KR20050037555A - 소형 정제의 제조방법 및 그 제조장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 회전식 정제 압축장치에 일정량의 압축력을 가하여 소형 정제를 제조하는 방법과 그 제조장치에 관한 것이다. 일정량의 압축력은 약 50∼2,000 Newtons이며, 바람직하게는 약 500 Newtons 일 수 있다. 일 실시예에서, 하부 펀치를 윗쪽으로 움직이기 위해 또는 상부 펀치를 아래쪽으로 움직이기 위해 조정램프를 이용하여 일정량의 압축력을 가한다. 이때, 소형 정제는 하부 펀치와 상부 펀치를 받아들이는 다이에서 제조된다. 조정램프의 높이는 소형 정제를 제조하기 위해 일정량의 압축력을 정확하게 제공하기 위해 정밀하게 조절된다. 또한, 펀치 스템의 강화부를 소형 정제가 제조되는 다이의 보어로 진입되는 펀치 스템의 세장부(slender portion) 아래에 제공함으로써 하부 펀치에 있는 펀치 스템의 파손을 줄일 수 있다. 펀치 스템의 강화부는 다이의 카운터보어 부분에 수용된다. 필 캠은 다이의 보어에서 펀치 스템을 유지하고 다이를 필링하는 동안 소형 정제를 제조하는데 사용되는 시료가 다이의 카운터보어로 들어가지 못하도록 하기 위해 하부 펀치의 위치를 들어올리도록 조정된다. 유사하게 풀 다운 캠은 다이의 보어 내에 하부 펀치의 펀치 스템을 유지하기 위해 조정된다. 소형 정제는 캡슐을 이용하여 약물을 전달하기 위한 비드 압출(extruded beads) 또는 논퍼렐 코팅(coated nonpareils) 대신에 이용될 수 있다.

Description

소형 정제의 제조방법 및 그 제조장치{Method and apparatus for making miniature tablets}

본 발명은 소형 정제의 제조방법 및 그 제조장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 정제 압축기를 사용하여 일정량의 압축력(compression force)을 가해 대략 3 mm 미만의 크기와 각각 대략 10 mg 미만의 무게를 가진 소형 정제를 제조하는 것에 관한 것이다.

일반적으로 사용되는 상업적인 약물 전달 시스템(drug delivery system)은 코팅된 약물로 충전된 캡슐, 약물을 층상으로 쌓은 논퍼렐(non-pareil) 비드, 또는 약물이 적재된 비드를 포함하고 있다. 약물이 적재된 비드를 제조하기 위해 압출 공정이 사용된다. 이러한 공정은 복잡하고 시간에 민감한 단점이 있다. 압출 공정은 또한 무게가 일정하지 않은(non-uniform) 비드를 생산하며, 제조 단계들에서 비드들 간의 크기 차이(variation)는 USP 가이드라인(각 비드는 120 mg 미만이어야 함)을 충족하기 위하여 반드시 10% 미만이어야만 한다. 비드들 간의 크기 차이는 적용되는 약물의 양 또는 각 비드에 적재되는 양에 따라 결정된다. 따라서, 각 비드에 의해 제공되는 약물의 양에는 거의 일관성이 없게 된다.

더욱이, 약물이 논퍼렐 비드의 외부에 적용되었을 때, 매트릭스 자체의 일부(part)가 되지 않도록, 어떤 종류의 약물은 논퍼렐을 잘라버릴 수 있는 위험이 있다. 예를 들어, 약물이 적용될 때와 논퍼렐이 캡슐 내에 충전되기 전에 코팅될 때 논퍼렐을 다루는 동안 비드들간에는 약물의 내용물에 있어서 일관성이 없어지게 된다. 웨트 그래뉼레이션 압출 공정(wet granulation extrusion process)은 비드를 포함하는 약물을 제조하기 위해 서로 혼합되고, 과립화된 다음 압출된 분말의 타입에 따라 극히 민감하다. 친수성 중합체는 상기 중합체들이 작은 0.5~3 mm 정도의 작은 비드로의 원심형을 제조할 수 없는 페이스트 압출물을 만들기 때문에 이용하기에 어려움이 있다.

정제 압축 기계(tablet press machines)는 압축용 시료를 포함하는 다수의 다이가 들어가는 2개의 양편 펀치세트 중 적어도 하나에 힘을 가하여 시료를 고형으로 압축하는데 사용되어 왔다. 미국 특허 제 4,362,493호에는 다이가 고정되어 있고 고리형의 일련의 다이 공동들을 그것의 가장자리 근처에 가지고 있는 회전식 턴테이블을 포함하고 있는 종래의 회전식 정제 제조 기계들(rotary tablet-making machines)이 개시되어 있다. 상기와 하기 다이 턴테이블은 턴테이블과 함께 회전되는 상부과 하부 펀치들이 있으며, 각 다이 공동에 대해 한개의 상부 펀치와 한개의 하부 펀치가 있다. 한개의 턴테이블 주위 전 공간에서 필링(filling), 무게 조정, 압축 및 방출 스테이션을 통해 다이 턴테이블이 회전하기 때문에, 펀치의 헤드는 캠의 표면을 올리고 내림으로써 다이 공동들(cavities) 쪽으로 혹은 밖으로 그들의 상호 이동을 제어할 것이다.

종래의 정제 압축 기계는 약학적 정제 및 캐플렛(caplets)을 제조하는데 사용되어 왔다. 전형적인 정제 무게는 350∼500 mg 이다. 압축력은 상부 및 하부 펀치들이 아래로 이동하는 한개의 압축 롤러 세트에 의해 가해진다. 롤(rolls)은 사이즈 타블릿 쉐입(size tablet shape)을 제조하기 위해 시료를 압축하기 위해서는 50∼100 kilo-Newtons(kN)의 압축력을 생산하도록 설계되어 있다.

멀티-팁 툴링(tooling)은 팁(tip)당 작은 힘을 제공하는데 사용되었다. 제공되는 힘의 총량은 모든 팁의 합으로써 12 팁에 대하여 2.4 kN이 될 것이다. 멀티-팁 툴링은 매우 비싼 단점이 있고 정제 무게 제어 메카니즘이 제공되지 않는다.

