CN113413368A - 一种微丸或颗粒的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请属于医药的技术领域,尤其涉及一种微丸或颗粒的制备工艺。本申请提供了一种微丸或颗粒的制备工艺,包括:将过筛后的药物干物料混合,得到混合干物料;将所述混合干物料铺设在造粒设备的下模盲孔中;将造粒设备的冲针对应压制在所述下模盲孔,直至所述混合干物料压制成微丸或颗粒,然后将所述冲针从所述下模盲孔脱离;通过真空抽吸作用,将所述微丸或所述颗粒从所述下模盲孔抽吸,得到微丸或颗粒,其中,所述微丸或所述颗粒的粒径为0.3mm~2.5mm。本发明提供了一种微丸或颗粒的制备工艺,有效解决现有的药物微丸或颗粒的制备方法中存在需要添加溶剂,不适用于对湿热敏感的活性成分,而且普遍需要多道工序,工艺复杂的技术缺陷。
Description
技术领域
本申请属于医药的技术领域,尤其涉及一种微丸或颗粒的制备工艺。
背景技术
在多颗粒给药系统中,活性成分的载体通常由数百至上千个单元的微丸或颗粒组成。这些微丸或颗粒为直径小于2.5mm的球形或者类球形的实体。多颗粒给药系统具有以下的优点:(1)由多个含药微丸或颗粒组成的多颗粒型制剂属于剂量分散型制剂,口服后在胃肠道中分散,避免了局部活性成分浓度过高而引起的对胃肠道黏膜的刺激;(2)微丸或颗粒的比表面积大,有利于活性成分的释放,从而提高了生物利用度;(3)个别微丸或颗粒的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响,保证了临床用药的有效性和安全性;(4)不依赖胃排空速度,较少受胃肠道通过时间和食物类别的影响;(5)可实现复杂释药曲线,全面满足临床疗效,提高专利门槛;(6)微丸或颗粒的流动性较好,形状比较规则,有利于后期的工艺处理。
药剂学上常用的微丸或颗粒的制备方法有挤出滚圆法、离心制丸法、粉末层积法、溶液或混悬液上药法。挤出滚圆法所制得的微丸或颗粒硬度较高,粒径分布较为集中,工艺的效率也较高,但挤出滚圆法制备的微丸或颗粒需经过制软材、挤出、滚圆、干燥等多道工序,工艺步骤相对复杂,且不适用于对湿度敏感的活性成分制丸。离心制丸和粉末层积的工艺方法所制得的微丸或颗粒硬度较低,容易脆碎,不利于后期的加工,并且在工艺过程中也需要用到溶剂,对湿热敏感的活性成分不适用。溶液或混悬液上药工艺需要用到溶剂,对湿热敏感的活性成分不适用,并且上药工艺通常较长,不利于生产效率。
综上所述,传统的微丸或颗粒的制备方法中存在需要添加溶剂,不适用于对湿热敏感的活性成分,而且普遍需要多道工序,工艺复杂等技术缺陷。因此,研发一种高效、工艺简单、广泛适用于各种活性成分的制备工艺和造粒设备是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此,本申请提供了一种微丸或颗粒的制备工艺,使用本申请工艺可直接将干物料制成规则形状的微丸或颗粒,制备过程无需添加溶剂,不需要干燥的过程,工序简单,更容易实现连续化的工业生产,适用于对湿、热敏感的活性成分生产,有效解决现有的药物微丸或颗粒的制备方法中存在需要添加溶剂,不适用于对湿热敏感的活性成分,而且普遍需要多道工序,工艺复杂的技术缺陷。
本申请第一方面提供了一种微丸或颗粒的制备工艺,包括以下步骤:
步骤1、将过筛后的药物干物料混合,得到混合干物料;
步骤2、将所述混合干物料铺设在造粒设备的下模盲孔中;
步骤3、将造粒设备的冲针对应压制在所述下模盲孔,直至所述混合干物料压制成微丸或颗粒,然后将所述冲针从所述下模盲孔脱离;
步骤4、通过真空抽吸作用,将所述微丸或所述颗粒从所述下模盲孔抽吸,得到微丸或颗粒,其中,所述微丸或所述颗粒的粒径为0.3mm~2.5mm。
另一实施例中,通过真空布料方式或喷粉布洒方式,将所述混合干物料铺设在造粒设备的下模盲孔中。
