ES2552717T3 - Formulación oral de metadoxina - Google Patents

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Abstract

Una composición para la administración oral que comprende como ingrediente activo la metadoxina, en donde una parte de la metadoxina se formula para la liberación sostenida y una parte de la metadoxina se formula para la liberación inmediata, y en donde la proporción relativa de la parte de metadoxina de liberación sostenida a la parte de metadoxina de liberación inmediata está en el intervalo de 60:40 a 80:20 en números enteros.

Description

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donde λa y λz son las tasas de absorción aparente y tasas de eliminación aparente, respectivamente.
Formulaciones y regímenes de administración de la metadoxina
La presente invención proporciona una composición para administración oral que comprende como ingrediente activo la metadoxina, en donde una porción de la metadoxina está formulada para liberación sostenida y una porción de metadoxina está formulada para liberación inmediata y en donde la proporción relativa de la porción de metadoxina de liberación sostenida a la porción de metadoxina de liberación inmediata está en el intervalo de desde
60:40 a 80:20, en números enteros.
En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina puede disminuir los síntomas de consumo de alcohol relacionados con el beber una bebida o una porción de la misma. En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina puede disminuir los síntomas de consumo de alcohol relacionados con beber 2, 3, 4, 5 o más bebidas.
En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina se puede suministrar en una forma de dosis única, tal como en una bebida de dosis única. En ciertas formas de realización, las composiciones de la invención se pueden suministrar en una bebida en una sola dosis por sesión de bebida. En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina se puede suministrar en una sola dosis por episodio de exceso de consumo de alcohol. En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina se puede suministrar en una sola dosis para una condición aguda relacionada con el alcohol o condición aguda potencial. En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina se puede suministrar en una forma de dosis única para la intoxicación o potencial intoxicación. Una condición o intoxicación potenciales pueden ser un estado que daría lugar a la condición o intoxicación sin intervención. En ciertas formas de realización, una dosis única puede ser una dosis parcial, es decir, una parte de una forma de dosificación única.
En ciertas formas de realización, las composiciones de metadoxina se pueden administrar 24 horas, 12 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, una hora, 55 minutos, 50 minutos, 45 minutos, 40 minutos, 35 minutos, 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o inmediatamente antes del consumo de alcohol.
En ciertas formas de realización, las composiciones de metadoxina se pueden administrar 24 horas, 12 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, una hora, 55 minutos, 50 minutos, 45 minutos, 40 minutos, 35 minutos, 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o inmediatamente antes de la consumición del alcohol.
En ciertas formas de realización, las composiciones de metadoxina se pueden administrar 24 horas, 12 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, una hora, 55 minutos, 50 minutos, 45 minutos, 40 minutos, 35 minutos, 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos , 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o inmediatamente después del consumo de alcohol.
En ciertas formas de realización, las composiciones de metadoxina se pueden administrar 24 horas, 12 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, una hora, 55 minutos, 50 minutos, 45 minutos, 40 minutos, 35 minutos, 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o inmediatamente después de que los síntomas relacionados con el alcohol ocurran.
En ciertas formas de realización, las composiciones de metadoxina se pueden administrar cada hora, diariamente, semanalmente, mensualmente, anualmente (por ejemplo, en una forma de liberación con el tiempo) o como administración de una sola vez. La administración puede ser crónica o no crónica. En ciertas formas de realización, la administración no es continua. En ciertas formas de realización, una composición de metadoxina se puede suministrar en una sola dosis. En ciertas formas de realización, la administración es de una vez, dos veces, tres veces o más dentro de un período de 12 a 24 horas, en cuyo momento se interrumpe el tratamiento. En ciertas formas de realización, la administración es de una vez, dos veces, tres veces o más dentro de un período de 24 a 48 horas, en cuyo momento se interrumpe el tratamiento. En ciertas formas de realización, el modo de administración no es invasivo. En ciertas formas de realización, la administración no es la intravenosa.
En cierta forma de realización, la administración puede ser una administración continua durante un período de tiempo, o sea, el suministro intravenoso que se describe en este documento. En una forma de realización, la composición de metadoxina se administra al menos una vez por hora. En una forma de realización, la composición de metadoxina se administra cada hora. En una forma de realización, la composición de metadoxina se administra al menos una vez al día. En una forma de realización, la composición de metadoxina se administra diariamente. En una forma de realización, la composición de metadoxine se administra cada dos días. En una forma de realización, la composición de metadoxina se administra de 6 a 8 días, o más específicamente, semanalmente.
