号4,911,933那样的蛋白质、酶、脂质和代谢物。典型地，在等渗制剂中，钾以约22.0-43.0mM/l的浓度存在，碳酸氢盐以约29.0-50.0mM/l的浓度存在，钠以约130.0-140.0mM/l的浓度存在和氯化物以约118.0-136.5mM/l的浓度存在，或者，可稀释各电解质组分，生成低渗制剂，其中各电解质浓度间的比率保持不变。
滴眼剂组合物可任选进一步包含钙、镁和磷酸盐。在这类实施方案中，在等渗制剂中，钙优选以约0.5-2.0mM/l的浓度存在，镁优选以约0.3-1.1mM/l的浓度存在和磷酸盐优选以约0.8-2.2mM/l的浓度存在。对于低渗制剂，可稀释各电解质组分，生成低渗制剂，其中各电解质浓度之间的比例保持不变。
因此，在特定实施方案中，本发明提供包含表2中各实施例所提出的眼药溶液。
如经，例如，Fisher pH Accumet Model 600测量的那样，眼药制剂的pH一般介于约7.0-8.0。然而，该pH范围无须严格遵循，可能需要改变pH超出该范围，例如，为促进眼药渗透过眼表。就本文所提供的介绍而言，本领域的技术人员可能采用其它pH范围。
可通过各种本领域已知的方法，将本发明眼保健组合物施用于眼表。例如，制剂可作为滴眼剂或软膏剂局部施用于眼表。也可采用洗眼杯施加制剂，浸洗眼睛。还可采用眼表冲洗和/或湿润和/或药物传递的连续或几乎连续的输液装置，施用制剂。也可通过从持续释放载体，例如，持续释放聚合物、脂质体或微囊剂中释放，施用制剂。也可如需要的那样，用将溶液喷到眼表面的装置，施用制剂。
本发明进一步涉及采用上述组合物治疗受治疗者，例如，患有或面临患感染风险，例如，眼或皮肤感染的受治疗者的方法。该方法包括，将本文所述的抗菌制剂施用至感染的部位，或可能发生感染的部位，或感染可能源自其的部位一段时间的步骤，并在有效减少存在的细菌数量的条件下施用。在特定实施方案中，所选择的时间和条件导致在暴露于抗菌制剂1分钟后，导致感染细菌的菌落形成单位的至少约1个对数的减少。在其它实施方案中，采用抗菌制剂1分钟导致至少约2、3、4或5个对数集落形成单位的减少。
本发明还提供通过将本文所提供的制剂施用于受治疗者的眼和/或周围组织，治疗眼疾病，例如，因眼或周围组织的细菌定居或感染引起的或因其并发的睑缘炎、干眼症、眼炎性疾病、传染性结膜炎和其它眼疾病的方法。
本发明还提供，通过将本文提供的抗菌制剂施用到受治疗者的眼睛治疗眼表感染的方法。可用本文提供的抗菌制剂治疗的示例性感染包括结膜炎，例如，传染性结膜炎和角膜溃疡。
本发明还提供在接受眼外科或手术的受治疗者中预防眼感染的方法。这些方法将包括在进行外科或手术前将抗菌制剂用于眼睛多日，以减少或消除在外科或手术期间发生感染的风险。示例性的手术包括白内障或LASIK手术。
本发明还提供保持为治疗而已经安放于受治疗者的泪小管塞上的低细菌菌落数量方法。示例性的泪小管塞包括Odyssey Medical(Memphis，TN)和Eagle Vision(Memphis，TN)生产的那些。
可通过一些本领域认可的方法中的任何一种，施用本文提出的抗菌制剂。例如，可用涂药器，例如，Qtip或垫子，用来自滴管或瓶子的点滴，或用一个手指或几个手指施用。
可根据预先的说明，每日施用一次或多次本发明的抗菌制剂，只要需要就可放好。受治疗者施用抗菌制剂的天数和施用持续时间将取决于治疗意图或取决于感染的部位和严重性，和制剂对给定感染的功效。在某些实施方案中，施用抗菌制剂的时间为30秒、45秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟或更长。可通过从持续释放载体，例如，持续释放聚合物、脂质体或微囊剂的释放，施用抗菌制剂。普通医师能有效地开出有效治疗或预防个体感染的治疗方案。
上述方法可进一步包括在推荐暴露时间之后的漂洗步骤。该步骤优选包括简单的水漂洗。可在例如用手、手指或任何潮湿垫子或适于此用途的布施用后，用充足的水将抗菌制剂从其所施用的区域漂洗出。
在又一实施方案中，本发明提供表面消毒。示例性的表面包括医学仪器上、医学设备中、医学装置上的表面和住宅，例如，厨房或浴室中的表面。
商业应用
发现本发明的方法和组合物有大量的商业用途，可有益地采用促进方法和组合物的抗菌用途的依从性。因此，本发明包括包含本发明组合物的药剂盒，例如，治疗感染，例如，眼感染、眼疾病、眼睑卫生的药剂盒。药剂盒任选包括涂药器。当包含在本发明的药剂盒中时，制剂可呈滴剂、溶液剂、糊剂、霜剂、泡沫剂、凝胶剂或软膏剂等形式。
