BR102013020508A2 - forma de dosagem que compreende um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparação de uma forma de dosagem, uso da forma de dosagem, método para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno - Google Patents

forma de dosagem que compreende um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparação de uma forma de dosagem, uso da forma de dosagem, método para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno Download PDF

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Abstract

forma de dosagem que compreende um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçao de uma forma de dosagem, uso da forma de dosagem, método para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição medlada por andrógeno. a presente invenção descreve novas e melhores formas de dosagem contendo um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase, em combinação com um bloqueador alfa, para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno, preferencialmente para o tratamento da hiperplasia prostática benigna (hpb)

Description

FORMA DE DOSAGEM QUE COMPREENDE UM INIBIDOR DE ESTERÓIDE 5- ALFA-REDUTASE E UM BLOQUEADOR ALFA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO
DE UMA FORMA DE DOSAGEM, USO DA FORMA DE DOSAGEM, MÉTODO PARA
O TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO MEDIADA
POR ANDRÓGENO
Campo da invenção Esta invenção refere-se a formas de dosagem aperfeiçoadas de um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase, em combinação com um bloqueador alfa, para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno, de preferência para o tratamento ou para a profilaxia da hiperplasia prostática benigna (HPB). Em particular, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de dutasterida e tansulosina com boa biodisponibilidade, maior adesão do paciente, e um método para obter tais formas de dosagem melhoradas contendo dutasterida e tansulosina.
Fundamentos da Invenção Globalmente, a hiperplasia benigna da próstata afetou cerca de 210 milhões de homens desde 2010 (6% da população). Δ próstata se torna maior na maioria dos homens à medida que envelhecem.
Para um homem de 46 anos, livre de sintomas, o risco de desenvolvimento de HPB durante os próximos 30 anos, é de 45%.
Taxas de incidência aumentam a partir de três casos por 1.000 homens-ano na idade de 45-49 anos, para 38 casos por 1.000 homens-ano pela idade de 75-79 anos. Enquanto a taxa de prevalência é de 2,7% para homens com idade entre 45-49, ela aumenta para 24% até a idade de 80 anos. (Verhamme KM et al.
Eur Urol. outubro 2002, 42 (4): 323-8).
Sintomas da hiperplasia prostática benigna são classificados como de armazenagem ou micção. Sintomas de armazenagem incluem freqüência urinária, urgência (necessidade imperiosa de urinar que não pode ser adiada), incontinência de urgência e micção durante a noite (noctúria). Sintomas urinários incluem hesitação do fluxo urinário (necessidade de aguardar o fluxo para começar), intermitêncía (quando o fluxo começa e termina de forma intermitente) e esforçar-se para urinar. Estes sintomas urinários e de armazenamento sao avaliados por meio do questionário Internacional de Pontuação de Sintoma da Próstata (International Prostate Symptom Score - IPSS), destinado a avaliar a severidade da HPB.
Os dois principais medicamentos para a gestão da HBP são alfa- bloqueadores e inibidores de 5-alfa-redutase.
Inibidores da 5-alfa redutase interferem com o efeito de certos andrógenos (hormônios masculinos) na próstata. Isto retarda o crescimento da próstata e pode mesmo torná-la menor, o que pode ajudar a melhorar os sintomas da hiperplasia prostática benigna (HPB). Inibidores da 5-alfa-redutase (5-AR) são também utilizados no tratamento da calvície masculina padrão.
Drogas nesta classe são finasterida (comercializada como Proscar®) ou Propecia®) e dutasterida (comercializada como Avodart®). A diferença entre dutasterida e finasterida é que a dutasterida inibe as atividades de ambos os tipos de enzima 5- AR 1 e 2 ao contrário da finasterida, que só inibe o tipo 2.
Estas enzimas são responsáveis pela conversão de testosterona em DHT (di-hidrotestosterona). DHT é a principal causa do crescimento da próstata e perda de cabelo e a dutasterida diminui os niveis de DHT em 90 por cento, depois de apenas duas semanas.
Dutasterida funciona através da redução do tamanho da próstata, o que ajuda a aliviar os sintomas da HPB, tais como a dificuldade de iniciar o fluxo da urina, fluxo fraco, e necessidade de urinar com frequência ou urgência (incluindo durante o meio da noite) . Isso pode também reduzir a necessidade de cirurgia para tratar a HPB.
