CN102670630B - 一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂，所述胶囊由缬沙坦制成的速溶颗粒和氢氯噻嗪制成的缓溶微丸混合装囊制成。本发明提供的药物组合物片剂，有效成分吸收能力更强，对于原发性高血压的治疗效果更好，对于保护了肝脏，同时对于因高血压引起的引起的左心室肥大病症具有治疗作用。

Description

一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，更具体的说涉及一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂及其制备方法。

技术背景

根据ESH/ESC关于高血压病(Hypertension)防治指南，无并发症的高血压病患者目标血压需控制于﹤140/90mmHg；合并糖尿病、肾病或者其他高危因素(如脑血管意外或心肌梗死)患者目标血压需控制于﹤130/80mmHg。为达到上述治疗目标值，目前大部分高血压病指南均建议在初始治疗中联合使用两种降压药。然而，许多研究显示在两联降压药治疗方案下，仅有约1/3高血压病患者能够达到目标。

中国专利申请公开号CN101780090A公开了一种缬吉坦和氢氯噻嗪的片剂，提供了一种具有协同降压作用的含有缬沙坦和氢氯噻嗪80mg/12.5mg的双层片剂，本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg与缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg的复方单层片剂和片相比疗效有所提高。其特征在于它是双层片结构，一层是缬沙坦层，由80mg缬沙坦、312mg微晶纤维素、60mg交联聚维酮、6mg胶体二氧化硅和18mg硬脂酸镁组成；另一层是氢氯噻嗪层，由12.5mg氢氯噻嗪、400.4mg微晶纤维素、28mg淀粉羟乙酸钠、0.2mg氧化铁红和2.9mg硬脂酸镁组成。中国专利公开号为CN101972263A的专利公开了缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂、其制法及其在制备治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压的药物中的应用。所述缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体主要包括缬沙坦、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温-80。上述专利提供了缬吉坦和氢氯噻嗪的药物组合，通过剂型的调整改善缬吉坦和氢氯噻嗪的药物吸收，改善疗效。公开号为CN101972263A的专利中虽然提到大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸和磷脂酰胆碱，但是申请文件中没有公开大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸具有活性，大豆磷脂酰胆碱酰丝氨酸和磷脂酰胆碱在制剂中只是一种辅料。据报道，氢氯噻嗪在人体形成血药浓度峰值的时间，明显快于缬沙坦，影响了缬吉坦和氢氯噻嗪复方的配合使用。

发明内容

研究发现，缬沙坦为强效特异性AT1受体拮抗剂，能选择性阻断AT1受体，既能降低压力负荷又可拮抗AngⅡ刺激生长的作用，噻嗪类利尿剂与缬沙坦有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了RAS系统，而缬沙坦则抑制RAS系统；另一方面缬沙坦的轻度保钾作用又减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾副作用，因此两者合用既加强了降压作用。磷脂酰胆碱具有乳化、分解油脂的作用，可增进血液循环，改善血清脂质，清除过氧化物，使血液中胆固醇及中性脂肪含量降低，减少脂肪在血管内壁的滞留时间，促进粥样硬化斑的消散，防止由胆固醇引起的血管内膜损伤。服用磷脂酰胆碱对高血脂和高胆固醇具有显著的功效，因而可预防和治疗高血压、心肌梗塞、脑溢血等动脉硬化症。另外，磷脂酰胆碱不但可以预防脂肪肝，还能促进肝细胞再生，同时，磷脂酰胆碱可降低血清胆固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和肾脏功能的恢复。本药物组合在减低血压，治疗糖尿病高血压、原发性高血压等疾病的同时，还能修复因糖尿病高血压以及原发性高血压等疾病引起的肝脏损伤。本发明还通过将氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱作为一种组合制备为微丸，将缬沙坦制备成为速溶的颗粒，调节了两种药物在人体内血药浓度峰值时间，提高了药物组合的治疗效果。为了解决上述问题，本发明提供了一种活性成分为缬沙坦、氢氯噻嗪和磷脂酰胆碱的胶囊剂；具体发明内容为：