En ciertas formas de realización, los niveles séricos eficaces del ingrediente activo se alcanzan dentro de desde aproximadamente 10 a aproximadamente 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos después de la administración de la
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metadoxina. En ciertas formas de realización, los niveles séricos eficaces del ingrediente activo se alcanzan dentro de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, los niveles séricos eficaces del ingrediente activo se alcanzan dentro de desde aproximadamente 20 a aproximadamente 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, los niveles séricos eficaces del ingrediente activo se alcanzan dentro de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 o 60 minutos.
En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logran dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logran dentro de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logran dentro de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 o 30 o 40 o 50 o 60 minutos después de la administración de la metadoxina.
En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente una hora a aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4, 5, 6, 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5, 6, 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6, 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 7 a aproximadamente 8 horas después de la administración de la metadoxina.
En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 o 60 minutos después de la administración de la metadoxina. En ciertas formas de realización, el alivio o la disminución o prevención de los síntomas relacionados con el alcohol se logra dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas después de la administración de la metadoxina.
En ciertas formas de realización, la cantidad eficaz terapéutica, o dosis, puede depender de la cantidad de alcohol consumido o que va a ser consumido, estado de intoxicación, gravedad y capacidad de respuesta del sujeto, o si ha de ser un tratamiento crónico o agudo. El curso del tratamiento con metadoxina puede durar desde unos pocos minutos a varios días a varios meses, o hasta que se efectúa una cura o se consiga una disminución del síntoma, condición o estado de enfermedad. El régimen de tratamiento seleccionado puede ser crónico o no crónico. Los horarios de dosificación óptimos pueden ser calculados a partir de mediciones de la acumulación del fármaco en el cuerpo del paciente. Las personas con experiencia normal pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas, metodologías de dosificación y tasas de repetición. En general, la dosis se calcula según el peso corporal, y puede administrarse una o más veces al día, semanal, mensual o anual, o incluso una vez cada 2 a 20 años. Las personas con experiencia ordinaria en la técnica pueden estimar fácilmente las tasas de repetición para la dosificación en base a la medición de los tiempos de residencia y concentraciones de la composición combinada de la invención en los fluidos o tejidos corporales. Tras un tratamiento exitoso, puede ser deseable hacer que el paciente se someta a terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia del estado de enfermedad, en donde la composición combinada de la invención se administra en dosis de mantenimiento, una vez o más al día.
Los presentes inventores han desarrollado enfoques innovadores para la administración de metadoxina basados en la ruta entérica (a través del tracto digestivo) y/o parenteral (otras vías distintas de las vías digestivas). Estos enfoques proporcionan un diseño racional de sistemas de administración con propiedades deseadas en base a la minuciosa selección del vehículo, por ejemplo, composiciones adecuadas de tensioactivos/co-tensioactivos o partículas micro/nano (tales como liposomas o nano-liposomas) que atrapan los ingredientes activos, u otros aditivos
o excipientes, para el sistema de suministro de interés.
Los sistemas de administración entéricos pueden diseñarse para la administración oral (comprimidos, bolsitas, pastillas, cápsulas, cápsulas de gelatina, gotas, o cualquier otra forma aceptable) o rectal (supositorio o en forma de (mini) enema).
Además, el sistema de suministro de interés puede estar en forma líquida, por ejemplo una solución de gotas, y jarabes. Además, el sistema de suministro de interés puede estar en forma de un artículo de bebida o alimento. Por lo tanto, el ingrediente/s activo/s utilizado/s en la invención puede estar comprendido en una bebida, en particular
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Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados adicionales que pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, estearato de magnesio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como el sulfato de protamina, fosfato disódico de hidrógeno, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en la celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. En algunas formas de realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es el estearato de magnesio. Excipientes farmacéuticos adicionales comúnmente aceptados y usados se encuentran en, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington (Gennaro, A., ed., Mack pub., 1990).