具体的,通过真空布料的方式或喷粉布洒的方式将混合干物料铺设布满在下模盲孔中,洒落在下模盲孔外的少量细粉则通过刮板刮出并回收利用。
具体的,重复上述步骤1至步骤4可实现连续的微丸或颗粒的制备,实现连续化的生产。
另一实施例中,所述药物干物料包括药物活性干物料和药学上可接受的干辅料。
具体的,所述混合干物料不含有溶剂。
具体的,所述药物活性干物料为现有常规药物活性物质,如湿敏性药物活性物质、温敏性药物活性物质、遇水不稳定的药物活性物质、受热易降解的药物活性物质。
具体的,根据微丸或颗粒的性质,成型和硬度的要求,调节药物活性成分溶出度和提高药物活性成分稳定性的需要,可选择不同的辅料和辅料比例组成药物干物料进行微丸或颗粒的制备。
另一实施例中,所述干辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、表面活性剂和其他具有迟释或増溶作用的骨架材料中的一种或多种。
另一实施例中,所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和磷酸氢钙中的一种或多种;所采用的填充剂可以是微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖等,为了增加颗粒的硬度,也可以加入一定比例的磷酸氢钙。
另一实施例中,所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉中的一种或多种;所采用的崩解剂可以是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或预胶化淀粉等。
另一实施例中,所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种;所采用的润滑剂可以是滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或微粉硅胶等。
另一实施例中,所述pH调节剂为磷酸氢二钠、柠檬酸和苹果酸中的一种或多种;为了调节活性成分微环境的pH值以调节活性成分的溶解速度和提高稳定性,可在干物料中添加一定比例的pH调节剂。可添加的pH调节剂为磷酸氢二钠、柠檬酸或苹果酸等。
另一实施例中,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠;为了增加活性成分的溶解速度,可在干物料中添加一定比例的微粉级的表面活性剂,添加的表面活性剂可以为十二烷基硫酸钠。
另一实施例中,所述骨架材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂类和巴西棕榈蜡中的一种或多种;为了调节活性成分的溶出度以便进一步加工成具有特性释放特征的制剂的需要,可在干物料中加入一定比例的骨架材料。可添加的架材料可以为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂类和巴西棕榈蜡中的一种或多种。
另一实施例中,本申请的微丸或颗粒的制备工艺还包括步骤5,步骤5为对所述微丸或颗粒涂覆包衣物质,制得药物微丸。
具体的,采用流化床底喷工艺对所述微丸或颗粒涂覆包衣物质。
具体的,本申请所制得的微丸或颗粒可用于缓释包衣或肠溶包衣,将包衣后的微丸或颗粒填充至胶囊中或与其他辅料混合压片可制得具有特定释放特征的胶囊剂或片剂。
具体的,将所制得的微丸或颗粒进一步通过功能包衣即可制得具有特定释放特征的微丸或颗粒,从而用于制备具有特性释放特征的胶囊剂或片剂。采用流化床底喷工艺对微丸或颗粒进行缓释包衣,缓释层包衣材料为苏丽丝,包衣增重8%~11%,制得药物缓释微丸。将药物稀释微丸灌装于明胶胶囊中得到药物缓释胶囊。
本申请第二方面提供了一种微丸或颗粒的造粒设备,所述造粒设备,包括:
料斗、药物布料机构、压制机构和真空抽吸机构;
所述压制机构包括下模、上模、冲针、驱动装置和定位调节器;