一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂，所述胶囊由缬沙坦制成的速溶颗粒和氢氯噻嗪制成的缓溶微丸混合装囊制成。

所述速溶颗粒的配方为缬沙坦、PVPP、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁。

所述缬沙坦、PVPP、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁的重量比为：5-15:3-16:10-30:1-2:1-4:1-2。

所述的缓溶微丸的配方为氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、微晶纤维、聚丙乙烯酸树脂NE30D、硬脂酸镁。

所述的氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、微晶纤维、聚丙乙烯酸树脂NE30D和硬脂酸镁的重量比为3-15:50-75:20-40:5-15:2-8。

所述速溶颗粒和缓溶微丸的比例为以速溶颗粒中缬沙坦与缓溶微丸中氢氯噻嗪的重量比为5:1。

按利要求3所述配方的药物制备成为颗粒，按权利要求5所述的配方制备成为微丸，按权利要求6所述的配合比例混合后，装胶囊得到缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂。

所述按权利要求5所述的配方制备成为微丸的制作步骤为：

1）将氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、硬脂酸镁和微晶纤维混合均匀，使用聚丙乙烯酸树脂NE30D作为润湿剂/粘合剂制备软材；

2）将软材把物料置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制得丸芯，烘干，即得到骨架缓释丸芯；

3）将骨架缓释丸芯置于流化床中，采用底喷方式用聚丙乙烯酸树脂NE30D包衣，得到微丸。

本发明的有益技术效果是：本发明提供的药物组合物胶囊剂，有效的调节了缬沙坦与氢氯噻嗪在人体内的血药浓度峰值出现时间，有效成分吸收能力更强，对于原发性高血压的治疗效果更好，对于保护了肝脏，同时对于因高血压引起的起的左心室肥大病症有良好的治疗作用。

具体实施方式

实施例2 缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂的制备

称取氢氯噻嗪8g、磷脂酰胆碱60g、微晶纤维30g、聚丙乙烯酸树脂NE30D 8g、硬脂酸镁6g。将氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、硬脂酸镁和微晶纤维混合均匀，使用50%的聚丙乙烯酸树脂NE30D作为润湿剂/粘合剂制备软材；将软材把物料置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制得丸芯，烘干，即得到骨架缓释丸芯；将骨架缓释丸芯置于流化床中，采用底喷方式用聚丙乙烯酸树脂NE30D包衣，得到缓溶微丸。

称取缬沙坦20g、PVPP 20g、微晶纤维素40g、十二烷基硫酸钠3g、聚维酮K30  6g、硬脂酸镁3g，混合均匀，采用制粒得到缬沙坦制成的速溶颗粒。

以速溶颗粒中缬沙坦与缓溶微丸中氢氯噻嗪的重量比为5:1的比例分别称取缓溶微丸和速溶颗粒混合装胶囊得到缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂，作为实验组Ⅰ。

按上述方法称取取氢氯噻嗪3g、磷脂酰胆碱75g、微晶纤维40g、聚丙乙烯酸树脂NE30D 15g、硬脂酸镁8g；称取缬沙坦10g、PVPP  32g、微晶纤维素60g、十二烷基硫酸钠4g、聚维酮K30 15g、硬脂酸镁8g，制备得到实验组Ⅱ；

按上述方法称取取氢氯噻嗪15g、磷脂酰胆碱50g、微晶纤维20g、聚丙乙烯酸树脂NE30D 5g、硬脂酸镁2g；称取缬沙坦30g、PVPP 6g、微晶纤维素20g、十二烷基硫酸钠2g、聚维酮K30 2g、硬脂酸镁2g，制备得到实验组Ⅲ。