La semivida de metadoxina en el suero humano es muy corta. Lu Yuan et al., (Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168) muestra una semivida promedio de aproximadamente 0,8 horas. Una manera de prolongar los niveles séricos del resto activo es mediante la administración del material en una formulación de liberación sostenida. Debido a que la metadoxina es fácilmente soluble en agua y en diversos fluidos biológicos (véase el Ejemplo 1), es difícil mantener su liberación y prolongar su tiempo de absorción. Por lo tanto, era inesperado lograr la liberación sostenida. Una forma de dosificación de liberación controlada de metadoxina puede estar basada en una liberación gradual predeterminada del ingrediente activo en los fluidos biológicos, lo que ocasiona una acción sostenida con pequeñas fluctuaciones del nivel en plasma durante un período prolongado de tiempo.
En ciertas formas de realización, el método de administración será determinado por el médico asistente u otra persona experta en la técnica después de una evaluación del estado y requisitos del sujeto. Cualquier método de liberación controlada o sostenida conocido por los expertos normales en la técnica se puede usar con las composiciones y métodos de la invención, tales como los descritos en Langer, Science 249(4976):1527-1533 (1990). Tal método comprende administrar una composición de liberación sostenida de manera que una dosis terapéuticamente eficaz de la composición de la invención se suministre continuamente a un sujeto. La composición de la invención puede ser administrada por medio de una cápsula que permite la liberación sostenida del agente durante un período de tiempo. Las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, y aceites). También están comprendidas por la invención composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas). Las fórmulas o dispositivos de liberación sostenida pueden contener adicionalmente composiciones para estabilizar la composición
o atravesar barreras fisiológicas tales como la piel o la membrana de las mucosas. Componentes adicionales ejemplares pueden incluir cualquier detergente fisiológicamente aceptable, o disolvente tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO).
En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención se puede formular para la liberación sostenida o controlada durante un período de al menos 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas. En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención se puede formular para la liberación sostenida o controlada durante un período de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas. En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención se puede formular para la liberación sostenida o controlada durante un período de entre aproximadamente 0,5 o 1 o 2 o 3 o 4 horas y aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas. En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención se puede formular para la liberación sostenida o controlada durante un período de entre aproximadamente 5 o 6 o 7 u 8 horas y aproximadamente 9, 10, 11 o 12 horas.
En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención puede estar en forma de liberación inmediata, rápida o de golpe.
En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención puede formularse para liberar hasta 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99,5 o 100% del total de metadoxina en aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas. En ciertas formas de realización, la metadoxina en composiciones de la invención puede formularse para liberar no menos de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99,5 o 100% del total de metadoxina en aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas.
La metadoxina en composiciones de la invención está en una combinación de formas de liberación sostenida o liberación lenta o liberación inmediata o liberación rápida. La proporción relativa de metadoxina de liberación sostenida o lenta a metadoxina de liberación inmediata o rápida es, por ejemplo, de 60 a 40, 65 a 35, 70 a 30, 75 a 25, o 80 a 20.
En ciertas formas de realización, se usa un material polimérico para la liberación sostenida o controlada de metadoxina. En ciertas formas de realización, el tipo de material polimérico y la cantidad que se utilice, tienen una fuerte influencia en la velocidad de liberación de la metadoxina partir del producto de la presente invención. Ejemplos de polímeros incluyen tanto polímeros hidrófobos como hidrófilos. Ejemplos de polímeros hidrófobos incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa y otros derivados de celulosa, grasas tales como palmito-estearato de glicerol, cera de abejas, glicowax, cera de ricino, cera de carnauba, monoestearato de glicerol o alcohol estearílico,
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derivados de poliacrilamida hidrófobos y derivados de ácido metacrílico hidrófobos, así como mezclas de estos polímeros. Los polímeros hidrófilos incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa hidrófilos, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y alcohol polivinílico de hidroxietilmetilcelulosa, polietileno, polipropileno, poliestireno, poliacrilamida, copolímero de vinilacetato de etileno, poliacrilato, poliuretano, polivinilpirrolidona, polimetilmetacrilato, polivinilacetato, y polihidroxietilmetacrilato, así como mezclas de estos polímeros. Además, cualquier mezcla de uno
o más polímeros hidrófobos y uno o más polímeros hidrófilos podría opcionalmente ser utilizada.
