CN103989678B - 一种预防和治疗阿尔茨海默症的复合组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防和治疗阿尔茨海默症的复合组合物及其应用，其有效成分活性成分由小檗碱和巴马汀组成，组合给药具有协同抑制乙酰胆碱酯酶作用，在低剂量配伍时可产生等同于小檗碱或巴马汀单独使用高剂量的药理效应，因此使用低剂量的小檗碱和巴马汀组合物可以达到理想的治疗效果，从而大大降低药物的毒副作用，可用于制备预防及治疗阿尔茨海默氏症的药物或保健品。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物领域，特别是一种用于预防和治疗阿尔茨海默症的复方组合物及其应用。
背景技术
阿尔茨海默氏症(AD)是一种中枢神经退行性疾病，常见于老年人，认知功能障碍是其最主要病征之一。研究发现，大脑的淀粉样蛋白特殊聚集能产生神经毒素，诱发大量胆碱能神经元凋亡，导致AD患者出现认知功能障碍。由于AD的病因及发病机制尚未明了，所以临床上仍缺乏特效的对因治疗方法，目前仍以护理为主。乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂是当今最广泛最有效的治疗AD药物，美国食物及药品监督局批准用于治疗AD的药物有五种，其中四种为AChE抑制剂。但这些AChE抑制剂有较强的毒副作用，其中他克林(Tacrine)因为具有较强的肝毒性已被淘汰。因此，寻找新型低毒高效的AChE抑制剂是发展防治AD新药的方向。
生物碱普遍存在于自然界，是天然药物的宝库。小檗碱与巴马汀都可见于多种植物，如黄连(CoptidisRhizoma)及延胡索(CorydalisRhizoma)等具有增强记忆能力的药用植物，皆具有一定的AChE抑制活性。小檗碱具有许多生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗疟疾和心血管保护等。巴马汀则常用于治疗高血压、炎症及肝脏疾病等等。使用复方组合物是传统中医用药的一大特点，单位药经组方后，往往会产生协同治疗效；而且，单味药所需的剂量亦可降低，换言之，药物的副作用也可能减轻。因此，复方组合物可能是探寻防治AD的有效新药的方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防和治疗阿尔茨海默症的复方组合物，药理实验证明该复方组合物具有协同抗阿尔茨海默病作用。
本发明的另一个目的是将上述组合物应用于制备预防和治疗阿尔茨海默症的药物，即施用治疗有效量的上述组合物，可用于治疗包括人在内的哺乳动物。
本发明的目的是这样实现的：一种预防和治疗阿尔茨海默症的复方组合物，包括活性成分以及药物上可接受的载体，其特征在于：所述的活性成分由小檗碱和巴马汀组成。
所述的小檗碱和巴马汀的摩尔比为0.8：1.2～1.2：0.8。
所述的小檗碱和巴马汀的摩尔比为0.9：1.1～1.1：0.9。
所述的小檗碱和巴马汀的摩尔比为1：1。
所述的活性成分由含有小檗碱、巴马汀的黄连或延胡索中的一种或两种组成。
上述复方组合物应用于制备预防和治疗阿尔茨海默症的药物或保健品。
所述的药物或保健品的剂型为粉剂、片剂、冲剂、胶囊剂或口服液。
所述复方组合物应用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明在对小檗碱和巴马汀配伍药理活性的研究发现，将小檗碱和巴马汀组合给药具有协同抑制乙酰胆碱酯酶作用。小檗碱和巴马汀的组合物在低剂量配伍时可产生等同于小檗碱或巴马汀单独使用高剂量的药理效应，因此使用低剂量的小檗碱和巴马汀组合物可以达到理想的治疗效果，从而大大降低药物的毒副作用。本发明的复方药物具有良好的临床用药开发前景。
附图说明
图1为小檗碱、巴马汀及本发明的复方组合物对AChE抑制的量效曲线。
图2为本发明的1:1摩尔浓度比例小檗碱和巴马汀组合物对AChE抑制效应-联合用药指数曲线。
