BRPI0913822B1

BRPI0913822B1 - forma farmacêutica oral de liberação controlada para evitar liberação imediata na presença de álcool, e uso da forma farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0913822B1
Application number: BRPI0913822A
Authority: BR
Inventors: Herry Catherine; Trichard Laury
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2018-12-26
Also published as: MX2011003562A; CA2739018A1; CN102215827A; BRPI0913822A2; EP2349227A2; ES2683096T3; WO2010037854A3; CA2739018C; FR2936709B1; AU2009299810A1; MX352326B; FR2936709A1; CN102215827B; EP2349227B1; JP2012504582A; KR20110070889A; IL212008A0; AU2009299810B2; WO2010037854A2; IL212008A

Abstract

"forma farmacêutica oral e uso da forma farmacêutica a presente invenção trata de uma forma farmacêutica oral contendo microgrânulos para liberação prolongada de pelo menos um princípio ativo, que compreende um suporte neutro insolúvel em água ou em uma solução alcoólica, ou um suporte neutro tornado insolúvel na água ou em uma solução alcoólica, que comporta pelo menos uma primeira camada de montagem que compreende pelo menos um princípio ativo e eventualmente um agente aglutinante farmaceutic,amente aceitável; e o conjunto comporta pelo menos um revestimento à base de pelo menos um polímero hidrófobo

Description

“FORMA FARMACÊUTICA ORAL DE LIBERAÇÃO CONTROLADA PARA EVITAR LIBERAÇÃO IMEDIATA NA PRESENÇA DE ÁLCOOL, E USO DA FORMA FARMACÊUTICA”

Campo Da Invenção [001 ] A presente invenção trata do uso de uma forma farmacêutica oral contendo microgrânulos para liberação prolongada de pelo menos um princípio ativo, cuja referida forma é resistente à liberação imediata da dose do princípio ativo em presença de álcool.

Antecedentes Da Invenção [002] Existem no mercado muitas formas farmacêuticas de liberação prolongada para administração oral. A liberação do princípio ativo deve ser controlada em função do objetivo terapêutico e das propriedades farmacológicas do princípio ativo. Certos princípios ativos podem revelar-se altamente tóxicos, e mesmo mortais, se a dose ingerida exceder um certo limite.

[003] Assim, é imperioso que suas propriedades de “retardo” sejam rigorosamente controladas para garantir que uma liberação rápida do princípio ativo, ou seja a liberação inesperada de alta quantidade de fármaco (“dose dumping”), não possa ocorrer, em particular durante um consumo concomitante de álcool. O consumo de uma grande quantidade de álcool ao mesmo tempo em que uma droga é ingerida pode realmente alterar a forma farmacêutica, que libera então muito rapidamente a totalidade do princípio ativo que ela contém.

[004] A publicação WO 9611675 descreve microcápsulas de liberação modificada para a administração por via oral de princípios ativos medicamentosos e/ou nutricionais, cujo tamanho é igual ou inferior a 1000 pm.

Essas microcápsulas são constituídas por partículas revestidas por um material de revestimento constituído por uma mistura de um filmogênio (etilcelulose), de um agente plastificante hidrófobo (óleo de rícino), de um agente tensoativo ou

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2/34 lubrificante (estearato de magnésio) e um polímero nitrogenado (polivinilpirrolidona: povidona, PVP). As microcápsulas caracterizam-se também por sua capacidade de permanecer por um período prolongado (pelo menos 5 horas) no intestino delgado e de permitir, durante esse tempo, a absorção do PA durante um período superior ao tempo de trânsito natural no intestino delgado.

[005] A publicação WO 2007093642 descreve um forma farmacêutica oral multiparticular com um diâmetro médio inferior a 2000 pm, constituído de pelo menos um polímero hidrófilo, de um núcleo que compreende o princípio ativo e recoberto por um revestimento que compreende pelo menos um polímero insolúvel nos líquidos do tubo digestivo, pelo menos, um agente plastificante e, eventualmente, pelo menos um tensoativo.

[006] A fim de avaliar a resistência ao álcool das composições farmacêuticas, a FDA (Food and Drug Administration) sugere a realização de testes de dissolução in vitro para comparar as cinéticas obtidas no meio de HCI 0,1 N (representativo do pH gástrico), com as cinéticas obtidas no mesmo médio substituído por 5%, 20% e 40% (v/v) de etanol. De acordo com Walden et al. (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged Release Preparations Drug Develpment and Industrial Pharmacy, 33: 10, 1101-1111, 2007), o fato de expor in vitro de uma forma farmacêutica durante um período de 2 horas é considerado representativo do tempo de exposição destas formas farmacêuticas in vivo.

Descrição Resumida Da Invenção [007] Um objetivo essencial da presente invenção é propor uma forma farmacêutica compreendendo microgrânulos para liberação prolongada de pelo menos um princípio ativo destinada à administração oral, tornando possível evitar ou limitar uma descarga imediata do princípio ativo induzida pelo consumo de álcool durante a a administração da referida forma farmacêutica.

[008] Definições no contexto da presente descrição da invenção:

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Suporte neutro [009] Entende-se por suporte neutro ou núcleo neutro ou mais simplesmente ainda neutro, suportes inertes esféricos ou quase esféricos com um tamanho compreendido entre 50 pm e 3 pm, de preferência entre 100 e 1000 pm, tais como aqueles usados habitualmente usados na indústria farmacêutica como suporte de base para os princípios ativos para a constituição de microgrânulos, por exemplo.

Suporte neutro tornado insolúvel [010] Entende-se por suporte neutro tornado insolúvel na água ou em uma solução alcoólica, um suporte neutro constituído por materiais solúveis na água ou em uma solução alcoólica recoberta de pelo menos uma camada de materiais insolúveis na água ou em uma solução alcoólica e cuja função é limitar, e mesmo impedir, a penetração dos referidos meios em direção ao núcleo do suporte.

Microgrânulos [011] Os microgrânulos da presente invenção dizem respeito a unidades galênicas esféricas, constituídas em seu centro de um suporte neutro, recoberto de pelo menos uma camada que contém o princípio ativo que é por sua vez é recoberto com pelo menos uma camada polimérica.

Liberação Prolongada [012] No presente pedido, o termo liberação prolongada será usado para designar um perfil de liberação do princípio ativo modificado em relação ao que o princípio ativo teria apresentado sozinho em um sistema de liberação imediata tal como definido na Farmacopeia Européia (quantidade de princípio ativo liberada em 45 minutos pelo menos, igual a 75% (Ph. Eur., 6 ^aedição 2.9.3.)

ÁLCOOL [013] O termo álcool representa o etanol e os termos solução

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4/34 alcoólica ou meio alcoólico representa uma solução aquosa de etanol.

[014] A finalidade da presente invenção é propor uma nova composição farmacêutica oral à base de microgrânulos constituída de três partes distintas. Estes grânulos são assim constituídos, a partir do centro para a periferia, por pelo menos um suporte neutro insolúvel na água, e por pelo menos uma camada ativa que compreende o ou os princípios ativos e, finalmente, por pelo menos uma camada que compreende pelo menos um polímero de interesse, isto é, um polímero cujas propriedades são desejadas para serem exploradas a fim de influir sobre o perfil de liberação do princípio ativo.

