CN1439363A - 二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺一治疗肝脏功能损害 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝功能损害药物二氯乙酸二异丙胺的口服制剂及其制备工艺，它是以二氯乙酸二异丙胺为活性成分与适宜的辅料经适宜的制剂工艺制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、含片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊、软胶囊、胶丸、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶胶丸、缓释胶囊、速释胶囊、控释胶囊。

Description

二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺一治疗肝脏功能损害

技术领域

本发明涉及一种医药配制品及其制备工艺，具体地说，是一种化学名称为二氯乙酸与N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，其结构式为

其分子式为C₆H₁₅N·C₂H₂Cl₂O₂，其分子量为230.13的治疗肝脏功能损害的药物二氯乙酸二异丙胺的口服制剂及其制备工艺。

技术背景

肝脏好比人体内的一个巨大“化工厂”，在代谢、胆汁生成、解毒、凝血、免疫、热量产生及水与电解质调节中均起着非常重要的作用，表现在：

一、代谢功能：

1.糖代谢。饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏就能将它合成肝糖原并贮存于肝脏。当血液中血糖浓度变化时，肝脏具有调节作用。

2.蛋白质代谢。肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；除Υ球蛋白以外的球蛋白、酶蛋白以及血浆蛋白质的生成、维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应、尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。

3.脂肪代谢。中性脂肪的合成和释放、脂肪酸分解、酮体生成与氧化、胆固醇与磷脂的合成、脂蛋白合成和运输均在肝内进行。

4.维生素代谢。许多维生素如A、B、C、D和K的合成与储存均与肝脏密切相关。肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常，如继发维生素A缺乏时出现夜盲或皮肤干燥综合征。

5.激素代谢。肝脏参与激素的灭活。当肝功能长期损害时可出现性激素失调，往往有性欲减退，腋毛、阴毛稀少或脱落，阳痿、睾丸萎缩、月经失调以及肝掌及血管痣。

二、胆汁生成和排泄功能：胆红素的摄取、结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造、分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊。正常情况下，每天肝脏制造800～1000ml的胆汁。胆囊仅起浓缩和排放胆汁的功能，以帮助小肠内脂肪的消化和吸收。

三、解毒功能：人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物、毒素，包括药物的代谢和分解产物，均要在肝脏解毒。肝细胞对一切毒物通过氧化、还原、水解和结合等方式变为无害物质排放体外。

四、免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬、隔离和消除、改造入侵和内生的各种抗原，所以与人体的免疫能力密切相关。

五、血液凝固功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制造。肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。因此肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行。肝功衰竭者常死于出血。

另外，肝脏参与人体血容量的调节、热量的产生和水及电解质的调节。如肝脏损害时对钠、钾、铁、铜、钙、镁、磷、锌等电解质调节失衡，尤其常见是水钠在体内潴留，引起水肿。

病毒性感染、药物中毒、遗传基因缺陷所致代谢功能障碍及自身免疫抗体反应异常均可引起肝脏病变，导致急、慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病(肝昏迷)及诱发肝细胞癌变。其中由肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎发病率高、危害性大，已在全世界广泛流行，是严重威协我国人民健康和下一代体质的疾病。

目前，全国有1200万人患有慢性肝炎，每年有30万人被肝病夺走生命。值得关注的是，近年来脂肪肝患病率出现上升态势，经B超检查，患病率竟高达30％。

在病毒性肝炎中，甲型和戊型主要表现为急性肝炎，乙、丙、丁型主要表现为慢性肝炎并可发展为肝硬化和肝细胞癌。近年又发现了已型肝炎和庚型肝炎。上述各型病毒的主要病变都在肝脏，都具有相类似的临床表现，也都具有传染性强、病程较长及危害性大的共性。除此之外，药物性肝炎、细菌性肝炎、酒精性肝炎所致的肝功能损害都严重危害人类的身体健康。因此，研制、开发治疗肝脏疾病的药物及辅助治疗药物显得尤为重要。

二氯乙酸二异丙胺为维生素B₁₅(维肝乐)的活性成份；具有抗脂肪肝，改善肝功能，提高组织细胞呼吸及氧呼吸率的作用，对受损的肝细胞有促进其再生的作用。其作用机制如下：

1.本品通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶来激活丙酮酸脱氢酶复合物，同时增加肝细胞氧摄取，促进乳酸氧化，降低血液乳酸水平，改善机体的酸碱代谢平衡，补充能量，从而改善肝细胞的能量代谢。