Cloridrato de tansulosina (comercializado como Flomax®, Flomaxtra®, Urimax®) é um bloqueador alfa-l-seletivo usado no tratamento sintomático da hiperplasia prostática benigna. A tansulosina é usada em homens para tratar os sintomas da hiperplasia prostática (HPB), relaxando os músculos na próstata e bexiga, o que ajuda a melhorar o fluxo de urina e reduzir os sintomas de HPB.
Outros alfa-bloqueadores são alfuzosina, doxazosina, fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, silodosina, etc.
Sintese, atividades farmacológicas e formulações de inibidores da 5-alfa-redutase e alfa-bloqueadores estão descritas em várias patentes, incluindo, por exemplo, US 4.377.584, US 4.703.063, US 4.772.475, US 5.565.467, W02010/092596, aqui incorporadas por referência.
Combinações de dutasterida e tansulosina também são conhecidas e relatadas, por exemplo, em W02006099121 que descreve o depósito de formulações injetáveis na forma de nanoparticulas, em DE 10218611, que descreve a combinação de dois ingredientes ativos sem exemplos específicos de formas de dosagem ou formulação, e em W02006/055659, que descreve a combinação de dutasterida e tansulosina em diversas formulações na forma de uma cápsula dura, contendo peletes de liberação modificada de tansulosina e uma cápsula de gelatina mole de dutasterida. Cada uma destas patentes é aqui incorporada por referência. Em particular W020006/055659 descreve uma combinação de dose fixa na forma de uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose contendo dutasterida dissolvida numa cápsula de gelatina mole e de tansulosina na forma de múltiplas pérolas revestidas com polímeros de liberação modificada. No presente pedido, a dutasterida está presente em um granulado como uma dispersão sólida, com um polímero hidrofílico contido junto com tansulosina em várias pérolas revestidas com polímeros modificadores de liberação numa cápsula de gelatina dura.
Sumário da invenção Uma forma de realização da presente invenção é uma combinação de um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa na formulação contendo o inibidor de esteróide 5-alfa- redutase como uma dispersão sólida e o bloqueador alfa sob a forma de uma formulação de liberação modificada.
Uma primeira forma de realização da invenção refere-se a uma forma de dosagem melhorada contendo uma combinação de um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, a dita forma de dosagem melhorada tendo um prazo de validade prolongado em comparação com os produtos comercialmente disponíveis contendo os mesmos ingredientes ativos. A forma de dosagem da invenção compreende: (A) uma dispersão sólida, contendo (i) uma quantidade eficaz de um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase hidrofóbico e (ii) ingredientes farmaceuticamente não ativos aceitáveis, e (B) peletes contendo uma formulação de liberação modificada que fornece uma quantidade eficaz de um bloqueador alfa e ingredientes farmaceuticamente aceitáveis não ativos que proporcionam uma liberação retardada do referido bloqueador alfa; em que o referido inibidor de esteróide 5-alfa-redutase hidrofóbico é dutasterida e o referido bloqueador alfa é tansulosina, e os referidos componentes (A) e (B) sao solidos e sao colocados juntos em uma única forma de dosagem.
Uma segunda forma de realização da presente invenção é a utilização da combinação de um inibidor de esteróide 5-alfa- redutase e um bloqueador alfa, para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno, preferencialmente hiperplasia prostática benigna (HPB). .Uma terceira forma de realização da presente invenção é o processo para a preparação da combinação de um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um blogueador alfa na forma de dosagem com boa biodisponibilidade e maior adesão do paciente, o referido processo compreendendo as etapas de: (i) dissolver o inibidor da 5-alfa redutase com o polímero hidrofílico e o surfactante em um solvente adequado, (ii) pulverizar a solução da etapa (i) em um suporte farmacêutico diluente inerte (iii) granular a mistura da etapa (ii) , (iv) secar a mistura da etapa (iii), (v) preparar separadamente peletes de liberação modificada contendo um bloqueador alfa, (vi) colocar granulado de (iii), e peletes de (V) juntos em uma forma de dosagem única selecionada a partir de cápsulas, tabletes ou sachês.
Nas formas de realização preferidas da invenção, o inibidor de esteróide 5-alfa-redutase é dutasterida e o bloqueador alfa é cloridrato de tansulosina.