[015] Na arte anterior, por exemplo, na publicação WO 2007093642, as micropartículas que permitem a liberação prolongada do princípio ativo em uma solução alcoólica são geralmente constituídas de um núcleo de princípio ativo que pode ser um princípio ativo bruto (puro) em forma de pó, e/ou de um granulado matriz de princípio ativo misturado com vários outros ingredientes, e/ou um suporte neutro, por exemplo, de celulose ou de açúcar, recoberto com pelo menos uma camada que comporta um princípio ativo. No entanto, esse documento prevê a incorporação sistemática de um composto farmaceuticamente aceitável cuja velocidade ou cuja capacidade de hidratar ou de se solvatar é maior é superior em meio aquoso isento de álcool do que em solução alcoólica (agente D), de diferentes maneiras (no núcleo de princípio ativo, no revestimento das micropartículas e/ou fase aglutinante de grânulos). Ora, o exemplo 3 da presente invenção demonstra que a incorporação de um agente D na formulação de microgrânulos de acordo com as proporções reivindicadas na publicação WO 2007093642 pode levar à perda do efeito de liberação prolongada em um meio desprovido de álcool. A incorporação de um agente D pode assim ser uma grande desvantagem para formular microgrânulos DE LIBERAÇÃO PROLONGADA resistentes ao álcool.

[016] Além disso, a publicação WO 2007093642 não preconiza

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5/34 que o uso de um neutro insolúvel na água em presença de um revestimento polimérico constituído apenas de um polímero hidrofóbico é adequado para a liberação prolongada do princípio ativo em uma solução alcoólica.

[017] É por isso que o problema técnico que a invenção se propõe a resolver diz respeito ao uso de uma forma farmacêutica à base de microgrânulos de liberação prolongada resistentes ao álcool que compreende um suporte neutro constituído de materiais insolúveis na água ou em uma solução alcoólica ou um suporte neutro tornado insolúvel na água ou em uma solução alcoólica na presença de um revestimento polimérico com efeito retardado.

Breve Descrição das Figuras [018] Figura 1: Perfis de dissolução do cloridrato de Diltiazem a partir de suportes neutros de açúcar revestidos com etilcelulose + TEC (CL 10%) em diferentes meios.

[019] Figura 2: Perfis de dissolução do cloridrato de Diltiazem a partir de suportes neutros de celulose revestidos com etilcelulose + TEC (CL 10%) em diferentes meios.

[020] Figura 3: Perfis de dissolução do cloridrato de Diltiazem a partir de suportes neutros de celulose revestidos com etilcelulose + TCE (CL 20%) em diferentes meios.

[021] Figura 4: Perfis de dissolução de cloridrato de Diltiazem a partir dos migrânulos preparados de acordo com a invenção WO 2007093642 em diferentes meios (suportes neutros de celulose).

[022] Figura 5: Perfis de dissolução de cloridrato de Diltiazem a partir dos suportes neutros açúcar tornados insolúveis e revestidos com etilcelulose + TCE (CL 20%) em diferentes meios.

[023] Figura 6: Perfis de dissolução do cloridrato de Diltiazem a partir dos suportes neutros celulose revestidos com etilcelulose + Triacetina (CL

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20%) em diferentes meios.

[024] Figura 7: Perfis de dissolução do cloridrato de Diltiazem a partir dos suportes neutros celulose revestidos com etilcelulose + Myvacet 9-45 (CL 20%) em diferentes meios.

[025] Figura 8: Perfis de dissolução do cloridrato de Diltiazem a partir dos suportes neutros de celulose revestidos com etilcelulose + DBS (CL 20%) em diferentes meios.

[026] Figura 9: Perfis de dissolução do Fosfato de Carvedilol a partir dos suportes neutros de açúcar revestidos com etilcelulose + TEC (CL 5%) em diferentes meios.

[027] Figura 10: Perfis de dissolução do Fosfato de Carvedilol a partir dos suportes neutros de celulose revestidos com etilcelulose + TEC (CL 5%) em diferentes meios.

[028] Figura 11: Perfis de dissolução do Fosfato de Carvedilol a partir dos suportes neutros de açúcar tornados insolúveis e revestidos com etilcelulose + TEC (CL 5%) em diferentes meios.

[029] Figura 12: Perfis de dissolução dos grânulos de Tolterodina revestido com Surelease + hipromelose em diferentes meios.

Descrição Detalhada da Invenção [030] A forma farmacêutica oral de acordo com a invenção compreende microgrânulos para liberação prolongada de pelo menos um princípio ativo, sendo que cada microgrânulo compreende um suporte neutro insolúvel em água ou em uma solução alcoólica, ou um suporte neutro tornado insolúvel em água ou em uma solução alcoólica, compreendendo pelo menos uma primeira camada de montagem que compreende pelo menos um princípio ativo e, opcionalmente, um agente aglutinante farmaceuticamente aceitável, e o conjunto compreende pelo menos um revestimento à base de pelo menos um polímero hidrófobo. O polímero hidrófobo impede a liberação imediata do

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7/34 princípio ativo. Opcionalmente, a forma farmacêutica da presente invenção compreende pelo menos um plastificante de preferência na camada de revestimento e, opcionalmente, pelo menos um tensoativo de preferência na camada de montagem.

[031] A forma farmacêutica oral de acordo com a presente invenção é preferencialmente resistente à descarga imediata da dose de princípio ativo frente ao álcool, e se caracteriza pelo fato de que a porcentagem de ativo liberada após 2 horas em um meio ácido-alcoólico HCI 0,1 N que contém álcool e de preferência um quantidade de etanol compreendida entre 4% e 30%, não é superior em mais de 15 pontos (15% em valor absoluto) à que é liberada em meio de ácido HCI 0,1 N.

[032] Vantajosamente, o suporte neutro insolúvel em água ou em uma solução alcoólica compreende pelo menos um excipiente hidrofóbico escolhido entre: a celulose, os derivados de celulose (celulose microcristalina), os derivados do fosfato (fosfatos de cálcio), a sílica e os derivados dos silicatos (silicato de magnésio, silicato de alumínio e suas misturas).

[033] Vantajosamente, ainda, o suporte neutro tornado insolúvel é obtido recobrindo um neutro, pelo menos parcialmente, com excipientes hidrofóbico escolhidos entre: a celulose, os derivados de celulose (celulose microcristalina), os derivados do fosfato (fosfatos de cálcio), a sílica e os derivados de silicato (silicato de magnésio, silicato de alumínio e suas misturas), o dióxido de titânio, as ceras (cera microcristalina, ceras vegetais ou animais), a goma-laca, o polivinilacetato, e/ou ftalato, os polímeros de ácido láctico e glicólico.

[034] De preferência, o ou os princípios ativos estão integrados na camada ativa em associação com um agente aglutinante farmaceuticamente aceitável, tais como os que são habitualmente utilizados na indústria farmacêutica para a fixação de princípios ativos na superfície de suportes

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8/34 neutros. Assim, o processo para a fixação da camada ativa descrito na publicação EP 1 200 071 pode perfeitamente ser empregado para a fixação da camada ativa no contexto da presente invenção.

[035] Preferencialmente, a camada ativa de microgrânulos de acordo com a presente invenção é aplicada por pulverização de uma dispersão de princípio ativo em um solvente (chamada de dispersão de montagem). Vantajosamente, essa dispersão também contém o agente aglutinante.

[036] Entre os aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis, serão utilizados preferencialmente agentes aglutinantes hidrófilos e em particular derivados de celulose, tais como HPMC, em particular Pharmacoat® 603 e Pharmacoat® 606, derivados de polivinilpirrolidona, em particular PVP K-30 da classe e também os derivados de polietilenoglicol, particular o polietileno glicol com um peso molecular entre 3.000 e 7.000, tais como PEG4000 e PEG6000 em particular, e suas misturas.