도 1은 본 발명에 따른 정제 압축 장치의 사시도이다.

도 2는 종래의 정제에 비교하여 본 발명의 소형 정제를 도시하고 있다.

도 3은 정제 압축 사이클(cycle) 중 하부 펀치와 결합되어 사용되는 정제 압축기 지역들(areas)을 도시하는 개략도이다.

도 4는 정제 압축 장치를 보여준다.

도 5는 패들 제어 메카니즘을 보여준다.

도 6a는 하부 펀치와 결합되어 있는 필 캠을 도시하는 개략도이다.

도 6b는 하부 펀치의 강화부와 결합되어 있는 필 캠과 펀치 스템이 카운터보어 내에 있는 다이의 카운터보어를 도시하는 개략도이다.

도 6c는 하부 펀치의 강화부와 결합되어 있는 필 캠과 펀치 스템이 다이의 보어에 있는 다이의 카운터보어를 도시하는 개략도이다.

도 6d는 필 캠의 바닥 모서리에 구멍(aperture)이 위치해 있는 필 캠의 사시도이다.

도 6e는 바닥 모서리에서 위쪽으로 일정 거리에 구멍이 위치해 있는 필 캠의 사시도이다.

도 7은 상부 펀치와 결합되어 있는 상부 캠을 나타낸 것이다.

도 8은 무게 캠(weight cam)을 나타낸 것이다.

도 9는 스크래퍼 바(scraper bar)를 나타낸 것이다.

도 10은 풀 다운 캠의 사시도이다.

도 11a는 압축 램프와 제어 메카니즘을 보여주는 개략도이다.

도 11b는 압축 램프와 제어 메카니즘의 평면도(top plan view)이다.

도 12a는 상부 다이와 하부 다이 사이를 압축하는 동안 조정램프의 개략적인 모습을 보여주는 개략도이다.

도 12b는 상부 다이와 하부 다이 사이를 압축하는 동안 조정램프의 개략적인 모습을 보여주는 개략도이다.

도 12c는 상부 다이와 하부 다이 사이를 압축하는 동안 조정램프의 개략적인 모습을 보여주는 개략도이다.

도 13은 종래의 압축 휠(wheel)의 개략적인 모습을 보여주는 개략도이다.

도 14는 헤드룸 판(headroom plate)과 변환기를 도시하고 있다.

도 15는 기계적 강도 시험장치를 도식적으로 나타낸 그림이다.

도 16은 본 발명의 내용에 따른 다른 실시예의 사시도이다.

도 17은 정제 압축 싸이클 동안에 하부 펀치와 결합되어 이용되는 정제 압축 지역들을 도식적으로 나타낸 것이다.

도 18은 청구항 제16항의 압축기에 사용되는 하부 펀치를 도식적으로 나타낸 것이다.

본 발명은 회전식 정제 압축기 내에서 일정량의 압축력을 사용하여 소형 정제를 제조하기 위한 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. 일정량의 압축력은 대략 50∼2,000 Newtons, 바람직하게는 대략 500 Newtons 미만이다. 정제 압축기 중에서 대략 50∼100 kilo-Newtons의 힘을 가하도록 설계된 종래의 정제 압축기는 소형 정제를 제조하기 위해 사용되는 툴링이 파손(breakage)되는 단점이 있다. 예를 들어, 소형 정제를 제조하는데 사용되는 펀치 스템(stems)은 직경이 대략 3 mm 미만인 소형 정제의 직경보다 약간 더 작은 직경을 가진다. 슬렌더 펀치 스템(slender punch stems)은 만일 종래의 압축 기계와 함께 사용되면 파손되는 경향이 있어 툴링이 대체되는 동안 소형 정제의 생산을 방해하게 된다. 일 실시예에서, 아래로 움직이는 상부 펀치를 향하여 윗쪽으로 하부 펀치를 이동시키기 위해 조정 램프(adjustable ramp)를 사용하여 일정량의 압축력이 가해지며, 이때 소형 정제는 하부 펀치와 상부 펀치를 받는 다이에서 제조된다. 조정 램프의 높이는 소형 정제를 형성하기 위한 일정량의 압축력을 정밀하게 제공하기 위하여 정확하게 조절된다. 희박성 또는 반복가능성때문에 제어될 수 없고, 소량의 압축력을 정확하게 측정할 수 없기 때문에, 종래의 주 압축 롤(main compression roll)은 대략 50∼2,000 kilo-Newtons의 힘을 가하기에는 실용적이지 않다.

하부 펀치 상에 형성된 펀치 스템들의 파손은 소형 정제가 형성된 다이의 보어(bore)로 들어가는 펀치 스템의 슬렌더 부분 아래에 위치한 펀치 스템 하단의 강화부(reinforced portion)를 제공함으로써 감소될 수 있다. 펀치 스템의 강화부는 다이의 카운터보어(counterbore) 부분 안으로 들어간다. 필 캠(fill cam)은 다이의 보어 안에 펀치 스템을 유지하고, 다이를 필링하는 동안 소형 정제를 제조하는데 사용되는 시료가 다이의 카운터보어에 진입하지 못하도록 막기 위해 하부 펀치의 위치를 올리도록 조정된다. 풀 다운 캠은 다이의 보어 내에 하부 펀치의 펀치 스템을 유지하도록 유사하게 조정된다. 본 발명의 일 실시예에서, 패들 피더 속도(paddle feeder speed)는 종래의 피더 속도에서 적어도 6의 인자(factor)로 속도를 감소시키도록 정확하게 조절함으로써 소형 정제를 제조하는데 사용되는 소량의 정제 혼합물(mixture)을 공급할 수 있다.

또 다른 실시예에서, 매우 가느다란(slender) 펀치 스템을 이용한 컬럼 효과(column effect)를 줄이기 위해 종래의 펀치의 직경을 줄이고, 다이 높이를 보다 낮춘다. 펀치의 직경이 감소됨으로써 유사한 크기의 회전가능한 종래의 터릿(turret) 상에 제공되는 부가적인 스테이션이 생기게 된다.

