CN1977845A - 盐酸丁螺环酮缓/控释微丸 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可治疗焦虑症的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸和胶囊以及它们的制备方法。本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸，含有盐酸丁螺环酮药物丸芯并在丸芯外包有隔离层。盐酸丁螺环酮药物丸芯可以由空白丸芯及喷在空白丸芯外层上的含盐酸丁螺环酮的药物层组成，并在丸芯外包有隔离层和缓释衣层。盐酸丁螺环酮药物丸芯也可以通过将盐酸丁螺环酮与辅料混合制丸而成，并也可在丸芯外在包裹隔离层和缓释层。将本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸按需要的规格装入空心胶囊中得到盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊。
Description
技术领域
本发明涉及药物缓/控释制剂领域，特别涉及一种可治疗焦虑症的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸和胶囊。
背景技术
目前抗焦虑与抗抑郁药物正迅速崛起，2000年全球抗抑郁药物销售额约110亿美元。在中国，选择性五羟色胺再摄取抑制剂已逐渐占据了抗焦虑与抗抑郁药物市场的绝对份额。2000年，选择性五羟色胺再摄取抑制剂所占的市场份额达到85％。
据东一信达医药市场研究中心的分析，中国的抗抑郁药物市场的总体规模还相当小，2000年销售额约15亿元人民币，占医药市场总额的比例很低。考虑到精神类疾病呈上升趋势和中国即将进入老龄化社会，抗焦虑与抗抑郁药物市场的潜力会相当大。
盐酸丁螺环酮(Buspirone Hydrochloride，简称BH)是一个新型的非苯二氮卓类抗焦虑药物，其化学名称是：8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮盐酸盐，化学分子式为C21H31N5O2·HCl，分子量是421.97，结构式如下：
盐酸丁螺环酮可用于治疗广泛性焦虑性障碍，不产生耐药性，无滥用危险，抗焦虑的同时无明显的镇静作用。据报道，人们也将其用于治疗吸毒患者的戒断焦虑症状。BH的口服片剂已经被美国药典收录，口服BH片剂吸收迅速而完全，药效肯定，目前未发现其依赖性。
盐酸丁螺环酮口服吸收快而完全，0.5～1小时达血药浓度峰值。丁螺环酮具有很强的首过效应，口服后只有大约治疗剂量的4％以原型进入系统循环(Mayol et.al，Clin.Pharmacol.Ther.，37，210，1985)。丁螺环酮的吸收观察到明显的个体间差异，最高血药浓度变化幅度差异近10倍(Gammans et.al，American J.Med.，80，Suppl.38，41-51，1986)。丁螺环酮在人体内鉴别出两个代谢物，不具有药理活性的5-羟基丁螺环酮和具有丁螺环酮活性的1-(2-嘧啶基)-哌嗪，即1-PP，其活性约为丁螺环酮的20～25％。人体中丁螺环酮的半衰期很短，为2～11小时，活性代谢物1-PP消除较慢(Mayol et.al，Clin.Pharmacol.Ther.，37，210，1985)。
药物的物理化学性质、药物代谢动力学和药理学特性通常决定着药物如何被用于临床治疗。生物半衰期短的药物为了维持血浆药物浓度和药理作用使得给药间隔很短，这样会很大程度上破坏病人的依从性，并且导致给药间期血药浓度无法达到有效值。理想的口服给药形式是每日服用一次且能在24小时内维持体内治疗药物水平并且不产生不良反应的制剂。
丁螺环酮的药物代谢动力学性质使患者每日需频繁服用其普通片剂，对病人依从性有负面影响。由于丁螺环酮口服后被迅速吸收，服用普通片剂后很快出现高血药峰值，会伴有不良事件的发生，尤其是首次给药治疗后。
口服缓释或控释制剂可以延长药物释放的时间，减慢药物吸收速度，弥补药物生物半衰期短的缺点。开发盐酸丁螺环酮缓/控释制剂与普通片剂相比将有以下优点：普通片剂每日服用2～3次，缓/控释制剂一般只需每日服用1次，可大大提高患者的依从性；缓/控释制剂可以控制释药速率，缓慢、平稳地释放药物，减少峰谷现象；盐酸丁螺环酮的治疗窗较窄，较低血药浓度时就容易产生毒性，制成缓/控释制剂可减少峰血药浓度造成的不良反应。盐酸丁螺环酮的维持治疗时间一般需1个月至1年，长时期的方便用药可给患者带来的好处是十分显著的。
