ES2253530T3 - Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2 propilenglicol, metodo para su manufactura y la composicion farmaceutica que lo comprende. - Google Patents

Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2 propilenglicol, metodo para su manufactura y la composicion farmaceutica que lo comprende.

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Abstract

Un compuesto de clatrato de hidrato de azitromicina con1, 2-propileneglicol de fórmula (I): en donde m oscila de 1 a 2 y n, de 0.20 a 0.40.

Description

Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2 propilenglicol, método para su manufactura y la composición farmacéutica que lo comprende.
Esta invención está relacionada con un novedoso clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2-propilenglicol, un proceso para su manufactura, y una composición farmacéutica que contiene el clatrato.
Contexto de la invención
La azitromicina, 9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (N-metil-11-aza-10-deoxo-10-dehidroeritromicina A: IUPAC) de fórmula (II) revelada en la patente U.S. Números. 4,517,358 y 4,474,768, es un antibiótico macrólido semi-sintético de tipo azalido, útil para el tratamiento de infección bronquial, infección por contacto sexual e infección dermatológica (Ver Kirste y Sides; Antimicrob. Agents Chemother., 33, 1419(1989)).
1
Se sabe que la azitromicina existe en tres formas, las formas anhidra, monohidrato y dihidrato. Estas formas han sido identificadas por difracción de rayos-X en polvo y estudios calorimétricos por escáner diferencial.
La azitromicina anhidra, que se revela en la patente U.S. No. 4,517,359, es un producto no-cristalino y por esto, su propiedad altamente higroscópica no es apropiada para una formulación farmacéutica.
Además, el monohidrato de azitromicina (punto de fusión 136ºC), como se describe en la patente U.S. No. 4,474,768 y la publicación WO No. 89/00576, es cristalino, pero también tiene una propiedad higroscópica, haciendo difícil mantener su contenido de agua a un nivel constante.
La publicación WO No. 89/00576 revela un proceso para preparar dihidrato de azitromicina (punto de fusión 126ºC) a partir de monohidrato de azitromicina mediante recristalización de una mezcla de tetrahidrofurano, agua y un hidrocarburo alifático C5\simC7. Aunque el dihidrato es menos higroscópico que el monohidrato, el contenido de agua de ésta debe estar cuidadosamente mantenida durante una etapa de secado al vacío a una temperatura relativamente baja. Es un procedimiento para controlar el contenido de agua, sin embargo, no es suficiente para remover el solvente tóxico hidrocarburo alifático, rigurosamente empleado en el procedimiento de recristalización. Por otra parte, el secado al vacío a una temperatura mayor puede llevar a una formación de azitromicina dihidrato que tiene un contenido de agua indeseable.
En consecuencia, muchos intentos han sido realizados para desarrollar un cristal novedoso o una forma solvato de azitromicina. Por ejemplo, la publicación EP No. 0,984,020 revela un clatrato de monohidrato de azitromicina con isopropanol de fórmula (III).
2
WO No. 00/32203 revela un etanol solvato de hidrato de azitromicina de fórmula (IV).
3
La publicación WO 02/07736 revela composiciones farmacéuticas líquidas de azitromicina en donde se emplean una diversidad de solventes, tales como agua, propilenglicol, polietilenglicol, etc. WO 02/07736 no se refiere a compuestos de clatrato de azitromicina.
EP 0984020 revela clatrato de isopropanol de azitromicina monohidrato. No describe otros compuestos de clatrato de azitromicina.
WO 00/02567 revela soluciones macrólidas miscibles en agua. No se refiere a compuestos de clatrato de macrólidos.
Sin embargo, ha existido una necesidad de desarrollar una forma cristalina mejorada de cristal de azitromicina apropiada para aplicaciones farmacéuticas.
Resumen de la invención
Es, por consiguiente, un objeto de la presente invención suministrar una forma novedosa de azitromicina, la cual puede ser usada para la preparación de un medicamento para el tratamiento de varias infecciones microbianas.
Conforme con la presente invención, se ha suministrado un clatrato novedoso de hidrato de azitromicina con 1,2-propilenglicol de fórmula (I):
4
En donde m oscila entre 1 a 2 y n, entre 0.20 a 0.40.
La presente invención además suministra un proceso para preparar el clatrato de fórmula (I), que comprende las etapas de: (1) disolver azitromicina en acetona, luego adicionar 1,2-propilenglicol y agua, para obtener un producto cristalino; y (2) filtrar los cristales formados, lavar los cristales con agua y secar, para producir cristales de clatrato de azitromicina.
La presente invención también suministra una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones microbianas, que comprende el clatrato de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Lo anterior y otros objetos y características de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toman en conjunto con los dibujos acompañantes, los cuales respectivamente muestran:
Fig. 1: Un espectro de difracción de rayos X en polvo del compuesto de la presente invención;
Fig. 2: Un espectro de difracción de rayos X en polvo de monohidrato de azitromicina;
