CN102885760A

CN102885760A - 氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102885760A
Application number: CN2011102063904A
Authority: CN
Inventors: 陶一飞
Original assignee: CHANGZHOU TAIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHANGZHOU TAIKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2011-07-22
Filing date: 2011-07-22
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2031-07-22
Also published as: CN102885760B

Abstract

本发明涉及一种氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂及其制备方法，本发明氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂包括氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B，氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A的直径在0.05mm至0.6mm，优选0.1至0.3mm，混悬辅助颗粒B的直径在0.1mm至0.5mm。本发明的氢溴酸加兰他敏的缓释干混悬剂只需要一天服用一次，在临床治疗中具有很大积极意义；巧妙采用混悬辅助颗粒B，克服了现下不能制备氢溴酸加兰他敏的缓释干混悬剂的技术困难。

Description

氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氢溴酸加兰他敏药物，特别涉及一种氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂及其制备方法。

背景技术

氢溴酸加兰他敏(Galanthamine或Galantamine)是菲啶类生物碱，是从水仙花球茎中提取得到的，是第二代可逆性、竞争性胆碱酯酶抑制剂，其作用比毒扁豆碱弱，但能选择性地抑制乙酰胆碱酯酶，能加强中枢神经系统胆碱能神经冲动，能透过血脑屏障，且作用持久，毒性低。

老年痴呆症-阿尔海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人中发病较高的疾病，表现为认知功能(思考、记忆和推理)逐步丧失、严重影响患者日常生活和工作、不仅给患者带来痛苦而且给患者家庭和社会带来很大的经济压力和护理负担。有资料表明，我国60岁以上人口1998年已达1.2亿，21世纪中叶可达3亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。目前我国现有老年痴呆患者500万左右，随着时间推移，患病人数可能还将不断增加。研究认为，老年性痴呆病人的乙酰胆碱量减少，胆碱能(AChE)的降低是引起AD的主要病因，因此，能提高病人胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂有望成为治疗AD的有效药物，大量研究表明，加兰他敏具有胆碱酶抑制作用

氢溴酸加兰他敏用于治疗轻、中度AD.临床有效率为50％～60％，其疗效与已在多个国家上市、目前治疗AD最有效的药物他克林(Tacrine)相似，但却无肝毒性。AD的治疗正朝着预防疾病的方向发展，氢溴酸加兰他敏的优势受到特别的关注，其潜在的公众健康益处具有重大意义而有可能成为AD治疗的首选药物.

目前在国外上市的加兰他敏是希雷公司与强生公司或者开发的化学合成药物。商品名为：Reminyl，剂型为片剂，规格4mg、8mg、12mg三种，临床用于改善AD患者功能，可显著改善轻、中度老年痴呆症病人的认知功能。已于2001年在美国获FDA批准上市销售，用于阿尔海默病的治疗，在欧盟也已获得批准，用于阿尔海默病治疗。

我国也于2005年批准氢溴酸加兰他敏上市销售，为片剂和胶囊剂，用于阿尔海默病治疗。

目前国内外上市的氢溴酸加兰他敏为非缓控释制剂，作用时间短，一天需要服用4～6次，给患者带来很多不便，由于是老年人，因此用药顺应性差。

由于给药次数多，产生的副作用多，常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲不振、疲乏、头晕、头痛、嗜睡、体重下降。女性发生恶心、呕吐、食欲不振的频率更高一些。因此将氢溴酸加兰他敏制成缓释剂型可降低氢溴酸加兰他敏副作用。老年人一般吞咽比较困难，所以制成混悬剂，有利于老年人服用。