En ciertas formas de realización, un material polimérico que se utiliza en composiciones de la invención es la celulosa microcristalina tal como "Avicel PH 101" fabricada por FMC BioPolymer´s.
En ciertas formas de realización, un material polimérico para ser utilizado en composiciones de la invención es hidroxipropilmetilcelulosa tal como "Metholose", producido por Shin-Etsu Chemical Co.
En ciertas formas de realización, un material polimérico que se utiliza en composiciones de la invención es etilcelulosa tal como "EthocelTM" fabricado por The Dow Chemical Company.
En ciertas formas de realización, un material polimérico que se utiliza en composiciones de la invención es un polímero acrílico tal como "Eudragit RSTM", producido por Rohm GmbH.
En ciertas formas de realización, un material polimérico que se utilizará en las composiciones de la invención es un dióxido de silicio coloidal tal como "AerosilTM" fabricado por Degussa.
En ciertas formas de realización, un material polimérico que se utiliza en composiciones de la invención es un poli(acetato de vinilo), tal como "Kollicoat SR" fabricado por BASF.
En ciertas formas de realización, un material polimérico para ser utilizado en composiciones de la invención es una solución de acetato de etilo y acetato de vinilo tal como "Duro-Tak" fabricado por Delasco Dermatologic Lab & Supply, Inc.
Se describen en este documento composiciones que comprenden o consisten esencialmente en la Fórmula 1. La Fórmula 1 comprende o consiste esencialmente en de 100 a 3.000 mg de metadoxina y 5-20.000 mg de metolosa.
Se describen en este documento composiciones que comprenden o consisten esencialmente en la Fórmula 2. La Fórmula 2 comprende o consiste esencialmente en de 100-3.000 mg de metadoxina y 5-7.000 mg de Ethocel El OTm.
Se describen en este documento composiciones que comprenden o consisten esencialmente en la Fórmula 3. La Fórmula 3 comprende o consiste esencialmente de 100 a 3.000 mg de metadoxina y 5-20.000 mg de Eudragit RSTM.
En ciertas formas de realización, las composiciones de la invención comprenden o consisten esencialmente en aproximadamente 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, o 900 mg a aproximadamente 1.000, 1.500, 2.000, 2.500 o
3.000 mg de metadoxina. En ciertas formas de realización, las composiciones de la invención comprenden o consisten esencialmente en aproximadamente 5, 100, 500, o 1.000 mg a aproximadamente 2.000, 4.000, 10.000, 15.000, o 20.000 mg de Avicel PH 101TM. En ciertas formas de realización, las composiciones de la invención comprenden o consisten esencialmente de aproximadamente 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 o 600 mg a aproximadamente 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1.000, 5.000, 10.000, 15.000 o 20.000 mg de un material polimérico. En ciertas formas de realización, el material polimérico es metolose, Ethocel E 1 OTm o Eudragit RSTM. En ciertas formas de realización, metolose comprende o consiste esencialmente de entre 1 y 90% de la formulación, preferentemente entre 5 y 70%. En ciertas formas de realización, EthocelTM comprende o consiste esencialmente de entre 1 y 30% de la formulación, preferiblemente entre 2 y 20%. En ciertas formas de realización, EudragitTM comprende o consiste esencialmente de entre 1 y 90% de la formulación, preferentemente entre 5 y 70%.
En ciertas formas de realización, las composiciones de la invención se administran por medio de micropartículas biodegradables. En ciertas formas de realización, el sistema para preparar micropartículas consiste en una fase orgánica que comprende un disolvente volátil con el polímero disuelto y el material a encapsular, emulsionado en una fase acuosa. En ciertas formas de realización, los polímeros biodegradables que pueden ser utilizados para la matriz de micropartículas, comprenden el ácido poliláctico (PLA) o el copolímero de ácido láctico y glicólico (PLAGA). El polímero PLAGA se degrada por hidrólisis con el tiempo a sus componentes monómeros, que se eliminan fácilmente del cuerpo a través de procesos vitales naturales.
La preparación también puede contener un potenciador de la absorción y otros componentes opcionales. Ejemplos de potenciadores de la absorción incluyen, pero no se limitan a las ciclodextrinas, fosfolípidos, quitosano, DMSO, Tween, Brij, glicocolato, saponina, fusidato y el equipo de mejora de la absorción basado en la energía.