2.本品代谢产物甘氨酸，通过甘氨酸裂解酶作用生成CO₂、NH₃和N₅N₁₀-CH₂-FH₄。为肝细胞代谢提供能量，并为胆碱合成提供甲基；同时，二异丙胺在ATP作用下提供甲基，促进胆碱合成。胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂；卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白；脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。

3.本品能降低动脉中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收，同时刺激甘油三酯以VLDL形式分泌入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。

4.本品能阻碍合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性。通过抑制HMGCoA还原酶作用的多个步骤而共同影响胆固醇和脂肪酸的合成。

5.本品能改善肝脏机能。促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na⁺-K⁺-ATP酶的活性。促进受损肝细胞的修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率。提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。

6.本品是典型的靶向性制剂，90％以上在肝细胞内参与生化反应。

7.本品可延迟二氯醋酸的释放，降低血糖和乳酸水平。抑制肝脏甘油三酯和胆固醇的合成。

药代动力学研究结果表明，静脉给予0.8mg/kg的二氯乙酸二异丙胺，尿中的药物浓度在给药后半小时达到高峰，之后先是快速下降，再缓慢下降；至给药后3小时尿中不能检测出药物，尿中排泄药物的总量占投药量的11％左右，马血中未检测出药物。

临床研究结果表明，二氯乙酸二异丙胺最初应用于慢性肝炎及酒精性肝硬化的治疗，其后通过研究验证了对心脏疾病、风湿性疾病、动脉硬化症等亦有疗效。临床报告表明，这些作用是以二氯乙酸二异丙胺对调节细胞内氧化的酵素群产生作用为基础的。下面就试着将针对这些本质上与二氯乙酸二异丙胺生理作用相同的物质的临床报告进行归纳。

1.肝脏疾病

对形成腹水的六个肝硬化病例和4个酒精性慢生肝炎病进行治疗，每日肌肉注射二氯乙酸二异丙胺20mg或服用40mg，报告显示对出肝硬化引起的充血肝病例除可见利尿外，血清蛋白有所增加，r-球蛋白有所减少，还可以改善A/G比。

给肝硬化患者每日注射50mg的二氯乙酸二异丙胺，可见尿量有明显增加，尿中的17-Keto steroid的排泄量亦有增加，肝机能检查可见改善，肌酸酐及肌酸的尿中排泄量都有增加。

2.循环系统疾病

针对冠心病，每隔三日肌肉注射5～10mg的二氯乙酸二异丙胺，先连续六日注射Arginine pangamate70mg，再改剂量为35mg注射两周，证明使用二氯乙酸二异丙胺可以减轻心功能不全及狭心症的发作。此外，针对20例有脑血管疾病的患者连续5日使用25mg的二氯乙酸二异丙胺进行治疗。间隔数日后再重复一个疗程。如此2-3次后，患者意识症状改善，步行障碍和半身麻痹者也较治疗前能轻松行动。

给心功能不全和狭心症患者肌肉注射10mg或内服30mg的二氯乙酸二异丙胺，都可看到症状改善。连续20～30日肌肉注射50mg药，可见其对冠状动脉供血不足的自我感觉症状的改善，对EKG有少许改善。

3.风湿性疾病

给300例以上的风湿性关节炎患者肌肉注射或口服二氯乙酸二异丙胺，试验报告表明症状均等到缓解。该种情况下，二氯乙酸二异丙胺的作用虽不及ACTH或可的松强，但药效持续时间长，临床可见改善情绪、增进食欲、头脑清楚、肌肉疼痛消退等作用。

4.高胆固醇血症(高血脂)

肌肉注射10mg或口服30mg二氯乙酸二异丙胺进行治疗，其中，患动脉硬化症的8例患者中的4例，以及患糖尿病的8例患者中的6例，都可见血清总胆固醇和酯型胆固醇减少，而且还可以改善a-酮酸代谢。

临床效果

1.对自我感觉症状的效果

针对急性肝炎5例、慢性肝炎11例、肝硬化症4例共计20例患者，每日以二氯乙酸二异丙胺为摄取方式，每日30～60mg给药20～61天，取得的效果如下所示，大多数患者症状均得到改善。