所述下模的表面为布有盲孔的模板,所述盲孔的直径小于2.5mm;
所述冲针的一端固定在所述上模的一侧,使得所述冲针的位置与所述盲孔的位置一一对应;所述驱动装置与所述上模的另一侧连接;
所述定位调节器设置在所述下模的表面,使得所述上模朝靠近所述下模方向压制时,所述定位调节器调节所述冲针进入所述盲孔的深度;
所述料斗的出料口与所述药物布料机构的进料口连接;
所述药物布料机构的出料口与所述压制机构连接;
所述下模与所述真空抽吸机构可拆卸性连接。
另一实施例中,所述药物布料机构为现有常规的可将药物干物料喷涂至下模盲孔的设备,如干粉喷涂器或干粉注射器等。
另一实施例中,所述药物布料机构为现有常规的可将药物干物料铺满至下模盲孔的设备,如真空上料机或真空加料机等。
另一实施例中,所述真空抽吸机构为现有常规的可将微丸或颗粒通过真空作用从微孔中抽吸出来的设备,如真空抽吸器。
另一实施例中,所述下模的表面沿所述下模的底面方向,所述盲孔呈渐缩结构。
具体的,在药物干物料压制过程中,所述冲针垂直固定在上模的一侧,并且从下模的表面沿下模的底面方向,下模的盲孔的开口为渐缩结构,例如为倒喇叭口结构,这有效避免冲针朝盲孔压制过程中的微量偏移而被折断的情况。
具体的,所述驱动装置与所述上模的另一侧连接,驱动装置用于驱动上模沿向靠近下模方向移动,使得冲针插入盲孔中。驱动装置可为气缸、滚压锟轴或丝杆等可驱动上模作直线运动的设备。
具体的,驱动装置可为滚压锟轴也可以为压缩空气为压力源的气缸。当驱动装置为气缸时,则气缸应根据上模的大小,在上模的不同位置安装数个气缸并联的方式以实现压力相对均匀推动上模作直线运动。
另一实施例中,所述定位调节器设置在所述下模的盲孔外周,使得所述上模沿靠近所述下模方向压制时,所述定位调节器调节所述冲针进入所述盲孔的深度。
具体的,定位调节器可为硅胶垫片,硅胶垫片设置在下模的盲孔外周,当上模沿靠近下模方向压制时,硅胶垫片可抵住上模,控制上模压制深度以调节冲针进入盲孔的深度。
具体的,除了硅胶垫片之外,定位调节器还可以是连接有液压升降器或气缸升降器的定位板,液压升降或气缸升降的定位板,定位板的高度可通过带刻度的标尺进行定位,通过承托下模的定位板的高度调节冲针进入盲孔的深度。下模通过液压升降器或气缸升降器与定位板连接,调节液压升降器或气缸升降器的高度以调节定位板与下模的距离,当上模沿靠近下模方向压制时,定位板可抵住上模,控制上模压制深度以调节冲针进入盲孔的深度。
本申请所公开的制备工艺中上模和下模为对应关系,即冲针的位置和形状与盲孔的位置和形状一一对应;因为冲针和盲孔为固定的位置,没有发生位置的移动,仅为冲针随压力在上模中上下移动。由于冲针的直径较小,并且对于小粒径的微丸或颗粒压制来说,在较小的压力下即可达到符合预期硬度和脆碎要求的微丸或颗粒,因此为了避免压制过程中的冲针损伤,压制的压力应为5KN~20KN。
另一实施例中,所述冲针的另一端端面为平面,所述盲孔的内底面为平面。
另一实施例中,所述冲针的另一端端面为第一凹面,所述盲孔的内底面为第二凹面,所述第一凹面和所述第二凹面对齐形成球形或类球形。所述类球形可以为椭圆球形或类椭圆球形。
具体的,所述冲针长度为10mm~15mm,所述冲针可为圆柱体或矩形体,所述冲针直径为0.3mm~2.5mm,压制制丸的所述冲针的头部可根据预期的微丸或颗粒形态的需要做成深弧或浅弧的内凹型的头部结构,而下模的盲孔的内底部也与所述冲针头部的内凹弧度一致。
具体的,本申请的制备工艺通过控制冲针的另一端端面和盲孔的内底面的形状,压制得到扁平状微丸或颗粒、球状微丸或颗粒、椭圆球状微丸或颗粒、类球状微丸或颗粒或类椭圆球状微丸或颗粒。
具体的,本申请制得的微丸或颗粒可按照需要直接灌装胶囊,也可按照需要输送至流化床装置进行包衣。
另一实施例中,所述微丸或颗粒的造粒设备还包括流化床装置,所述真空抽吸机构的出料口与所述流化床装置进料口连接。