Na concretização mais preferida a dutasterida está presente como uma dispersão sólida e o cloridrato de tansulosina como peletes de liberação modificada em uma cápsula de gelatina dura.
Breve Descrição das Figuras Figura 1 ilustra uma comparação de Perfil de Liberação da Droga entre um produto comercialmente disponível (Duodart® (♦) ) com a composição da presente invenção (o) .
Figura 2 mostra duas formas de dosagem de Dutasterida mais Tansulosina para comparação: (a) o produto comercialmente disponível (Duodart®), e (b) a forma de dosagem da presente invenção.
Descrição da invenção A presente invenção proporciona composições farmacêuticas de dutasterida e tansulosina para administração uma vez ao dia em que a referida composição proporciona um tratamento melhor do paciente com uma boa biodisponibilidade e boa adesão.
Em particular, a presente invenção trata com formulações combinando dutasterida, sob a forma de uma dispersão sólida, e tansulosina, sob a forma de grânulos de liberação modificada.
Dutasterida é completamente insolúvel em água e formulações comerciais (Avodart®) , a fim de ter uma biodisponibilidade aceitável, utilizam solventes biologicamente compatíveis para dissolver o ingrediente ativo. Avodart® é uma cápsula de gelatina mole para administração oral, que contém 0,5 mg de dutasterida dissolvida numa mistura de mono-di-glicéridos de ácido caprilico/cáprico (por exemplo, aquela fornecida por Capmul™ MCM) e butil-hidroxitolueno. Neste caso, o ingrediente ativo está na solução e a solução é encapsulada numa cápsula de gelatina mole. Mas, cápsulas de gelatina mole contendo liquidos costumam ter estabilidade limitada e prazo de validade relativamente curto. Em particular, há vários inconvenientes, tais como o risco de reticulação da gelatina ao longo do tempo, com o impacto sobre a ruptura da cápsula e reduzida taxa de liberação do fármaco. Além disso, a produção de medicamentos de cápsula mole exige equipamento especializado e um processo de produção muito demorado.
Além disso, a utilização da formulação de dutasterida na forma liquida dentro de uma cápsula de gelatina mole faz a combinação com tansulosina impraticável, tanto do ponto de vista do paciente como do ponto de vista industrial. De fato a inserção de uma cápsula de gelatina mole de dutasterida dentro de uma cápsula de gelatina dura (ou HPMC) contendo tansulosina, como no caso do produto comercial Duodart®, acaba com a necessidade de uma grande cápsula (tamanho duplo zero), e um processo de produção muito complicado e demorado. O principal problema na entrega de dutasterida oralmente numa forma de dosagem sólida está relacionado com a dissolução e absorção. Entre as várias técnicas conhecidas na arte para aumentar a dissolução e absorção do fármaco insolúvel, na presente invenção, selecionamos dispersões sólidas de dutasterida.
Preparamos dispersões sólidas com excipientes hidrofilicos, opcionalmente, na presença de um surfactante. Excipientes hidrofilicos preferidos são: polietileno-glicol, poloxâmeros, lactose, HPMC, HPC, polivinilpirrolidona. Em particular, como excipiente hidrofilico polivinilpirrolidona (povidona, PVP K30®) é usada na dispersão sólida de dutasterida da invenção.
Preferivelmente, a dispersão sólida de dutasterida contém um surfactante, por exemplo, Tween, Span, Pluronics, ésteres de sorbitol de polioxietileno, monoglicerideos. 0 agente tensoativo mais preferido é o polioxietileno mono-oleato de sorbitano (por exemplo, Polissorbato 80, Tween 80 ®). Δ dispersão sólida da dutasterida da invenção é preparada por solubilização do ingrediente ativo e excipientes em um solvente apropriado. De acordo com a invenção, os solventes preferidos são o etanol, uma mistura de etanol e diclorometano, e o álcool isopropilico, que são usados para solubilizar dutasterida e os excipientes hidrofilicos. Destes, o mais preferido é o álcool isopropilico.
As composições foram preparadas por dissolução de dutasterida e excipientes numa proporção variando de 0,5 a 15.
Preferivelmente, a dispersão sólida de dutasterida de acordo com a invenção é preparada a cerca de 1:10 de IPA / Proporção de excipientes em álcool isopropilico (15% de sólidos).