药剂盒可任选与使用说明书包装在一起。药剂盒可任选包含分散剂或涂药器，例如，海绵，以将本发明抗菌制剂施用至受治疗者的受感染区域。
实施例
进行研究，以评价三种不同的包含二氧化氯的眼保健制剂的稳定性。单独用0.005％二氧化氯，或用0.005％二氧化氯和2.5％二羟丙基茶碱，制备基本制剂。该研究结合制备过程中用和不用高压灭菌器灭菌时对各制剂的评价。
该分析在三种贮存条件下：5℃，25℃/60％相对湿度(RH)和40℃/75％RH，由超过三个月时间框架的USP抗菌有效性(防腐剂功效)测试和分析测试两者组成。三个月中每两周对二氧化氯含量、pH和重量克分子渗透压浓度进行分析测试。根据最初抗菌有效性测试中符合1类物品的验收标准，按月评价制剂的抗菌有效性。
二羟丙基茶碱/二氧化氯样品的分析测试表明，在高压灭菌和非高压灭菌制剂中pH都向上漂移。
初步抗菌有效性测试表明，高压灭菌和非高压灭菌的二羟丙基茶碱/二氧化氯样品都符合最初制剂的USP标准。4个月(全部条件)后，高压灭菌的二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂样品再被测试并符合抗菌有效性的USP标准。
在无二羟丙基茶碱的二氧化氯制剂中，二氧化氯浓度完全未表现归零的趋势。仅有二氧化氯的制剂样品不符合最初测试期间抗菌有效性测试的验收标准，这部分研究被放弃。
在进行最初研究期间，进行证实性研究以确认高压灭菌的二羟丙基茶碱/二氧化氯样品通过抗菌有效性的结果。除该样品外，基于美国专利6,024,954(与Refresh一致)实施例5，制备高压灭菌的二氧化氯制剂和配方。用USP抗菌有效性测试，经28日测试含二羟丙基茶碱/二氧化氯的全部三种制剂和基于美国专利6,024,954(与Refresh一致)实施例5的制剂，和单独含二氧化氯的样品于第7日再次失败。
介绍
针对稳定性评价，制备以下变化的制剂：
表1：二氧化氯制剂
 化学品   百分比
 CMC   0.25％
 氯化钠   0.22218％
 氯化钾   0.07315％
 氯化镁，六水合物   0.005％
 磷酸钠，一价的，单水合物   0.0056％
 氯化钙，二水合物   0.00644％
 硼酸   0.12555％
 硼酸钠，十水合物(decahydrate)   0.00008％
 碳酸氢钠   0.109887％
 二氧化氯   0.005％
表2：二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂
 化学品   百分比
 CMC   0.25％
 氯化钠   0.11542％
 氯化钾   0.038％
 氯化镁，六水合物   0.0026％
 磷酸钠，一价的，单水合物   0.00291％
 氯化钙，脱水物(dehydrate)   0.0035％
 硼酸   0.06522％
 硼酸钠，十水合物   0.00004％
 碳酸氢钠   0.05708％
 二氧化氯   0.005％
 二羟丙基茶碱   2.5％
各配方剂制备两份，制备的一个配方剂非高压灭菌，所制备的其它配方剂经高压灭菌。
当完成各制剂和最初分析测试时，对样品作微生物学的最初抗菌有效性测试。挑战生物是金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、大肠肝菌(E.coli)、白色念珠菌(C.albicans)和黑曲霉菌(A.niger)。
将各本体溶液的残余物装入各低密度聚乙烯(LDPE)瓶中并放入适当的稳定性展开室(stability chambers)。在大约4个月内对高压灭菌的二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂进行额外的测试，使之与最终的抗菌有效性测试相关联。
在进行初步研究期间，进行证实性研究以证实高压灭菌的二羟丙基茶碱/二氧化氯样品通过抗菌有效性的效果。除该样品外，还制备高压灭菌的二氧化氯制剂以及制定基于美国专利6,024,954(与Refresh一致)实施例5的配方(表3中的制剂)。
表3：基于美国专利6,024,954(与Refresh一致)实施例5的制剂
  化学品   百分比
  CMC   0.50％
  氯化钠   0.62％
  氯化钾   0.14％
  氯化镁，六水合物   0.006％
  氯化钙，二水合物   0.02％
  硼酸   0.20％
  二氧化氯   0.005％