①食欲不振现象消失……对13例中的8例(61.5％)有效。

②腹部涨满感消失……对8例中的5例(62.5％)有效。

③恶心症状消失……对5例中的4例(80％)有效。

④全身倦怠感消失……对3例中的2例(66.6％)有效。

此外，对9例肝脏疾病以二氯乙酸二异丙胺为摄取方式，每日给药20～60mg，据临床观察，6例(66.6％)自我感觉症状有所改善。

2.对他觉症状的效果

在上述20例肝脏疾病的临床报告中，二氯乙酸二异丙胺给药前，肝大一至四指，给药后有8例肝脏缩小，有5例肝脏的硬度得到软化。

此外，对9例肝脏疾病的报告中有3例发现肝肿缩小。

3.对肝机能的效果

对15例各类肝脏疾病进行二氯乙酸二异丙胺的给药(其中大多数每日内服相当于30mg的二氯乙酸二异丙胺)，给药前后对肝机能的测定结果如表1所示，可见对急性肝炎的全部病例、对慢性肝炎的57.1％的病例，对肝硬变33.3％的病例都有改善效果。

表1.二氯乙酸二异丙胺给药后的肝机能改善状况

疾病名称	病例数	得到改善的病例数
								黄疸指数	BSP试验	格罗斯反应	CCF	TTT	碱磷酸酶
		急性肝炎	5	4	5	4	3							3	3(4例中)
慢性肝炎	7							2	3	2	4	0	0(3例中)
		肝硬化	3	1	1	1	0							1	0(3例中)
合计	15							7	9	7	7	4	3(10例中)

4.对各类疾病的效果

①急性肝炎……给急性肝炎患者使用二氯乙酸二异丙胺后，黄疸症状迅速减轻，自、他觉症状和肝功能检查结果(特别是血清蛋白像)都有明显好转。

一位16岁急性肝炎患者使用二氯乙酸二异丙胺前后的对比。可见二氯乙酸二异丙胺的摄取方式为每日给药60mg后肝功能的检查结果。

②慢性肝炎……给7例慢性肝炎患者每日给二氯乙酸二异丙胺30mg(仅有一例给药60mg)，15～35日后，根据报告可见2例有显著改善，1例有改善。对4例进行肝功能检查后，结果表明有3例得到改善。

③肝硬化

让肝硬化患者每日服用40mg二氯乙酸二异丙胺。报告显示，有一例病例自我感觉症状有所改善，17日后经检查证实血清蛋白分析有变化即β、γ球蛋白有所减少，α₂球蛋白有所增加，Kunkel硫酸亚铁试验可见好转。另有一例，15日后白蛋白从30.7％上升到36.2％，A/G比从0.44上升到0.57。

还有一个让27岁的肝硬化患者每日服用40mg二氯乙酸二异丙胺的病例，报告表明黄疸有消退，BSP值20日后30分值下降到15％，A/G比两周后由0.47改善到0.65，尿量持续超过1,000cc，可见其利尿效果，已无须做腹水穿刺排除。

④班齐综合症

给2例班齐综合症患者每日使用60mg二氯乙酸二异丙胺，临床症状和肝机能检查结果的好转如表2所示。

表2.二氯乙酸二异丙胺给药效果(每日用量相当于二氯乙酸二异丙胺60mg)

病例	二氯乙酸二异丙胺给药时间		BSP 30分值％	库克尔	总胆红素mg/dl	总胆固醇mg/dl	酯型胆固醇mg/dl	碱磷酸酶μ	A/G	全蛋白mg/dl	备考	效果
													班齐综合症/54岁7男	18日	前	50	16.3	3.2	169	90	8.1	0.85	7.0	腹水、黄疸减轻	+
后	18	13.5	1.3	150	84	9.8	0.80	6.9
									班齐综合症/40岁/男	16日	前	21			16.4	1.6	188	104		0.92			+
后	3	15.8	1.3	158	98		1.00

由此可见，二氯乙酸二异丙胺适用于急性肝炎和慢性肝炎、脂肪肝、黄疸、肝硬化、肝腹水、肝癌及其它疾病引起的肝功能损害。

发明目的

本发明通过制备二氯乙酸二异丙胺口服制剂的方法，达到使药品质量稳定可控、服药方便和安全有效的目的。

发明内容

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：口服制剂包括片剂，例如口服普通片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、含片、薄膜衣片、分散片、速释片、缓释片和控释片等；胶囊剂，例如硬胶囊、软胶囊、胶丸、肠溶胶囊、速释胶囊、缓释胶囊和控释胶囊等；也包括口服溶液剂和颗粒剂等。其中的活性成分为二氯乙酸二异丙胺，其化学名称为二氯乙酸与N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，结构式为 ，分子式为C₆H₁₅N·C₂H₂Cl₂O₂，分子量为230.13。其治疗用的单剂量为10mg至100mg。