称缬沙坦32g，氢氯噻嗪6g、磷脂酰胆碱100g、碳酸镁1O0g、淀粉40g、羟丙基纤维素40g、糖粉40g、乙醇20g、二氧化硅3.5g，将缬沙坦、氢氯噻嗪、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉干混2O分钟，然后加入乙醇溶解的磷脂酰胆碱，湿混15分钟，用16目尼龙筛制粒，在65℃以下通风干燥4-6小时.用14目铁筛整粒，加入二氧化硅，混均，经检验合格后用深强冲压片，包衣即得。按上述方法制片，共试制1000片。作为药物对照组。

实施例3  减压以及对肾脏保护作用考察

12周龄自发性高血压大鼠(SHR)40只，同龄Wistar.Kyoto(WKY)大鼠10只，均为雄性，SHR随机分成3组，SHR对照组(10只)SHR给药治疗组(10只)和SHR缬沙坦对照组(10)只和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组(10只)，先适应性喂养3d，然后缬沙坦对照组予以缬沙坦30 mg/(kg·d)灌胃，SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照予以缬沙坦22 mg和氢氯噻嗪8mg的混合物/(kg·d)灌胃，SHR药物治疗组采用实施例1所述的药物组Ⅰ按照缬沙坦含量15mg/(kg·d)，SHR对照组及WKY组每日予以等量蒸馏水灌胃，2种大鼠均购自中国医学科学院实验动物繁育中心，均以普通饲料喂养，喂养12周+3d后同时处死、检测。

分别于实验前于大鼠眼眶后采集血液，实验结束时心脏采血，加入抗凝管，3000r/min离心5min送检，检测尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)，同时用代谢笼收集大鼠24h尿液，尿β₂-微球蛋白(β2-MG)采用尿β2-MG放免试剂盒(中国原子能科学研究所)检测。

肾组织标本经10％的中性福尔马林固定，石蜡包埋，切成3μm厚的切片，分别经二甲苯脱蜡、分级酒精水化后，按sP法试剂盒操作，一抗分别为羊抗大鼠CTGF多克隆抗体，二抗为兔抗羊单克隆抗体，DAB显色后苏木素复染、脱水封片、观察。镜下观察细胞，以细胞胞浆和管周间质出现棕黄色染色为阳性信号。

肾组织CTGF的免疫组化半定量分析采用图像分析软件，在每个标本放大400倍图像的肾皮质区依次选取5个视野，染色阳性部位的深浅及范围以平均光密度表示。

采用SPSS统计软件，5组间资料比较采用t检验。肾组织中CTGF的表达与尿微量蛋白的相关性采用spearman等级相关分析。具体结果如表1所示。

表1 5组大鼠不同阶段血压比较（                                               

±s mmHg）

与其他组比较^** P﹤0.01  与实验前比较 ^△ P﹤0.05

12周后，与WKY组和SHR药物治疗组相比，SHR对照组的血压明显升高(P<0.01)。各组大鼠尿β2-MG、肾功能改变如表2所示。

表2 5组大鼠实验前后和12周后尿β₂-MG、肾功能改变（

±s）

与WKY组实验前比较^*P﹤0.05  与12周后WKY组和SHR组比较^△ P﹤0.01 与SHR药物治疗组实验前比较^△△ P﹤0.05

5组大鼠CTGF在肾脏中的表达与β2-MG及大鼠尾动脉压之间的关系在SHR对照组，随着高血压持续时间的延长，肾脏CTGF的表达明显增加，同时，尿β2-MG也增高，与WKY组和SHR药物治疗组相比差异有显著性(P<0.01)。尿β2-MG与肾脏CTGF的表达呈正相关(r=0.783，P<0.05)，与大鼠的尾动脉压也呈正相关(r=0。723，P<0.05)。具体结果如表3所示。

表3 CTGF在各组大鼠肾脏中的表达与尿β₂-MG及大鼠尾动脉压之间的关系（

±s）

与WKY组实验前比较^**P﹤0.01  与SHR药物治疗组比较^△△P﹤0.01 

正常大鼠肾小球、肾小管仅有微量CTGF表达，而在SHR对照组，CTGF表达明显增加，广泛分布于从近端小管到髓质集合管处的上皮细胞胞浆中，在某些坏死脱落细胞中也可见到CTGF的表达，而SHR药物治疗组CTGF阳性表达则明显减少。