Resumidamente, a solução de povidona + dutasterida + Polissorbato 80 em álcool isopropilico foi pulverizada sobre o amido de milho, que funciona como suporte inerte. Depois de secagem e remoção do solvente, a dispersão sólida de dutasterida contendo granulado foi calibrada e estava pronta para ser introduzida dentro da cápsula de gelatina. Outros suportes inertes alternativos são lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, etc.
Numa forma de realização adicional da presente invenção, as formas de dosagem oral são preparadas juntando dutasterida em um granulado de dispersão sólida, tal como descrito acima, e cloridrato de tansulosina preenchendo uma cápsula, um comprimido ou um sachê. De preferência, o cloridrato de tansulosina é introduzido em uma cápsula de gelatina dura.
Cloridrato de tansulosina está presente na composição numa formulação de liberação modificada. A formulação de liberação modificada permite uma liberação prolongada do fármaco com niveis de plasma adequados mantidos ao longo do tempo de modo que uma formulação de uma vez ao dia seja viável e alguns dos efeitos colaterais relacionados com a liberação imediata, tais como hipotensão, sejam evitados.
Formulações preferidas de tansulosina são peletes de liberação modificada, mais preferencialmente pelete de revestimento entérico de liberação modificada.
De preferência, a camada de revestimento entérico dos peletes de tansulosina é um derivado de ácido polimetacrilico ou um derivado de celulose tal como Eudragit L30D ou acetato de ftalato de celulose. Mais preferencialmente, o referido revestimento entérico da camada varia de 5 a 20% w / w do peso final do grânulo.
Misturas secas de polímeros entéricos acrílicos que requerem mistura aquosa são também adequadas e disponíveis, tais como, por exemplo, Acryl-EZE® de Colorcon.
Excipientes de liberação modificada que podem ser utilizados para controlar a dissolução de cloridrato de tansulosina são derivados de metacrilato, tais como Eudragit 40D, Eudragit RL e Eudragit RS e suas misturas: etilcelulose, tais como Surelease® de Colorcon ou Aquacoat da FMC Biopolymer. O revestimento pode ser aplicado em uma dispersão aquosa ou como uma solução em solventes orgânicos. A quantidade de revestimento compreende 2 a 20% do peso total da composição. O revestimento pode ainda incluir um ou mais componentes, tais como formadores de poros, plastificantes, agentes umidificadores, etc. Os exemplos de formadores de poros são hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), por exemplo, METHOCEL®, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, etc.
Plastificantes adequados são citrato de trietil, dibutilsebacato, triacetina, etc. O plastificante está presente numa quantidade de 1 a 40%, em peso, e de preferência 5-10% do peso total do revestimento.
Peletes de liberação modificada de tansulosina estão disponíveis comercialmente a partir de muitas fontes ou podem ser preparados com técnicas conhecidas, usando excipientes e metodologias publicadas em Remington "The Science and practice of Pharmacy" 21a edição, 2005, e no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" 2012, 7a edição.
Ambos os componentes (A) contendo dutasterida numa dispersão sólida e (B) pelotas de tansulosina, são partículas aproximadamente esféricas. Além disso, de preferência, os componentes (A) e (B) têm cores diferentes, por exemplo, (A) é azul e (B) é vermelho. Os corantes utilizados nos componentes (A) e (B) são aqueles que são farmaceuticamente aceitáveis e conhecidos na arte. Um técnico na arte saberá selecionar a substância corante adequada que deve ser compatível com os ingredientes ativos e não ativos dos componentes (A) e (B) .
Surpreendentemente, na forma de realização preferida da invenção, esta formulação inovadora não só tem uma melhor adesão do paciente, devido à sua forma de dosagem menor resultante de um processo de produção mais fácil e mais barato, mas também proporciona uma boa estabilidade e um bom perfil de dissolução, quando comparado com o produto de referência Duodart®.
Os componentes (A) e (B) são colocados juntos numa forma de dosagem única, que pode ser uma cápsula, um tablete ou um sachê. De preferência, de acordo com a invenção, a referida forma de dosagem única é uma cápsula que pode ser feita de gelatina, polissacarideos naturais (tais como carragenina, pectina, curdlana, goma de gelano e furcelarano), hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou similar. Mais preferencialmente, de acordo com a invenção, a forma de dosagem simples é uma cápsula de gelatina dura.