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Componentes opcionales presentes en las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, agentes colorantes, aromas, agentes de tamponamiento, conservantes, agentes estabilizadores y similares.
Los diluyentes, también denominados "relleno" incluyen, por ejemplo, el dihidrato de fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, almidones hidrolizados, dióxido de silicio, sílice coloidal, óxido de titanio, alúmina, talco, celulosa microcristalina y azúcar en polvo. Para la administración en forma líquida, los diluyentes incluyen, por ejemplo, etanol, sorbitol, glicerol, agua y similares.
Los aglutinantes se utilizan para impartir cualidades cohesivas a la formulación. Materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, el almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, de acacia, tragacanto, alginato de sodio, celulosas, y Veegum, y polímeros sintéticos tales como polimetacrilatos y polivinilpirrolidona.
Los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricación; ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, el estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, y polietilenglicol.
Los tensioactivos pueden ser agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfóteros o no iónicos, con los tensioactivos aniónicos como preferidos. Tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que contienen iones de carboxilato, sulfonato y sulfato, asociado con cationes tales como iones de sodio, potasio y amonio. Tensioactivos particularmente preferidos incluyen, pero no se limitan a: sulfonatos de cadena larga de alquilo y alquil aril sulfonatos, tales como dodecilbenceno sulfonato de sodio; dialquil sulfosuccinatos de sodio, tales como bis-(2-etilhexil)–sulfosuccinato de sodio; y sulfatos de alquilo tales como laurilsulfato de sodio.
Agentes estabilizantes tales como los antioxidantes, incluyen, pero no se limitan a, galato de propilo, ascorbato de sodio, ácido cítrico, metabisulfito de calcio, hidroquinona, y 7-hidroxicumarina.
Si se desea, las presentes composiciones pueden contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes, y similares. Cualquiera de las composiciones de la invención pueden usarse solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de síntomas relacionados con el consumo de alcohol. Para ejemplos de agentes terapéuticos adicionales véase las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº. 2005/0271739, 2004/0162270 y 2002/0192303.
La cantidad de tanto el compuesto como el agente terapéutico adicional que se puede combinar con los vehículos para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención deberían formularse de manera que se pueda administrar una dosis de 0,1-1 g/kg de peso corporal/día, preferiblemente de 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal. La dosis del compuesto depende de la condición y la enfermedad del paciente, y la dosis diaria deseada. En la terapia humana, la dosis diaria oral es preferiblemente de 10-3.000 mg. Estas dosis se administran en formas de dosificación unitarias, que pueden dividirse en de 2-3 dosis más pequeñas para cada día en ciertos casos, especialmente en el tratamiento oral.
En ciertas formas de realización, las composiciones de la presente invención pueden actuar sinérgicamente en combinación unas con otras y pueden actuar sinérgicamente aún más en presencia de un agente terapéutico adicional. Por lo tanto, la cantidad de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) adicional(es) en dichas composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solamente el agente terapéutico. En tales composiciones se puede administrar una dosificación de entre 0,1 a 1 g/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
Kits y dispositivos para la administración
La presente invención también proporciona dispositivos de administración y kits que comprenden una composición de metadoxina de la invención. Los dispositivos de administración pueden usarse, por ejemplo, para reducir o prevenir los síntomas o efectos del consumo de alcohol; para la prevención de la intoxicación por alcohol; para reducir o eliminar los niveles de alcohol en sangre en un sujeto, o para aumentar la media tmax de metadoxina en la sangre de un sujeto, entre otros.
En ciertas formas de realización, los kits y dispositivos de administración pueden incluirse en un recipiente, paquete
o dispensador solos o como parte de un kit con etiquetas e instrucciones para la administración. En ciertas formas de realización, los componentes pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador solos o como parte de un kit con etiquetas e instrucciones para la administración. En ciertas formas de realización, los componentes pueden incluir medios para medir o monitorear los niveles de BAC antes, durante o después de la administración de una composición de metadoxina. La Medición o vigilancia de los niveles de BAC se lleva a cabo por medios convencionales conocidos para un experto normal en la técnica.