[037] O solvente da dispersão de montagem pulverizada deve ser adequado ao princípio ativo ou à mistura de princípios ativos utilizados. Assim, por exemplo,a água ou solventes orgânicos, entre eles o etanol, ou soluções hidroalcoólicas de diferentes concentrações, pode ser usados para a realização da solução à base da camada ativa.

[038] Um agente tensoativo pode ser adicionado à fase de montagem para melhorar a solubilidade do princípio ativo ou para estabilizar a suspensão de montagem. O tensoativo é utilizado em quantidades de 0% a 50%, e preferencialmente entre 0% a 20%. Entre os tensoativos utilizáveis, podem ser citados os sais alcalinos ou alcalino-terrosos dos ácidos graxos, sendo preferidos o dodecil sulfato de sódio e o docusato de sódio, os óleos polioxietilenados, de preferência o óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado, os copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, os ésteres de sorbitano polioxietilenados; os derivados do óleo de rícino polioxietilenados, os estearatos, de preferência de

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9/34 cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco; os polissorbatos; os estearil fumaratos, de preferência de sódio; o beenato de glicerol, o cloreto de benzalcônio; o brometo de acetiltrimetilamônio; o álcool cetílico e suas misturas.

[039] Na medida do possível, é preferível utilizar solventes que não sejam tóxicos e que possam ser facilmente eliminados por evaporação durante a secagem, para que nenhum vestígio do solvente permaneça nos microgrânulos.

[040] O revestimento que permite controlar a liberação controlada contém um polímero hidrófobo que impede a liberação imediata do princípio ativo em uma quantidade entre 50% e 100%, de preferência entre 70% e 100%, do peso seco da referida camada de revestimento.

[041] A taxa de revestimento representa a relação entre a quantidade de peso seco que constitui o revestimento que garante a liberação prolongada do princípio ativo e o peso total do microgrânulo antes do revestimento (em peso seco). A taxa de revestimento está compreendida entre 0,1% a 50% p/p, de preferência de 2% a 30% p/p, e mais preferencialmente ainda de 5% a 30% p/p. Em outras palavras, a relação entre o peso de esmalte seco (= polímero e eventuais aditivos em peso seco) que constituem o revestimento que impede a liberação imediata do princípio ativo e o peso total do microgrânulo antes do revestimento (em peso seco) está compreendido entre 0,1% a 50% p/p, de preferência de 2% a 30% p/p, e mais preferencialmente ainda de 5% a 30.

[042] Os polímeros utilizados para garantir a liberação prolongada do princípio ativo são polímeros hidrofóbico, de preferência, escolhido no seguinte grupo que de produtos: os derivados de celulose não hidrossolúveis, os derivados dos (co)polímeros (met)acrílicos, os derivados de polivinilacetato e suas misturas.

[043] Mais preferencialmente, o ou os polímero(s) hidrófobo(s)

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10/34 que impedem a liberação imediata do princípio ativo é (são) escolhido(s) no seguinte grupo de produtos: a etilcelulose, o butirato acetato de celulose, o acetato de celulose, os copolímeros amônio-metacrilato tipo A e tipo B, vendidos sob a marca Eudragit®, em particular o Eudragit® RS 30D, o Eudragit NE 30D, o Eudragit®RL 30D, o Eudragit® RS PO e o Eudragit®RL PO da família dos poli(acrilato de etila, metacrilato de metila, metacrilato de trimetilamônio etila), os acetatos de polivinila e suas misturas [044] Quando o revestimento é preparado em via aquosa, um plastificante pode ser adicionado à dispersão de revestimento à razão de de 0% a 50% p/p, de preferência de 2% a 25% p/p, em peso seco da camada de polímero de revestimento.

[045] O plastificante é escolhido, em partir, no seguinte grupo de produtos: o glicerol e seus ésteres, de preferência no seguinte subgrupo: os triglicerídeos de cadeia média, os glicerídeos acetilados, o monoestearato de glicerila, o triacetato de glicerila, o tributirato de glicerila; os ftalatos, escolhidos de preferência no seguinte subgrupo: dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato, dioctilftalato, os citratos, escolhidos de preferência no seguinte subgrupo: acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, citrato de trietila; os sebacatos, escolhidos de preferência no seguinte subgrupo: dietilsebacato, dibutilsebacato, os adipatos; os azelatos; os benzoatos, os polietileno glicóis, os óleos; os fumaratos, de preferência o dietilfumarato, os malatos, de preferência o dietilmalato, os oxalatos, de preferência o dietiloxalato, os succinatos, de preferência o dibutilsuccinato; os butiratos.os ésteres do álcool cetílico, os malonatos, de preferência o dietilmalonato, o óleo de rícino (que é particularmente preferido) e suas misturas.

[046] Mais preferencialmente, o plastificante é escolhido no seguinte grupo de produtos: os monoglicerídeos acetilados, em particular o

Myvacet® 9-45, o citrato de trietila (TEC), o dibutilsebacato, a triacetina, e suas

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11/34 misturas.

[047] O tensoativo está opcionalmente presente no revestimento à razão de 0% a 30% p/p, de preferência de 0% a 20% p/p, e mais preferencialmente ainda, de 5% a 15% do peso seco de plastificante. O tensoativo é de preferência escolhido no seguinte grupo de produtos: os sais alcalinos ou alcalinoterrosos dos ácidos graxos, sendo que o dodecil sulfato de sódio e docusato de sódio são preferidos, os óleos polioxietilenados, de preferência o óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado, os copolimeros polioxietileno-polioxipropileno, os ésteres de sorbitano polioxietilenados, os derivados do óleo de rícino polioxietilenados, os estearatos, de preferência de cálcio, de magnésio, de alumínio ou de zinco, os polissorbatos, os estearilfumaratos, de preferência de sódio, o beenato de glicerol, o cloreto de benzalcônio; o brometo de acetiltrimetilamônio, o álcool cetílico e suas misturas.

[048] Uma carga inerte pode estar presente no revestimento à razão de 0% a 50% p/p, de preferência de 0% a 20% p/p, e mais preferencialmente ainda de 5% a 20% do peso seco do polímero de revestimento.

[049] A carga inerte distribuída uniformemente no revestimento é escolhida do grupo que compreende em particular o talco,a sílica coloidal anidra, o estearato de magnésio, o monoestearato de glicerol e suas misturas.

[050] O fenômeno de resistência à liberação imediata do princípio ativo observado pela Depositante em um meio ácido-alcoólico mostra uma dependência em função da natureza do neutro utilizado e da taxa de revestimento dos microgrânulos.

O Princípio Ativo [051] A camada ativa que constitui os microgrânulos de acordo com a presente invenção compreende pelo menos um princípio ativo farmacêutico que pode ser de qualquer natureza.

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12/34 [052] Os microgrânulos de acordo com a presente invenção podem compreender como princípio ativo, os hormônios ou seus derivados, por exemplo, os princípios ativos que atuam sobre o sistema nervoso central, os princípios ativos que atuam sobre o sistema cardiovascular, os antibióticos, os antivirais e os analgésicos.

[053] Os princípios ativos que atuam sobre o sistema nervoso central são preferencialmente escolhidos entre os antiepilépticos, os antiparkinsonianos, os psicoestimulantes, os psicotrópicos, os antidepressivos, os ansiolíticos e os antipsicóticos, por exemplo.

[054] Os princípios ativos que atuam sobre o sistema cardiovascular são de preferência escolhidos entre os anti-hipertensivos, os antitrombóticos, os antiagregantes e os agentes de redução do colesterol, em particular.