본 발명은 또한 제조된 정제의 기계적 강도를 측정하는 장치를 제공한다. 더욱이, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 소형 정제를 제공한다. 소형 정제는 캡슐에서 약물을 전달하기 위한 압출 비드 또는 코팅된 논퍼렐 대신에 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 약물의 내용물에 있어서 논퍼렐 비드에 의해 제공되는 것에 비해 보다 일관성을 부여한다. 본 발명은 복잡한 압출과 원심형 공정(spheronization processes)을 사용하지 않고 소형 정제를 만드는 경제적인 제조방법을 제공한다.

이하 본 발명을 하기 도면들을 참고하여 보다 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명의 바람직한 실시예를 통해 보다 구체적으로 예를 들어 도면을 첨부하여 언급될 것이다. 가능하다면 어디에서던지, 도면과 명세서에는 같은 혹은 유사한 부분들을 언급하기 위해 참조번호를 사용할 것이다.

도 1은 본 발명의 정제 압축장치(10)의 사시도를 나타낸 것이다. 도 2에 나타난 바와 같이, 정제 압축장치(10)는 소형 정제(12)를 제조한다. 소형 정제(12)는 설계 시 선택한 크기와 모양을 갖추고 있다. 소형 정제(12)는 대체로 구형의 모양을 갖추고 있다. 소형 정제(12)의 크기는 직경이 대략 0.5∼5.0 mm이며, 바람직하게는 약 1.0 mm, 1.5 mm 및 2.0 mm이다. 소형 정제(12)의 무게는 그것의 구성요소와 크기에 따라 결정된다. 직경이 2 mm인 소형 정제(12)의 무게는 전형적으로 약 3∼10 mg 이다. 소형 정제(12)는 구형, 원형, 타원형, 캡슐형 그리고 사각형과 같은 모양들로 제조되며, 이들은 얕거나(shallow), 표준이거나 그리고 깊거나 하는 것과 같이 서로 다른 복잡성을 가지고 있다. 전통적으로 비교적 크기가 큰 정제들에 사용된 어떤 종류의 기하학 정제들도 본 발명의 지침에 따라 제작될 수 있다. 종래의 정제(11)는 전형적으로 직경이 약 10 mm 이상이다.

도 1과 도 4에 따르면, 본 발명의 정제 압축장치(10)는 변형된 리바 피콜라 10-스테이션(Riva Piccola 10-station) 정제 압축기를 포함하고 있다. 정제 압축장치(10)는 여러 구성요소를 설치하기 위해 프레임(13)을 포함하고 있다. 전기로 작동되는 드라이브 장치(17)에 의해 회전되는 터릿(16)은 지지판(15) 밑에 설치되어 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 터릿(16)은 상부 펀치(68)를 받치고 있는 수직적으로 늘어나는 구멍이 있는 상부 터릿 부분(16a), 하부 펀치(28)를 받치고 있는 수직적으로 늘어나는 구멍이 있는 하부 터릿 부분(16b) 및 다이(40)가 설치되어 있는 쪽에 중앙 터릿 부분(16c)을 포함하고 있다.

상부 터릿 부분(16a)에 있는 구멍들은 하부 터릿 부분(16b)에 있는 해당 구멍들과 중앙 터릿 부분(16c)의 해당 다이와 일직선으로 맞춰진다. 터릿(16)은 다수의 가능한 스테이션을 갖추어져 있다. 예를 들어, 10개 스테이션과 일정한 수의 스테이션이 이용될 수 있다.

도 3a, 3b 및 4에 따르면, 정제 충전 지역(14)은 소형 정제(12)가 제조되는 곳에서 상당한 양의 정제 혼합물로 다이를 채우는데 사용된다. 호퍼(18)는 패들 피더(20)에 정제 혼합물을 공급하여 정제 혼합물이 다이(40)에 균등하고 공정하게 분배되도록 한다. 패들 피더(22)를 위한 제어 모듈은 도 5에 나타나 있듯이 전통적인 리바 피콜라 압축기에서 사용되었던 제어 패들 속도로 본 발명에 갖춰져 있다. 크기가 약 10 mm이고 무게가 350∼500 mg 인 정제를 생산하기 위해 전통적인 리바 피콜라 압축기에 사용되었던 60 RPM 정도의 전형적인 패들 속도는 무게가 약 10 mg 미만의 정제를 생산하기에 적당한 용기를 제공하지 못한다고 밝혀졌다. 패들 피터(22)에 대한 제어 모듈은 다이(40)에 최적으로 제공하기 위해 전통적인 리바 피콜라 압축기에서 사용되었된 패들 속도를 6 팩터로 감소시킨다. 패들 피터(22)에 대한 제어 모듈은 패들 피터(20)와 함께 일렉트로닉스(electronics)를 포함할 수 있다.

도 1, 3 및 6에 따르면, 각각의 스테이션이 정제 충전 지역(14)으로 이동할 때, 다이(40)의 보어(44) 내에 충분한 양의 정제 혼합물이 채워지도록 하기 위해, 필 캠(24)의 배치에 따라 일정량의 정제 혼합물로 다이(40)를 채우기 위해 필 캠(24)이 사용된다.

보어(44)의 크기는 소형 정제(16)의 직경에 해당하는 직경 크기를 갖는다. 다이(40)는 전형적으로 제조되는 소형 정제(12)에 필요한 양보다 더 많은 양으로 채워져 있다. 예를 들어, 정제 충전 지역(14)에는 약 5 mg의 설계된 무게를 가진 정제를 제조하기 위해 약 7∼8 mg 정도가 다이(40)에 채워져 있다.