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Los dispositivos de administración para su uso con las composiciones de la invención pueden incluir cualquier dispositivo para administración de fármacos conocido por un experto normal en la técnica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos están destinados a ser ilustrativos de la invención descrita. Los ejemplos no son limitantes, y el experto en la técnica reconocerá que otras formas de realización están dentro del alcance de la presente invención. Cuando no se indique lo contrario, los métodos se realizaron utilizando técnicas que serían entendidas por un experto normal en la técnica.
Ejemplo 1 -Pruebas de solubilidad de metadoxina
Se pesaron 200 mg de polvo de metadoxina en 4 tubos de ensayo. En cada tubo de ensayo se añadió 2 g de medio acuoso. Los medios ensayados fueron PBS de Dulbecco pH 7,2, fluido gástrico simulado USP sin pepsina (SGF pH 1,2), tampón de fosfato pH 4,5 10 mM y fluido intestinal simulado sin pancreatina USP (SIF pH 6,8). El material se disolvió totalmente en los cuatro medios acuosos. Se añadió en porciones cantidades de 200 mg adicionales de polvo de metadoxina hasta que se alcanzó el peso máximo de 1,4 g.
Resultados:
Metadoxine (1,4 g) se disolvió en 2 g de cada medio. La concentración final (p/p) fue de 70%.
Conclusión:
La metadoxina es fácilmente soluble en diferentes fluidos biológicos.
Ejemplo 2 – Comprimidos de metadoxina de liberación inmediata
Se prepararon comprimidos de 500 mg utilizando los mismos ingredientes que el producto comercial: celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
Metadoxina
500 mg
Avicel PH 101 TM
100 mg
Estearato de magnesio
14 mg
Los materiales se mezclaron y se comprimieron en comprimidos. La disolución fue probada usando el aparato USP 2 (paletas), 50 rpm, con 500 ml de fluido intestinal a pH=6,8, 37° C. Los comprimidos se disolvieron inmediatamente alcanzando el 100% después de 30 minutos (véase la Figura 1).
Ejemplo 3 – Comprimidos de metadoxina de liberación lenta Se prepararon comprimidos de 500 mg utilizando los mismos ingredientes que el producto comercial más un polímero formador de matriz. La selección del polímero es importante para lograr la liberación lenta de esta molécula
muy soluble. Este polímero se traga en medios acuosos y forma un gel viscoso que libera lentamente el material activo. Metadoxina 500 mg Avicel PH 101 TM 72 mg Metolose 90SH 250 mg Estearato de magnesio 21 mg Los materiales se mezclaron y se comprimieron en comprimidos. La disolución fue probada usando el aparato USP
2 (paletas), 50 rpm, con 500 ml de fluido intestinal pH=6,8, 37° C. Los comprimidos se disolvieron lentamente alcanzando un 74% después de 6 horas (véase la Figura 1).
Ejemplo 4 – Cápsulas de metadoxina de liberación lenta Se prepararon gránulos utilizando alta granulación de cizalla y secado al vacío. La elección del disolvente de granulación es importante ya que tiene que disolver el polímero y no el material activo.
Metadoxina 250 mg por cápsula Avicel PH 101 TM 51,5 mg por cápsula Metolose 90SH 125 mg por cápsula
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Los materiales se mezclaron y se granularon con la ayuda de etanol. Los gránulos se llenaron dentro de cápsulas de gelatina. La disolución se ensayó usando un aparato USP 2 (paletas), 50 rpm, 500 ml de fluido intestinal a pH = 6,8, 37° C. Los gránulos se disolvieron lentamente alcanzando el 75% después de 4 horas (véase la Figura 2).
Ejemplo 5 – Cápsulas de metadoxina de liberación lenta
Los gránulos se prepararon utilizando alta granulación de cizalla y secado al vacío. La disolución de esta
composición es por difusión.
Metadoxina
250 mg por cápsula
Avicel PH 101 TM
83,5 mg por cápsula
Ethocel E10 TM
125 mg por cápsula
Los materiales se mezclaron y se granularon con la ayuda de etanol. Los gránulos se llenaron dentro de cápsulas de gelatina. La disolución se ensayó usando un aparato USP 2 (paletas), 50 rpm, 500 ml de fluido intestinal a pH = 6,8, 37° C. Los gránulos se disolvieron lentamente alcanzando el 85% después de 4 horas (véase la Figura 2).