[055] Os antibióticos podem ser escolhidos entre os betalactâmicos, as ciclinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos, as quinolonas, os antibióticos glicopeptídeos, os imidazólicos, as sulfonamidas, as drogas antituberculose e anti-hanseníase, em particular.

[056] Os antivirais podem ser escolhidos, em particular, entre os inibidores da replicação ou da multiplicação viral, em particular.

[057] Os analgésicos podem ser escolhidos entre os analgésicos não- opiáceos fracos, opióides mistos, morfínicos ou espasmódicos, em particular a hidrocodona, a hidromorfona, a morfina, a oxicodona, a oximorfona, o tramadol, a gabapentina e seus derivados.

O Processo De Preparação Dos Microgrânulos [058] A presente invenção tem igualmente por objeto o processo de preparação dos microgrânulos descrito acima que compreende as seguintes etapas: - a introdução de suportes esférico neutros insolúveis ou tornados insolúveis em um recinto reacional de leito fluidizado, - a pulverização sobre

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13/34 esses suportes esféricos neutros de pelo menos um princípio ativo em solução ou em suspensão em um solvente orgânico e/ou aquoso suplementado com pelo menos um polímero hidrossolúvel ou não hidrossolúvel (agente aglutinante), - a pulverização de uma suspensão de revestimento que compreende pelo menos um polímero hidrófobo sobre as partículas revestidas obtidas na etapa anterior, - eventualmente, a secagem dos grânulos medicamentosos assim obtidos.

Preparação Da Dispersão De Montagem [059] A camada chamada de montagem da camada ativa de acordo com a presente invenção permite obter grânulos cujo teor de ativo é ao mesmo tempo preciso e uniforme.

[060] A dispersão chamada de montagem é a dispersão em que os princípios ativos vão ser dissolvidos ou suspensos (dispersos) e que vai ser pulverizada sobre a superfície dos microgrânulos. Essa dispersão contém vantajosamente um agente aglutinante convencional, que é também dissolvido.

Montagem Da Camada Ativa [061] O princípio ativo é aplicado sobre os grânulos de forma convencional por pulverização, em leito fluidizado ou turbina perfurada, por exemplo. De modo geral, esse processo repousa na pulverização simultânea por meio de um bico do ou dos princípios ativos e, eventual mente, de um aglutinante que são dissolvidos ou dispersos na solução de montagem, o que garante para essa etapa do processo uma perfeita homogeneidade de teor.

[062] O tempo necessário para a montagem é muito variável e depende da quantidade de polímero a ser pulverizado e de sua solubilidade na solução de montagem. De modo geral, ele está compreendido entre 1 hora e 10 horas.

[063] No final da etapa de montagem, os microgrânulos são secados em leito fluidizado ou turbina perfurada e depois peneirados.

Revestimento Dos Microgrânulos

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14/34 [064] O polímero de revestimento é aplicado sobre os microgrânulos supracitados de modo convencional por pulverização, em leito fluidizado ou turbina perfurada, por exemplo. De modo geral, esse processo repousa sobre a pulverização simultânea, por meio de um bico do revestimento, do ou dos polímeros de revestimento e, eventual mente, de um plastificante e/ou de um agente tensoativo e/ou de uma carga inerte que são dissolvidos ou dispersos em um solvente.

[065] Uma solução orgânica de polímero pode ser utilizada para o revestimento: nesse caso, o processo consiste na pulverização da solução e uma secagem no mesmo aparelho.

[066] Se o veículo for a água, uma dispersão aquosa de polímero é utilizada; um plastificante deve ser adicionado para melhorar a qualidade do revestimento. O processo consiste então na pulverização da dispersão, secagem no mesmo aparelho e, se necessário, uma etapa de maturação do filme de revestimento (também chamada curing) que permite a obtenção de um filme homogêneo e uniforme. A maturação pode ser realizada em leito fluidizado, turbina perfurados ou estufa, por exemplo.

[067] O tempo necessário para o revestimento é muito variável e depende da quantidade de polímero a ser pulverizado. De modo geral, ele está compreendido entre 1 hora e 10 horas.

[068] No final da etapa de revestimento, os microgrânulos são secados em um leito fluidizado e peneirado em seguida.

Os Testes De Dissolução E De Dosagem [069] De modo geral, as condições de dosagem e de dissolução de microgrânulos de acordo com a invenção são as estabelecidas pela diferentes farmacopeias, em particular europeia, americana ou japonesa.

[070] Assim, para determinar as cinéticas de liberação dos diversos sistemas estudados, um aparelho de dissolução termostatado

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15/34 convencional de pás ou cesta pode ser usado. As unidades medicamentosas são introduzidas em cada frasco e amostras são colhidas periodicamente para determinar a quantidade de princípio ativo liberado ao longo do tempo. As amostras podem ser manuais ou automáticas e as análises podem ser realizadas diretamente com um espectrofotômetro UV/visível, ou após a separação por HPLC (cromatografia líquida de alta performance), acoplada a uma detecção por UV/visível, por exemplo.

[071] De acordo com outro aspecto, a invenção diz respeito à utilização de uma forma farmacêutica oral à base de microgrânulos de liberação prolongada, que compreende um suporte neutro insolúvel na água ou em uma solução alcoólica, ou um neutro tornado insolúvel na água ou em uma solução alcoólica, comportando pelo menos uma montagem que compreende pelo menos um princípio ativo e, eventualmente, um agente aglutinante; sendo que o conjunto comporta pelo menos uma segunda camada à base de pelo menos um polímero hidrófobo que impede a liberação imediata do princípio ativo, e a referida fórmula farmacêutica destina-se a evitar ou limitar uma descarga imediata do princípio ativo induzida pelo consumo de álcool durante a administração dessa forma farmacêutica.

Exemplos

Exemplo 1

Microgrânulos de Cloridrato de Diltiazem de Liberação Prolongada Resistentes ao Álcool (Taxa de Revestimento de 10%) (a) Preparação de microgrânulos de cloridrato de diltiazem de liberação prolongada [072] O princípio ativo utilizado é o cloridrato de diltiazem (Zambon) de fórmula C22H26N2O4S HCI.

[073] Os núcleos neutros utilizados são esferas de açúcar (Suglets® 30 NPPHARM) e esferas de celulose (Ethispheres® 600 NPPHARM).

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O tamanho desses suportes é da ordem de 500 a 700 pm.

[074] O agente aglutinante utilizado é a polivinilpirrolidona (PVP K30, BASF). Ele é dissolvido na água e em seguida, o cloridrato de Diltiazem é adicionado a essa solução aquosa, que constitui a solução de montagem.

[075] A composição da solução de montagem e as quantidades de componentes utilizados para a etapa de montagem são as seguintes:

	Quantidade (gramas)	Composição centesimal de matéria seca (%)
Suportes neutros de Açúcar	Suportes neutros de Celulose
Núcleos neutros	800	1500	78
PVP K 30	25	47	2
Diltiazem HCI	200	375	20
Água purificada	800	1500	N/A
Total em peso seco	1025	1922	100

N/A: Não aplicável [076] Os núcleos são introduzidos em um reator de leito fluidizado (OHLMANN) equipado com um aplicador Würster. A solução de montagem é pulverizada pela base do leito (bottom spray) com um bico de 1,2 mm de diâmetro. Após a etapa de montagem, as partículas são peneiradas em malhas de 500 e 900 pm, a fim de eliminar as partículas parciais e as duplas, respectivamente.