药物广泛或复杂的代谢方式使口服缓/控释放制剂的设计非常困难，尤其当药物生物活性全部或部分来自于代谢产物时，如丁螺环酮的情形。已有文献报道由于吸收过程中代谢引起的系统利用度差异在缓/控释制剂中会比药物速释制剂更大。因此有报道认为有较强首过清除的药物不适于口服缓/控释给药。(J.R.Robinson and V.H.L.Lee，Controlled Drug Delivery.Fundamentals and Applications，Marcel Dekker Inc.，USA，1987，ISBN0-8247-7588-0)
丁螺环酮存在明显的首过效应，并且个体间药物动力学的差异显著，使得丁螺环酮的缓/控释制剂开发相当困难，这也许是鲜有丁螺环酮缓/控释制剂研究报道的原因，目前尚无丁螺环酮缓/控释制剂应用于临床治疗。
欧洲专利申请EP 0313535 A1公开了丁螺环酮及其盐的口服缓/控释制剂，包括片剂、胶囊。通过骨架片和包衣的微丸或微囊胶囊的方式制备丁螺环酮的缓/控释制剂，涉及的缓释材料包括聚乙烯类、纤维素类、脂肪类、蜡类等。欧洲专利申请EP 1266656 A公开了丁螺环酮的阴离子交换高分子复合物，主要涉及以丙烯酸树脂为骨架材料的丁螺环酮的阴离子交换高分子复合物缓释片，工艺采用的是骨架片机制。美国专利US 5431922公开了丁螺环酮的给药方法，涉及丁螺环酮或其药用可接受盐的口服以控释/缓释制剂的给药方法，包括骨架片剂、包衣微丸等。其提及的包衣材料包括聚维酮、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素等。
发明内容
本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸不同于现有技术中的盐酸丁螺环酮缓/控释制剂，采用与现有技术不同的方法制备。本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸含有盐酸丁螺环酮药物丸芯，并在丸芯外包有隔离层，最后包上缓释层，缓释效果佳。并且可将依据本发明制备的不同微丸混合装入空心胶囊，进一步调节释药规律，满足不同的临床需要。
本发明的盐酸丁螺环酮缓释/控释微丸含有盐酸丁螺环酮的药物丸芯，以及包在药物丸芯外的隔离层。我们在试验研究中发现，当药物丸芯外存在隔离层时，才能实现或者较好地达到缓/控释效果。
本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸主要包括两种盐酸丁螺环酮缓/控释微丸。
本发明的第一种盐酸丁螺环酮缓/控释微丸，盐酸丁螺环酮药物丸芯是由空白丸芯及喷在空白丸芯外层上的含盐酸丁螺环酮药物层组成，并在隔离层外包有缓释衣层。本发明的第一种盐酸丁螺环酮缓/控释微丸含有空白丸芯、药物层、隔离层及缓释衣层。其中隔离层起保护、隔离药物丸芯与缓释衣层的作用，能使缓释衣层膜愈合的效果更佳。我们在试验研究中发现，不含隔离层时，无论缓释衣层包得多厚制备的制剂均不具备缓/控释特性，无法实现缓释目的，因此隔离层是必需的。
药物空白丸芯包括骨架材料、粘合剂及润滑剂。空白丸芯的骨架材料可选用微晶纤维素、蔗糖、甲基丙烯酸聚合物或乙基纤维素，优选为微晶纤维素或蔗糖，其中骨架材料的含量占空白丸芯总重量的10％～90％，优选为60％～80％；空白丸芯中的粘合剂为羟丙甲纤维素或糖粉，优选为糖粉，其含量占空白丸芯总重量的1％～15％，优选为3％～8％。润滑剂为硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠。
药物层含有盐酸丁螺环酮、亲水性成膜材料羟丙甲纤维素与聚乙二醇。其中，羟丙甲纤维素的规格优选为3～50mPa.s；聚乙二醇的规格可以是1000、1500、2000、3000、4000或6000，优选为PEG4000。羟丙甲纤维素的浓度在2％～15％范围，PEG4000的浓度在0.2～2.0％范围。盐酸丁螺环酮与空白丸芯的重量比可以在1∶5～50，更佳范围为1∶10～15；盐酸丁螺环酮与羟丙甲纤维素及聚乙二醇的重量比可以在15～5∶1及10～50∶1。优选在药物层中还含有滑石粉。
隔离层是由羟丙甲纤维素、聚乙二醇及滑石粉组成的。其中，羟丙甲纤维素的规格优选为3～50mPa.s；聚乙二醇的规格可以是1000、1500、2000、3000、4000或6000，优选为PEG4000。羟丙甲纤维素的浓度在2％～15％范围，PEG4000的浓度在0.2～2.0％范围。
缓释衣层含有乙基纤维素膜包衣材料或丙烯酸树脂膜包衣材料。对盐酸丁螺环酮这样的水溶性药物而言，优选乙基纤维素膜包衣材料。更优选采用已商品化的乙基纤维素水分散体Surelease，固体物含量为25％，内除乙基纤维素外还加有增塑剂及抗粘着剂等。盐酸丁螺环酮与乙基纤维素水分散体的固体物的重量比可以在1∶0.5～5，这一比例直接影响盐酸丁螺环酮的释放速度。