本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂的制备工艺：将二氯乙酸二异丙胺与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制成圆片或异形片状，可以制成口服普通片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、含片、薄膜衣片、分散片、速释片、缓释片、控释片等。

本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂的制备工艺：将二氯乙酸二异丙胺与适宜的辅料制成均匀的粉末或颗粒充填于空心胶囊中，可以制成硬胶囊。将制备的硬胶囊用适宜的包衣肠溶材料处理，可以进一步制成肠溶硬胶囊。

本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂的制备工艺：将一种或多种二氯乙酸二异丙胺速释、缓释、控释小丸，单独填充或混合后充填于空心胶囊中，可以制成速释、缓释、控释胶囊。

本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂的制备工艺：将二氯乙酸二异丙胺分散在适宜的赋形剂中制备成混悬液或半固体状物，密封于球形或椭圆形的软质囊中，或滴丸制成软胶囊或滴丸。将制备的软胶囊或滴丸用适宜的包衣肠溶材料处理，可以进一步制成肠溶软胶囊或肠溶滴丸。

本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂的制备工艺：将二氯乙酸二异丙胺加辅料溶解在水中可以制成口服溶液剂。

本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂的制备工艺：将二氯乙酸二异丙胺加适宜的辅料可以制成颗粒剂。

本发明药物制剂中的辅料有填充剂、粘合剂、表面活性剂、湿润剂、崩解剂、助崩剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、包衣材料、包囊材料、包合材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。

本发明药物制剂所用的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。

本发明药物制剂所用的湿润剂包括但不限于水、乙醇等。

本发明药物制剂所用的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羟丙基甲基纤维素等。

本发明药物制剂所用的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

本发明药物制剂所用的助流剂包括但不限于微粉硅胶。

本发明药物制剂所用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。

本发明药物制剂所用的吸附剂包括但不限于二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。

本发明药物制剂所用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。

本发明药物制剂所用的泡腾剂包括但不限于磷酸二氢钠、焦磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸钠、富马酸、硼酸、马来酸等。

本发明药物制剂所用的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。

本发明药物制剂所用的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

本发明药物制剂所用的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。

本发明药物制剂所用的包合材料包括但不限于β-环糊精等。

本发明药物制剂所用的缓释、控释、速释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片。将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、粘合剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，制成含片、咀嚼片。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、崩解剂、助崩剂、表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助崩剂、泡腾剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂混合，压片，制成泡腾片。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与缓释和/或速释和/或控释材料混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与崩解剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂。将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充于空心胶囊中，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺加入适宜的赋形剂，制备成混悬液或半固体物，密封于球形或椭圆形的软质囊中，制成软胶囊或滴丸。将制成的软胶囊或滴丸用肠溶包衣材料处理，可以进一步制成肠溶软胶囊或肠溶滴丸。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与表面活性剂、抗氧剂、金属络合剂、防腐剂、矫味剂混合，加水使溶解，分装，制成单剂量或多剂量包装的口服溶液剂。

本发明口服制剂的制备工艺为：取二氯乙酸二异丙胺与粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入矫味剂，混匀，分装，制成颗粒剂。

研究结果表明，本发明二氯乙酸二异丙胺口服制剂质量稳定可控，安全有效。

下面经过检测说明本发明的有益效果

检测指标及方法

1.鉴别：①取本发明样品适量(约相当于二氯乙酸二异丙胺0.2g)加甲醇10ml超声溶解5分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加水2ml溶解，再加乙醛溶液(1→20)5滴，亚硝基铁氰化钠试液1滴，碳酸钠试液3-5滴，溶液显蓝紫色。

②取本发明样品适量(约相当于二氯乙酸二异丙胺0.15g)，加甲醇5ml超声溶解5分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取二氯乙酸二异丙胺对照品，加甲醇制成每1ml含30mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲醇-乙酸乙酯-冰醋酸(2∶2∶1)为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮试液，置105℃加热20分钟至出现红棕色斑点。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品相同。