[077] A suspensão de revestimento é realizada a partir de uma preparação comercial de Aquacoat® ECD 30 (FMC), que é uma dispersão aquosa que contém 29% a 32% de matéria seca, incluindo 24,5% a 29,5% de etilcelulose, de 0,9% a 1,7% de lauril sulfato de sódio e de 1,7% a 3,3% de álcool cetílico. Um plastificante, o citrato de trietila (Vertellus), é adicionado a essa suspensão. A suspensão é então diluída para se obter uma dispersão aquosa com 15% de peso seco.

[078] A composição de suspensão de revestimento final é a seguinte:

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	Composição centesimal (%)	Composição centesimal de matéria seca (%)
Aquacoat® ECD 30	40,3
(peso seco)	(12,09)	15
Citrato de trietila	2,9
Água purificada	56,8	N/A

[079] A suspensão de revestimento é pulverizada sobre os microgrânulos montados com o cloridrato de Diltiazem.

[080] As quantidades dos componentes utilizados para a etapa de revestimento são as seguintes:

	Quantidade (gramas) para obter uma taxa de revestimento de 10%
Núcleos montados com o Diltiazem HCI	900
Suspensão de revestimento a 15% de	600
matéria seca
(peso seco)	90
Total de peso seco	990

[081] O revestimento é realizado em reator de leito fluidizado (OHLMANN) equipado com um aplicador Wurster. A pulverização é realizada pela base do leito (bottom spray) com um bico de 1,2 mm de diâmetro. Após a etapa de revestimento, as partículas são peneiradas em crivos com malhas de 500 pm e 1000 pm, a fim de eliminar respectivamente as partículas parciais e as duplas.

[082] A película de revestimento é maturada em estufa (FIRLABO) durante 24 horas a 60°C com 75% de umidade relativa (UR).

[083] As composições qualitativas e quantitativa dos microgrânulos de cloridrato de Diltiazem estão recapituladas na tabela a seguir.

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	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 10%
	Suporte neutro	70,6
Montagem	PVP K30	2,2
	Diltiazem HCI	17,6
Revestimento	Aquacoat ECD 30 (em peso seco) Citrato de trietila	7,3 1,8
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

b) Dosagem e dissolução dos microgrânulos [084] Os testes de liberação do princípio ativo in vitro são realizados em um aparelho de dissolução com pás rotativas (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7, software IDIS). A análise é realizada com um espectrofotômetro UV/visível a um comprimento de onda de 237 nm (espectrofômetro Kontron Instruments, Uvikon 922) [085] As amostras são submetidas a uma agitação constante em frascos contendo cada um 900 ml de meio de dissolução e a temperatura é mantida constante em 37 °C (± 0,5 °C). Os meios de dissolução utilizados são compostos seja de HCI 0,1 N, seja de uma mistura de HCI 0,1 N / etanol absoluto com uma concentração de etanol absoluto igual a 10% ou 20% (v/v). As pás giram a 100 rpm.

[086] Amostras são colhidas de forma contínua durante 24 horas em cada um dos seis frascos do aparelho. Para cada lote, o teste é realizado em três frascos, com três amostras de microgrânulos, cada uma delas equivalente a 150 mg de PA.

[087] c) Perfis obtidos em função dos dois tipos de suportes [088] Os perfis de dissolução obtidos em HCI 0,1 N e em misturas de HCI 0,1 N /etanol absoluto concentrado a 10% e 20% (v/v) para os

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19/34 microgrânulos que possuem uma taxa de cobertura de 10% são apresentados nas Figuras 1 e 2.

[089] A Figura 1 mostra que a velocidade de liberação do Cloridrato de Diltiazem montado sobre suportes de açúcar é acelerada com um aumento da concentração de etanol em relação ao meio composto de HCI 0,1 N sozinho. O perfil obtido em presença de concentração de álcool a 20% (v/v) é um perfil de libertação imediata. Há, portanto, perda do efeito prolongado em presença de álcool para essa formulação de microgrânulos de libertação prolongada. De modo inverso, os sistemas à base de suportes neutros de celulose apresentam de fato uma liberação prolongada nos meios com concentrações de etanol de 0, 10 e 20% (v/v).

[090] A variação nas porcentagens de cloridrato de Diltiazem liberado em meios ácido-alcoólicos ou no HCI 0,1 N para cada sistema estudado pode ser calculada. A tabela a seguir apresenta essas variações para o tempo de 2 h, que é o mais representativo de uma resistência ao álcool com base na velocidade de absorção gastrointestinal do etanol (Cmax < 2 h), de acordo com a expertise coletiva do INSERM (2001).

		Etanol 10% (%)	Etanol 20% (%)
Açúcar	Variação a t(2h)	17	34
Celulose	Variação a t(2h)	-20	11

[091] Para os sistemas à base de suportes neutros de açúcar,

Petição 870180147033, de 31/10/2018, pág. 33/54 todas as variações são superiores 15%. Em compensação, as variações observadas com os sistemas à base de suportes neutros de celulose são inferiores a 15% para as duas concentrações de etanol. O sistema que utiliza a celulose para suporte parece, portanto, apresentar maior potencial para o desenvolvimento de formas de libertação prolongada resistentes ao álcool do que o sistema que utiliza o açúcar.

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Exemplo 2 Microgrânulos de Cloridrato de Diltiazem de Liberação Prolongada Resistentes ao Álcool (Taxa de Revestimento de 20%) [092] De acordo com uma variante do exemplo 1, os microgrânulos de cloridrato de Diltiazem resistentes ao álcool podem ser obtidos realizando uma taxa de revestimento de 20%.

[093] Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução dos microgrânulos permanecem idênticos ao exemplo 1, com exceção de sua composição quantitativa recapitulada na tabela a seguir:

	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 20%
	Suporte neutro	64,7
Montagem	PVP K30	2,0
	Diltiazem HCI	16,2
	Aquacoat® ECD 30 (em peso	13,4
Revestimento	seco)
	Citrato de trietila	3,2
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

[094] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 e a mistura HCI

0,1 N / Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrânulos que apresentam uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 3.

[095] A variação das porcentagens de ativo liberado após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido-alcoólico é de 1%, o que demonstra que esses microgrânulos de liberação prolongada são resistentes ao álcool.

Exemplo 3

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Microgrãnulos de Cloridrato de Diltiazem que Incorporam um Agente D de Acordo com a Patente WQ2007093642 [096] De acordo com uma variante do exemplo 2, um composto farmaceuticamente aceitável cuja velocidade ou cuja capacidade de se hidratar ou de se solvataré superior em meio aquoso isento de álcool do que em solução alcoólica, descrito como “agente D” na publicação W02007093642, foi incorporado à formulação dos microgrãnulos. De acordo com um segundo modo de realização da publicação W02007093642, o agente D foi incorporado no revestimento, à razão de 10% do peso total desse revestimento, tal como descrito preferencial mente nesse documento.

[097] Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução dos microgrãnulos permanecem idênticos ao exemplo 1. O agente D é incorporado à suspensão de revestimento que contém o polímero de revestimento e o plastificante. A composição quantitativa dos microgrãnulos é recapitulada na tabela a seguir:

	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 20%
	Suporte neutro de celulose	60,7
Montagem	PVP K30	1,9
	Diltiazem HCI	15,2
	Aquacoat® ECD 30 (em peso seco)	15,5
Revestimento	Citrato de trietila	3,9
	HPMC Pharmacoat® 603 (agente D)	2,3
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

[098] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 N e a mistura HCI

0,1N/Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrãnulos que apresentam uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 4.