本发明的第二种盐酸丁螺环酮缓/控释微丸，缓/控释微丸含有由盐酸丁螺环酮与辅料混合形成的药物丸芯并在丸芯外面包有隔离层，最后包有缓释衣层。盐酸丁螺环酮药物丸芯含有活性药物盐酸丁螺环酮及适宜的辅料。药物丸芯中的适宜辅料选自现有技术US 5431922中公开的适于制备盐酸丁螺环酮缓/控释微丸的辅料。本发明的第二种盐酸丁螺环酮缓/控释微丸中的隔离层和缓释衣层与本发明的第一种盐酸丁螺环酮缓/控释微丸中的隔离层和缓释衣层相同。
本发明的盐酸丁螺环酮的缓/控释胶囊，由本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释微丸填装入空心胶囊得到。对于第一种缓/控释微丸，本发明的盐酸丁螺环酮的缓/控释胶囊可由一种膜厚度的缓释微丸装入空心胶囊得到，也可由不同膜厚度的微丸按照一定比例混合，装入空心胶囊得到，缓释效果更佳。本发明的盐酸丁螺环酮的缓/控释胶囊，优选由空白丸芯、药物层、隔离层及缓释衣层组成的缓释微丸进行填充。
本发明的第一种盐酸丁螺环酮的缓/控释微丸，是通过将盐酸丁螺环酮以包衣的方式包在空白丸芯上形成药物丸芯，再在药物丸芯外包一层起保护作用的隔离层，在隔离层外还包有缓释衣层，制得盐酸丁螺环酮的缓/控释微丸。
以上药物层、隔离层与缓释衣层的包衣均可以通过流化床实施，亦通过高效包衣锅等其他设备实施。
采用流化床包衣制备缓释微丸时，使用的工艺参数范围：进风温度为40℃～80℃，物料温度30℃～60℃，风量75～150m3/h，喷雾压力为1～4×105Pa。
本发明中第二种缓释微丸的制备方法是先按照现有技术US 5431922中公开的方法将盐酸丁螺环酮制成缓/控释微丸(小丸)。该微丸(小丸)的制备方法可采用粉末层积法、混悬液上药法或湿制丸法等，所采用的设备可以是离心锅包衣造粒机、流化床、挤出滚圆机等，制成缓释微丸，然后包上隔离层和/或缓释层后，按需要的制剂规格再装入胶囊。
本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊的制备，是通过将含有5mg～30mg盐酸丁螺环酮，直径在0.5～10mm的本发明的缓/控释球形药物微丸填装入空心胶囊制备。
对本发明具体实施例制备的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊进行的体外生物释放度测定，结果表明，本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊具有良好的缓/控释特性。
对本发明具体实施例制备的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊进行了比格犬体内药代动力学的测定，其结果与盐酸丁螺环酮普通片剂的比格犬体内药代动力学特性差异显著，证明本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊具有良好的体内缓/控释特性。
本专利申请中的“缓/控释”是指缓释或控释。
附图说明
图1根据本发明具体实施例制备的3批盐酸丁螺环酮的缓释胶囊释放曲线。
图2六条比格犬单剂量口服缓释胶囊和普通片平均药-时曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步阐述本发明，具体实施例并不构成对本发明的限制。
实施例1
盐酸丁螺环酮 60g
空白丸芯 500g
羟丙甲纤维素(6mPa.s) 20g
聚乙二醇4000(PEG4000) 4g
滑石粉 3g
乙基纤维素水分散体 200g
水 适量
具体包衣过程如下：
1)称取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，设定设备参数，控制进风温度为61℃，物料温度50℃，风量120m3/h，喷雾压力为2×105Pa，使用包衣液1*对空白丸芯进行包衣。
2)将上药层包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，进行隔离层包衣。
3)包衣后，取包衣液2*进行缓释衣层的包衣。
4)按照规格(如，每粒15mg或30mg)进行空心胶囊的填装。
*包衣液1：称取10g HPMC，加水100ml，混匀，加PEG4000 3.5g，磁力搅拌，加滑石粉3g，加丁螺环酮60g，混匀。
包衣液2：EC水分散体(Surelease)200g，加水200ml，混匀。
实施例2
盐酸丁螺环酮 60g
空白丸芯 500g