As composições preferidas da invenção são administradas numa dose que varia de 0,1 a 10,0 mg / dia de dutasterida e entre 0,1 e 10,0 mg de tansulosina. Uma dosagem comum e a administração da combinação é de cerca de 0,5 mg uma vez por dia para cada um dos dois fármacos numa cápsula de tamanho zero. É evidente a vantagem de uma forma de dosagem menor como na presente invenção, em termos de melhor adesão especialmente para produtos, tais como este, que é orientado para pessoas idosas que muitas vezes têm problemas para engolir medicamentos. Por exemplo, o tamanho da cápsula de Duodart® é "00" (ou seja, uma cápsula de 0,95 ml), enquanto que o tamanho da cápsula da forma de dosagem da presente invenção é de "0" (ou seja, uma cápsula de 0,68 ml) ou menor. Esta é uma característica muito importante para evitar problemas de ingestão de medicamentos que podem surgir a partir das características aderentes da gelatina.
As composições dutasterida-tansulosina da presente invenção podem ser administradas em combinação com outras drogas, tais como antimuscarínicos e inibidores da fosfodiesterase (PDE5), para o tratamento da HPB. A droga antimuscarínica preferida é tolterodina e o inibidor PDE5 preferido é tadalafil. A presente invenção será agora ilustrada pelos exemplos a seguir. Entende-se, contudo, que estes exemplos são fornecidos apenas para fins de ilustração e a invenção não se destina a ser limitada pelos exemplos. As formulações com base no sistema utilizado nos exemplos podem ser formadas por qualquer método adequado conhecido na arte.
Exemplo 1. Preparação da composição de dutasterida Composição do granulado de dutasterida Dutasterida 0,375% Povidona K30 4,0% Tween 0,25% Amido de milho 95,375% Isopropanol (removido durante o processo) 25%, em comparação com os sólidos Processo de Preparação Uma solução de dutasterida, Povidona K30, Tween 80 e isopropanol foi preparada em um recipiente. A solução foi adicionada ao amido de milho em um misturador de elevado cisalhamento e a mistura foi granulada. O granulado molhado foi passado através de uma peneira quadrada de 4,75 milímetros com máquina de moinho de cone, em seguida, o material granulado foi seco num forno estático a 45° C, até que um LOD de 6% seja atingido.
Após secagem, o granulado seco foi passado através de uma peneira de 1,0 mm, com a máquina de moinho de cone.
Exemplo 2. Preparação de peletes de tansulosina Composição de peletes de tansulosina Cloridrato de tansulosina 0,40 mg Celulose microcristalina 164,60 mg Copolímero de ácido metacílico-acrilato de etil (Eudragit L-30 D555) 20,00 mg Talco 13,00 mg Citrato de trietil 2,00 mg Água purificada - Processo de produção Cloridrato de tansulosina foi misturado num misturador de alto cisalhamento com talco (50% da quantidade total) e celulose microcristalina até uma mistura de pó homogêneo ser obtida.
Uma suspensão de Eudragit L30 D-55 (40% da quantidade total), citrato de trietil (40% da quantidade total) e água foi preparada num recipiente separado. A suspensão foi adicionada à mistura em pó e a mistura foi granulada, extrudida e esferonizada.
Os peletes resultantes foram secos num secador de leito de fluido até a perda por secagem atingir um valor (LOD) entre 2- 4% . A suspensão de revestimento foi preparada por mistura de citrato de trietil (60% da quantidade total), água, Eudragit L30 D-55 (60% da quantidade total) e talco (50% da quantidade total). Os peletes foram colocados num revestidor de leito fluido e revestidos, até que o revestimento aumentasse em cerca de 10% da massa do núcleo dos peletes. 3 . Pxâjpâirãçâo de d6 tsinsii 1.os Cloridrato de tansulosina 0,40 mg Hidroxipropilcelulose (Klucel EF) 0,20 mg Etilcelulose (Etilcelulose NF) 3,00 mg Lauril sulfato de sódio 2,00 mg Esferas de açúcar NF 30/35 194,40 mg Água purificada 30,00 mg Etanol 120,00 mg Hipromelose ftalato (HP-55) 10,00 mg Citrato de trietil 2,00 mg Talco 10,00 mg Água purificada 50,00 mg Etanol 200,00 mg Tansulosina HCL é dissolvido em uma mistura de água e álcool etilico purificado utilizando um agitador mecânico até que uma solução clara seja obtida. Hidroxipropil celulose (Klucel EF) é adicionada à solução, até que esteja completamente dissolvido.