[099] A porcentagem de princípio ativo liberado no meio isento de

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22/34 etanol atinge 70% após 30 minutos e 93% após 1 hora. Esses microgrânulos preparados de acordo com a publicação W02007093642 não constituem, portanto, uma forma multiparticular de liberação prolongada resistente ao álcool.

Exemplo 4

Microgrânulos de Cloridrato de Diltiazem à Base de Suportes neutros de Açúcar Tornados Inssolúveis, de Liberação Prolongada Resistentes ao Álcool [0100] De acordo com uma variante do exemplo 1, demonstrando que os microgrânulos de Diltiazem HCI preparados a partir de suportes neutros de açúcar não são resistentes ao álcool, microgrânulos de Diltiazem HCI resistentes ao álcool podem ser obtidos tornando os suportes neutros de açúcar insolúveis na água ou em uma solução alcoólica.

[0101] Os suportes neutros de açúcares insolúveis na água ou em uma solução alcoólica são obtidos procedendo à montagem de uma camada de excipientes insolúveis na água ou em uma solução alcoólica sobre esses suportes neutros. A composição de solução de montagem utilizada e as quantidades de substâncias empregadas são as seguintes:

	Quantidade (gramas)	Composição centesimal de matéria seca (%)
Suportes neutros de Açúcar	700	72
Aquacoat® ECD 30	533	16
(peso seco)	(160)
Citrato de trietila	40	4
Talco	80	8
Água purificada	1213	N/A
Total de peso seco	980	100

[0102] Os suportes neutros de açúcar tornados insolúveis na água ou em uma solução alcoólica assim preparados são esféricos e têm seu diâmetro aumentado em aproximadamente 15% (diâmetro compreendido entre 600 e 800 pm) em relação aos suportes neutros de açúcares não revestidos.

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23/34 [0103] Os suportes neutros insolúveis são utilizados em seguida para preparar microgrânulos de cloridrato de Diltiazem de liberação prolongada. Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução desses microgrânulos permanecem idênticos ao exemplo 1, com exceção de sua composição quantitativa recapitulada na tabela a seguir:

[0104] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 N e a mistura HCI 0,1N/Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrânulos preparados com uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 5.

[0105] O exemplo 1 mostra que os microgrânulos preparados a partir de suportes neutros de açúcar perdem sua propriedade de liberação prolongada em presença de etanol. Na figura 5, aparece claramente que os microgrânulos preparados a partir de suportes neutros de açúcar tornados insolúveis na água ou em uma solução alcoólica conservam sua propriedade de liberação prolongada em presença de álcool. A variação das porcentagens de ativo liberado após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido-alcoólico é de -7%, o que demonstra que esses microgrânulos DE LIBERAÇÃO PROLONGADA são resistentes ao álcool.

Exemplo 5

Microgrânulos de Cloridrato de Diltiazem de Liberação Prolongada

Resistentes ao Álcool - Efeito do Plastificante

	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 20%
Suportes neutros	Suporte neutro de açúcar	46,2
tornados insolúveis	Aquacoat® ECD 30 (peso seco) Citrato de trietila	10,6
	Talco	2,6 5,3
Montagem	PVP K30	2,0
	Diltiazem HCI	16,2
Revestimento	Aquacoat® ECD 30 (em peso seco)	13,3
	Citrato de trietila	3,3
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

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Uso Da Triacetina Como Plastificante:

[0106] De acordo com uma variante do exemplo 1, a preparação de microgrânulos de Diltiazem HCI resistentes ao álcool pode ser realizada por meio da triacetina (Oleo Chemical) como plastificante na suspensão de revestimento. São apresentadas duas taxas de revestimento: 15% e 20%.

[0107] Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução dos microgrânulos permanecem idênticos ao exemplo 1, com exceção de sua composição quantitativa e quantitativa recapituladas na tabela a seguir:

	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 15%	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 20%
Suporte neutro de celulose Montagem PVP K30 Diltiazem HCI	67,5 2,1 16,9	64,7 2,0 16,2
Aquacoat® ECD 30 Revestimento (em peso seco) Triacetina	10.5 2.5	13,4 3,2
Lubrificação Aerosil® R972	0,5	0,5

[0108] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 N e a mistura HCI 0,1 N/ Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrânulos que apresentam uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 6.

A variação das porcentagens de ativo liberado desses microgrânulos após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido-alcoólico é de 2 e -18% para as taxas de revestimento de 15 e 20%.

Uso Dos Monoglicerídeos Acetilados Como Plastificante [0109] De acordo com uma variante do exemplo 1, a preparação de microgrânulos de Diltiazem HCI resistentes ao álcool pode ser realizada

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25/34 utilizando como plastificantes monoglicerídeos acetilados, em particular o

Myvacet® 9-45 (Kerry). No presente exemplo, a taxa de revestimento é de 20%.

[0110] Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução dos microgrânulos permanecem idênticos ao exemplo 1, com exceção de sua composição quantitativa e qualitativa está recapitulada na tabela a seguir:

	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 20%
	Suporte neutro de celulose	64,7
Montagem	PVP K30	2,0
	Diltiazem HCI	16,2
Revestimento	Aquacoat® ECD 30 (em peso seco) Myvacet® 9-45	13,4 3,2
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

[0111] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 N e a mistura HCI

0,1N/Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrânulos que apresentam uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 7.

[0112] A variação das porcentagens de ativo liberado após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido-alcoólico é 9% o que demostra que esses microgrânulos DE LIBERAÇÃO PROLONGADA são resistentes ao álcool.

Utilização Do Dibutilsebaçato Como Plastificante:

[0113] De acordo com uma variante do exemplo 1, a preparação de microgrânulos de Diltiazem HCI resistentes ao álcool pode ser realizada utilizando dibutilsebaçato como plastificante na suspensão de revestimento. A taxa de revestimento apresentada é de 20%.

[0114] Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução dos microgrânulos permanecem idênticos ao exemplo 1, com exceção de suas composições quantitativas e qualitativas recapituladas na tabela a seguir:

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	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 20%
Montagem	Suporte neutro de celulose	64,7
	PVP K30	2,0
	Diltiazem HCI	16,2
Revestimento	Aquacoat® ECD 30 (em peso	13,4
	seco)
	Dibutilacetato	3,2
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

[0115] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 N e a mistura HCI

0,1N/Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrânulos que apresentam uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 8.

[0116] A variação das porcentagens de ativo liberado após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido-alcoólico é 7% o que demostra que esses microgrânulos DE LIBERAÇÃO PROLONGADA são resistentes ao álcool.

Exemplo 6

Microgrânulos de Fosfato de Carvedilol de Liberação Prolongada

a) Preparação dos microgrânulos de Fosfato de Carvedilol de liberação prolongada [0117] O princípio ativo utilizado é o Fosfato de carvedilol Heminidrato (Zambon) de fórmula C24H26N2O4H3PO4.¹áH2O. Os núcleos neutros utilizados são esferas de açúcar (Suglets® 30 NPPHARM) e esferas de celulose (Ethispheres® 600 NPPHARM). O tamanho desses suportes é da ordem de 500 a 700 pm. O agente aglutinante utilizado é a polivinilpirrolidona (PVP K-30, BASF) e vários tensoativos são empregados para estabilizar a suspensão de montagem: Simeticona (Emulsion 30%, Dow Corning) e Polisorbato 80 (Seppic).