慢性进性行肾病是原发性高血压患者靶器官损伤的一个重要表现，也是临床导致末期肾功能衰竭最重要的疾病之一。自发性高血压大鼠类似于人类的原发性高血压，是研究高血压及其靶器官损害的良好动物模型。

尿中微量蛋白排泄增加是高血压靶器官损害的早期信号，而血BUN和Scr 一般只是反映中晚期肾功能改变的指标，另外，蛋白尿既是肾损害发生的起始信号，也是促进肾功能进一步恶化的主要因素。因为蛋白尿反过来会加剧肾小球的损害，两者相互促进，随着时间的推移，最后就会导致中晚期肾功能的改变。研究证实，高血压时肾组织中AngⅡ水平明显增高，且AngⅡ在蛋白尿的产生和肾脏纤维化的进程中起着重要作用。Wolf等证实在肾脏细胞AngⅡ也能刺激TGF-β₁合成，又发现AngⅡ能使TGF-β₁mRNA的表达升高。Oemar等 和Igarashi等 发现在成纤维细胞和血管平滑肌细胞中TGF-β₁可特异性诱导CTGF mRNA的表达，它能刺激细胞增殖及细胞外基质的合成，是TGF-β₁的下游效应介质。它只介导了TGF-β₁的负面效应，如ECM聚集等。故阻断CTGF就可阻断TGF-β₁的负面效应，而不影响TGF-β₁的正面效应，从而说明针对CTGF的治疗将会比针对TGF-β₁的治疗更具前景。缬沙坦是目前作用最强的AngⅡ受体拮抗剂(ARB)，其生理和药理作用主要通过AT₁受体发挥作用。ARB的作用主要是阻断AT₁受体介导的反应，从而阻断AngⅡ诱导的TGF-β₁的表达升高及尿微量蛋白的增加，发挥肾脏保护作用。

本研究显示，SHR对照组伴尿β2-MG明显增高者肾脏CTGF表达也明显增高，且CTGF表达与尿β2-MG呈显著正相关。而SHR药物治疗组及WKY组不伴尿β2-MG增高者，肾脏CTGF表达不增高，提示肾脏CTGF的表达水平与SHR对照组肾脏靶器官的损害密切相关。这说明缬沙坦可能是通过阻断AngⅡ诱导的TGF-β₁的表达升高，从而间接阻断TGF-β₁诱导CTGF的表达增加而发挥肾脏保护作用。

总之，随着高血压的持续作用，SHR对照组较正常组及治疗组肾脏CTGF的表达均显著增加，并与尿β₂-MG增加密切相关，而尿β₂-MG的增加又是高血压靶器官损害的早期信号。因此，进一步研究CTGF参与早期肾脏损害的机制，对于预防和控制高血压所致的肾损害的发生和发展将具有重要的临床意义。

实施例4  降压和逆转左心室肥厚效应的比较

30只SHR随机分成5组，每组6只，1组为对照组，其余4组为用药组。用药组分别为给予缬沙坦8mg/(kg·d)作为SHR缬沙坦对照组、缬沙坦8mg和氢氯噻嗪2mg的混合物mg/(kg·d)作为SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组和用实施例1所述的药物组Ⅰ按照缬沙坦含量8mg/(kg·d)作为SHR药物治疗组。大鼠用普通颗粒饲料喂养。每日9时上午将药物分别加用一定量生理盐水后灌胃。对照组和WKY组均用等量生理盐水灌胃4周。