Etil celulose é adicionada à solução e a mistura é continuada até que esteja completamente dissolvida.
Em seguida, o sulfato de lauril de sódio é adicionado à solução e a mistura é continuada até que esteja completamente dissolvida. Uma vez que o medicamento seja adicionado, a suspensão deve ser constantemente agitada até que o processo de pulverização seja concluido, de forma a evitar a sedimentação.
Esferas de açúcar NF 30/35 são colocadas num revestidor de leito fluidizado e a suspensão de fármaco preparada acima é pulverizada sobre as sementes de açúcar.
Uma vez que a suspensão de fármaco tenha sido consumida, os peletes são secos até a perda por secagem (LOD) atingir uma quantidade inferior a 2%.
Finalmente, os peletes são peneirados através de telas de malha de malha 20 e 50, e as pelotas entre a malha 20 e 50 são recolhidas.
Um revestimento entérico é então preparado. Citrato de trietil, dissolvido em uma mistura de água purificada e álcool etilico, é preparado e agitado até que a solução se torne clara, utilizando um agitador mecânico. Ftalato de hipromelose (HP-55) é adicionado à solução e agitado até estar completamente dissolvido. A solução é então aplicada sobre os peletes em camadas de drogas ativas preparadas como acima descrito, usando um revestidor de leito fluidizado. Talco pode ser adicionado para evitar adesão.
Finalmente, peletes são peneirados através de telas de malha 20 e 50 e os peletes entre as telas de malha 20 e 50 são coletadas.
Peletes de cloridrato Tansulosina são também comercialmente disponíveis a partir de diferentes fontes, tais como, por exemplo, de Rottendorf Pharma GmbH (Alemanha) e de RA Chem Pharma Ltd. (índia) .
Exemplo 4 Preparação das cápsulas finais A associação de dutasterida em um granulado de dispersão sólida e peletes de cloridrato de tansulosina, ...obtida como acima descrito, foi preparada por preenchimento dos dois componentes em cápsulas de gelatina dura com o tamanho 0. O processo foi realizado em uma máquina de preenchimento de bancada de cápsula automática, a In-Cap capsule filling machine (dott. Bonapace & C, Milão, Itália), sendo equipado com duas estações de dosagem: 1) Primeira estação: estação de enchimento de peletes 2) Segunda estação: grupo de dosagem de pó / granulado com agulhas A máquina de preenchimento da cápsula foi definida para produzir cerca de 2.500 cps / h. O peso final da cápsula foi de 430 mg.
Exemplo 5. Liberação in vi tro Para avaliar a liberação da droga, um teste de dissolução foi aplicado por um método tal como se segue: USP aparelho II (pá), com ralos; 75 rpm;
Meio: fase ácida: 0,1 N de HC1 (120 min), com 1% de lauril sulfato de sódio, Estágio tampão: solução de tampão de pH 6,8 (8 h) ;
Volume 750 ml (ácido), lOOOml (tampão);
Tempo de amostragem: 15, 30, 45, 60, 120 minutos (ácido) , 1, 2, 4, 6 e 8 horas (tampão).
Tabela 1: Teste de dissolução realizado em cápsulas de gelatina dura de formulação 1 vs. o de referência Duodart®.
Tal como ilustrado na Figura 1, dispersão sólida de dutasterida contida na forma de dosagem da invenção, isto é, cápsulas de gelatina dura, mostrou um perfil de dissolução mais rápida do que a solução de dutasterida Duodart®. No canto inferior direito é mostrado o perfil de dissolução de peletes de tansulosina. O teste foi realizado em HC1 0,1 N durante 2 horas e depois num tampão de pH 6,8 durante 6 horas. Os perfis são perfeitamente sobrepostos. A partir da Figura 1, é possível observar que o perfil de dissolução da dutasterida da presente invenção é mais rápido nos pontos de dados iniciais do que o produto de referência, indicando uma melhoria da liberação de dutasterida a partir da dispersão sólida. A liberação de tansulosina, como esperado, é semelhante para as duas formulações. A Figura 2 mostra a diferença entre a forma de dosagem da invenção e a forma de dosagem de um produto comercialmente disponível (Duodart®). O produto conhecido na técnica é constituído por duas cápsulas, uma primeira que consiste de uma cápsula dura que contém grânulos de liberação modificada de tansulosina e uma segunda cápsula (dentro da primeira), que é uma cápsula de gelatina mole, contendo um líquido que compreende dutasterida. A forma de dosagem da invenção contém ambos os ingredientes ativos (dutasterida e tansulosina) em forma sólida, sendo a dutasterida numa dispersão sólida, e a tansulosina como uma pelota de liberação modificada. Tal como ilustrado na Figura 2, o tamanho do produto de referência (estado da técnica) é "00", ao passo que o tamanho da forma de dosagem única (como uma cápsula) é "0".