递交各配方的样品进行USP抗菌有效性测试。
设备
325＝/-2.5℃恒温器，VWR S/N 1000590
22.5±/-2.5℃恒温器，Forma S/N 32889120
分光光度计，Spectronic 2ODT，S/N
3DU9337006离心机，ID 34440967
pH计，ID 0157189
渗透压力计，ID T09390
材料
1.金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，ATCC 6538
2.铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，ATCC 9027
3.大肠肝菌(Escherichia coil)，ATCC 8739
4.白色念珠菌(Candida albicans)，A TCC 10231
5.黑曲霉菌(Aspergillus niger)，ATCC 16404
6.大豆酪蛋白消化琼脂，(SODA)
7.萨布罗(Sabouraud)葡萄糖琼脂，(SDA)
8.D/E中和肉汤培养基，(DEB)
9.0.1N硫代硫酸钠滴定溶液
10.碘化钾
11.淀粉指示剂溶液
12.2.5N盐酸
实验
在组成6种制剂后，经USP和SOP-00181对样品进行初步USP抗菌有效性测试。所有测试样品接受约1.0×10-1.0×106cfu/mT的金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 6538、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)ATCC 9027、大肠肝菌(E.coli)ATCC 8739、白色念珠菌(C.albicans)ATCC10231和黑曲霉菌(A.niger)ATCC 16404的攻击。在Time＝0时，将有机体接种到含有10mL测试样品的50mL离心管内。从各离心管取出1mL等分试样，用于随后的4周。在DEB中，对于细菌/酵母菌，从10-1稀释至10-4和对霉菌从10-1稀释至
Figure A20078003424000201
，在7、14、21和28日后，经平板计数法确定对数减少。用适当的培养基灌注培养皿并孵化。用SCDA灌注细菌培养皿并于32.5±2.5℃下孵化。用SDA灌注各酵母菌/霉菌培养皿并于22.5±2.5℃下孵化。在进行任何进一步的抗菌有效性测试前，回顾初步抗菌有效性数据。认为只有已经在初步测试中符合验收标准的配方才超出最初的测试。
类别1条款的USP抗菌有效性验收标准有：
细菌-7日-不少于最初计数的1.0对数减少
14日-不少于最初计数的3.0对数减少
21日-未说明
28日-在第28日未从第14日的计数增加
酵母菌/霉菌-7和14日-未从最初计数增加
21日-未说明
28日-未从最初计数增加
(未增加定义为NMT 0.5log10)
从各贮存条件下每两周采集各制剂样品，并分析二氧化氯、pH和重量克分子渗透压浓度。
结果
二羟丙基茶碱/二氧化氯样品的分析测试表明，高压灭菌和非高压灭菌制剂都表现出pH上移，伴随更高的温度，表现出更剧烈的pH变化(参见表4)。在所有贮存条件下，全部样品的重量克分子渗透压浓度没有明显的变化(表5)。二羟丙基茶碱/二氧化氯样品中的二氧化氯浓度未表现出清晰的趋势(表6)。
对于抗菌有效性测试，最初制剂(高压灭菌和非高压灭菌)符合验收标准。对于最终(4个月)时间点，测试所有贮存条件下的高压灭菌的制剂样品的抗菌有效性。4个月后，贮存于5℃、25℃％60％RH和40℃/75％RH的高压灭菌的制剂样品都符合USP抗菌有效性的验收标准(参见表7-11)。
表4：pH结果
二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂
Figure A20078003424000221
表4：pH结果
二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂
Figure A20078003424000231
表5：重量克分子渗透压浓度结果(mOsm/lg)
二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂
Figure A20078003424000241
表6；二氧化氯结果(ppm)
二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂
表7：抗菌有效性
二羟丙基茶碱/二氧化氯-非高压灭菌，BCL273-128A，T＝最初
Figure A20078003424000251
表8：抗菌有效性
二羟丙基茶碱/二氧化氯-高压灭菌。BCL273-128B，T＝最初
Figure A20078003424000261
表9：抗菌有效性
二羟丙基茶碱/二氧化氯-高压灭菌，BCL 273-128B。40℃/75％RH贮存。T＝4个月
Figure A20078003424000271
表10：抗菌有效性
二羟丙基茶碱/二氧化氯-高压灭菌。BCL 273-128B，25℃/60％RH贮存，T＝4个月
表11：抗菌有效性
二羟丙基茶碱/二氧化氯-高压灭菌。BCL 273-128B，5℃贮存，T＝4个月
二氧化氯、高压灭菌和非高压灭菌：
在3个月的测试期间，在所有条件下的高压灭菌和非高压灭菌的pH增加(参见表12)。全部贮存条件下的所有样品的重量克分子渗透压浓度没有明显变化(表13)。二氧化氯浓度未表现出清晰的趋势(参见表14)。这些样品未符合最初测试的USP抗菌有效性的说明(表15和16)。
表12：pH结果
二氧化氯制剂
Figure A20078003424000301
表13：重量克分子渗透压浓度结果(mOsm/kg)
二氧化氯制剂
Figure A20078003424000302
表14：二氧化氯结果(ppm)
二氧化氯制剂
Figure A20078003424000311
表15：抗菌有效性
二氧化氯-非高压灭菌，BCL273-161C，T＝最初
Figure A20078003424000321
表16：抗菌有效性
二氧化氯-高压灭菌，BCL273-161D，T＝最初
Figure A20078003424000331
在进行最初研究期间，进行证实性研究以确认高压灭菌的二羟丙基茶碱/二氧化氯样品通过抗菌结果。除该样品外，针对证实性研究，制备高压灭菌二氧化氯制剂和与Allergan出售的Refresh产品相一致、基于美国专利6,024,954实施例5的制剂。在USP抗菌有效性测试中，分析所有三种制剂，经过28日，确认对二羟丙基茶碱/二氧化氯和基于美国专利6,024,954(与Refresh一致)实施例5的制剂的较早测试通过，而单独的二氧化氯样品于第7日未通过(参见表17-19)。
表17：抗菌有效性
重复的二羟丙基茶碱/二氧化氯-高压灭菌，BCL285-040B，T＝最初
Figure A20078003424000341
表18：抗菌有效性
重复的二氧化氯-高压灭菌，BCL285-040A，T＝最初
Figure A20078003424000351
表19：抗菌有效性
基于美国专利6,024,954实施例5的配方(与Refresh一致)
Figure A20078003424000361
结论
在贮存4个月后，贮存于5℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH的二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂样品符合类别1条款的USP抗菌有效性标准。
仅用二氧化氯的制剂样品不符合类别1条款的USP抗菌有效性测试的验收标准。
论证性抗菌有效性测试未证实对二羟丙基茶碱/二氧化氯和二氧化氯制剂的最初抗菌有效性测试的观察结果。二羟丙基茶碱/二氧化氯制剂再次符合类别1条款的USP抗菌有效性的验收标准。二氧化氯制剂不符合类别1条款的USP抗菌有效性的验收标准。在相同测试期间，基于美国专利6,024,954(与Refresh一致)实施例5的制剂也符合类别1条款的USP抗菌有效性的验收标准。
通过引用结合于本文
本申请全文引用的所有参考文献、专利、未决专利申请和已公开专利的内容，通过引用特意结合于本文。
等价物
仅采用常规实验，本领域技术人员就能认识到，或能判断本文所述的发明的具体实施方案的许多等价物。以下权利要求打算包括这类等价物。

Claims (46)

1.一种包含氧化抗菌剂和提高氧化剂的抗菌作用的杂环化合物的制剂。
2.权利要求1的制剂，其中的杂环化合物是双环化合物。
3.权利要求2的制剂，其中的杂环化合物是黄嘌呤。
4.权利要求2的制剂，其中的双环化合物选自咖啡因、茶碱、二羟丙基茶碱、可可碱、黄嘌呤、占替诺、甲基黄嘌呤和氨茶碱。
5.权利要求4的制剂，其中的双环化合物是二羟丙基茶碱。