于实验前和用药4周后分别测大鼠的尾动脉收缩压和体重(body weight，BW)。于停药次日用2％硫喷妥钠40mg·kg^-1腹腔内注射麻醉大鼠，断头处死，立即取出心脏，用予冷的生理盐水行主动脉逆行灌注冲洗，去除大血管残根，滤纸吸干水分后称取心脏湿重(heart weight，HW )，计算心脏湿重与体重之比(HW/BW )。再从左心室中段横切面取0.5cm×0 5cm心肌块，置于10％福尔马林中固定24-48h。然后，做成4μm厚的组织切片，HE染色。在光镜下选择核居中的心肌细胞用微测仪测量细胞横径(transverse diame-ter of myocyte，TDM)，每张切片随机测20个细胞，取其平均数。

采用SPSS统计软件，数据用

±S表示，组间均数差异的显著性采用非配对f检验，用药前后数据的比较采用配对t检验。SHR和WKY血压的变化用药前SHR各组的血压均显著高于WKY组(P<0.01)，SHR各组间血压的差异无统计学意义(P>0.05)。

用药4周后,SHR对照组的血压较前有所升高但无显著性差异，仍非常显著高于WKY组(P<0.01)。用药组的血压均分别较用药前有非常显著的降低(P<0.01)，其中SHR缬沙坦对照组和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组降压的幅度相似，而药SHR药物治疗组的降压幅度更明显(与前两组比P<0.01)，具体结果如表4所示。

表4 用药前后各组及WKY组血压比较（

±s）

用药前WKY组与各组比较^*P<0.01  用药前后比较^** P<0.01  药物组用药前后与其他两组比较^△P<0.01

以HW、HW/BW 和TDM反应左心室肥厚，SHR和WKY及SHR各组间的BW均无显著性差异(P<0．05)；对照组SHR的HW显著高于w KY(P<0．05)，Hw/BW 和TDM 均显著地高于wKY(P<0.01)。

SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组、SHR缬沙坦对照组和SHR药物治疗组中的HW、HW/BW 和TDM均不同程度地低于对照组，其中SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组的TDM和SHR缬沙坦对照组的HW /BW 与对照组比差异有统计学意义(单侧t检验P<0.05)，SHR缬沙坦对照组的TDM与对照组比差异具有显著性意义(P<0.05)，然而SHR缬沙坦对照组与SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组的各指标问差异均无显著性意义(P>0.05)；缬沙坦组(24 mg·kg^-1)的HW/BW 和TDM 与对照组间均具有非常显著差异(P<0.01)，且与SHR缬沙坦对照组有显著性差异(P<0.05)，具体结果如表5所示。

表5 WKY组及给药各组LVH指标比较（

±s n=6）

与对照组比较^* P﹤0.05   P﹤0.01 

本研究结果显示，SHR缬沙坦对照组的降压效应和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组相似，而减轻LVH的作用则稍逊；SHR药物治疗组显示明显的降压和逆转LVH作用，且显著强于SHR缬沙坦对照组。这些结果提示：HR缬沙坦对照组和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组在降压的同时均具有逆转LVH的作用。

实施例5 肾脏保护作用考察

采用实施例3所述的方法，考察实施例2所提供药物组Ⅱ对肾脏的保护，具体结果如表6所示。

表6 5组大鼠不同阶段血压比较（±s mmHg）

与其他组比较^** P﹤0.01  与实验前比较 ^△ P﹤0.05

12周后，与WKY组和SHR药物治疗组相比，SHR对照组的血压明显升高(P<0.01)。各组大鼠尿β2-MG、肾功能改变如表7所示。

表7 5组大鼠实验前后和12周后尿β2-MG、肾功能改变（±s）

与WKY组实验前比较^*P﹤0.05  与12周后WKY组和SHR组比较^△ P﹤0.01 与SHR药物治疗组实验前比较^△△ P﹤0.05

5组大鼠CTGF在肾脏中的表达与β2-MG及大鼠尾动脉压之间的关系在SHR对照组，随着高血压持续时间的延长，肾脏CTGF的表达明显增加，同时，尿β₂-MG也增高，与WKY组和SHR药物治疗组相比差异有显著性(P<0.01)。尿β₂-MG与肾脏CTGF的表达呈正相关(r=0.783，P<0.05)，与大鼠的尾动脉压也呈正相关(r=0。723，P<0.05)。具体结果如表8所示。