필 캠(24)은 하부 펀치(28)의 펀치 헤드(32)를 받치기 위해 구멍(26)을 포함하고 있다. 하부 펀치는 하부 펀치(28)의 상단 부분(34)에 위치한 펀치 스템(38)을 필 캠(24)과 정제 압축장치(10)의 여러 다른 캠과 맞추기 위해 하단 부분(30)에 위치한 펀치 헤드(32)에 연결하는 실린더형의 동체부를 갖고 있다. 펀치 스템(38)의 직경은 보어(44)에 넉넉하게 조립가능한 정도의 직경을 가지고 있다. 펀치 스템(38)은 정제를 생산할 동안 펀치 스템(38)이 보어(44)에 들어갈 수 있을 정도의 길이를 가지고 있고, 펀치 팁(39)은 보어(44)에서 생산된 정제를 방출하기 위해 다이(40)의 바깥쪽으로 보어(44)의 길이까지 연장할 수 있다. 예를 들어, 펀치 스템(38)은 2.0 mm 정제에 대해 약 1.0875∼2.0125 mm의 보어(44)의 직경보다 작은 약 0.025∼0.0375 mm 미만 정도로 각각의 소형 정제(16)에 대해 보어(44) 보다 약간 작은 직경을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 소형 정제(12)의 아랫 부분이 볼룩하도록 펀치 팁(39)의 끝부분은 오목하다.

각 스테이션이 정제 충전 지역(14)을 들어가면, 필 캠(24)은 정제 충전 지역(14)을 통해 이동하는 스테이션과 결합되어 있는 하부 펀치(28)의 펀치 헤드(32)와 맞물리게 되고, 정제 충전 지역(14)을 통과할 때 하부 펀치(28) 아랫쪽으로 향한다. 결과적으로, 펀치 스템(38)은 다이(40)의 보어(44)에서 보어(44) 안쪽에 충분한 깊이로 채워지도록 필 캠(24)의 배치에 따라 설정된 대로 일정한 양으로 아랫쪽으로 채워지게 된다. 중력 외에, 소형 정제 제조용 혼합물은 보어(44) 내에서 넉넉하게 채워진 펀치 스템(38)이 보어(44) 내 아랫쪽으로 이동하기 때문에 생긴 흡입효과로 인해 다이(40)의 보어(44)쪽으로 흐른다.

도 6a에 나타난 바와 같이, 직경이 약 2.0 mm 미만인 펀치 스템(38)은 종래의 정제 압축기에서 압축력이 사용되는 동안에 손상되기 쉬움을 알 수 있었다. 본 발명의 실시예서, 하부 펀치(28)는 도 6b에 나타난 바와 같이, 하부 펀치(28)의 상단 끝(34)에 있는 강화동체부(36)를 포함하고 있다. 강화동체부(36)는 직경 비율을 감소시키고 펀치 스템(28)을 길고 가느다랗게 디자인하기 위한 컬럼 효과를 감소시키기 위해 다이(40)의 카운터보어 부분(42)에서 받아들여지고 있다.

도 6a에 나타난 바와 같이, 종래의 리바 피콜라 정제 압축기의 필 캠(24)은 필 캠을 아랫부분까지 모두 중지시키고 펀치 스템(38)을 도 6c에 나타난 바와 같이 보어(44)의 하단 부분(46)에 놓기 위해 바닥 모서리(27)에 구멍(26)이 위치하고 있다. 종래의 필 캠(24)은 다이(40)의 카운터보어 부분과 함께 사용되면, 펀치 스템(38)은, 도 6b에 나타난 바와 같이, 다이(40)의 보어(44)의 하단 부분(46)으로 연장할 수 없으므로, 정제 제조용 혼합물은 빠져나갈 수 있음을 알 수 있었다. 본 발명의 실시예에서, 필 캠(24)은 강화동체부(36)를 항상 카운터보어 부분(42) 안에위치하게 하고, 펀치 스템(38)의 적어도 한 부분은, 도 6c와 6e에 나타난 바와 같이, 항상 보어(44)의 하단 부분(46) 안에 위치하도록 하기 위해 필 캠(24)의 바닥 모서리(27)에서 D1 거리에 구멍(26)이 위치하도록 변형되었다. 따라서, 본 실시예에서, 펀치 스템(38)은 보어(44)의 하단 부분(46)에서 완전히 제거되지 않기 때문에, 소형 정제 제조용 혼합물은 펀치 스템(38)에 의해 보어(44) 내에 잔류하게 되며, 보어(44)에서 카운터보어 부분(42)으로 흐르는 것을 방지한다.

도 7에 따르면, 정제 충전 지역(14)에서 상부 펀치(68)의 위치는 상부 펀치(68)의 윗부분과 다이(40)의 바깥부분에 위치하도록 상부 캠(89)에 의해 일직선으로 된다.

도 3에 따르면, 정제 충전 지역(14)을 빠져나오면, 스테이션들은 무게 조정 지역(50)으로 들어간다. 이곳은 다이(40)의 보어(44)에서 정제 제조용 혼합물의 양을 소형 정제(12)가 선호하는 무게에 부합하도록 조정되는 곳이다. 무게 조정 지역 (50)은, 도 8에 나타난 바와 같이, 무게 캠(52)을 포함한다. 무게 캠(52)은 실린더형 동체부(53)와 돔형 탑(domed top, 52)으로 구성된다. 무게 캠(52)의 높이는 조정가능 하며, 높이가 선택된 무게 캠(52)은 하부 펀치(28)의 펀치 헤드(32)가 무게 캠(52)을 칠 때 얼마나 멀리 하부 펀치(28)가 위로 들려지느냐에 따라 결정한다. 무게 캠(52)의 높이는 하부 펀치(28)의 펀치 스템(38)이 소형 정제를 제조하기 위해 상부 펀치에 들어가려고 과다한 양의 혼합물을 다이(40)의 보어(44)에서 다이(40)로부터 밀려 나가려고 위로 움직일 때 선택된다. 예를 들어, 5 mg의 소형 정제(16)를 제조하기 위해서는 채워진 양 7∼8 mg에서 지나치게 채워진 양 2∼3 mg이 다이(40)의 보어(44)에 있는 선호하는 양 5 mg을 남기고 다이(40)의 보어(44)로부터 밀려 나갔다. 필요한 양 보다 많은 정제 혼합물을 포함하는 다이(40)를 필링하고 나서, 소형 정제(12)가 형성되기 전에 과도한 양을 밀어냄으로써, 보다 일정한 무게의 소형 정제(12)을 제공한다.