具体实施方式
本发明是一种预防和治疗阿尔茨海默症的复方组合物，包括活性成分以及药物上可接受的载体，活性成分由小檗碱(Berberine)和巴马汀(Palmatine)组成。优选的，小檗碱和巴马汀的摩尔比为0.8：1.2～1.2：0.8。较优选的，小檗碱和巴马汀的摩尔比为0.9：1.1～1.1：0.9。最优选的，小檗碱和巴马汀的摩尔比为1：1。
本发明复方组合物中的小檗碱和巴马汀可以是由中药植物黄连或延胡索中提取得到提取物。或者，复方组合物的活性成分也可以直接由黄连与延胡索组成，因黄连和延胡索含有小檗碱和巴马汀，能起到的同样的效果。
单味的小檗碱与巴马汀均有抑制AChE的活性，但由两者组合的复方组合物对AchE的抑制作用则未见报导。该复方组合物可应用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，进而可以应用于制备预防和治疗阿尔茨海默症的药物或保健品。药物或保健品的剂型为粉剂、片剂、冲剂、胶囊剂或口服液，根据不同剂型，选择合适的药物上可接受的载体，为本领域常规技术，在此不再详述。复方组合物药物是传统中药的一大特色，复方组合物药物由两种以上的药物组成，达到协同的治疗效应。此外，复方组合物药物亦能降低单味药的剂量，可降低药物的毒副作用。
以下结合实施例对小檗碱和巴马汀组合物的药理活性进行进一步阐述。
实施例1：Ellman法筛选优化小檗碱和巴马汀组合物
盐酸小檗碱和盐酸巴马汀得自香港科技大學中药研发中心(纯度高于99％)，HEK293T、AChE-HcDNA细胞得自香港科技大学生命科学系詹华强教授实验室，磷酸氢二钠、DTNB、碘化乙酰胆碱、丁酰胆碱酯酶抑制剂购自西格玛奥德里奇(美国)公司。
小檗碱、巴马汀及其复方药物组合物对AchE的抑制率可以用Ellman法测定。AchE由培养的HEK293T转染人类AchEHcDNA细胞获取，AchE活性可以用96孔板测定，反应体积为200μl。反应溶液含0.1M磷酸氢二钠(Na2HPO4)(pH7.5)、0.01M5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)、1mM碘化乙酰胆碱、0.1mM丁酰胆碱酯酶抑制剂(ethopropazine)及AchE(0.05μg/ml)。小檗碱、巴马汀、复方组合物与反应溶液在37℃共同孵育15分钟后，加入底物碘化乙酰胆碱与DTNB，乙酰胆碱酯酶活性可由测量在412nm的吸光度计算(测试仪器：ThermoScientificMultiskanFC酶标仪)。
抑制率＝(1－加药组OD值/空白对照组OD值)×100％
图1为小檗碱和巴马汀及其复方药物组合物抑制AchE的量效曲线。数据显示小檗碱和巴马汀对AchE的抑制率呈浓度依赖性增加，其中小檗碱的IC50约为0.52μM，巴马汀的IC50约为0.46μM。本实施例中小檗碱与巴马汀配伍的摩尔浓度比为1:1，两者的配伍浓度均为0.03μM，0.1μM，0.3μM，1μM和3μM时，表1数据显示随小檗碱与巴马汀配伍浓度的增加，复方组合物对AchE的抑制率呈浓度依赖性增加。
表1.小檗碱与巴马汀1:1不同配伍浓度的复方组合物对AchE的抑制率
| 小檗碱(μM) | 0.03 | 0.1 | 0.3 | 1 | 3 |
| 巴马汀(μM) | 0.03 | 0.1 | 0.3 | 1 | 3 |
| 抑制率(％) | 34.68 | 48.21 | 71.09 | 85.45 | 93.71 |
实施例2：小檗碱与巴马汀联合给药效应分析
以Median-effectPrinciple(中效原理或Chou-Talalay联合指数法)为评价基础，应用CompuSyn统计软件绘制不同效应下的合用指数曲线(fa-C曲线)，从两药合用的效应与合用指数的关系图表定量评价两药对抑制AchE是协同、拮抗或相加关系。具体操作步骤如下：