6.权利要求1的制剂，其中所述的氧化抗菌剂是二氧化氯。
7.权利要求6的制剂，其中的二氧化氯以约25-125ppm的浓度存在。
8.权利要求7的制剂，其中的二氧化氯以约50-75ppm的浓度存在。
9.权利要求8的制剂，其中的二氧化氯以约60ppm的浓度存在。
10.权利要求1的制剂，其中的制剂呈溶液剂、霜剂、糊剂、软膏剂或凝胶剂的形式。
11.权利要求1的制剂，其中的制剂被结合至持续释放载体内。
12权利要求11的制剂，其中所述的持续释放载体选自持续释放聚合物、脂质体和微囊剂。
13.权利要求1的制剂，其中的制剂是溶液剂。
14.权利要求13的制剂，其中的制剂的重量克分子渗透压浓度为180mOsm/Kg或更小。
15.权利要求14的制剂，其中的制剂的重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小。
16.权利要求6的制剂，其中的制剂的重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小，和其中的二氧化氯以约50-75ppm的浓度存在。
17.权利要求1的制剂，其中的制剂施用于眼睛、眼睑、眼缘、泪小管塞或隐形眼镜。
18.权利要求1的制剂，其中的制剂有效对抗选自细菌、真菌和酵母菌的至少一种微生物。
19.权利要求1的制剂，其中的制剂促进干眼症中的结膜的杯状细胞密度的增加。
20.权利要求1的制剂，其中的制剂促进眼表面炎性疾病中的结膜的杯状细胞密度的增加。
21.权利要求1的制剂，其还包括药学上可接受的载体。
22.一种呈溶液形式的抗菌制剂，其包含二氧化氯和二羟丙基茶碱，其中的二氧化氯以约55-75ppm存在，和该抗菌制剂的总重量克分子渗透压浓度为165mOsm/Kg或更小。
23.一种包含二氧化氯和二羟丙基茶碱的局部制剂。
24.一种包含二氧化氯和二羟丙基茶碱的眼保健制剂，其中的二氧化氯以约55-75ppm存在。
25.权利要求24的眼保健制剂，其中的眼保健制剂是呈溶液形式的滴眼剂。
26.权利要求24的眼保健制剂，其中的眼保健制剂呈凝胶剂形式。
27.一种包含亚氯酸盐发生剂和二羟丙基茶碱的制剂。
28.一种治疗受治疗者的微生物定居或感染的方法，其包括：
将足以治疗受治疗者的微生物定居或感染的量的权利要求1的制剂施用于定居或感染区域。
29.权利要求28的方法，其中的微生物定居或感染是细菌、真菌或酵母菌定居或感染。
30.权利要求28的方法，其中的制剂呈滴剂、溶液剂、霜剂、糊剂、软膏剂或凝胶剂的形式。
31.权利要求28的方法，其中的制剂被结合至持续释放载体内。
32.权利要求31的方法，其中所述的持续释放载体选自持续释放聚合物、脂质体和微囊剂。
33.一种治疗受治疗者的眼表或眼睑的定居或感染的方法，其包括：
将足以治疗受治疗者的眼表或眼睑的定居或感染的量的权利要求1的制剂施用于眼表或眼睑。
34.权利要求33的方法，其中的感染是结膜炎。
35.权利要求34的方法，其中的结膜炎是传染性结膜炎。
36.权利要求33的方法，其中的定居或感染涉及泪小管塞。
37.权利要求33的方法，其中的定居或感染合并有干眼症。
38.权利要求33的方法，其中的定居或感染合并有眼表炎性疾病。
39.权利要求33的方法，其中的定居或感染合并有眼睑疾病。
40.权利要求33的方法，其中的眼表与隐形眼镜接触。
41.一种减少隐形眼镜定居或感染的风险的方法，其通过在隐形眼镜被嵌入眼睛之前，将权利要求1的制剂施用于隐形眼镜的表面。
42.一种减少眼手术受治疗者的眼部感染的风险的方法，其包括：
在外科手术前，将足以减少手术受治疗者的眼部感染的风险的量的权利要求1的制剂施用于眼睑或眼表。
43.权利要求42的方法，其中的局部制剂在进行手术前经多日多次施用。
44.一种治疗受治疗者的粘膜组织或上皮组织的定居或感染的方法，其包括：
将足以治疗受治疗者的定居或感染的量的权利要求1的制剂施用于粘膜组织或上皮组织。
45.一种治疗受治疗者的干眼症的方法，其包括：
将足以治疗受治疗者干眼症的量的权利要求1的制剂施用于眼睛或眼睑。
46.一种增加受治疗者的杯状细胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表达的方法，其包括：
将足以增加受治疗者的杯状细胞密度和粘膜上皮膜粘蛋白表达的量的权利要求1的制剂施用于眼睛或眼睑。
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