2.溶出度检测：取本发明样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)检查，以水400ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经30分钟时，取溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取二氯乙酸二异丙胺对照品适量，用水制成每1ml约含50μg的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液、对照品溶液及水各3.0ml，照[含量测定]项下自“…置25ml纳氏比色管中，加亚硝酸钠溶液(1→2)3ml…”起依法操作，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，以上述水溶液作为空白，在232nm波长处分别测定吸收度，计算溶出量。

3.含量测定：精密取本发明样品(约相当于二氯乙酸二异丙胺25mg)，置50ml量瓶中，加水30ml，超声5分钟使溶解，放冷，用水稀释到刻度，摇匀；精密量取2.5ml置25ml量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取二氯乙酸二异丙胺对照品适量，用水制成每1ml中约含50μg的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液、对照品溶液及水各3.0ml，分别置25ml纳氏比色管中，各加亚硝酸钠溶液(1→2)3ml，置50-60℃水浴中，分别于振摇下各加冰醋酸3ml，加塞保温15分钟后，用水冷却，用吸耳球吹去液层上空三氧化二氮棕色气体，振摇下，分别加入氢氧化钾溶液(1→2)7.5ml，继续水冷却至室温并吹去残余三氧化二氮气体，分别精密加入环己烷7.5ml，加塞振摇5分钟以上，静置分层，取供试品与对照品的环己烷提取液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，用上述水溶液作为空白，在232nm波长处分别测定吸收度，计算，即得。

检查结果

一、实例1样品检测结果

1.鉴别：①溶液显蓝紫色。

        ②供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品相同。

2.溶出度：90.3％。

3.含量：102.4％。

二、实例2样品检测结果

1.鉴别：①溶液显蓝紫色。

        ②供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品相同。

2.溶出度：89.7％。

3.含量：99.5％。

三、实例3样品检测结果

1.鉴别：①溶液显蓝紫色。

        ②供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品相同。

2.溶出度：93.2％。

3.含量：101.2％。

四、实例4样品检测结果

1.鉴别：①溶液显蓝紫色。

        ②供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品相同。

2.溶出度：101.3％。

3.含量：100.8％。

五、实例5样品检测结果

1.鉴别：①溶液显蓝紫色。

        ②供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品相同。

2.溶出度：100.3％。

3.含量：99.2％。

具体实施方式

一、实例1

处方：

二氯乙酸二异丙胺                                20g

葡萄糖酸钙                                      19.48g

乳糖                                            66g

微晶纤维素                                      8g

预胶化淀粉                                      16.5g

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液                       适量

                        制成干颗粒

干颗粒外加：

硬脂酸镁                                        0.3g

压  成                                          1000片

制备工艺

取二氯乙酸二异丙胺与葡萄糖酸钙、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉充分混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，12目尼龙筛制粒，干燥，整粒；干颗粒与硬脂酸镁充分混合均匀，压片，包装，即得。

二、实例2

处方：

二氯乙酸二异丙胺                              20g

葡萄糖酸钙                                    19.48g

乳糖                                          66g

微晶纤维素                                    8g

预胶化淀粉                                    16.5g

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液                     适量

                 制成干颗粒

干颗粒加

微粉硅胶                                      34g

微晶纤维素                                    34g

灌装成                                        1000粒

制备工艺

取二氯乙酸二异丙胺与葡萄糖酸钙、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉充分混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，12目尼龙筛制粒，干燥，整粒；干颗粒与微粒硅胶、微晶纤维素充分混合均匀，灌装胶囊，包装，即得。

三、实例3

处方：

二氯乙酸二异丙胺                             20g

葡萄糖酸钙                                   19.48g

乳糖                                         500g

甘露醇                                       600g

甜菊素                                       适量

微晶纤维素                                   200g

羧甲基淀粉钠                                 200g

香精                                         适量

5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液                    适量

制成                                         1000袋

制备工艺：

取二氯乙酸二异丙胺与葡萄糖酸钙、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠充分混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，干燥，加入甜菊素，香精，整粒，分装，即得。

四、实例4

处方：

二氯乙酸二异丙胺                            20mg

葡萄糖酸钙                                  19.48g

交联聚乙烯吡咯烷酮                          60g

羧甲基纤维素钠                              50g

微晶纤维素                                  200g

聚乙烯吡咯烷酮                              80g

微粉硅胶                                    30g

十二烷基硫酸钠                              10g

甘露醇                                      200g

乳糖                                        150g

甜菊素                                      适量

香精                                        适量

硬脂酸镁                                    适量

制成                                        1000片

制备工艺：

取二氯乙酸二异丙胺与辅料配磨粉碎，过200目筛，加入甜菊素、香精、硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