发明内容

本发明的目的是解决上述不足，提供一种氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂及其制备方法。

实现本发明的技术方案为：一种氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，包括氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B，其中氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A包括：氢溴酸加兰他敏，氢溴酸加兰他敏缓释载体，丙烯酸树脂，混悬辅助颗粒B包括：助悬剂，表面活性剂，枸橼酸盐或磷酸盐，蔗糖或阿司帕坦，香精。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，所述氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A的直径在0.05mm至0.6mm，优选0.1至0.3mm，混悬辅助颗粒B的直径在0.1mm至0.5mm。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂含10mg至40mg氢溴酸加兰他敏，含0.5g至3g混悬辅助颗粒B。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，所述氢溴酸加兰他敏缓释载体为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、棕榈酸甘油脂、单硬酯酸甘油脂、巴西棕榈蜡中一种，用量为氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A重量的0.1％～5％。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II号，为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯按1∶1比例共聚物，用量为氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A重量的3％～30％。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，所述混悬辅助颗粒B包括：助悬剂，用量为混悬辅助颗粒B重量的0.1％～1％，表面活性剂，用量为混悬辅助颗粒B重量的1％～10％，枸橼酸盐或磷酸盐，用量为混悬辅助颗粒B重量的5％～10％，蔗糖或阿司帕坦，用量为混悬辅助颗粒B重量的5％～10％，香精。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，所述助悬剂为阿伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中一种，优选黄原胶。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醇、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油中一种。

上述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂的制备方法，其制备方法包括：其制备方法包括：(1)氢溴酸加兰他敏过200目筛后备用；(2)开启离心造粒包衣机，加入前步骤80％氢溴酸加兰他敏；(3)开喷枪，喷氢溴酸加兰他敏缓释载体，边喷边加入步骤(1)余下的氢溴酸加兰他敏，至颗粒在0.1mm～0.3mm，停止喷浆和加粉过筛，烘干后加入离心造粒包衣机中，开喷枪，喷丙烯酸树脂液，40℃干燥制得氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A；(4)将助悬剂，表面活性剂，枸橼酸盐或磷酸盐，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混悬辅助颗粒B；(5)将氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B混合均匀。

上述氢溴酸加兰他敏干缓释混悬剂的制备方法，其制备方法包括：(1)将氢溴酸加兰他敏和丙烯酸树脂溶解于30％～90％的丙酮中，喷雾干燥，制得氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A。(2)将助悬剂，表面活性剂，枸橼酸盐或磷酸盐，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混悬辅助颗粒B；(3)将氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B混合均匀。

本发明具有积极的效果：

(1)本发明的氢溴酸加兰他敏的缓释干混悬剂只需要一天服用一次，在临床治疗中具有很大积极意义；(2)巧妙采用混悬辅助颗粒B，克服了现下不能制备氢溴酸加兰他敏的缓释干混悬剂的技术困难。

具体实施方式

(实施例1)

(1)将氢溴酸加兰他敏1KG粉碎，过200目。

(2)配制1％羟丙基甲基纤维素为500ml

(3)配制10％丙烯酸树脂II号400ml

(4)启动离心造粒包衣机，开鼓风，调整档板，在锅内加入0.8kg过200目的氢溴酸加兰他敏，开喷枪，喷羟丙基甲基纤维素，10分钟后，边喷边加入余下的氢溴酸加兰他敏粉，至颗粒在0.1mm～0.3mm，停止喷浆和加粉，将制得的颗粒过筛，50℃烘干。再将烘干的氢溴酸加兰他敏颗粒加入离心造粒包衣机中，开喷枪，喷丙烯酸树脂液，至丙烯酸树脂II号液喷完。将制得的颗粒40℃干燥得氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A。测定氢溴酸加兰他敏含量。

(5)将过80目筛的黄原胶300g、过80目的泊洛沙姆2500g、过80目5000g磷酸钠、过80目的蔗糖20000g、少许香精混合。制得混悬辅助颗粒B。

(6)按每一剂量：氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A含20mg氢溴酸加兰他敏，混悬辅助颗粒B1500mg，混合，分装，制得氢溴酸加兰他敏缓释干混剂。

(实施例2)

(1)将氢溴酸加兰他敏1KG粉碎，过120目筛。

(2)称取丙烯酸树脂II号600g

(3)将(1)、(2)分别加入50％的丙酮中，充分搅拌，溶解，开喷雾干燥，控制进风温度110℃至130℃，出风温度80℃至90℃，制得氢溴酸加兰他敏A颗粒。测定氢溴酸加兰他敏含量。

(4)过80目筛的阿拉伯胶2500g、过80目的聚氧山梨酸酯(吐温-60)1500g、过80目5000g磷酸钠、过80目的蔗糖18000g、少许香精混合。制得B颗粒。