Claims (20)

1. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, a referida forma de dosagem é caracterizada por compreender: • (A) uma dispersão sólida contendo: (i) uma quantidade eficaz de um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase hidrofóbico (ii) ingredientes não ativos farmaceuticamente aceitáveis, e (B) peletes contendo uma formulação de liberação modificada, que fornece uma quantidade eficaz de um bloqueador alfa e ingredientes farmaceuticamente aceitáveis não ativos que proporcionam uma liberação lenta do dito bloqueador alfa; em que o dito inibidor de esteróide 5-alfa-redutase hidrofóbico é dutasterida e o dito bloqueador alfa é tansulosina, e os ditos componentes (A) e (B) são sólidos e reunidos em uma única forma de dosagem.
2. Forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tansulosina está na forma de sal cloridrato.
3. Forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem única é selecionada de cápsula, tablete, ou sachê.
4. Forma de dosagem da reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem única é uma cápsula feita de gelatina, HPMC ou polissacarideos naturais.
5. Forma de dosagem da reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem única é uma cápsula de gelatina dura.
6. Forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os referidos ingredientes não ativos compreendem pelo menos um ingrediente selecionado a partir do grupo consistindo de excipientes hidrofilicos, surfactantes, suporte inerte, e corantes.
7. Forma de dosagem da reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que os referidos excipientes hidrofilicos são selecionados a partir do grupo consistindo de excipientes hidrofilicos são: polietileno-glicol, poloxameros, lactose, HPMC, HPC, lactose, polivinilpirrolidona.
8. Forma de dosagem da reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido excipiente hidrofilico é a polivinilpirrolidona.
9. Forma de dosagem da reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido surfactante é selecionado a partir de Tween, Span, Pluronics, ésteres de polioxietileno- sorbitol ou monoglicerideos.
10. Forma de dosagem da reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido surfactante é um éster de polioxietileno-sorbitol.
11. Forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tansulosina está em uma forma de pelete compreendendo uma formulação de liberação modificada.
12. Forma de dosagem da reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ambos os componentes (A) e (B) são partículas de forma aproximadamente esférica introduzidas dentro de uma cápsula de gelatina dura.
13. Processo para a preparação de uma forma de dosagem contendo um inibidor de esteróide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, tal como definido nas reivindicações 1~ 12, o referido processo é caracterizado por compreender as etapas de: (i) dissolver o inibidor da 5-alfa redutase com o polímero hidrofílico e o surfactante, em um solvente adequado, (ii) pulverizar a solução da etapa (i) em um suporte farmacêutico diluente inerte, (iii) granular a mistura da etapa (ii), (iv) secar a mistura da etapa (iii), (v) preparar separadamente peletes de liberação modificada contendo um bloqueador alfa, (vi) colocar granulado de (iii), e peletes de (V) juntos em uma forma de dosagem única selecionada a partir de cápsula, tablete ou sachê.
14. Processo da reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem única é uma cápsula e a etapa (vi) é o preenchimento de cápsulas duras com o granulado seco e (iv) os peletes de liberação modificada de bloqueador alfa (v).
15. Processo da reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de esteróide 5-alfa-redutase é dutasterida.
16. Processo da reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido bloqueador alfa é tansulosina.
17. Uso da forma de dosagem conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno.
18. Uso da forma de dosagem de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou profilaxia de hiperplasia prostática benigna.
19. Método para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por andrógeno, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz da forma de dosagem conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-12.
20. Método da reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou para a profilaxia da hiperplasia prostática benigna.
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