도 9에 따르면, 스크래퍼 바(scraper bar, 56)는 중앙 터릿(16c)의 윗쪽 표면과 수평을 이루며, 무게 캠(52)을 유지하는 하부 펀치(28)에 생긴 다이(40)에서 밀려 나간 과다한 정제 혼합물을 긁어낸다. 스크래퍼 바(56)에 의해 긁혀 떨어진 과다한 정제 혼합물은 수집과 재활을 위해 스크래퍼 바(56)에 의해 모종삽(trowel, 57)으로 직행한다.

스테이션이 무게 조정 지역(50)에 있는 동안 상부 펀치(68)는 도 3에 나타난 바와 같이, 다이(40)의 공간위나 밖에 남아있기 위해 캠들에 의해서 인도된다.

도 3에 따르면, 무게 조정 지역(50)을 빠져나오면, 스테이션은 풀 다운 지역(58)에 들어간다. 풀 다운 지역(58)에는 풀 다운 지역(60)이, 도 10에 나타난 바와 같이, 다이(40)에서 하부 펀치를 아랫방향으로 움직여서 하부 펀치(28)를 아랫방향으로 풀 다운 지역(62)를 따라 가도록 지시한다. 소형 정제 제조용 혼합물은 소형 정제를 형성하기 위해 상부 펀치에 들어올때 혼합물이 부푸는것을 방지하기 위하여 다이(40)에서 아래로 움직이는 하부 펀치(28)에 의해 만들어진 흡입으로 인해 다이(40)의 보어(44)가 당겨 내려졌다. 풀 다운 캠(60)의 부분(64)은 다이(40)의 보어(44) 내에 펀치 스템(38)을 보유하기 위해 모서리(65)에서 D2 거리에 위치하여 풀 다운 캠(60)의 이동을 제한한다. 결과적으로, 소형 정제 제조용 혼합물이 다이(40)의 카운터보어(42)로 들어가는 것을 방지한다.

스테이션이 풀 다운 지역(58)에 있는 동안, 도 3에 나타난 바와 같이, 상부 펀치(68)는 캠에 연결되어 다이(40) 위쪽 공간 밖으로 위치하게 된다.

도 3에 따르면, 풀 다운 지역(58)을 나오자마자, 스테이션은 소형 정제를 제조하기 위한 혼합물이 소형 정제(12)로 압축되는 정제 압축 지역(66)에 진입한다. 본 발명에 따르면, 정제 압축 지역(66)은 변형된 표준 리바 피콜라 압축기(standard Riva Piccola press) 내에 압축 전 지역(pre-compression area)을 포함할 수 있다. 압축 지역(66)에서 사용된 약 50~2000 Newtons의 힘은 소형 정제(12)를 제조하는데 충분하다고 밝혀져 있다. 예를 들어, 하나의 직경 2 mm의 소형 정제(16)를 생산하기 위해 사용되는 전형적인 압축력은 약 200 Newtons이다.

도 11a-11b에 나타난 바와 같이, 정제 압축 지역(66) 안에서, 조정램프(86)는 하부 펀치(28)의 펀치 헤드(32)가 램프와 맞물리게 될 때 상부 펀치 위쪽에 연결된다. 조정램프(86)의 높이는 높이 조절 구조(height control mechanism)(88)에 따라 선택된 높이로 조절될 수 있다. 하부 펀치에서 제공되는 압축력의 양은 조정램프(86)의 높이 설정에 따라 결정된다. 조정램프(86)의 높이를 높이면, 하부 펀치(28)가 조정램프(28)를 들어 올리게 되므로 하부 펀치(28)는 위쪽 다이(40)로 이동하게 되고 결과적으로 하부 펀치(28)에 의해 공급되는 압축력은 증가한다. 조정램프의 높이를 낮추면, 하부 펀치(28)가 조정램프(86)를 들어 올리게 되어 하부 펀치(28)가 위로 이동하는 것을 줄이게 되고 결과적으로 하부 펀치(28)에 의해 공급되는 압축력은 줄어든다. 높이 조절 구조(88)에 의한 조정램프(86)의 높이 조절을 통해 본 발명의 소형 정제(12)를 제조할 수 있도록 압축력을 정확히 조절할 수 있다.

도 12a-12c에 나타난 바와 같이, 정제 압축 지역(66) 안에서, 하부 캠(26)이 조정램프(86)에 의해 다이(40)에 연결되므로, 상부 펀치(68)는 상부 캠(70)에 의하여 아래쪽으로 다이(40)에 연결된다. 상부 펀치(68)는 상부 펀치(68)의 하부 끝(78)에 위치한 펀치 스템(80)을 포함한다. 펀치 스템(80)은 하부 펀치(26)의 펀치 스템(38)의 직경과 같은 직경을 가지고 있다. 펀치 스템(80)의 끝에 있는 펀치 팁(82)은 소형 정제의 위쪽 면이 볼록형태를 띠도록 실린더형의 동체 부분을 가질 수 있다. 펀치 헤드(76)는 상부 펀치(68)의 윗쪽 끝(74)에 위치한다. 아래쪽 부분은 펀치 스템(80)을 펀치 헤드(76)에 연결하는 실린더형 동체를 가지고 있다. 펀치 헤드(76)는 상부 캠(70)과 정제 압착 장치(10)의 여러 종류의 캠이 맞물리게 하기 위해 노브형태(knob shape)를 가질 수 있다.

도 12a 내지 도 12b에 나타난 바와 같이, 정제 압축 지역(66) 안에서, 상부 펀치(68)의 펀치 헤드(76)가 상부 캠(70)을 따라 아래쪽으로 움직이면, 하부 펀치(26)의 펀치 헤드(32)는 조정램프(86)를 따라 위쪽으로 움직이게 되면서 하부 펀치(26)의 펀치 스템(38)과 상부 펀치의 펀치 스템(80)사이의 거리 D3를 줄이게 된다. 도 12b 내지 12c에 나타난 바와 같이, 상부 펀치(68)의 펀치 헤드(76)가 상부 캠(70)을 따라 아래쪽으로 움직이면, 조정램프를 따라 위쪽으로의 하부 펀치의 추가적인 이동은, 하부 펀치(26)의 펀치 스템(38)과 상부 펀치의 펀치 스템(80) 사이의 D3 거리를 줄여 원하는 압축을 제공한다. 본 발명에서는 도 1 및 13에서 보여주는 종래의 리바 피콜라 압축기(Riva Piccola press)에서 사용되는 압축 롤러(89)는 사용하지 않으며, 모든 압축은 정제 압축 지역(66)에서 이루어진다.