具体的,流化床装置将从真空抽吸机构的出料口收集的微丸或颗粒喷包衣,得到微丸或颗粒,将微丸或颗粒灌装至明胶胶囊中,得到胶囊剂。
其中,流化床装置为现有常规的可对微丸或颗粒喷涂包衣的设备,例如流化床等设备。
具体的,本申请的造粒设备还包括药物筛分机构,药物筛分机构的出料口与料斗的进料口连接。药物干物料通过药物筛分机构过筛,达到一定目数后进入料斗。
另一实施例中,所述药物筛分机构为现有常规的药物干物料过筛装置,通过所述药物筛分机构对药物进行筛分,得到过10目~100目筛的药物干物料。
本申请所公开的微丸或颗粒的制备工艺可制得粒径小于2.5mm的形状规则的微丸或颗粒,最小的粒径可达0.3mm。
本申请公开了微丸或颗粒的制备工艺,将活性成分单独或活性成分与其他辅料混合均匀后,将混合干物料铺设在造粒设备的下模盲孔中,通过造粒设备的冲针的压制一步制得微丸或颗粒,将微丸或颗粒从下模盲孔抽吸,得到粒径为0.3mm~2.5mm的微丸或颗粒,采用本申请所公开的制备工艺,微丸或颗粒的制备过程不需添加溶剂,不需要经过制粒、挤出滚圆、干燥等工序,生产工序少,大幅度缩短了工艺时间,所制得的微丸或颗粒的成品率高、微丸或颗粒的大小均匀、具有一定硬度、形状规则、表面平整,适用于含对湿、热敏感的活性成分的多颗粒制剂。
与现有的制粒和制丸技术相比,本申请具有以下有益效果:
(1)本申请的制备工艺过程中不需要添加溶剂,所制得的微丸或颗粒不需要进行干燥,适用于对湿、热敏感的活性成分的制备,有利于多颗粒制剂的连续化生产。
(2)与已知的工艺相比,本申请的制备工艺步骤简单、工艺周期短,更容易实现连续化的生产,降低生产成本。
(3)本申请所述的制备工艺,可根据模具的尺寸,制得不同粒径大小和外观形态的微丸或颗粒,且所制的颗粒粒径范围分布窄,脆碎度低,有利于进一步的后续处理。
(4)采用本申请所述的制备工艺制备的微丸或颗粒时,可有效解决对湿热敏感的活性成分制剂的稳定性问题。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本申请提供的微丸或颗粒的造粒设备的结构示意图;
图2为本申请提供的造粒设备中下模与真空抽吸机构可拆卸性连接的结构示意图;
图3为本申请提供的造粒设备的下模的结构示意图;
图4为本申请提供的造粒设备的冲针与盲孔的第一种结构示意图;
图5为图4的冲针与盲孔在压制时的截面图;
图6为本申请提供的造粒设备的冲针与盲孔的第二种结构示意图;
图7为图6的冲针与盲孔在压制时的截面图;
图8为本申请提供的造粒设备制得的微丸或颗粒的外观图;
图9为本申请实施例提供的氯吡格雷缓释胶囊溶出度曲线;
图10为本申请实施例提供的头孢呋辛酯缓释胶囊溶出度曲线;
图11为本申请实施例提供的缓释胶囊的制备工艺的流程图;
具体实施方式
本申请提供了一种微丸或颗粒的制备工艺,用于解决现有技术药物微丸或颗粒的制备方法中存在需要添加溶剂,不适用于对湿热敏感的活性成分,而且普遍需要多道工序,工艺复杂的技术缺陷。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
请参阅图1~图2,图1为本申请提供的微丸或颗粒的造粒设备的结构示意图,图2为本申请提供的造粒设备中下模与真空抽吸机构可拆卸性连接的结构示意图。
本申请提供了微丸或颗粒的造粒设备,包括:料斗7、药物布料机构8、压制机构和真空抽吸机构;压制机构包括下模1、上模2、冲针3、驱动装置4和定位调节器5;下模1的表面为布有盲孔6的模板,盲孔6的直径小于2.5mm;冲针3固定在上模2的一侧,使得冲针3的位置与盲孔6的位置一一对应;驱动装置4与上模2的另一侧连接;定位调节器5设置在下模1上,使得上模2沿靠近下模1方向压制时,定位调节器5调节冲针3进入盲孔6的深度;料斗7的出料口与药物布料机构8的进料口连接;药物布料机构8的出料口与压制机构连接;下模1与真空抽吸机构9可拆卸性连接。
如图1所示,料斗7为现有常规的料斗装置。料斗7用于接收药物干物料。