Fig. 3: Un espectro de difracción de rayos X en polvo de dihidrato de azitromicina;
Fig. 4: Un barrido calorimétrico de escáner diferencial del compuesto de la presente invención;
Fig. 5: Un barrido calorimétrico de escáner diferencial de monohidrato de azitromicina;
Fig. 6: Un barrido calorimétrico de escáner diferencial de dihidrato de azitromicina;
Fig. 7: Propiedades higroscópicas comparativas del compuesto de la presente invención, anhídrido, monohidrato y dihidrato de azitromicina.
Descripción detallada de la invención
El compuesto de fórmula (I) puede ser preparado (1) disolviendo la azitromicina en una cantidad adecuada de acetona, preferiblemente de 2 a 10 mg de acetona por g de azitromicina, adicionando 1,2-propileneglicol en una cantidad de 0.25 a 2.5 mg basado en 1 mg de acetona mientras se mantiene en un rango de temperatura ambiente (T.A.) hasta el punto de ebullición de la acetona, adicionar agua en una cantidad de 1 a 3 mg por mg de acetona, agitar la mezcla por 30 minutos hasta 4 horas en un rango de temperatura entre 0ºC a temperatura ambiente, filtrar los cristales precipitados, lavar los cristales con agua y secar por 12 a 24 horas en un rango de temperatura de 40ºC a 45ºC.
La fracción del 1,2-propilenglicol del clatrato inventivo es esencialmente no tóxica (LD50: 25 mg/kg, en administración oral en ratas), y puede existir en la forma de un racemato, un S-isómero, o un R-isómero.
La azitromicina que ha sido usada en la preparación del clatrato inventivo puede ser anhidrida, monohidrato, dihidrato, clatrato de isopropanol, o etanol solvato de azitromicina conocido en el arte de una mezcla de lo anterior y puede ser preparado por cualquiera de los métodos revelados en la Patente U.S. Nos. 4,517,359 y 4,474,768 y en la Aplicación de la Patente Coreana No. 2001-14659.
El novedoso compuesto de clatrato de la presente invención se funde aproximadamente a 130ºC; muestra en un escáner DSC un pico endotérmico a 150.8ºC y una capacidad calorífica de 104.42 J/g, como se observa en la fig 4. Estas propiedades térmicas son completamente diferentes de las de la forma monohidrato (pico endotérmico 145.44ºC; capacidad calorífica: 137.37 J/g) o de la forma dihidrato (pico endotérmico 142.72ºC; capacidad calorífica: 160.15 J/g), mostrados en la fig. 5 y en la fig. 6, respectivamente.
La estructura cristalina del clatrato de la presente invención difiere tanto de las de la forma monohidrato y dihidrato, como muestran los patrones de difracción de rayos-X en polvo en la Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3, respectivamente.
El contenido de agua del clatrato inventivo se determina por un analizador de agua Karl-Fischer que oscila de 2.3 a 4.6%, preferiblemente, desde 3,0 hasta 4.0%, más preferible aún, desde 3.1 a 3.7%, mientras que su contenido de 1,2-propilenglicol se determina por cromatografía de gases o espectroscopía ^{1}H-NMR oscila de 2.1 a 4.1%, preferiblemente, desde 2.4 a 3.8%.
El clatrato inventivo de fórmula (I) tiene preferiblemente un valor de m de 1.5_0.2 y un valor de n de 0.30_0.06.
El compuesto clatrato de la presente invención es mucho menos higroscópico que el anhídrido de azitromicina o el monohidrato de azitromicina, y su contenido de agua permanece más o menos constante cuando se almacena en condiciones de humedad, a diferencia del dihidrato de azitromicina.
El compuesto clatrato de la presente invención puede ser empleado en la formulación de varias composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversas infecciones microbianas. Tal composición contiene el clatrato inventivo junto con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables, los cuales pueden ser administrados por vía oral, inyectable, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Formas adecuadas para una administración oral incluyen tabletas, comprimidos o píldoras cubiertas, grageas, sobres en polvo para reconstitución, cápsulas de gelatina dura o blanda, jarabes y emulsiones et al. Formas adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas, emulsión, mientras que formas adecuadas para administración rectal incluyen supositorios con vehículos hidrofílicos o hidrófobos. Para aplicaciones tópicas la invención proporciona pomadas o formulaciones en aerosol conocidas en el oficio; para entregas transdérmicas, se han dado adecuados sistemas de entrega como se muestra en el oficio. Para entrega nasal, existen adecuados sistemas de administración en aerosol que se conocen en la técnica.
Esta invención se comprenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos.
Sin embargo, los ejemplos ilustran pero no limitan, la invención. Las personas diestras en el oficio apreciarán fácilmente que los métodos específicos y los resultados discutidos son simplemente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las posteriores reivindicaciones.
Ejemplo 1
Se disuelven 100 g de anhídrido de azitromicina en 300 mg de acetona y se adicionan 100 mg de 1,2-propilenglicol. La solución se agitó por 10 minutos a T.A. y se adicionaron gota a gota 500 mg de agua para inducir la precipitación de los cristales de azitromicina. La solución se agitó por 2 horas a T.A. y el precipitado se filtro, se lavó rigurosamente con agua, y luego se seco a 40ºC durante 20 horas para obtener 96 g de clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2-propilenglicol.