Ejemplo 6 – Cápsulas de metadoxina de liberación lenta
Los gránulos se prepararon utilizando alta granulación de cizalla y secado al vacío. Este es un ejemplo de un polímero hidrófobo acrílico como material polimérico. Metadoxina 250 mg por cápsula Avicel PH 101 TM 90 mg por cápsula Eudragit RSTM 46 mg por cápsula Los materiales se mezclaron y se granularon con la solución en etanol de Eudragit RSTM. Los gránulos se llenaron
dentro de cápsulas de gelatina. La disolución se ensayó usando un aparato USP 2 (paletas), 50 rpm, 500 ml de fluido intestinal a pH = 6,8, 37° C. Los gránulos se disolvieron lentamente alcanzando el 100% después de 2 horas (véase la Figura 2).
Ejemplo 7 -Jarabe de Liberación controlada de metadoxina El jarabe se prepara usando un mezclador rotatorio de cabeza. Gránulos de metadoxina 950 miligramos por 5 mililitros Saborizante de fresa 20 miligramos por 5 mililitros Solución de sorbitol al 70% hasta completar un volumen de 5 mililitros Los gránulos de liberación lenta de metadoxina (del Ejemplo 5) se mezclan en solución de sorbitol al 70%. Se añade
el saborizante de fresa. Ejemplo 8 -Sobres de metadoxina listos para su ingestión Se realizaron dos granulaciones en una mezcladora de granulación: Gránulos Nº 1: Metadoxina 600 miligramos Ciclodextrina 500 miligramos Gránulos Nº 2: Metadoxina 800 miligramos Metolose 90SH 200 miligramos Ethocel E10TM 50 miligramos Mezcla final: Estearato de magnesio 10 miligramos Aerosil 200TM 10 miligramos
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Los gránulos Nº 1 (fórmula de absorción mejorada) y gránulos Nº 2 (fórmula de liberación lenta) se mezclan con otros ingredientes y se llena el interior de los sobres. Ejemplo 9 – Helado de metadoxina Se preparan micro gránulos (pelets) usando la tecnología de extrusión: Metadoxina 2.500 miligramos Manitol 200 miligramos Ethocel E10TM 50 miligramos Se recubren las pelets en un secador de lecho fluidizado Wurster. Kollicoat SR 30D 200 miligramos Las pelets se mezclan con helado y se administran como cubos de helado recubiertos de chocolate.
Ejemplo 10 – Parche dérmico de metadoxina Los materiales (a continuación) se mezclan entre sí para formar un gel transparente. El gel se aplica sobre una membrana de refuerzo mediante el uso de equipos de revestimiento. El laminado se seca y un revestimiento de liberación de poliéster se lamina sobre el gel de metadoxina seco. La hoja se corta en parches y se almacena en un lugar fresco.
Metadoxina 2.300 miligramos Durotak 387-2287 200 miligramos Etanol 10 mililitros Agua 5 mililitros Ejemplo 11 – Barra de chocolate de metadoxina Se preparan micro gránulos (pelets) usando tecnología de extrusión: Metadoxina 2000 miligramos Ethocel E10TM 70 miligramos Las pelets se mezclan con Metadoxina 1000 mg La mezcla se incorpora dentro de la barra de chocolate fundido. Ejemplo 12 -Caramelo efervescente de metadoxina Se preparan micro gránulos (pelets) usando tecnología de extrusión: Metadoxina 70 miligramos Metolose 90SH 35 miligramos Las pelets se mezclan con Metadoxina 60 miligramos Bicarbonato sódico 60 miligramos Ácido cítrico 100 miligramos Sucralosa 20 miligramos Saborizante de cereza 10 miligramos La mezcla se introduce en el interior de sobres.
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Ejemplo 13 -Estudio farmacocinético en cerdos
Se realizó un ensayo de biodisponibilidad cruzado en tres periodos después de una sola administración oral a tres cerdos sanos en ayunas. Un brazo del estudio consiste en cápsulas de 250 mg de liberación inmediata como control del estudio (lo mismo que la formulación comercializada actual). El segundo brazo del estudio consiste en la formulación de prueba de cápsulas de 250 mg de liberación lenta. El tercer brazo del estudio consiste en la ingesta de dos cápsulas de liberación lenta de 250 mg (500 mg) de la formulación de prueba. El objetivo de este brazo fue establecer la dosis óptima para la administración de liberación lenta. Por lo general, las formulaciones de liberación lenta contienen dosis más altas que las formulaciones de liberación inmediata y se dan con menos frecuencia.