进一步的,本申请的造粒设备还包括药物筛分机构,药物筛分机构的出料口与料斗的进料口连接。药物干物料通过药物筛分机构过筛,得到过10目~100目筛的药物干物料。具体的,药物筛分机构为现有常规的药物干物料过筛装置。
具体的,将通过药物筛分机构过筛后的药物干物料混合后通入料斗进行造粒。
本申请的药物布料机构8为现有常规的可将药物干物料喷涂至下模盲孔的设备,如干粉喷涂器或干粉注射器等。
本申请的药物布料机构8为现有常规的可将药物干物料布满至下模盲孔的设备,如真空上料机或真空加料机等。
如图1所示,冲针3的位置与盲孔6的位置一一对应,驱动装置4驱动上模2沿靠近下模1的方向移动,冲针3插进盲孔6中。
本申请所公开的制备工艺中上模和下模为对应关系,即冲针的位置和形状与盲孔的位置和形状一一对应;因为冲针和盲孔为固定的位置,没有发生位置的移动,仅为冲针随压力在上模中上下移动。由于冲针的直径较小,并且对于小粒径的微丸或颗粒压制来说,在较小的压力下即可达到符合预期硬度和脆碎要求的微丸或颗粒,因此为了避免压制过程中的冲针损伤,压制的压力应为5~20KN。
如图2所示,真空抽吸机构9为现有常规的可将微丸或颗粒通过真空作用从微孔中抽吸出来的设备,如真空抽吸器。真空抽吸机构9与下模1可拆卸性密封连接,真空抽吸机构9与微丸或颗粒收集器连接,启动真空抽吸机构9,在真空作用下,在盲孔6中的微丸或颗粒10被抽吸进微丸或颗粒收集器中。
具体的,上模2沿靠近下模1方向压制时,冲针3插进盲孔6中,完成一次压制后,冲针3从盲孔6中脱离,冲针3转移至微丸或颗粒的脱模工位后,真空抽吸机构与下模1可拆卸性密封连接。
具体的,可采用机械臂等设备控制上模完成冲针的压制后,将冲针3从盲孔6中脱离,将冲针3从盲孔6中脱离,转移至微丸或颗粒的脱模工位上,真空抽吸机构与下模1可拆卸性密封连接进行真空抽吸。
请参阅图3~图8,图3为本申请提供的造粒设备的下模的结构示意图,图4为本申请提供的造粒设备的冲针与盲孔的第一种结构示意图,图5为图4的冲针与盲孔在压制时的截面图,图6为本申请提供的造粒设备的冲针与盲孔的第二种结构示意图,图7为图6的冲针与盲孔在压制时的截面图,图8为本申请提供的造粒设备制得的微丸或颗粒的外观图。
如图3所示,盲孔6可呈阵列方式布满在下模1上。冲针3对应呈阵列方式固定在上模2上。
如图4上图所示,下模1的表面沿下模1的底面方向,盲孔6呈渐缩结构。例如,盲孔6的截面可呈倒喇叭状。
具体的,冲针3长度为10mm~15mm,冲针3可为圆柱体或矩形体,冲针3直径为0.3mm~2.5mm,压制制丸的冲针3的头部可根据预期的微丸或颗粒形态的需要做成深弧或浅弧的内凹型的头部结构,而下模的盲孔6的内底部也与冲针3头部的内凹弧度一致。
如图4~图5所示,图4上图为造粒设备的下模1的截面图,图4下图为造粒设备的冲针3的截面图。图5上图为冲针的另一端端面为第一凹面3A,图5下图为盲孔的内底面6A为第二凹面,第一凹面3A和第二凹面6A对齐形成球形或类球形;驱动装置4驱动上模2沿靠近下模1的方向移动,冲针3插进盲孔6中,药物干物料通过第一凹面3A和第二凹面6A压制成球形或类球形。
如图6~图7所示,图6上图为造粒设备的下模1的截面图,图6下图为造粒设备的冲针3的截面图。图7上图为冲针的另一端端面为平面3B,图7下图为盲孔的内底面为平面6B,平面3B和平面6B对齐形成矩形;驱动装置4驱动上模2沿靠近下模1的方向移动,冲针3插进盲孔6中,药物干物料通过平面3B和平面6B压制成矩形体。
具体的,在药物干物料压制过程中,冲针3垂直固定在上模2的一侧,并且从下模1的表面沿下模1的底面方向,下模的盲孔6的开口为渐缩结构,例如为倒喇叭口结构,这有效避免冲针沿盲孔压制过程中的微量偏移而被折断的情况。