五、实例5

处方：

二氯乙酸二异丙胺                         20g

葡萄糖酸钙                               19.48g

碳酸氢钠                                 300g

枸橼酸                                   100g

甘露醇                                   200g

乳糖                                     200g

麦芽糖糊精                               300g

甜菊素                                   适量

香精                                     适量

富马酸                                   100g

氯化钠                                   适量

制成                                     1000片

制备工艺：

取处方中成分混合20分钟，预压片，制粒，再混合5分钟，压片，即得。制片过程中应在相对湿度小于30％、室温20～25℃条件下进行。

Claims (27)

1.二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：它是以治疗肝脏功能损害药物二氯乙酸二异丙胺与适宜的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、含片、缓释片、速释片、控释片、硬胶囊，软胶囊、胶丸、肠溶胶囊、肠溶软胶囊、肠溶胶丸、缓释胶囊、速释胶囊、控释胶囊、颗粒剂和口服溶液剂。

2.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：二氯乙酸二异丙胺的化学名称为二氯乙酸与N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，结构式为 ，分子式为C₆H₁₅N·C₂H₂Cl₂O₂，分子量为230.13。

3.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成口服普通片。将该口服普通片包薄膜衣或肠溶衣可以进一步制成薄膜衣片或肠溶片。

4.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、粘合剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入矫味剂、润滑剂，压片，制成含片、咀嚼片。

5.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、崩解剂、助崩剂、表面活性剂、粘合剂混合，加矫味剂、润滑剂，压片，制成分散片。

6.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与填充剂、崩解剂、表面活性剂、助崩剂、泡腾剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂混合，压片，制成泡腾片。

7.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与缓释和/或速释和/或控释材料混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，制成缓释片、速释片、控释片。

8.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与崩解剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，充填入空心胶囊，制成硬胶囊剂。将制备的硬胶囊用包衣肠溶材料处理可以进一步制成肠溶胶囊。

9.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与缓释和/或速释和/或控释材料制成一种或多种缓释和/或速释或控释小丸，单独填充或混合后填充于空心胶囊中，制成缓释和/或速释胶囊或控释胶囊。

10.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺加入适宜的赋形剂，制备成混悬液或半固体物，密封于球形或椭圆形的软质囊中，制成软胶囊或滴丸。将制成的软胶囊或滴丸用肠溶包衣材料处理，可以进一步制成肠溶软胶囊或肠溶滴丸。

11.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与表面活性剂、抗氧剂、金属络合剂、防腐剂、矫味剂混合，加水使溶解，分装，制成单剂量或多剂量口服溶液剂。

12.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂及其制备工艺，其特征在于：取二氯乙酸二异丙胺与粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂混合，用湿润剂制软材，制粒，干燥，整粒，加入矫味剂，混匀，分装，制成颗粒剂。

13.根据权利要求1所述的二氯乙酸二异丙胺口服制剂的辅料有填充剂、粘合剂、表面活性剂、湿润剂、崩解剂、助崩剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、泡腾剂、吸附剂、包衣材料、包囊材料、包合材料、缓释材料、速释材料、控释材料等。

14.权利要求13所述的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。

15.权利要求13所述的粘合剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羟丙基甲基纤维素等。

16.权利要求13所述的崩解剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

17.权利要求13所述的助流剂包括但不限于微粉硅胶。

18.权利要求13所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等

19.权利要求13所述的吸附剂包括但不限于二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。

20.权利要求13所述的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。

21.权利要求13所述的泡腾剂包括但不限于磷酸二氢钠、焦磷酸二氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、倍半碳酸钠、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸钠、富马酸、硼酸、马来酸等。

22.权利要求13所述的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。

23.权利要求13所述的湿润剂包括但不限于水、乙醇等。

24.权利要求13所述的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

25.权利要求13所述的包囊材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羟乙基纤维素、聚乳酸、乙基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纤维素、硬脂酸甘油酯、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素。

26.权利要求13所述的包合材料包括但不限于β-环糊精等。

27.权利要求13所述的缓释、速释、控释骨架材料包括但不限于巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻蜡、氢化大豆磷脂、虫胶、明胶、海藻酸钠、甲壳胺、支链淀粉、琼脂、角叉菜胶、瓜耳胶、纤维素衍生物、丙烯酸树脂类、聚乙烯类、高分子材料等。