도 1 및 3에 따르면, 하부 펀치(26)와 상부 펀치(68)의 펀치 셋트는 다이(40)로 부터 제조된 소형 정제(12)가 방출할 수 있도록 정제 분출 지역(90)에 진입한다. 하부 펀치(26)는 상부 방출 캠(96)이 상부 펀치(68)를 올리면, 보어(44) 전체를 걸쳐 펀치 스템(38)을 연장하는 하부 방출 캠(lower ejection cam, 94)에 의해 다이(40)로 부터 제조된 소형 정제를 방출한다. 하부 펀치(26)가 정제 도약 지역(98)의 도약판(98)을 치지 않고 도약판 아래를 지나갈 때, 하부 펀치(26)의 펀치 팁(39)으로부터 소형 정제(12)를 떨어뜨리는 도약판(take-off plate, 98)에 의해 소형 정제(12)는 하부 펀치(26)의 펀치 팁(punch tip, 39)으로부터 제거된다.

일련의 스테이션이 그것을 지나갈 때, 도약판(98)이 하부 펀치의 각 펀치 팁(39)으로부터 제조된 정제를 떨어뜨리면, 소형 정제(12)는 점차적으로 도약 슈트(take-off chute, 100)의 입구로 밀려가고, 그 후 도약 슈트(100)는 콜렉션 빈(collection bin, 104)으로 떨어진다.

도 3에 따르면, 상부 펀치(68)와 하부 펀치(26)는 정제 충전 지역(14)과 연결되어 있어 정제 충전 지역(14), 무게 조정 지역(50), 풀 다운 지역(58), 정제 압축 지역(66), 방출 지역(92) 및 정제 도약 지역(tablet take-off area, 98)을 통한 다른 소형 정제를 생산하기 위한 순환을 반복한다.

도 14에 나타난 바와 같이, 스테이션이 풀 다운 지역(58)을 빠져나와 정제 압축 지역(66)으로 들어가면, 헤드룸 판(head room plate, 106)는 공간을 제공하게 되고, 소형 정제(16)를 제조하는데 압축이 이용될 때, 상부 캠(70)의 램프와 맞물릴 때까지 상부 펀치(68)의 펀치 헤드는 아래쪽으로 연결되지 않게 된다. 변환기(107)는 상부 펀치(68)의 압축력을 측정하므로 압축력은 정확하게 조절될 수 있다.

변환기(transducer)는 압축, 방출 캠(94), 도약판(99)과 같은 다양한 위치에서 제공될 수 있어, 이러한 위치에서 사용되는 힘을 측정하고 모니터한다. 컴퓨터(및 모니터용 소프트웨어)는 변환기(107)에 의해 기록된 힘에 해당하는 시그널을 수신하여 정제 압축장치(12)가 적절히 작용하여 본 발명 소형 정제(12)를 제조할 수 있도록 한다. 정제 압축장치(12)는 제어 메카니즘에 따라 정제 압축장치(12)를 시작하고 멈추며, 터릿(16)의 회전 속도를 세팅한다.

변환기는 터릿 속도를 측정하기 위해 터릿(16)과 연결되어 있는 구조(17)를 움직이도록 연결가능하다. 정제 압축장치(10)는 생산 조건과 정제 혼합물이 부합하는 속도에서 작동한다. 예를 들어, 정제 압축장치는 터릿(16)이 분당 약 100 회전에서 작동할 수 있다.

도 15에 따르면, 정제의 기계적 강도 시험장치(130)는 제조된 소형 정제(12)의 기계적 강도를 시험하는데 사용될 수 있다. 상기 장치는 구멍(132)을 가지고 있어 베이스 암(134)에서 소형 정제(12)를 받는다.

이동형 프레스 암(136)은 아래쪽으로 압착되거나 베이스 암(134)의 구멍(132)에 들어온 소형 정제(12)을 굴린다. 로드 셀(138)은 소형 정제(12)를 쪼갤 수 있도록 프레스 암(136)에 가해진 힘을 모니터한다.

도 16 내지 18에서 도시된 다른 실시예와 같이, 정제 압축장치(110)는 변형 동체부(112)가 있는 하부 펀치(111)를 포함하고 있어, 하부 펀치 (26)의 동체 부와 비교하여 직경이 작다. 예를 들어, 하부 펀치(111)의 동체부(112)는 직경이 약 5~7 mm으로 하부 펀치(26)의 약 19~25 mm의 직경에 비해 현저하게 감소된 직경을 가지고 있다. 다이(121)는 다이(40)과 비교하여 낮은 높이를 가질 수 있다. 동체부(112)의 감소된 직경과 다이 높이는 하부 펀치(111)의 위쪽 끝(114)에 위치한 펀치 스템(120)에 가해지는 힘의 컬럼효과를 감소시키는데 사용된다. 펀치 스템(120)은 상기한 바와 같이, 하부 펀치(26)의 펀치 스템(38)과 비슷한 크기를 가질 수 있다. 하부 펀치(111)의 아래쪽 끝(118)에 위치한 펀치 헤드(116)는 하부 펀치(26)의 펀치 헤드(32)와 비교하여 감소된 직경을 가진다. 예를 들어, 펀치 헤드(116)는 상기한 바와 같이, 하부 펀치(111)의 동체부(112)와 마찬가지로 비슷한 직경을 가질 수 있다. 상부 펀치의 직경과 비슷한 크기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 다이(121)은 다이(40)의 22 mm의 높이와 비교하여 10 mm의 높이를 가질 수 있다. 하부 펀치와 상부 펀치의 크기의 감소는, 도 17에 나타난 바와 같이, 복수의 정제 충전 지역(14), 무게 조정 지역(50), 풀 다운 지역(58), 정제 압축 지역(66), 방출 지역(92), 정제 도약 지역(98)과 더불어 보다 많은 스테이션이 터릿(16)에 제공되도록 한다. 예를 들어, 본 실시예에서 종래의 리바 피콜라 압축기에서 10개의 스테이션이 사용될 경우 60,000 tabs/min을 제공하는 것과 비교할 때 35개까지의 스테이션이 사면으로 된 압축기에 사용될 경우 100 RPM revelation에서 840,000 tabs/min을 제공할 수 있다.