具体的,驱动装置4与上模2的另一侧连接,驱动装置4用于驱动上模2朝向靠近下模1方向移动,使得冲针3插入盲孔6中。驱动装置4可为气缸、滚压锟轴或丝杆等可驱动上模2作直线运动的设备。具体的,驱动装置4可为滚压锟轴也可以为压缩空气为压力源的气缸。当驱动装置4为气缸时,则气缸应根据上模2的大小,在上模2的不同位置安装数个气缸并联的方式以实现压力相对均匀推动上模作直线运动。
进一步的,定位调节器5设置在下模的盲孔6外周,使得上模2朝靠近下模1方向压制时,定位调节器5调节冲针3进入盲孔6的深度。
如图3所示,定位调节器5可为硅胶垫片5A,硅胶垫片5A设置在下模的盲孔6外周,当上模2朝靠近下模1方向压制时,硅胶垫片5A可抵住上模2,控制上模2压制深度以调节冲针3进入盲孔6的深度。
具体的,除了图3的硅胶垫片5A之外,定位调节器5还可以是连接有液压升降器或气缸升降器的定位板,设有液压升降或气缸升降的定位板,定位板的高度可通过带刻度的标尺进行定位,通过承托下模1的定位板的高度调节冲针3进入盲孔6的深度。下模1通过液压升降器或气缸升降器与定位板连接,调节液压升降器或气缸升降器的高度以调节定位板与下模1的距离,当上模2朝靠近下模1方向运动时,定位板可抵住上模2,控制上模2压制深度以调节冲针3进入盲孔6的深度。
具体的,本申请的制备工艺通过控制冲针3的另一端端面和盲孔6的内底面的形状,压制得到扁平状微丸或颗粒、球状微丸或颗粒、椭圆球状微丸或颗粒、类球状微丸或颗粒或类椭圆球状微丸或颗粒。
本申请所公开的微丸或颗粒的制备工艺可制得粒径小于2.5mm的形状规则的微丸或颗粒,最小的粒径可达0.3mm。
本申请的造粒设备,还包括流化床装置,真空抽吸机构的出料口与流化床装置进料口连接。流化床装置将从真空抽吸机构的出料口收集的微丸或颗粒喷包衣,得到微丸或颗粒,将微丸或颗粒灌装至明胶胶囊中,得到胶囊。
具体的,本申请所公开的造粒设备,下模1为布满浅盲孔6的下模板,将混合干物料铺设在下模的盲孔6后,通过滚压锟轴的滚压将上模2的冲针3对应压制在下模1的盲孔6中,对混合干物料施加一定的压力将其压制成型。完成压制动作之后,通过真空吸料方式把成型的微丸或颗粒抽吸到容器中。在微丸或颗粒的工艺过程中,通过调节滚压锟轴的定位高度调节成型的压力,同时通过上模2的硅胶垫片5A的厚度调整冲针3插到下模盲孔6的深度,调节成型微丸或颗粒的硬度,同时也可避免冲针3的压力过大导致折断。通过选择不同下模1和冲针3形状,即可制得近球状或类片状的微丸或颗粒。由于下模布满盲孔6,一次滚压可制得数百至数千单位的微丸或颗粒。
如图8所示,采用本申请提供的微丸或颗粒的造粒设备可制得不同形状的微丸或颗粒,如A的类椭圆形,B的椭圆形,C的类圆形,D的矩形。
其中,以下实施例所用试剂或原料均为市售或自制。
实施例1
本实施例为氯吡格雷缓释胶囊的制备工艺,具体步骤包括:
根据图11的缓释微丸的制备工艺,按表1的氯吡格雷缓释微丸丸芯处方中各组分用量,将活性成分和除润滑剂外的辅料过40目筛后加入混合料斗中混合10min,将润滑剂过40目筛加入至混好的物料中再混合10min;将混合好的物料转移至本申请的造粒设备中,供料速度60rpm,制丸速度50kg/h,压力5KN,模孔直径为0.8mm;制得的微丸过18目筛即得含药丸芯。采用流化床底喷工艺对含药丸芯进行缓释包衣,缓释层包衣材料为苏丽丝,包衣增重8%、9%、10%和11%,制得自研氯吡格雷缓释微丸或颗粒。分别将微丸或颗粒灌装于2号明胶胶囊中即得自制的氯吡格雷缓释胶囊,标记为自研(%)-增重8%,自研(%)-增重9%,自研(%)-增重10%,自研(%)-增重11%。
表1氯吡格雷缓释微丸丸芯处方
将上述制得的自研(%)-增重8%,自研(%)-增重9%,自研(%)-增重10%,自研(%)-增重11%的氯吡格雷缓释胶囊与原研赛诺菲的波立维进行稳定性考察,考察条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH(药物稳定性加速试验条件),分别于0、1、2、3、6月取样测定其有关物质,结果见表2;氯吡格雷缓释胶囊溶出度按2020版《中国药典》中硫酸氢氯吡格雷片溶出度测定法测定,结果见表3和图9。