羟丙甲纤维素(6mPa.s) 20g
聚乙二醇4000(PEG4000) 4g
滑石粉 3g
乙基纤维素水分散体 200g
水 适量
1)称取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，设定设备参数，控制进风温度为61℃，物料温度50℃，风量120m3/h，喷雾压力为2×105Pa，使用包衣液1*对空白丸芯进行包衣。
2)将上药层包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，进行隔离层包衣。
3)包衣后，取包衣液2*进行缓释衣层的包衣。
4)包完缓释衣后，在适宜温度下固化24h。
5)按照规格(如，每粒15mg或30mg)进行空心胶囊的填装。
*包衣液1：称取10g HPMC，加水100ml，混匀，加PEG4000 3.5g，磁力搅拌，加滑石粉3g，加丁螺环酮60g，混匀。
包衣液2：丙烯酸树脂水分散体(Eudragit)200g，加水300ml，混匀。
实施例3
盐酸丁螺环酮 60g
空白丸芯 500g
羟丙甲纤维素(6mPa.s) 20g
聚乙二醇4000(PEG4000) 4g
滑石粉 3g
乙基纤维素水分散体 374g
水 适量
具体包衣过程如下：
1)称取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，设定设备参数，控制进风温度为61℃，物料温度50℃，风量120m3/h，喷雾压力为2×105Pa，使用包衣液1*对空白丸芯进行包衣。
2)将上药层包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，进行隔离层包衣。
3)包衣后，用包衣液2*Surelease进行缓释衣层的包衣。
4)将制备的缓释微丸按每粒含盐酸丁螺环酮15mg填装胶囊，照如下描述的方法测定释放曲线。
*包衣液1：称取10g HPMC，加水100ml，混匀，加PEG4000 3.5g，磁力搅拌，加滑石粉3g，加丁螺环酮60g，混匀。
包衣液2：EC水分散体(Surelease)374g，加水500ml，混匀。
实施例4
盐酸丁螺环酮 60g
空白丸芯 500g
羟丙甲纤维素(6mPa.s) 20g
聚乙二醇4000(PEG4000) 4g
滑石粉 3g
乙基纤维素水分散体 374g
水 适量
具体包衣过程如下：
1)称取空白丸芯700/900 500g，置流化床中，设定设备参数，控制进风温度为61℃，物料温度50℃，风量120m3/h，喷雾压力为2×105Pa，使用包衣液1*对空白丸芯进行包衣。
2)将上药层包衣完成后，取10％HPMC+0.5％PEG4000 100ml，进行隔离层包衣。
3)包衣后，用缓释包衣液2*、包衣液3*分别进行缓释衣层的包衣。
4)包上药层与隔离层的微丸标记为微丸I，之后包缓释包衣液2的微丸标记为微丸II，之后包缓释包衣液3的微丸标记为微丸III。将不同包衣用量的微丸按比例(1∶5∶4)混合，并按每粒含盐酸丁螺环酮15mg填装胶囊。按此处方工艺进行3批中试工艺放大，制备的胶囊剂批号分别为041201、041202与041203。照如下描述的方法测定释放曲线。
*包衣液1：称取10g HPMC，加水100ml，混匀，加PEG4000 3.5g，磁力搅拌，加滑石粉3g，加丁螺环酮60g，混匀。
包衣液2：EC水分散体(Surelease)374g，加水300ml，混匀。
包衣液3：EC水分散体(Surelease)200g，加水200ml，混匀。
实施例5
盐酸丁螺环酮 15g
微晶纤维素 135g
聚维酮K30 5g
羟丙甲纤维素(6mPa.s) 3g
聚乙二醇4000(PEG4000) 1g
滑石粉 1g
乙基纤维素水分散体 40g
水 适量
取处方量的盐酸丁螺环酮、微晶纤维素，置离心造粒机中，设定适当的仪器参数，加聚维酮K30水溶液，制成含药丸芯。取出，置流化床中，设定设备参数，控制进风温度为55℃，物料温度40℃，风量120m3/h，喷雾压力为2×105Pa，使用取8％HPMC+0.8％PEG4000 50ml，对含药丸芯进行隔离层包衣。再用40g包衣液加30ml水稀释后包缓释衣。
释放度的测定：
释放度是缓/控释制剂的重要指标，在研制过程中建立了盐酸丁螺环酮缓释胶囊的释放度测定方法。照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，以0.2％的十二烷基硫酸钠水溶液为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、4小时与8小时，各取溶液5ml，滤过，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在235nm的波长处测定吸光度，另取盐酸丁螺环酮对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中含15μg的溶液，同法测定。计算，即得。