Punto de fusión: 129 a 131ºC,
El contenido de agua: 3.5% en peso y se determinó por un equipo Karl Fischer,
El contenido de 1,2-propilenglicol: 3.3% en peso y se determinó con un cromatógrafo de gases.
Ejemplo 2
Se disolvieron 20 g de monohidrato de azitromicina en 100 mg de acetona y se adicionaron 15 mg de 1,2-propilenglicol. La solución se agitó por 10 minutos a T.A. y se adicionaron gota a gota 200 mg de agua para inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución se agitó durante 2 horas de 0 a 5ºC y se filtró el precipitado, se lavó rigurosamente con agua, y luego se secó a 40ºC durante 20 horas para obtener 18.2 g de clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2-propileneglicol.
Punto de fusión: 130 a 132ºC,
El contenido de agua: 3.4% en peso,
La cantidad de 1,2-propilenglicol: 3.2% en peso.
Ejemplo 3
Se disolvieron 20 g de monohidrato de azitromicina en 120 mg de acetona y se adicionaron 15 mg de 1,2-propilenglicol. La solución se agitó durante10 minutos a T.A. y se adicionaron gota a gota 180 mg de agua para inducir la precipitación de cristales de azitromicina. La solución fue agitada por 3 horas de 0 a 5ºC y se filtró el precipitado, se lavó rigurosamente con agua y luego se secó a 40ºC durante 20 horas para obtener 17.6 g de un clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2-propilenglicol.
Punto de fusión: 130 a 132ºC,
El contenido de agua: 3.4% en peso,
El contenido de 1,2-propilenglicol: 3.5% en peso.
Prueba del ejemplo 1
El compuesto obtenido en el ejemplo 1, monohidrato y dihidrato de azitromicina obtenidos mediante los métodos de acuerdo con la Patente U.S. No. 5,869,629 fueron sometidos a mediciones calorimétricas por escáner diferencial (velocidad de calor 10ºC/minuto). El compuesto inventivo del ejemplo 1 mostró un pico endotérmico a 150.8ºC y una capacidad calorífica de 104.42 J/g, como se muestra en la Fig. 4. El monohidrato de azitromicina, por otra parte, mostró un pico endotérmico a 145.44ºC y una capacidad calorífica de 137.37 J/g (Fig. 5), mientras que el dihidrato de azitromicina, un pico endotérmico a 142.72ºC y una capacidad calorífica de 160.15 J/g (Fig. 6).
Además, los espectros de difracción de rayos-X de los tres compuestos arriba citados están ilustrados en la Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3, respectivamente. Los resultados de los rayos-X resumidos en la tabla 1 muestran que el compuesto de la presente invención tiene una estructura de cristal la cual es completamente diferente de las de los compuestos conocidos.
También, las propiedades higroscópicas de cada uno de los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1 (1), dihidrato de azitromicina (2), monohidrato (3), y anhidro (4) se determinaron mediante la exposición de cada muestra a una humedad relativa de 25%, 50%, 75% o 100% durante 7 días y midiendo el contenido de agua de las mismas por el método de Karl Fischer. El resultado se muestra en la Tabla 2 y la Fig. 7.
TABLA 1
\hskip1cm Radiación : Cu K-\alphal \hskip1cm Operación: 40kV/126mA
\hskip1cm Ranura de divergencia: 1º \hskip1cm Modo de escáner: continuo
\hskip1cm Ranura de dispersión: 1º \hskip1cm Velocidad de escáner: 5º/min
\hskip1cm Ranura de recepción: 0.15mm \hskip1cm Paso de escáner: 0.02º
2theta(º2\theta) d-value(A) I/Io(\geq2) 2theta(º2 \theta) d-value(A) I/Io(\geq2)
6.200 14.2437 3 18.300 4.8439 3
7.300 12.0996 5 18.500 4.7920 5
7.820 11.2962 32 19.040 4.6573 12
8.220 10.7474 2 19.660 4.5118 9
9.740 9.0733 100 19.980 4.4403 12
10.220 8.6482 2 20.400 4.3498 10
11.140 7.9360 29 20.860 4.2549 8
11.900 7.4308 7 21.740 4.0846 4
12.220 7.2369 6 22.320 3.9798 3
12.500 7.0754 22 22.640 3.9242 5
13.880 6.3749 12 23.220 3.8275 2
14.640 6.0456 16 23.540 3.7762 3
15.220 5.8165 12 23.960 3.7109 3
15.400 5.7490 12 24.520 3.6274 4
15.700 5.6398 6 24.720 3.5985 3
15.940 5.5554 6 25.260 3.5228 2
16.620 5.3296 6 25.500 3.4902 3
16.960 5.2235 10 26.200 3.3985 4
17.220 5.1452 9 28.440 3.1357 2
17.460 5.0750 11 31.080 2.8751 2
18.060 4.9078 2 33.600 2.6650 2
TABLA 2
(1) (2) (3) (4)
Punto de partida 3.50 4.58(4.1) 2.30(3.2) 0.22
Humedad relativa 100% 4.06 6.11(5.2) 6.29(7.2) 7.00
Humedad relativa 75% 3.55 5.10(4.6) 5.41 (6.6) 4.33
Humedad relativa 50% 3.50 4.25(4.6) 5.13(5.6) 2.85
TABLA 2 (continuación)
(1) (2) (3) (4)
Humedad relativa 25% (33%) 3.01 4.20(2.5) 3.35(2.3) 1.11
Contenido de agua calculado (%) 3.38^{1)} 4.60 2.35 0.00
Encontrado-Calculado -0.37 \sim +0.68 -0.4 \sim +1.51 +1 \sim +3.94 +1.11 \sim +7.00
(Diferencia, %) (-2.1 \sim +0.6) (-0.05 \sim +4.84)
Rango de diferencia (%) 1.05 1.91(2.7) 3.94(4.9) 7.00
Nota:
1) Cálculos basados en m = 1.5 y n = 0.30 en la formula (I).
2) Los números en paréntesis son valores obtenidos después de 3 días a la correspondiente humedad relativa.
La tabla 2 muestra claramente que el novedoso compuesto clatrato de la presente invención es mucho menos higroscópico que los otros compuestos.
Mientras que las modalidades del tema de la invención han sido descritas e ilustradas, es obvio que varios cambios y modificaciones pueden efectuarse en ésta sin alejarse del espíritu de la presente invención la cual debería limitarse únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (7)