表8 CTGF在各组大鼠肾脏中的表达与尿β₂-MG及大鼠尾动脉压之间的关系（

±s）

与WKY组实验前比较^**P﹤0.01  与SHR药物治疗组比较^△△P﹤0.01 

综合本实验研究结果表明：药物组Ⅱ的实验结论同实施例3所述的实验结论相近。

实施例6  降压和逆转左心室肥厚效应的考察

采用与实施例4相同的方法考察实施例2所述的药物组Ⅱ的降压作用和对左心室肥厚效应的逆转作用。

用药4周后,SHR对照组的血压较前有所升高但无显著性差异，仍非常显著高于WKY组(P<0.01)。用药组的血压均分别较用药前有非常显著的降低(P<0.01)，其中SHR缬沙坦对照组和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组降压的幅度相似，而药SHR药物治疗组的降压幅度更明显(与前两组比P<0.01)，具体结果如表9所示。

表9 用药前后各组及WKY组血压比较（

±s）

用药前WKY组与各组比较^*P<0.01  用药前后比较^** P<0.01  药物组用药前后与其他两组比较^△P<0.01

以HW、HW/BW 和TDM反应左心室肥厚，SHR和WKY及SHR各组间的BW均无显著性差异(P<0．05)；对照组SHR的HW显著高于w KY(P<0．05)，Hw/BW 和TDM 均显著地高于wKY(P<0.01)。

SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组、SHR缬沙坦对照组和SHR药物治疗组中的HW、HW/BW 和TDM均不同程度地低于对照组，其中SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组的TDM 和SHR缬沙坦对照组的HW /BW 与对照组比差异有统计学意义(单侧t检验P<0.05)，SHR缬沙坦对照组的TI)M 与对照组比差异具有显著性意义(P<0.05)，然而SHR缬沙坦对照组与SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组的各指标问差异均无显著性意义(P>0.05)；缬沙坦组(24 mg·kg^-1)的HW/BW 和TDM 与对照组间均具有非常显著差异(P<0.01)，且与SHR缬沙坦对照组有显著性差异(P<0.05)，具体结果如表10所示。

表10 WKY组及给药各组LVH指标比较（

±s n=6）

与对照组比较^* P﹤0.05   P﹤0.01 

综合本实验研究结果表明：药物组Ⅱ的实验结论同实施例3所述的实验结论相近。

实施例7 肾脏保护作用考察

采用实施例3所述的方法，考察实施例2所提供药物组Ⅲ对肾脏的保护，具体结果如表11所示。

表11 5组大鼠不同阶段血压比较（

±s mmHg）

与其他组比较^** P﹤0.01  与实验前比较 ^△ P﹤0.05

12周后，与WKY组和SHR药物治疗组相比，SHR对照组的血压明显升高(P<0.01)。各组大鼠尿β₂-MG、肾功能改变如表12所示。

表12 5组大鼠实验前后和12周后尿β₂-MG、肾功能改变（

±s）

与WKY组实验前比较^*P﹤0.05  与12周后WKY组和SHR组比较^△ P﹤0.01 与SHR药物治疗组实验前比较^△△ P﹤0.05

5组大鼠CTGF在肾脏中的表达与β₂-MG及大鼠尾动脉压之间的关系在SHR对照组，随着高血压持续时间的延长，肾脏CTGF的表达明显增加，同时，尿β₂-MG也增高，与WKY组和SHR药物治疗组相比差异有显著性(P<0.01)。尿β₂-MG与肾脏CTGF的表达呈正相关(r=0.783，P<0.05)，与大鼠的尾动脉压也呈正相关(r=0。723，P<0.05)。具体结果如表13所示。