Se trataron un total de 3 cerdos comerciales, de 15-18 kg de peso corporal. Los cerdos estuvieron en ayunas 36 horas antes del experimento con exclusión de alimento líquido 24 horas antes del experimento. Los animales recibieron los fármacos por vía oral según los brazos del tratamiento. Se extrajeron 3 ml de sangre en tubos con EDTA antes del tratamiento y a 20 minutos, 40 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración del fármaco. La sangre se centrifugó, y se recogió y se congeló el suero. El suero se analizó en cuanto al contenido de metadoxina utilizando un método de HPLC específico y sensible.
Los resultados muestran que el tiempo hasta el pico (tmax) de la formulación de liberación lenta se retrasó (aproximadamente 2 horas en comparación con el de aproximadamente 1 hora de la formulación de liberación inmediata) (Figura 3; Tabla 1). El área bajo la curva (AUC) de ambas formulaciones es similar (Tabla 1). Cuando se administró una dosis doble la tmax se retrasó en la misma medida que la dosis única de liberación lenta, sin embargo, el AUC se duplicó (Figura 4; Tabla 1).
Tabla 1
Formulación
AUC (µg/h˟ml) Cmax (µg/ml) Tmax (horas)
De liberación inmediata
32,8 8,7 1
De liberación lenta
34,9 8,9 2
De liberación lenta x 2
69,0 18,2 2
Ejemplo 14 -Estudio farmacocinético en sujetos humanos
Se realizó un estudio aleatorizado de biodisponibilidad cruzado, comparativo, en tres periodos, de tres brazos, con 9 sujetos sanos que recibieron en ayunas dosis únicas de formulaciones de metadoxina en tres ocasiones separadas por al menos 3 días en los que se realizó el periodo de lavado. Un brazo del estudio incluye comprimidos de 500 mg de liberación inmediata -como control del estudio (lo mismo que la formulación comercializada actual). El segundo brazo del estudio consiste en la formulación de comprimidos de 500 mg de liberación lenta de prueba. El tercer brazo del estudio consiste en la ingesta de dos comprimidos de liberación lenta de 500 mg (1,000 mg) de la formulación de prueba. Las muestras de sangre se recogen siguiendo un calendario predeterminado en cada período con el fin de caracterizar la absorción del fármaco y la eliminación.
Los sujetos llegan por la mañana, después de una noche en ayunas (al menos 10 horas). A cada sujeto se le asigna un número de sujeto, que se utiliza para la asignación a los grupos de tratamiento. Se obtiene una muestra de sangre de línea de base (tiempo 0) por punción venosa aséptica. Después cada sujeto ingiere una dosis única de metadoxina, ya sea una prueba o un producto de referencia como se describe anteriormente, con 200 ml de agua del grifo. Se obtienen después muestras de sangre venosa (6 ml cada una+) (anticoagulada con EDTA) a las 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la dosificación (un total de 15 muestras en cada período). Cada muestra de sangre se identifica mediante una etiqueta especificando el número de estudio, número de sujeto, período y número de la muestra. Las muestras de sangre se manipulan inmediatamente y se separan por centrifugación y el plasma se separa en alícuotas en 3 tubos de ensayo y se congelan a -75° C (nominal) para el análisis de las concentraciones de metadoxina. Después de al menos un lavado de 3 días entre períodos, el procedimiento se repite con cada sujeto al que se dispensa un producto alternativo.
Se espera que los resultados humanos sean similares a los resultados del Ejemplo 13. La tmax de la formulación de liberación lenta se retrasa y el AUC de ambas formulaciones es similar. Cuando se administra una dosis doble la tmax se retrasa en la misma medida que la dosis única de liberación lenta, sin embargo, la AUC se duplica.

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  1. imagen1
ES08763673.4T 2007-07-03 2008-07-03 Formulación oral de metadoxina Active ES2552717T3 (es)

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