소형 정제(16)의 압축에 사용된 힘이 감소되었기 때문에, 프레임(13)은 보다 가벼운 시료와 정제 압축장치(tablet press apparatus, 100)를 작동하는데 사용할 수 있는 직류 모터와 같은 보다 작은 모터를 이용하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따라, 소형 정제에 특정 약물을 혼합시킬 뿐만 아니라 일반적인 부형제와 윤활제를 정제 혼합물에 이용가능하다. 정제 혼합물에 사용되는 전형적인 또는 대표 부형제와 윤활제는 다음과 같다.

부형제	중량당 %(전형적인 범위)
MCC	0-60%
Free-flow or Fast-flow lactose	0-60%
전분	0-20%
마그네슘 스테아레이트	0-5%
스테아르산	0-5%
활석	0-5%
친수성 중합체	0-95%

본 발명에 따라, 친수성 중합체는 본 발명 소형 정제(11)를 제조하기 위해 정제 혼합물에 이용가능하며, 예를 들어, 수분질량 중 수분 분출을 방해하는 것들, 즉, 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose, HPC) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)을 포함하는 셀룰로오스형 중합체, 잔탄검, 검 카라야(gum karaya), 구아검 및 로커스트검(lucust gum)을 포함하는 검, 카라기넌(carrageenan), 부분적으로 그리고 전체적으로 젤라틴화되기 전 전분, 젤라틴, PVAP, 중합체로 이루어진 아크릴산, 중간에서 고함량의 분자량이 다른 폴리비닐포로리돈 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(NaCMC, 케콜)를 예로 들을 수 있다.

바람직하게는, 이하에서 보다 상세하게 토론되는 바, 정제 혼합물은 정제 혼합물의 정제 다이로의 플로우를 촉진하기 위해 마이크로화한다.

본 발명 소형 정제로 제조되는 정제 혼합물과 혼합될 수 있는 약물들은 보다 큰 정제, 예를 들어 350 mg 정제, 500 mg 정제 또는 더 큰 정제와 혼합될 수 있는 약물과 같은 것들이다. 더욱이, 약물들은 논퍼렐로 층을 이루기 위해 고려되는 것들 또는 웨트 그래뉼레이션/압출(wet granulation/extrusion) 및 원심형(spheronization)을 위해 고려되는 것들을 포함한다.

상기 실시예들은 본 발명의 원리를 응용할 수 있는 단지 몇몇 가능한 특정 실시예들의 예시들이다. 당업자는 본 발명의 내용 및 범위 내에서 이들 원리들에 따라 여러 종류의 다양한 배열들을 쉽게 고안할 수 있다.

본 발명은 다음의 장점들을 가지고 있다:

1) 소형 정제(12)를 제공하고,

2) 일정량의 약물을 포함하고 일정 무게를 갖는 소형 약물 전달 장치를 제공하고,

3) 때때로 논퍼렐에서 발견되는 약물 함량의 지속성에 대한 문제점이 없는 논퍼렐과 유사한 크기의 약물 전달 장치를 제공하고,

4) 친수성 중합체를 포함하는 소형 정제(12)를 제공하고,

5) 압축력의 셋팅과 측정 시 정확한 조절이 가능한 방법을 제공하고,

6) 효과적이고 유효하고 경제적인 소형 정제(12) 생산방법을 제공함.

Claims (26)

1. 직경이 약 3 mm 미만인 보어(bore)를 갖는 다이(die),

   상기 보어에 넉넉하게 조립가능하도록 직경이 상기 보어보다 약간 작은 펀치 스템(punch stem)을 갖는 하부 펀치(lower punch),

   직경이 하부 펀치와 대략 같은 펀치 스템을 갖는 상부 펀치(upper punch), 및

   상기 하부 펀치와 상기 상부 펀치 사이에 일정량의 압축력(predetermined compression force)을 제공하기 위한 수단을 포함함을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
2. 제 1항에 있어서, 상기 압축력은 약 50∼500 Newtons임을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
3. 제 1항에 있어서, 상기 일정량의 압축력을 제공하는 수단은 조정램프(adjustable ramp)와 상기 램프의 높이를 조절하는 수단을 포함하며, 단, 상기 하부 펀치는 압축력을 제공하기 위해 상기 조정램프를 들어올림을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
4. 제 3항에 있어서, 램프를 포함하는 상부 캠(upper cam)을 추가로 포함하며, 단, 상기 상부 펀치는 압축력을 제공하기 위해 상기 상부 캠의 상기 램프를 내리누름을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
5. 제 1항에 있어서, 상기 하부 펀치의 상기 펀치 스템은 상기 하부 펀치의 상단 끝에 강화동체부(reinforced body portion)를 포함하고, 상기 다이는 상기 보어 아래에 카운터보어(counerbore)를 포함하며, 상기 카운터보어는 압축력 하에서 상기 하부 펀치의 강화동체부를 받아들임을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
6. 제 5항에 있어서, 다이를 필링(filling)하는 동안 하부 펀치를 끌어내리기 위해 필 캠(fill cam)을 추가로 포함하며, 상기 필 캠은 하부 펀치의 펀치 스템을 아래쪽으로 일정하게 끌어당겨 하부 펀치의 펀치 스템이 상기 보어에 잔류하도록 하기 위한 조정수단을 포함함을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
7. 제 6항에 있어서, 상기 필 캠 용 조정수단은 필 캠의 바닥 모서리에서 D1 의 거리에 구멍이 위치하고 있음을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
8. 제 6항에 있어서, 보어를 채운 후 하부 펀치를 끌어 내리기 위한 풀 다운 캠(pull down cam)을 추가로 포함하며, 상기 풀 다운 캠은 하부 펀치의 펀치 스템을 일정하게 아래쪽으로 끌어당겨 하부 펀치의 펀치 스템이 상기 보어에 잔류하도록 하기 위한 조정수단을 포함함을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
9. 다음의 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 직경이 약 3 mm 미만인 보어를 갖는 다이, 상기 보어에 넉넉하게 조립가능하도록 직경이 상기 보어보다 약간 작은 펀치 스템을 갖는 하부 펀치, 직경이 하부 펀치와 대략 같은 펀치 스템을 갖는 상부 펀치를 포함하는 정제 압축기를 이용한 소형 정제 제조방법:

   상기 하부 펀치와 상기 상부 펀치 사이에 일정량의 압축력(compression force)을 제공하고, 상기 압축력은 약 50∼2,000 Newtons임.
10. 제 9항에 있어서, 상기 압축력은 약 50∼500 Newtons임을 특징으로 하는 정제 압축기를 이용한 소형 정제 제조방법.
11. 제 9항에 있어서, 일정량의 압축력을 제공하는 단계는 조정램프와 상기 램프의 높이를 조절하기 위한 수단을 포함하며, 단, 상기 하부 펀치는 압축력을 제공하기 위한 조정램프와 램프를 포함하는 상부 캠을 들어올리고, 상기 상부 펀치는 압축력을 제공하기 위해 상부 캠의 램프를 내리누름을 특징으로 하는 정제 압축기를 이용한 소형 기제 제조방법.
12. 제 11항에 있어서, 상기 하부 펀치의 윗쪽 끝에 강화동체부가 부착되어 있는 펀치 스템을 제공하고, 상기 다이는 상기 보어 아래에 카운터보어를 포함하며, 상기 카운터보어는 압축력 하에서 상기 하부 펀치의 강화동체부를 수용하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 정제 압축기를 이용한 소형 정제 제조방법.
13. 제 12항에 있어서, 다이를 필링하는 동안 하부 펀치를 끌어내리는 필 캠(fill cam)을 추가로 포함하며, 상기 필 캠은 하부 펀치의 펀치 스템을 아래쪽으로 일정하게 끌어당겨 하부 펀치의 펀치 스템이 상기 보어에 잔류하도록 하기 위한 조정수단을 포함함을 특징으로 하는 정제 압축기를 이용한 소형 정제 제조방법.
14. 제 12항에 있어서, 상기 조정수단은 필 캠의 바닥 모서리에서 D1 의 거리에 구멍이 위치하고 있는 필 캠용 조정수단을 포함함을 특징으로 하는 정제 압축기를 이용한 소형 정제 제조방법.
15. 제 13항에 있어서, 보어를 채운 후 하부 펀치를 끌어 내리기 위한 풀 다운 캠(pull down cam)을 제공하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 풀 다운 캠은 하부 펀치의 펀치 스템을 일정하게 아래쪽으로 끌어당겨 하부 펀치의 펀치 스템이 상기 보어에 잔류하도록 하기 위한 조정수단을 포함함을 특징으로 하는 정제 압축기를 이용한 소형 정제 제조방법.
16. 제 9항의 방법에 따라 제조됨을 특징으로 하는 소형 정제.
17. 압축 전에 시료로 채운 다이를 받아들이기 위해 그 가장자리 상에 수단들을 갖는 터렌트 수단(turrent means), 다이를 수용하는 수단의 적어도 일부분에 위치한 다이, 단, 상기 다이는 반대편 펀치들 사이에 위치하며, 시료를 정제로 압축시키는 상기 반대편 펀치들을 포함하고, 특히 다음을 포함함을 특징으로 하는 시료를 정제에 포함시키는 장치:

    상기 하부 펀치와 상기 상부 펀치 사이에 일정량의 압축력(compression force)을 제공하는 수단을 포함하고, 단, 상기 압축력은 약 50∼2,000 Newtons임.
18. 약 50∼2,000 Newtons의 압축력에서 제조되는 3 mm 이하 크기의 압축형체를 포함함을 특징으로 하는 소형 정제.
19. 제 18항에 있어서, 크기는 2 mm임을 특징으로 하는 소형 정제.
20. 제 18항에 있어서, 크기는 1.5 mm임을 특징으로 하는 소형 정제.
21. 제 18항에 있어서, 크기는 1 mm임을 특징으로 하는 소형 정제.
22. 제 18항에 있어서, 크기는 0.5 mm임을 특징으로 하는 소형 정제.
23. 제 19항에 있어서, 상기 소형 정제는 한개 이상의 약물 활성제(drug actives)를 포함함을 특징으로 하는 소형 정제.
24. 직경이 약 3 mm 미만인 보어를 갖는 다이,

    상기 보어에 넉넉하게 조립가능하도록 직경이 상기 보어보다 약간 작은 펀치 스템을 갖는 하부 펀치,

    직경이 하부 펀치와 대략 같은 펀치 스템을 갖는 상부 펀치,

    상기 하부 펀치와 상기 상부 펀치 사이에 일정량의 압축력(compression force)을 제공하기 위한 수단, 단, 상기 압축력은 약 50∼2,000 Newtons 임, 및

    정제 충전 지역(tablet fill areas), 무게 조정 지역(weight adjustment areas), 풀 다운 지역(pull down areas), 정제 압축 지역(tablet compression areas) 및 방출 지역(ejection areas)으로된 복수의 사이클을 포함함을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
25. 제 24항에 있어서, 상부 펀치와 하부 펀치의 직경은 약 5∼7 mm임을 특징으로 하는 소형 정제 제조장치.
26. 정제를 수용하기 위해 구멍을 갖고 있는 베이스 암(base arm), 상기 정제와 접촉하는 프레스 암(press arm) 및, 상기 프레스 암에 의해 가해진 힘을 측정하기 위한 수단을 포함함을 특징으로 하는 소형 정제의 강도 시험장치.