表2加速样品(40℃±2℃/75%RH±5%RH)有关物质考察结果汇总
表3氯吡格雷缓释胶囊溶出度测定结果(pH2.0,50rpm,浆法)
测定氯吡格雷含药微丸的物理指标,结果显示,本实施案例制得的氯吡格雷含药微丸成品率高达93.7%,微丸的含药丸芯粒径大多集中在20目~24目,且制得的含药丸芯脆碎度好、外观圆整光洁。氯吡格雷采用此法制得的缓释微丸稳定性较好,相比于波立维的快速释放,本实施例自研的氯吡格雷缓释胶囊能够长时间保持近零级释放。
需要说明的是,氯吡格雷为湿敏性、温敏性药物,遇水不稳定,受热易降解。原研厂家赛诺菲使用干法制粒压片的工艺方式进行氯吡格雷片的制备,商品名为波立维。
实施例2
本实施例为头孢呋辛酯缓释胶囊的制备工艺,具体步骤包括:
据图11的缓释微丸的制备工艺,按表4的头孢呋辛酯缓释微丸丸芯处方中各组分用量,将活性成分和除润滑剂外的辅料过40目筛后加入混合料斗中混合10min,将润滑剂过40目筛加入至混好的物料中再混合10min;将混合好的物料转移到本申请的造粒设备中,设置供料速度60rpm,制丸速度50kg/h,压力10KN,选择模孔直径为1.0mm的模具;制得的微丸过14目筛即得含药丸芯。采用流化床底喷包衣的工艺对含药丸芯进行缓释包衣,缓释层包衣材料为苏丽丝,包衣增重8%、9%、10%和11%,制得头孢呋辛酯缓释微丸或颗粒。分别将制得的微丸或颗粒灌装到2号明胶胶囊中,即得头孢呋辛酯缓释胶囊,标记为自研(%)-增重8%,自研(%)-增重9%,自研(%)-增重10%,自研(%)-增重11%。
表4头孢呋辛酯缓释微丸丸芯处方
原辅料 | 原辅料 | 百分比(%) |
活性成分 | 头孢呋辛酯 | 25% |
填充剂 | 微晶纤维素 | 25% |
填充剂 | 甘露醇 | 30% |
崩解剂 | 聚维酮 | 11% |
崩解剂 | 羧甲基淀粉钠 | 4% |
润滑剂 | 微粉硅胶 | 4% |
润滑剂 | 硬脂酸镁 | 1% |
将上述制得的自研(%)-增重8%,自研(%)-增重9%,自研(%)-增重10%,自研(%)-增重11%的头孢呋辛酯缓释胶囊与原研葛兰素史克的西力欣进行稳定性考察,考察条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH(药物稳定性加速试验条件),分别于0、1、2、3、6月取样测定其有关物质,结果见表5;头孢呋辛酯缓释胶囊溶出度按2020版《中国药典》中头孢呋辛酯片溶出度测定法测定,考察结果见表6和图10。
表5加速样品(40℃±2℃/75%RH±5%RH)有关物质考察结果汇总
表6头孢呋辛酯缓释胶囊溶出度测定结果(pH1.2,50rpm,浆法)
测定头孢呋辛酯微丸的物理指标,结果显示,采用本实施例制得的头孢呋辛酯微丸成品率高达90.9%,微丸的含药丸芯粒径范围大多集中在14目~20目,且制得的含药丸芯脆碎度好、外观圆整光洁,且活性成分头孢呋辛酯采用此法制丸后其稳定性较好,加速6月样品总杂与原研相当;原研西力欣1小时内释放完全,自研产品可在长时间保持近零级释放。
需要说明的是,头孢呋辛酯为第二代头孢类抗生素,对水和温度敏感,易降解。原研厂家葛兰素史克使用干法制粒压片的工艺制备头孢呋辛酯片,商品名为西力欣。
采用本申请所公开的制备工艺,微丸的制备过程不需添加溶剂,不需要经过制粒、挤出滚圆、干燥等工序,生产工序少,大幅度缩短了工艺时间,所制得的微丸的成品率高、微丸的大小均匀、形状规则,适用于含对湿、热敏感的药物活性成分的多颗粒制剂的制备。本申请的工序简单,更容易实现连续化的工业生产,适用于多种药物活性成分生产,本申请所公开的方法可制得粒径0.3mm~2.5mm的形状规则的微丸或颗粒。
以上所述仅是本申请的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本申请原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。