[0118] A composição da solução de montagem e as quantidades de componentes utilizados para a etapa de montagem são as seguintes:

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	Quantidade (gramas)	Composição centesimal de matéria seca (%)
Suportes neutros de Açúcar	Suportes neutros de Celulose	Suportes neutros de Açúcar	Suportes neutros de Celulose
Núcleos neutros	1000	1000	68,2	62,8
PVP K 30	150	240	10,2	15,1
Polisorbato 80	15	32	1,0	2,0
Simeticona (emulsão 30%) (peso seco)	1 (0,3)	1 (0,3)	0,02	0,02
Fosfato de carvedilol	300	320	20,5	20,1
Água purificada	1832	1943	N/A	N/A
Total de peso seco	1465,3	1592,3	100	100

N/A: não aplicável [0119] Os núcleos são introduzidos em um reator de leito fluidizado (GPCG1, Glatt) equipado com um aplicador Würster. A solução de montagem é pulverizada pela base do leito (bottom spray) com um bico de 1,2 mm de diâmetro.

[0120] Após a etapa de montagem, as partículas são peneiradas em malhas de 500 e 900 pm, a fim de eliminar respectivamente as partículas parciais e as duplas.

[0121] A suspensão de revestimento é preparada a partir de uma preparação comercial de Aquacoat® ECD 30 (FMC), à qual é adicionado um plastificante, o citrato de trietila (TEC). A suspensão é então diluída para se obter uma dispersão aquosa a 15% de peso seco.

[0122] A composição de suspensão de revestimento final é o seguinte:

	Composição (%)	Composição centesimal em peso seco (%)
Aquacoat® ECD 30 (peso seco)	40,3 (12,09)	15
Citrato de trietila	2,9
Água purificada	56,8	N/A

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28/34 [0123] A suspensão de revestimento é pulverizada sobre os microgrânulos montados com o fosfato de carvedilol.

[0124] As quantidades dos componentes utilizados para a etapa de revestimento são as seguintes:

	Quantidade (gramas) para obter uma taxa de revestimento de 5%
Núcleos montados com Fosfato de carvedilol	750,0
Suspensão de revestimento a 15% em peso	250,0
seco
(peso seco)	37,5
Total de peso seco	787,5

[0125] O reator de leito fluidizado (GPCG1, Glatt) é equipado com um aplicador Wurster. A pulverização é realizada pela base do leito (bottom spray) com um bico de 1,2 mm de diâmetro. Após a etapa de revestimento, as partículas são peneiradas em malhas de 500 pm e 1000 pm, a fim de eliminar respectivamente as partículas finas e as duplas.

[0126] A película de revestimento é maturada em estufa (FIRLABO) durante 24 horas a 60 °C com 75% de umidade relativa (UR).

[0127] As composições qualitativas e quantitativa dos microgrânulos de Carvedilol estão recapituladas na tabela a seguir.

	Composição centesimal para obter uma taxa de revestimento de 5%
		Suportes neutros de açúcar	Suportes neutros de celulose
	Núcleos neutros	64,7	59,5
	PVP K30	9,7	14,3
Montagem	Polisorbato 80	1,0	1,9
Simeticona (peso seco)	0,02	0,02
	Fosfato de Carvedilol	19,4	19,0
Revestimento	Aquacoat® ECD 30 (peso seco)	3,8	3,8
	Citrato de trietila	0,9	0,9
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5	0,5

b) Dosagem e dissolução dos microgrânulos [0128] Os testes de liberação do princípio ativo in vitro são realizados em um aparelho de dissolução com pás rotativas (Pharmacopée

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Européenne, Sotax AT7, software IDIS). A análise é realizada com um espectrofotômetro UV / visível (espectrofômetro Kontron Instruments, Uvikon 922) a um comprimento de onda de 241 nm.

[0129] As amostras são submetidas a uma agitação constante em frascos contendo cada um 900 ml de meio de dissolução e a temperatura é mantida constante em 37°C (± 0,5°C). Os meios de dissolução utilizados são compostos seja de HCI 0,1 N, seja de uma mistura de HCI 0,1 N de etanol absoluto com uma concentração de etanol absoluto igual a 10% ou 20% (v/v). As velocidade de rotação das pás é de 100 rpm.

[0130] Amostras são colhidas de forma contínua durante 24 horas em cada um dos seis frascos do aparelho. Para cada lote, o teste é realizado em três frascos, com três amostras de microgrânulos, cada uma delas equivalente a 80 mg de PA.

[0131] Os perfis de dissolução obtidos em HCI 0,1 N e na mistura de HCI 0,1 N /etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para esses microgrânulos são apresentados nas Figuras 9 e 10.

[0132] A figura 9 mostra que a velocidade de liberação do Carvediol fosfato montado sobre suportes neutros de açúcar é muito acelerada em presença de etanol em relação ao meio composto de HC11N sozinho. A variação das porcentagens de Fosfato de carvedilol liberado desses microgrânulos de liberação prolongada após 2 horas é de 28%. Esses microgrânulos de liberação prolongada não são, portanto, resistentes ao álcool.

[0133] Inversamente, os sistemas à base de suportes neutros de celulose conservam sua propriedade de liberação prolongada do Fosfato de carvedilol em presença de etanol (Figura 10). A variação das porcentagens de

Fosfato de carvedilol liberado desses microgrânulos de liberação prolongada após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido alcoólico é de -5%m o que demostra a resistência desse sistema ao álcool.

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Exemplo 7

Microgrânulos de Fosfato De Carvedilol de Liberação Prolongada à Base De Suportes Neutros De Açúcar Resistentes Ao Álcool Preparados A Partir De Suportes De Açúcar Tornados Insolúveis [0134] De acordo com uma variante do exemplo 8, demonstrando que os microgrânulos de fosfato de carvedilol preparados a partir de suportes neutros de açúcar não são resistentes ao álcool, microgrânulos de fosfato de carvedilol resistentes ao álcool podem ser obtidos tornando os suportes neutros de açúcar insolúveis na água ou em uma solução alcoólica.

[0135] Os suportes neutros de açúcares insolúveis na água ou em uma solução alcoólica são obtidos procedendo à montagem de uma camada de excipientes insolúveis na água ou em uma solução alcoólica sobre esses suportes neutros. A composição de solução de montagem utilizada e as quantidades de substâncias empregadas são as seguintes:

	Quantidade (gramas)	Composição centesimal de matéria seca (%)
Suportes neutros de açúcar	700	72
Aquacoat® ECD 30	533	16
(peso seco)	(160)
Citrato de trietila	40	4
Talco	80	8
Água purificada	1213	N/A
Total em peso seco	980	100

[0136] Os suportes neutros de açúcar tornados insolúveis na água ou em uma solução alcoólica assim preparados são esféricos e têm seu diâmetro aumentado em aproximadamente 15% (diâmetro compreendido entre 600 e 800 pm) em relação aos suportes neutros de açúcares não revestidos.

[0137] Os suportes neutros insolúveis são utilizados em seguida para preparar microgrânulos de Fosfato de carvedilol de liberação prolongada.

Os métodos de preparação, de dosagem e de dissolução desses microgrânulos

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31/34 permanecem idênticos ao exemplo 8, com exceção de sua composição quantitativa recapitulada na tabela a seguir:

	Composição (%) para obter uma taxa de revestimento de 5%
	Suporte neutro de açúcar	40,0
Revestimento dos	Aquacoat® ECD 30 (peso seco)	9,2
suportes neutros	Citrato de trietila	2,3
	Talco	4,6
	PVP K30	12,5
	Polisorbato 80	1,3
Montagem	Simeticona (peso seco)	0,02
	Fosfato de carvedilol	24,9
Revestimento	Aquacoat® ECD 30 (peso seco)	3,8
	Citrato de trietila	0,9
Lubrificação	Aerosil® R972	0,5

[0138] Os perfis de dissolução obtidos no HCI 0,1 N e a mistura HCI

0,1N/Etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) de etanol absoluto para os microgrãnulos preparados com uma taxa de revestimento de 20% são apresentados na figura 11.