药物作用效应即对AchE抑制率(fa)＝1-(加药试验组平均OD412值/空白对照组平均OD412值)，(其中AchE抑制率(fa)采用实施例1所测得的抑制率数据)根据中效方程式fa/fu＝(D/Dm)m,两边取对数log(fa/fu)＝mlogD–mlogDm,设a＝-mlogDm,b＝m,x＝logD,y＝log(fa/fu)，代入中效方程式得y＝bx-a；其中fa为药物作用效应，fu＝1-fa，D为药物浓度，m为斜率，Dm为中效浓度，即50％效应时的药物浓度。依上述公式，可算出小檗碱、巴马汀单用及合用时各自的中效浓度Dm(logDm＝-a/m)，再计算出小檗碱与巴马汀合用时产生各种效应的合用指数(CI＝D1/DX1+D2/DX2)其中DX1、DX2为两药单独使用时产生X效应所需浓度，当CI<1,两药合用效应为协同效应；当CI＝1，两药合用效应为相加效应；当CI>1，两药合用效应为拮抗效应。
经软件分析，本发明的复方组合物对抑制乙酰胆碱酯酶具有良好的协同作用，具体效应见表2。根据Median-effectPrinciple评价效应的原则，即CI<0.1时具有非常强的协同效应(Verystrongsynergism)；CI指数在0.1–0.3之间为强协同效应(Strongsynergism)；CI指数在0.3–0.7之间为协同效应；CI指数为0.7-0.85之间为中度协同效应(Moderatesynergism)；CI指数在0.85–0.9之间为弱协同效应(Slightsynergism)；CI指数在0.9–1.1之间为近叠加效应(Nearlyadditive)；CI指数>1.1为拮抗效应。图2可见，当小檗碱和巴马汀以摩尔浓度比1:1配伍时，对乙酰胆碱酯酶的抑制具有协同效应。表3可见当Fa＝0.5时，复方组合物能降低小檗碱与巴马汀的剂量。
表2
| Fa | 0.10 | 0.20 | 0.30 | 0.40 | 0.50 | 0.60 | 0.70 | 0.80 | 0.90 |
| CI指数 | 0.64 | 0.66 | 0.68 | 0.69 | 0.70 | 0.72 | 0.74 | 0.77 | 0.83 |
| 效应 | 协同 | 协同 | 协同 | 协同 | 协同 | 协同 | 协同 | 协同 | 协同 |
表3
| 药物/复方 | CI指数(Fa＝0.5) | 小檗碱剂量(uM) | 巴马汀剂量(uM) |
| 小檗碱 | / | 0.52 | / |
| 巴马汀 | / | / | 0.46 |
| 小檗碱+巴马汀(1:1) | 0.71 | 0.17 | 0.17 |
结论：本发明使用人类红血球乙酰胆碱酯酶进行了比色法，测定药物组合物对乙酰胆碱酯酶活性的影响，发现摩尔比为1:1时小檗碱和巴马汀药物组合物对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制作用，并呈良好的量效关系，结合经典联合给药分析原理(Median-effectPrinciple)和统计分析，结果表明该组合药物能协同性地抑制乙酰胆碱酯酶的活性。
Claims (5)
1.一种预防和治疗阿尔茨海默症的复方组合物，包括活性成分以及药物上可接受的载体，其特征在于：所述的活性成分由摩尔比为1:1的小檗碱和巴马汀组成。
2.根据权利要求1所述的复方组合物，其特征在于：所述的小檗碱、巴马汀由黄连和延胡索中的一种或两种中提取得到。
3.权利要求1或2所述复方组合物在制备预防和治疗阿尔茨海默症的药物或保健品的应用。
4.根据权利要求3所述复方组合物在制备预防和治疗阿尔茨海默症的药物或保健品的应用，其特征在于：所述的药物或保健品的剂型为粉剂、片剂、冲剂、胶囊剂或口服液。
5.权利要求1或2所述复方组合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
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