Claims (10)
1.一种微丸或颗粒的制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1、将过筛后的药物干物料混合,得到混合干物料;
步骤2、将所述混合干物料铺设在造粒设备的下模盲孔中;
步骤3、将造粒设备的冲针对应压制在所述下模盲孔,直至所述混合干物料压制成微丸或颗粒,然后将所述冲针从所述下模盲孔脱离;
步骤4、通过真空抽吸作用,将所述微丸或所述颗粒从所述下模盲孔抽吸,得到微丸或颗粒,其中,所述微丸或所述颗粒的粒径为0.3mm~2.5mm。
2.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,通过真空布料方式或喷粉布洒方式,将所述混合干物料铺设在造粒设备的下模盲孔中。
3.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,所述药物干物料包括药物活性干物料和药学上可接受的干辅料。
4.根据权利要求3所述的制备工艺,其特征在于,所述干辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、pH调节剂、表面活性剂和其他具有迟释或増溶作用的骨架材料中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备工艺,其特征在于,所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和磷酸氢钙中的一种或多种;
所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉中的一种或多种;
所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种;
所述pH调节剂为磷酸氢二钠、柠檬酸和苹果酸中的一种或多种;
所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠;
所述骨架材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸树脂类和巴西棕榈蜡中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,还包括步骤5,步骤5为对所述微丸或所述颗粒涂覆包衣物质,制得药物微丸。
7.根据权利要求1~6任意一项所述的制备工艺,所述造粒设备,包括:
料斗、药物布料机构、压制机构和真空抽吸机构;
所述压制机构包括下模、上模、冲针、驱动装置和定位调节器;
所述下模的表面为布有盲孔的模板,所述盲孔的直径小于2.5mm;
所述冲针的一端垂直固定在所述上模的一侧,使得所述冲针的位置与所述盲孔的位置一一对应;所述驱动装置与所述上模的另一侧连接;
所述定位调节器设置在所述下模上,使得所述上模朝靠近所述下模方向压制时,所述定位调节器调节所述冲针进入所述盲孔的深度;
所述料斗的出料口与所述药物布料机构的进料口连接;
所述药物布料机构的出料口与所述压制机构连接;
所述下模与所述真空抽吸机构可拆卸性连接。
8.根据权利要求7所述的制备工艺,其特征在于,所述下模的表面沿所述下模的底面方向,所述盲孔呈渐缩结构。
9.根据权利要求7所述的制备工艺,其特征在于,所述冲针的另一端端面为平面,所述盲孔的内底面为平面;
所述冲针的另一端端面为第一凹面,所述盲孔的内底面为第二凹面,所述第一凹面和所述第二凹面对齐形成球形或类球形。
10.根据权利要求7所述的制备工艺,其特征在于,还包括流化床装置,所述真空抽吸机构的出料口与所述流化床装置进料口连接。
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