3批工艺放大胶囊的释放曲线见图1。
图1释放曲线表明本发明具体实施例制备的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊具有良好的缓/控释特性。
盐酸丁螺环酮体内药代动力学的测定：
对实施例4的样品进行了犬体内单次与多次口服的药代动力学情况进行考察，并与普通片剂进行比较。采用双周期两制剂随机交叉试验设计，以抵消实验周期对试验结果的影响，单次给药和多次给药试验结合进行。6条比格犬随机等分成两组，每组3条犬。第一组先服用试验制剂(T)，后服用参比制剂(R)；第二组先服用参比制剂(R)，后服用试验制剂(T)，见表1。两个周期间隔7天(净化期)。
单次给药：
受试动物给药前禁食12h，第一天早晨6:10单次口服盐酸丁螺环酮缓释胶囊(15mg/粒)1粒或盐酸丁螺环酮普通片(5mg/片)3片。用手将犬嘴掰开，用长镊子夹住胶囊或药片放到喉咙口，用10ml水冲服，然后快速合上犬嘴双手紧握使犬头仰起，观察吞咽下去即给药成功。如胶囊或药片没有吞咽下去被咬破而吐出，该犬暂时不能使用，须饲养2周后再用于试验。服药后2h可给水喝，服药后4h可喂食。
多次给药：
比格犬第一天单次给药后，继第二天开始，每天早晨6:30口服盐酸丁螺环酮缓释胶囊(15mg/粒)1粒，连续给药7天或6:30第一次口服盐酸丁螺环酮普通片(5mg/片)1片，14:30第二次口服盐酸丁螺环酮普通片(5mg/片)1片，22:30第三次口服盐酸丁螺环酮普通片(5mg/片)1片，连续给药7天。在第4、5、6、7天早晨给药前采集血样测定谷浓度。
末次给药：
比格犬连续给药7天血药浓度达到稳态后，第8天早晨6:10单剂量口服盐酸丁螺环酮缓释胶囊(15mg/粒)1粒或盐酸丁螺环酮普通片(5mg/片)1片。
血样采集：
比格犬在第1天单次给药和第8天末次给药后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、18、24h分别于腿静脉取血1ml，每次记录取血的确切时间。采集的血样置冰箱冷藏室2h，3500r/min离心15min，分离血浆，移取血浆0.2ml到10ml试管中(同一样品要留有备份)，标注试验号、比格犬的随机号及采血时间，血样放置冰箱冷冻室保存待处理分析。
仪器与分析条件：
采用LC/MS/MS系统。美国Finnigan公司TSQ Quantum型液相色谱-质谱联用仪(LC/MS/MS)，由Finnigan Surveyor LC泵、Surveyor AS自动进样器、电喷雾离子化电离源(ESI)及三级串联质谱组成。控制软件为Xcalibur1.4，质谱数据分析采用Lcquan2.0数据处理系统。
HPLC条件：色谱柱为ZORBAX SB-C18柱(2.1mm×100mm，3.5μm)，美国Agilent公司；流动相为甲醇-水-甲酸(40∶60∶0.1)；流速0.2ml·min-1；进样量10μl；柱温为室温。
串联质谱条件：LC接口采用气动辅助电喷雾离子化电离源(ESI)，源电压(IS)4.8KV；加热毛细管温度(TEM)300℃；鞘气N2，流速29(ARB)；辅助气N2，流速4(ARB)；碰撞气(CAD)Ar，压力1.5(ARB)；源内碰撞诱导解离(Source CID)能量为12(ARB)，二级碰撞能量分别为34(ARB)(丁螺环酮)和16(ARB)(内标，曲马多)；正离子方式检测；质谱扫描方式为选择反应监测(SRM)，分别测定盐酸丁螺环酮和内标(曲马多)正离子m/z386.2→121.97和m/z264.3→58.0；扫描时间为0.5S。
血浆样品的处理与测定：
精密量取血浆样品200μl，置于10ml具塞试管中，加50μl内标水溶液(盐酸曲马多10ng·ml-1)混匀，再加50μl饱和碳酸氢钠溶液→涡流混匀20s→加环己烷2ml在微型混合器上涡流振荡2min(提取一次)→离心(3500r/min)15min分层，取出上层环己烷于另一试管中，置37℃水浴中，氮气流吹干。测定前用流动相100μl定溶，涡旋混溶3min，高速(10000r/min)离心10min，取上清液10μl进样检测。测定的血药浓度结果见下表：
表1 比格犬单剂量口服盐酸丁螺环酮缓释胶囊(15mg)血药浓度
表2 比格犬单剂量口服盐酸丁螺环酮普通片(15mg)血药浓度