表13 CTGF在各组大鼠肾脏中的表达与尿β₂-MG及大鼠尾动脉压之间的关系（

±s）

与WKY组实验前比较^**P﹤0.01  与SHR药物治疗组比较^△△P﹤0.01 

综合本实验研究结果表明：药物组Ⅲ的实验结论同实施例3所述的实验结论相近。

实施例6  降压和逆转左心室肥厚效应的考察

采用与实施例4相同的方法考察实施例2所述的药物组Ⅲ的降压作用和对左心室肥厚效应的逆转作用。

用药4周后,SHR对照组的血压较前有所升高但无显著性差异，仍非常显著高于WKY组(P<0.01)。用药组的血压均分别较用药前有非常显著的降低(P<0.01)，其中SHR缬沙坦对照组和SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组降压的幅度相似，而药SHR药物治疗组的降压幅度更明显(与前两组比P<0.01)，具体结果如表14所示。

表14 用药前后各组及WKY组血压比较（

±s）

用药前WKY组与各组比较^*P<0.01  用药前后比较^** P<0.01  药物组用药前后与其他两组比较^△P<0.01

以HW、HW/BW 和TDM反应左心室肥厚，SHR和WKY及SHR各组间的BW均无显著性差异(P<0．05)；对照组SHR的HW显著高于w KY(P<0．05)，Hw/BW 和TDM 均显著地高于wKY(P<0.01)。

SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组、SHR缬沙坦对照组和SHR药物治疗组中的HW、HW/BW 和TDM均不同程度地低于对照组，其中SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组的TDM 和SHR缬沙坦对照组的HW /BW 与对照组比差异有统计学意义(单侧t检验P<0.05)，SHR缬沙坦对照组的TDM 与对照组比差异具有显著性意义(P<0.05)，然而SHR缬沙坦对照组与SHR缬沙坦和氢氯噻嗪对照组的各指标问差异均无显著性意义(P>0.05)；缬沙坦组(24 mg·kg^-1)的HW/BW 和TDM与对照组间均具有非常显著差异(P<0.01)，且与SHR缬沙坦对照组有显著性差异(P<0.05)，具体结果如表15所示。

表15 WKY组及给药各组LVH指标比较（

±s n=6）

与对照组比较^* P﹤0.05   P﹤0.01 

综合本实验研究结果表明：药物组Ⅲ的实验结论同实施例3所述的实验结论相近。

Claims (3)

1.一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂，其特征在于：所述胶囊由缬沙坦制成的速溶颗粒和氢氯噻嗪制成的缓溶微丸混合装囊制成；

所述的缓溶微丸的配方为氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、微晶纤维、聚丙乙烯酸树脂NE30D、硬脂酸镁；

所述速溶颗粒的配方为缬沙坦、PVPP、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁；

所述缬沙坦、PVPP、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁的重量比为：5-15:3-16:10-30:1-2:1-4:1-2；

所述的氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、微晶纤维、聚丙乙烯酸树脂NE30D和硬脂酸镁的重量比为3-15:50-75:20-40:5-15:2-8；

所述速溶颗粒和缓溶微丸的比例为以速溶颗粒中缬沙坦与缓溶微丸中氢氯噻嗪的重量比为5:1。

2.一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂的制备方法，其特征在于：按利要求1所述配方的药物制备成为颗粒，按权利要求1所述的配方制备成为微丸，按权利要求1所述的配合比例混合后，装胶囊得到缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂。

3.根据权利要求2所述的缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物胶囊剂的制备方法，其特征在于：所述按权利要求1所述的配方制备成为微丸的制作步骤为：

1）将氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、硬脂酸镁和微晶纤维混合均匀，使用聚丙乙烯酸树脂NE30D作为润湿剂/粘合剂制备软材；

2）将软材置于挤出机中挤出，挤出物置于滚圆机中滚圆制得丸芯，烘干，即得到骨架缓释丸芯；

3）将骨架缓释丸芯置于流化床中，采用底喷方式用聚丙乙烯酸树脂NE30D包衣，得到微丸。