(5)按每一剂量：A颗粒含20mg氢溴酸加兰他敏，B颗粒1500mg，混合，分装，制得氢溴酸加兰他敏缓释干混剂。

(实施例3)

(1)将氢溴酸加兰他敏1KG粉碎，过200目，加微粉滑石粉30g，充分混均匀。

(2)配制0.5％羟丙基甲基纤维素为700ml

(3)配制15％丙烯酸树脂II号300ml

(4)启动离心造粒包衣机，开鼓风，调整档板，在锅内加入0.7kg过200目的氢溴酸加兰他敏，开喷枪，喷羟丙基甲基纤维素，8分钟后，边喷边加入余下的氢溴酸加兰他敏粉，至颗粒在0.1mm～0.3mm，停止喷浆和加粉，将制得的颗粒过筛，50℃烘干。再将烘干的氢溴酸加兰他敏颗粒加入离心造粒包衣机中，开喷枪，喷丙烯酸树脂液，至丙烯酸树脂液喷完。将制得的颗粒40℃干燥得A颗粒。测定氢溴酸加兰他敏含量。

(5)过80目筛的阿拉伯胶2500g、过80目的聚氧山梨酸酯(吐温-60)1500g、过80目5000g磷酸钠、过80目的蔗糖18000g、少许香精混合。制得B颗粒。

(6)按每一剂量：A颗粒含20mg氢溴酸加兰他敏，B颗粒1500mg，混合，分装，制得氢溴酸加兰他敏缓释干混剂。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：包括氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B，其中氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A包括：氢溴酸加兰他敏，氢溴酸加兰他敏缓释载体，丙烯酸树脂，混悬辅助颗粒B包括：助悬剂，表面活性剂，枸橼酸盐或磷酸盐，蔗糖或阿司帕坦，香精。

2.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A的直径在0.05mm至0.6mm，优选0.1至0.3mm，混悬辅助颗粒B的直径在0.1mm至0.5mm。

3.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂含10mg至40mg氢溴酸加兰他敏，含0.5g至3g混悬辅助颗粒B。

4.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述氢溴酸加兰他敏缓释载体为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、棕榈酸甘油脂、单硬酯酸甘油脂、巴西棕榈蜡中一种，用量为氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A重量的0.1％～5％。

5.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II号，为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯按1∶1比例共聚物，用量为氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A重量的3％～30％。

6.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述混悬辅助颗粒B包括：助悬剂，用量为混悬辅助颗粒B重量的0.1％～1％，表面活性剂，用量为混悬辅助颗粒B重量的1％～10％，枸橼酸盐或磷酸盐，用量为混悬辅助颗粒B重量的5％～10％，蔗糖或阿司帕坦，用量为混悬辅助颗粒B重量的5％～10％，香精。

7.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述助悬剂为阿伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中一种，优选黄原胶。

8.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂，其特征在于：所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醇、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油中一种。

9.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：其制备方法包括：其制备方法包括：(1)氢溴酸加兰他敏过200目筛后备用；(2)开启离心造粒包衣机，加入前步骤80％氢溴酸加兰他敏；(3)开喷枪，喷氢溴酸加兰他敏缓释载体，边喷边加入步骤(1)余下的氢溴酸加兰他敏，至颗粒在0.1mm～0.3mm，停止喷浆和加粉过筛，烘干后加入离心造粒包衣机中，开喷枪，喷丙烯酸树脂液，40℃干燥制得氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A；(4)将助悬剂，表面活性剂，枸橼酸盐或磷酸盐，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混悬辅助颗粒B；(5)将氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B混合均匀。

10.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏干缓释混悬剂的制备方法，其特征在于：其制备方法包括：(1)将氢溴酸加兰他敏和丙烯酸树脂溶解于30％～90％的丙酮中，喷雾干燥，制得氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A。(2)将助悬剂，表面活性剂，枸橼酸盐或磷酸盐，蔗糖或阿司帕坦，香精混合，制得混悬辅助颗粒B；(3)将氢溴酸加兰他敏缓释颗粒A和混悬辅助颗粒B混合均匀。