表3 单剂量口服缓释胶囊和普通片主要动力学参数配对t检验
| 动力学参数 | 普通片 | 缓释胶囊 | P值 |
| Cmax(ng·ml-1)Tmax(h)t1/2β(h)MRT(h)AUC0-24(ng.h·ml-1)AUC0-∞(ng·h·ml-1) | 6.93±1.730.8±0.34.83±3.632.76±0.9411.07±2.791135±2.98 | 1.80±0.754.70±1.604.00±1.457.18±1.3214.45±7.3014.90±7.54 | 0.0003*0.0024*0.66880.0004*0.24330.2331 |
*有显著性差异(P＜0.01)
比格犬单剂量口服缓释胶囊和普通片平均药-时曲线见图2。
由以上数据可以看出，对本发明具体实施例制备的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊进行了比格犬体内药代动力学的测定，与盐酸丁螺环酮普通片剂的比格犬体内药代动力学特性差异显著，表明本发明的盐酸丁螺环酮缓/控释胶囊具有良好的体内缓/控释特性。
Claims (10)
1.一种盐酸丁螺环酮的缓/控释微丸，其特征在于该微丸含有盐酸丁螺环酮药物丸芯以及包在盐酸丁螺环酮药物丸芯外的隔离层。
2.权利要求1所述的缓/控释微丸，其中隔离层是由羟丙甲纤维素、聚乙二醇及滑石粉组成。
3.权利要求2所述的缓/控释微丸，其中隔离层中羟丙甲纤维素的规格是3mPa.s～10mPa.s，聚乙二醇的规格是PEG1000～4000。
4.权利要求1～3中任一所述的缓/控释微丸，其中盐酸丁螺环酮药物丸芯是由空白丸芯及喷在空白丸芯外层上的含盐酸丁螺环酮药物层组成，并在隔离层外包有缓释衣层。
5.权利要求4所述的缓/控释微丸，其中盐酸丁螺环酮药物层含有盐酸丁螺环酮和亲水性成膜材料羟丙甲纤维素与聚乙二醇。
6.权利要求4或5所述的缓/控释微丸，其中缓释衣层选用乙基纤维素膜包衣材料或丙烯酸树脂膜包衣材料。
7.权利要求6所述的缓/控释微丸，其中缓释衣层为乙基纤维素膜包衣材料Surelease。
8.权利要求1～3中任意一项所述的缓/控释微丸，其中盐酸丁螺环酮药物丸芯是将盐酸丁螺环酮与辅料混合后制丸而成。
9.一种盐酸丁螺环酮的缓/控释胶囊，将权利要求1～3中任意一项所述的一种缓/控释微丸或几种不同膜厚度的缓/控释微丸混合均匀后装入空心胶囊中得到。
10.权利要求4所述缓/控释微丸的制备方法，盐酸丁螺环酮以包衣的方式包在空白丸芯上形成药物丸芯，再在药物丸芯外包一层起保护作用的隔离层，在隔离层外还包有缓释衣层，制得盐酸丁螺环酮的缓/控释微丸，药物层、隔离层与缓释衣层的包衣可以通过流化床实施，也可通过高效包衣锅实施。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Assignee: Huaxia Pharmaceutical Group Co., Ltd. Assignor: Beijing Hwells Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2012370000015 Denomination of invention: Buspirone hydrochloride slow/controlled release micro pill Granted publication date: 20091021 License type: Exclusive License Open date: 20070613 Record date: 20120313 |
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Application publication date: 20070613 Assignee: Zhongguancun Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd. Assignor: Beijing Hwells Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: X2019990000035 Denomination of invention: Buspirone hydrochloride slow/controlled release micro pill Granted publication date: 20091021 License type: Common License Record date: 20190822 |