[0139] O exemplo 6 mostra que os microgrãnulos preparados a partir de suportes neutros de açúcar perdem sua propriedade de liberação prolongada em presença de etanol. Na figura 11, aparece claramente que os microgrãnulos preparados a partir de suportes neutros de açúcar tornados insolúveis na água ou em uma solução alcoólica conservam sua propriedade de liberação prolongada em presença de álcool. A variação das porcentagens de ativo liberado após 2 horas no HCI 0,1 N em relação ao meio ácido-alcoólico é de 8%, o que demonstra que esses microgrãnulos de liberação prolongada são resistentes ao álcool.

Exemplo 8

Microgrãnulos de Tolterodina de Liberação Prolongada Resistentes ao Álcool

a) Preparação dos microgrãnulos de tartarato de Tolterodina de liberação prolongada

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32/34 [0140] Os núcleos neutros utilizados são esferas de celulose (Celpheres 507, Asahi Kasei), cujo tamanho é da ordem de 500 a 700pm. O agente aglutinante utilizado é a hidromelose 606 (Pharmacoat® 606, Shin-Etsu).

	Composição
	Composição mássica (g)	Composição centesimal (%)
Celphere® 507	744,0	96,62
Tartarato de Tolterodina	21,0	2,73
Pharmacoat® 606	5,0	0,65
Água purificada	1400,0	N/A
Total peso seco	770,0	100,00

[0141] Os núcleos são introduzidos em um reator de leito fluidizado (GPCG1, Glatt) equipado com um aplicador Würster. A solução de montagem é pulverizada pela base do leito (bottom spray)com um bico de 1,2 mm de diâmetro.

[0142] Após a etapa de montagem, as partículas são peneiradas em malhas de 500 e 900 pm, a fim de eliminar respectivamente as partículas finas e as duplas.

[0143] A suspensão de revestimento é realizada a partir de uma preparação comercial Surelease® (Colorcon). Trata-se de uma dispersão aquosa a 25% de etilcelulose pronta para o uso, pré-plastificada portriglicerídeos de cadeias médias, compreendendo estabilizadores e co-estabilizadores (ácido oleico, solução aquosa de hidróxido de amônio) e eventualmente um antiaderente (sílica coloidal).

[0144] A suspensão de revestimento é pulverizada sobre os microgrânulos montados com a tolterodina. As quantidades de componentes utilizados para a etapa de revestimento são as seguintes:

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	Com	posição
	Composição mássica (g)	Composição centesimal (%)
Neutros montados em tolterodina	390,00	73,00
Surelease® (massa seca)	480,84 (120,21)	22,50
Pharmacoat® 606	24,04	4,50
Água purificada	480,84	N/A
Total peso seco	534,25	100,00

[0145] O reator de leito fluidizado (GPCG1, Glatt) é equipado com um aplicador Wurster. A pulverização é realizada pela base do leito (bottom spray) com um bico de 1,2 mm de diâmetro. Após a etapa de revestimento, as partículas são peneiradas em malhas de 500 pm e 1000 pm, a fim de eliminar respectivamente as partículas finas e as duplas.

[0146] A película de revestimento é maturada em estufa durante 4 horas a 55 °C.

[0147] As composições qualitativas e quantitativa dos microgrânulos de Tolterodina estão recapituladas na tabela a seguir.

	Composição relativa (%)
Celphere® 507	70,53
Tartarato de Tolterodina	2,00
Pharmacoat® 606	4,97
Surealease® (peso seco)	22,50
Total	100,00

b) Dosagem e dissolução dos microgrânulos [0148] Os testes de liberação in vitro são realizados em um aparelho de dissolução dotado de cestas (Pharmapeia Européia).

[0149] As amostras são submetidas a uma agitação constante em frascos contendo cada um 900 ml de meio de dissolução e a temperatura é mantida constante em 37 °C (± 0,5 °C). Os meios de dissolução utilizados são compostos seja de um meio a pH 6,8, seja de uma mistura HCI 0,1 N / etanol

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34/34 absoluto com uma concentração de etanol absoluto igual a 20% (v/v). A velocidade de retação das cestas está fixada em 100 rpm.

[0150] Amostras são colhidas nas quatro primeiras horas de dissolução em cada um dos seis frascos do aparelho. Para cada lote, o teste é realizado em três frascos, com três amostras de microgrânulos, cada uma delas equivalente a 4 mg de PA.

[0151] Os perfis de dissolução obtidos no meio pH 6,8 e a mistura HCI /etanol absoluto concentrado a 20% (v/v) para esses microgrânulos são apresentados na Figura 12.

[0152] A variação das porcentagens de Tolterodina liberada após 2 horas em um meio adquoso e no meio hidroalcoólico é de -7,7%, indicando que esse sistema é resistente à presença de álcool no meio de dissolução.

Claims

1. FORMA FARMACÊUTICA ORAL, caracterizada por compreender microgrânulos para a liberação prolongada de um princípio ativo, compreendendo um suporte neutro tornado insolúvel em água ou em uma solução alcoólica, que compreende uma primeira camada de montagem que compreende um princípio ativo e, opcionalmente, um agente aglutinante farmaceuticamente aceitável, e o conjunto compreende um revestimento à base de um polímero hidrófobo, em que o suporte insolúvel neutro compreende pelo menos um excipiente hidrofóbico escolhido do grupo constituído por: celulose, derivados de celulose, derivados de fosfatos, sílica e derivados de silicato, em que o suporte neutro tornado insolúvel é obtido por revestimento, pelo menos parcialmente, de um suporte neutro com um excipiente hidrofóbico e misturas destes, escolhido do grupo constituído por: celulose, derivados de celulose, derivados de fosfatos, sílica e derivados de silicatos, dióxido de titânio, ceras, goma-laca, polivinilacetatos e/ou ftalato, polímeros de ácido lático e glicólico, em que o agente aglutinante farmaceuticamente aceitável é escolhido do grupo constituído por derivados de celulose tais como HPMC, derivados de polivinilpirrolidona, derivados de polietilenoglicol, e misturas desses, em que o polímero hidrófobo do revestimento é escolhido do grupo constituído por: derivados de celulose não hidrossolúveis, derivados de (co)polímeros (met)acrílicos, derivados de polivinilacetato e misturas desses.

2. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação

1, caracterizada pela porcentagem de ativo liberado após 2 horas em meio ácidoalcoólico de HCI 0,1 N que contém álcool e, de preferência, uma quantidade de etanol compreendida entre 4% e 30%, não ser mais do que 15 pontos (15% em

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2/2 valor absoluto) superior quando comparado com a que é liberada em um meio ácido de HCI 0,1 N.

3. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada por compreende pelo menos um plastificante no revestimento.

4. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por compreender pelo menos um agente tensoativo na camada de montagem.

5. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela taxa de cobertura estar compreendida entre 0,1% a 50% peso/peso, de preferência de 2% a 30% peso/peso, e mais preferencialmente ainda de 5% a 30% peso/peso.

6. FORMA FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo princípio ativo ser escolhido entre hormônios ou seus derivados, os princípios ativos que atuam sobre o sistema nervoso central, os princípios ativos que atuam sobre o sistema cardiovascular, os antibióticos, os antivirais e os analgésicos.

7. USO DA FORMA FARMACÊUTICA, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para prevenir ou limitar uma liberação imediata do princípio ativo induzida pelo consumo de álcool.