1. Un compuesto de clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2-propileneglicol de fórmula (I):
5
en donde m oscila de 1 a 2 y n, de 0.20 a 0.40.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el contenido de agua oscila de 2.3 a 4.6% en peso y el contenido de 1,2-propilenglicol es de 2.1 a 4.1% en peso.
3. Un proceso para preparar el compuesto de clatrato de azitromicina de fórmula (I), que comprende las etapas de: (1) disolver la azitromicina en acetona y adicionar 1,2-propilenglicol y agua para obtener un producto cristalino; y (2) filtrar los cristales formados, lavar los cristales con agua y secar para producir los cristales de clatrato de azitromicina.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde se emplearon de 2 a 10 mg de acetona por g de azitromicina.
5. El proceso de la reivindicación 3, en donde se usaron de 0.25 a 2.5 mg de 1,2-propilenglicol por mg de acetona.
6. El proceso de la reivindicación 3, en donde se usaron de 1 a 3 mg de agua por mg de acetona.
7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infección microbiana, que comprende el compuesto de clatrato de azitromicina de fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES02722952T 2001-04-25 2002-04-25 Clatrato de hidrato de azitromicina con 1,2 propilenglicol, metodo para su manufactura y la composicion farmaceutica que lo comprende. Expired - Lifetime ES2253530T3 (es)

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